专利名称：以氨基酸为添加剂的n－芳基化方法
技术领域：
本发明涉及用氨基酸作为添加剂，CuI作为催发剂的条件下进行乌尔曼反应的方法。通过此方法实现了对一系列芳基卤化合物的氨基化反应，以及对含氮杂环芳香化合物的氮芳基化反应。
本发明中所涉及到的反应可以采用以下的反应通式来表示 其中X-是碘或者溴，R代表2-，3-，4-位的取代基，或代表3-，5-位二取代，所述的取代基推荐是H，NO2-，-COOH，-COOR，卤素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，芳基等。其中卤素例如氟、氯、溴、碘，C1-C6烷基例如CH3-，C1-C6烷氧基例如MeO-、EtO-，芳基例如Ph-或苯并环等；R’为C1-C6烷基例如甲基、乙基、丙基等。
R1R2NH可以是含C1-C10直链或支链烷基，C5-C7的环烷基，苄基，取代苄基(取代基推荐为C1-C6烷基或C1-C6烷氧基等)等的脂肪族伯胺，仲胺，或者五～七元的环状仲胺，R1R2NH或者是含芳香取代基的伯胺，所述的芳香取代基推荐为Ph-，取代Ph-(取代基推荐为C1-C6烷基或烷氧基等)，噻唑，苯并噻唑等。
R1R2NH也可以是含NH在环内的五到七元杂环类芳香化合物。推荐为咪唑，吡咯，吡唑等，环上可以无取代基或有其它取代基如CH3-，-COOR’，-CH2CH(NHCbz)CO2R’，C1-C6烷基例如甲基、乙基、丙基等，C1-C6烷氧基例如MeO-、EtO-等。
R1R2NH或者是含NH在环内的苯并五到七元杂环，二苯并五到七元杂环，带取代基的苯并五到七元杂环或二苯并五到七元杂环，推荐为吲哚，2-甲基吲哚，咔唑，苯并氮三唑等。环上可以无取代基或有其它取代基如COOR’，-CH2CH(NHCbz)CO2R’，-CH2CH(NHCO2CH3)CO2R’，-CH2CH(NHBoc)CO2R’，C1-C6烷基例如甲基、乙基、丙基等，C1-C6烷氧基例如MeO-、EtO-等。
本发明中使用的配体是氨基酸，推荐是氮上一取代或者二取代的α-氨基酸或β-氨基酸，比如脯氨酸，氮甲基甘氨酸，氮苄基甘氨酸，氮苄基-β-丙氨酸，氮，氮-二甲基甘氨酸，氮，氮-二苄基甘氨酸，氮，氮二苄基-β-丙氨酸等。
本发明的反应中，所使用的催化剂CuI用量推荐为3％mol到20％mol(相对于芳基卤化物)，使用的配体与CuI的摩尔比推荐为1∶1到5∶1，所使用的胺类化合物与卤代苯的墨尔比推荐为1.2∶1到1.5∶1。
氮芳基化反应进行的温度推荐在40-110℃之间，尤其推荐在40-90℃之间。
含氮杂环类芳香化合物的氮芳基化反应进行的温度推荐在75-110℃之间，尤其推荐在75-90℃之间。
本发明的反应中，所使用的碱可以是K2CO3，CsCO3，K3PO4，NaOH，KOH等。所使用的溶剂可以是有机溶剂，推荐为DMSO，DMF，DMA，Dioxane，CH3CN，i-PrOH醇类溶剂等。
本发明中所使用的催化剂和配体价格便宜，易得，在空气中稳定，与文献中报道的同类型反应相比，反应的温度平均可以降低约20℃反应条件非常的温和，有很好的应用前景。
权利要求
1.一种以氨基酸为添加剂的N-芳基化方法，其特征是在溶剂中，用氨基酸作为添加剂，CuI作为催化剂，反应通式如下 其中X-是碘或者溴，R代表2-，3-或4-位的取代基，或代表3-，5-位二取代，所述的取代基是H，NO2-，-COOH，-COOR，卤素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，芳基；R’为C1-C6烷基；R1R2NH或者是含C1-C10直链或支链烷基、C5-C7的环烷基、苄基或取代苄基的脂肪族伯胺，仲胺以及五到七元的环状仲胺，所述的取代苄基上的取代基为C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；R1R2NH或者是含芳香取代基的伯胺，所述的芳香取代基是Ph-，取代Ph-，噻唑，苯并噻唑，所述的取代Ph-上的取代基为C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；R1R2NH或者是含NH在环内的五到七元杂环芳香化合物；R1R2NH或者是含NH在环内的苯并五到七元杂环，二苯并五到七元杂环，带取代基的苯并五到七元杂环或二苯并五到七元杂环，取代基是COOR’，-CH2CH(NHCbz)CO2R’，-CH2CH(NHCO2CH3)CO2R’，-CH2CH(NHBoc)CO2R’，C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；所述的配体是氨基酸。
2.一种如权利要求1所述的方法，其特征是所述的含NH在环内的五到七元杂环芳香化合物是咪唑，取代咪唑，吡咯，取代吡咯，吡唑，取代吡唑，所述的取代基是C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，-COOR’，-CH2CH(NHCbz)CO2R’。
3.一种如权利要求1所述的方法，其特征是所述的含NH在环内的苯并五到七元杂环，二苯并五到七元杂环，带取代基的苯并五到七元杂环或二苯并五到七元杂环是吲哚，2-甲基吲哚，咔唑，苯并氮三唑或带取代基的上述苯并杂环，取代基是COOR’，-CH2CH(NHCbz)CO2R’，-CH2CH(NHCO2CH3)CO2R’，-CH2CH(NHBoc)CO2R’，C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。
4.一种如权利要求1所述的方法，其特征是所述的氨基酸是氮上一取代或者二取代的α-氨基酸或β-氨基酸
5.一种如权利要求1所述的方法，其特征是所述的氨基酸是脯氨酸，氮甲基甘氨酸，氮苄基甘氨酸，氮苄基-β-丙氨酸，氮，氮-二甲基甘氨酸，氮，氮-二苄基甘氨酸，氮，氮二苄基-β-丙氨酸。
6.一种如权利要求1所述的方法，其特征是所使用的催化剂CuI相对于芳基卤化物的用量为3％mol到20％mol，使用的配体与CuI的摩尔比为1∶1到5∶1，所使用的胺类化合物与卤代苯的摩尔比为1.2∶1到1.5∶1。
7.一种如权利要求1所述的方法，其特征是氮芳基化反应进行的温度在40-110℃之间。
8.一种如权利要求1所述的方法，其特征是含氮杂环类芳香化合物的氮芳基化反应进行的温度在75-110℃之间。
9. 一种如权利要求1所述的方法，其特征是所述的碱是K2CO3，CsCO3，K3PO4，NaOH或KOH。
10.一种如权利要求1所述的方法，其特征是所述的溶剂是DMSO，DMF，DMA，Dioxane，CH3CN，i-PrOH醇。
全文摘要
本发明涉及本发明涉及用氨基酸作为添加剂，CuI作为催发剂的条件下进行乌尔曼反应的方法。通过此方法实现了对一系列芳基卤化合物的氨基化反应，以及对含氮杂环芳香化合物的氮芳基化反应。本发明中所使用的催化剂和配体价格便宜，易得，在空气中稳定，与文献中报道的同类型反应相比，反应的温度平均可以降低约20℃反应条件非常的温和，有很好的应用前景。
文档编号C07D231/12GK1450049SQ03117028
公开日2003年10月22日 申请日期2003年5月16日 优先权日2003年5月16日
发明者马大为, 蔡倩 申请人:中国科学院上海有机化学研究所