专利名称：以酰腙为配体的水相体系中的n－芳基化方法
技术领域：
本发明涉及化学化工领域，尤其是一种N-芳基化反应的方法。
背景技术：
芳基胺是一类重要的化合物，广泛存在于具有生理活性的天然和非天然产物中，对C-N键形成反应的研究引起人们广泛的重视。
碳-氮交叉偶联的Ullmann反应自1903年首次报道至今已有很长时间的历史(Ley，S.V.；Thomas，A.W.Angew.Chem.Int.Ed.2003，42，5400及相关引文)。由于这一反应通常是在高沸点的极性溶液中，在高温、催化量或等当量的铜粉作为催化剂的条件下进行的，因而存在反应时间长，反应的后续处理困难，反应产物复杂及反应产率不高等弊端。1983年，Migita等人最早发现了Pd催化的C-N键形成反应(Kosugi，M.；Kameyama，M.；Migita，T.Chem.Lett.1983，927)，1994年，Buchwald和Hartwig同时独立地发展了Pd催化的C-N键形成反应((a)Guram，A.S.；Buchwald，S.L.J.Am.Chem.Soc.1994，116，7901；(b)Paul，F.；Patt，J.；Hartwig，J.E.J.Am.Chem.Soc.1994，116，5969)。采用Pd催化的C-N键形成反应较传统的Ullmann反应具有条件相对温和，反应相对简单等优点，但也存在需使用高沸点有机溶剂，毒性较大，价格高，以及对不稳定而且剧毒的有机膦配体的依赖性等缺点，因此，近年来，Cu催化的Ullmann反应又得到了很大的发展。Buckwald等人的专利PCT/US02/12785(WO02/085838)以及Ley，S.V.和；Thomas，A.W.的综述(Ley，S.V.；Thomas，A.W.Angew.Chem.Int.Ed.2003，42，5400)中介绍了铜催化作用下的C-N键的形成方法。通过加入合适的配体，使用催化量的Cu盐，使Ullmann反应可以在比较温和的条件下进行。然而，无论采用何种金属催化剂，这些文献中所报道的N-芳基化反应通常是在有机溶剂中进行的。另一方面，反应需时较长也严重阻碍了目前药物和农药研发过程中高通量生物活性筛选的应用。因此，发明一种快速、环境友好的反应过程是当前该类反应的客观要求，必将有很好的应用前景。
Pellón等人报道了水溶液中铜催化的C-N偶联反应((a)Pellón，R.F.；Carrasco，R.；Rodés，L.Synth.Comm.1993，23(10)，1447；(b)Pellón，R.F.；Estévez-Braun，A.；Docampo，M.L.；Martín，A.；Ravelo，A.G.Synlett 2005，(10)，1606)，但仅局限于邻位带有羧基的芳基卤代物和胺的反应。Twieg等人报道了碘化亚铜催化的以2-二甲氨基乙醇为配体的水溶液中芳基胺的合成方法(Lu，Z.；Twieg，R.J.Tetrahedron Lett.2005，46，2997)，但仅局限于芳香卤代物与氨基酸或与有一定水溶性的短链脂肪胺和带有羟基的脂肪胺的反应。欧洲专利EP0549263中报道了硫酸铜催化的水溶液中芳香卤代物与氨水或短链烷基胺的偶联反应。但是，上述反应均只能针对特定化合物进行，因而不能推广使用。而Buchwald等人报道了Pd催化的水溶液中C-N键的形成反应(Huang，X.；Anderson，K.W.；Zim，D.；Jiang，L.；Klapars，A.；Buchwald，S.L.J.Am.Chem.Soc.2003，125，6653)因其催化剂体系的成本而存在缺陷。
本发明是在广东省自然科学基金资助下，为提供一种快速、环境友好的N-芳基化方法而进行的研究。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术C-N偶联反应方法中存在的缺点，提供一种简便、快速、反应条件温和、底物适用范围广、环境友好、过程经济的N-芳基化方法。
本发明是一种水溶液中C-N键的形成方法。其特征在于以芳基卤代物和胺或含氮杂环芳香化合物为原料，以水作为溶剂，采用回流或微波辅助加热，以碱金属或碱土金属的碳酸盐、氟化物、磷酸盐及氢氧化物为碱，通过添加表面活性剂，在过渡金属催化条件下，使用酰腙类化合物作为配体的C-N偶联反应。
本发明中所涉及到的反应可以采用以下反应式来表示 其中X-可以是溴或碘。
R代表卤代芳环上2-，3-，4-位的取代基，或代表芳环上的二取代或多取代基，可以是H，-NO2，-CN，-COOH，-COOR，乙酰基，烷基，烷氧基，芳基，卤素，三氟甲基等但不仅仅局限于这些取代基。
R1R2NH可以是含直链或支链烷基，C5-C7的环烷基，苄基，取代苄基(取代基为烷基，烷氧基等)等的脂肪族伯胺、仲胺，或者是五到七元的环状仲胺，或者是含芳香取代基(芳香取代基为苯或带有烷基，烷氧基等取代基的苯)的伯胺。
R1R2NH也可以是含NH在环内的五到七元杂环类芳香化合物，如咪唑、吡咯、吡唑等。
本发明的具体反应过程是将催化剂、配体、芳基卤代物、胺、碱、表面活性剂及水依次加入微波反应管或圆底烧瓶中，采用微波辅助加热或普通热浴回流的方式，搅拌下加热反应；反应结束后，分离反应混合液并纯化，得到N-芳基化产物。
所述分离反应混合液并纯化可用乙酸乙酯萃取，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，脱溶，反应混合液经硅胶柱柱层析分离提纯，得N-芳基化产物。
下面对本发明方法进一步详细说明(1)以水为反应溶剂，具有很好的环境适应性；(2)反应加热可以采用采用微波辅助加热或普通热浴回流的方式。微波辅助加热时，反应温度为60-180℃，优选为80-150℃，反应时间为1-30min，优选为2-10min；或采用普通热浴，反应温度为50-100℃，优选为60-100℃，反应时间为0.5-24h，优选为2-12h；(3)反应物芳基卤代物可以是取代的或非取代的，反应物胺可以是一级胺或二级胺，可以是芳香胺、脂肪胺或含氮杂环化合物；芳基卤代物与胺的摩尔比优选为1∶1至1∶4；(4)所使用的配体是酰腙类化合物，可以是单酰腙或二酰腙类化合物，如草酰二腙、苯甲酰腙、苯乙酰腙、萘乙酰腙等；所用配体与催化剂的摩尔比优选为1∶2至2∶1；(5)可使用铜、钴、铁、锌、锰的盐及配合物做催化剂，催化剂与底物芳基卤代物的摩尔比优选为1∶20至1∶1；(6)所用的碱可以是碱金属或碱土金属的碳酸盐、磷酸盐、氟化物、硼酸盐及氢氧化物或在水中能转化为相应化合物的化合物；碱与底物芳基卤代物的摩尔比优选为1∶1至3∶1；(7)所使用的表面活性剂可以是季胺盐类、十二烷基磺酸盐类、PEG类但不仅仅局限于这些表面活性剂；表面活性剂与底物芳基卤代物的摩尔比优选为1∶20至1∶1。
本发明提供的碳-氮偶联反应方法具有操作简单、反应时间短、温度低、产物简单易于分离及环境友好等特点。尤其是以水作为反应溶剂，采用微波辅助的加热方式，与文献中报道的同类型反应相比，有效的缩短了反应时间、改善了反应的环境友好性，更加顺应于绿色化学发展的要求，在天然产物、药物及农药的高通量制备方面可能具有广阔的应用前景。
具体实施例方式
下面结合实施例对本发明内容做进一步说明。
实施例1N-苯基苄胺的合成
将8mg(0.1mmol)CuO，55mg(0.2mmol)双环己酮草酰二腙，102mg(0.5mmol)碘苯，160mg(1.5mmol)苄胺，56mg(1.0mmol)KOH，8.1mg(0.025mmol)TBAB，1.5ml H2O加入8ml微波反应管中，100W，130℃条件下反应2min。反应停止后，用乙酸乙酯萃取，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥后，过滤，滤液减压蒸馏，经硅胶柱柱层析分离提纯[洗脱剂石油醚/乙酸乙酯(50∶1)]，得N-苯基苄胺82mg，收率90％。
MS(ESI源，m/z)184(M++1)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.32(dd，J＝7.2，6.6Hz，4H)，7.24-7.26(m，1H)，7.15(t，J＝7.8，2H)，6.69(t，J＝7.2Hz，1H)，6.61(d，J＝7.8，2H)，4.31(s，2H)，3.97(brs，1H)。
实施例2N-对硝基苯基苄胺的合成 将37mg(0.25mmol)FeSO4，70mg(0.25mmol)双环己酮草酰二腙，102mg(0.5mmol)对硝基溴苯，54mg(0.5mmol)苄胺，228mg(1.5mmol)CsF，68mg(0.25mmol)SDS-Na，1.5ml H2O加入8ml微波反应管中，100W，80℃条件下反应10min。反应停止后，用乙酸乙酯萃取，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥后，过滤，滤液减压蒸馏，经硅胶柱柱层析分离提纯[洗脱剂石油醚/乙酸乙酯(5∶1)]，得N-对硝基苯基苄胺51mg，收率45％。
MS(ESI源，m/z)229(M++1)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.07(d，J＝9Hz，2H)，7.31-7.39(m，5H)，6.56(d，J＝9Hz，2H)，4.85(brs，1H)，4.42(s，2H)。
实施例3N-对甲氧基苯基苄胺的合成 将13mg(0.05mmol)CuSO4.5H2O，20mg(0.1mmol)双丙酮基草酰二腙，94mg(0.5mmol)对甲氧基溴苯，214mg(2.0mmol)苄胺，69mg(0.5mmol)K2CO3，161mg(0.5mmol)TBAB，1.5ml H2O加入8ml微波反应管中，100W，130℃条件下反应5min。反应停止后，用乙酸乙酯萃取，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥后，过滤，滤液减压蒸馏，经硅胶柱柱层析分离提纯[洗脱剂石油醚/乙酸乙酯(30∶1)]，得N-对甲氧基苯基苄胺98mg，收率92％。
MS(ESI源，m/z)214(M++1)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.27-7.37(m，5H)，6.74-6.78(m，2H)，6.60-6.64(m，2H)，4.28(s，2H)，3.73(s，3H)。
实施例4N-对甲基苯基苄胺的合成 将38mg(0.2mmol)CuI，111mg(0.4mmol)双环己酮草酰二腙，171mg(1.0mmol)对甲基溴苯，321mg(3.0mmol)苄胺，168mg(3.0mmol)KOH，32.2mg(0.1mmol)TBAB，10ml H2O加入50ml圆底烧瓶中，加热回流10h。反应停止后，用乙酸乙酯萃取，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥后，过滤，滤液减压蒸馏，经硅胶柱柱层析分离提纯[洗脱剂石油醚/乙酸乙酯(50∶1)]，得N-对甲基苯基苄胺162mg，收率82％。
MS(ESI源，m/z)198(M++1)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.24-7.36(m，5H)，6.96(d，J＝7.8Hz，2H)，6.54(d，J＝8.1Hz，2H)，4.29(s，2H)，3.88(brs，1H)，2.22(s，3H)。
实施例5N，N-二苯基胺的合成 将16mg(0.2mmol)CuO，50mg(0.2mmol)双环戊酮草酰二腙，78mg(0.5mmol)溴苯，214mg(2.0mmol)苄胺，212mg(1.0mmol)K3PO4，161mg(0.5mmol)TBAB，1.5ml H2O加入8ml微波反应管中，100W，150℃条件下反应5min。反应停止后，用乙酸乙酯萃取，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥后，过滤，滤液减压蒸馏，经硅胶柱柱层析分离提纯[洗脱剂石油醚/乙酸乙酯(30∶1)]，得N，N-二苯基胺6l mg，收率72％。
MS(ESI源，m/z)170(M++1)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.30-7.25(m，4H)，7.09(d，J＝7.6Hz，4H)，6.94(t，J＝7.3Hz，2H)，5.98(s，1H)。
实施例6N-对甲氧基苯基哌啶的合成 将40mg(0.5mmol)CuO，70mg(0.25mmol)双环己酮草酰二腙，94mg(0.5mmol)对甲氧基溴苯，85mg(1.0mmol)哌啶，40mg(1.0mmol)NaOH，81mg(0.25mmol)TBAB，1.5ml H2O加入8ml微波反应管中，100W，120℃条件下反应5min。反应停止后，用乙酸乙酯萃取，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥后，过滤，滤液减压蒸馏，经硅胶柱柱层析分离提纯[洗脱剂石油醚/乙酸乙酯(20∶1)]，得N-对甲氧基苯基哌啶74mg，收率77％。
MS(ESI源，m/z)192(M++1)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ6.91-6.87(m，2H)，6.83-6.79(m，2H)，3.75(s，3H)，3.01(t，J＝5.4Hz，4H)，1.75-1.68(m，4H)，1.57-1.50(m，2H)。
实施例7N-对甲氧基苯基-N-正丙基胺的合成 将14mg(0.1mmol)Cu2O，46mg(0.2mmol)环己酮苯乙酰腙，187mg(1.0mmol)对甲氧基溴苯，236mg(4.0mmol)正丙胺，112mg(2.0mmol)KOH，322mg(1.0mmol)TBAB，10ml H2O加入50ml圆底烧瓶中，加热回流6h。反应停止后，用乙酸乙酯萃取，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥后，过滤，滤液减压蒸馏，经硅胶柱柱层析分离提纯[洗脱剂∶石油醚/乙酸乙酯(30∶1)]，得N-对甲氧基苯基-N-正丙基胺83mg，收率50％。
MS(ESI源，m/z)166(M++1)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ6.74(d，J＝8.7Hz，2H)6.55(d，J＝8.7Hz，2H)，3.73(s，3H)，3.02(t，J＝7.1Hz，2H)，1.66-1.58(m，2H)，0.99(t，J＝7.4Hz，3H)。
实施例8N-对甲氧基苯基咪唑的合成 将27mg(0.2mmol)CuCl2，28mg(0.1mmol)双环己酮草酰二腙，94mg(0.5mmol)对甲氧基溴苯，136mg(2.0mmol)咪唑，326mg(1.0mmol)Cs2CO3，161mg(0.5mmol)TBAB，1.5ml H2O加入8ml微波反应管中，100W，150℃条件下反应10min。反应停止后，用乙酸乙酯萃取，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥后，过滤，滤液减压蒸馏，经硅胶柱柱层析分离提纯[洗脱剂石油醚/乙酸乙酯(10∶1)]，得N-对甲氧基苯基咪唑55mg，收率63％。
MS(ESI源，m/z)175(M++1)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.78(s，1H)，7.31(d，J＝8.0Hz，2H)，7.20(d，J＝8.0Hz，2H)，7.00(s，1H)，6.98(s，1H)，3.85(s，3H)。
实施例9N-对甲氧基苯基苄胺的合成 将13mg(0.05mmol)CuSO4.5H2O，20mg(0.1mmol)双环己基草酰二腙，94mg(0.5mmol)对甲氧基溴苯，214mg(2.0mmol)苄胺，69mg(0.5mmol)K2CO3，161mg(0.5mmol)TBAB，1.5ml H2O加入8ml微波反应管中，100W，60℃条件下反应5min。反应停止后，用乙酸乙酯萃取，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥后，过滤，滤液减压蒸馏，经硅胶柱柱层析分离提纯[洗脱剂∶石油醚/乙酸乙酯(30∶1)]，得N-对甲氧基苯基苄胺66mg，收率62％。
实施例10N-对乙酰苯基苄胺的合成 将2mg(0.025mmol)CuO，14mg(0.05mmol)双环己酮草酰二腙，100mg(0.5mmol)对乙酰基溴苯，160mg(1.5mmol)苄胺，56mg(1.0mmol)KOH，8.1mg(0.025mmol)TBAB，10ml H2O加入50ml圆底烧瓶中，加热到50℃反应2h。反应停止后，用乙酸乙酯萃取，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥后，过滤，滤液减压蒸馏，经硅胶柱柱层析分离提纯[洗脱剂石油醚/乙酸乙酯(5∶1)]，得N-对乙酰苯基苄胺34mg，收率30％。
MS(ESI源，m/z)226(M++1)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.82(d，J＝8.7Hz，2H)，7.39-7.29(m，5H)，6.60(，J＝8.7Hz，2H)，4.41(s，2H)，2.51(s，3H)。
权利要求
1.一种以酰腙为配体的水相体系中的N-芳基化方法，包括以下步骤1)以水作为溶剂，将芳基卤代物、胺类化合物、催化剂、配体、碱、表面活性剂加入反应容器中，搅拌下加热反应，反应通式如下 其中X-是溴或碘；芳基卤代物上的R代表卤代芳环上2-，3-，4-位的取代基，或代表芳环上的二取代或多取代基；R1R2NH为以下之一含直链或支链烷基，C5-C7的环烷基，苄基，取代苄基(取代基为烷基，烷氧基等)等的脂肪族伯胺、仲胺；或者是五到七元的环状仲胺；或者是含芳香取代基(芳香取代基为苯或带有烷基，烷氧基等取代基的苯)的伯胺；或者是含NH在环内的五到七元杂环类芳香化合物；所述配体为酰腙类化合物；所述催化剂为金属盐及其化合物。2)反应结束后，分离反应混合液并纯化，得到N-芳基化产物。
2.如权利要求1所述的以酰腙为配体的水相体系中的N-芳基化方法，其特征在于所述步骤1)采用微波辅助加热，反应温度为60-180℃，反应时间为1-30min。
3.如权利要求1所述的以酰腙为配体的水相体系中的N-芳基化方法，其特征在于所述步骤1)采用普通热浴，反应温度为50-100℃，反应时间为0.5-24h。
4.如权利要求1所述的以酰腙为配体的水相体系中的N-芳基化方法，其特征在于所述芳基卤代物与胺类化合物的摩尔比为1∶1至1∶4。
5.如权利要求1所述的水相体系中的N-芳基化方法，其特征在于所述催化剂为以下之一铜、钴、铁、锌、锰的盐及配合物。
6.如权利要求1或5所述的以酰腙为配体的水相体系中的N-芳基化方法，其特征在于所述催化剂与芳基卤代物的摩尔比为1∶20至1∶1。
7.如权利要求1所述的水相体系中的以酰腙为配体的N-芳基化方法，其特征在于所述配体为单酰腙或酰二腙类化合物，包括草酰二腙、苯甲酰腙、苯乙酰腙、萘乙酰腙。
8.如权利要求1或6或7所述的以酰腙为配体的水相体系中的N-芳基化方法，其特征在于所述配体与催化剂的摩尔为1∶2至2∶1。
9.如权利要求1所述的以酰腙为配体的水相体系中的N-芳基化方法，其特征在于所述碱与芳基卤代物的摩尔比为1∶1至3∶1。
10.如权利要求1所述的以酰腙为配体的水相体系中的N-芳基化方法，其特征在于所述表面活性剂与芳基卤代物的摩尔比为1∶20至1∶1。
全文摘要
本发明克服现有技术C－N偶联反应方法中存在的缺点，提供了一种简便、快速、反应条件温和、底物适用范围广、环境友好、过程经济的水相体系中的N－芳基化方法。本发明以芳基卤代物和胺或含氮杂环芳香化合物为原料，以水作为溶剂，采用传统加热或微波辅助加热，以碱金属或碱土金属的碳酸盐、氟化物、磷酸盐及氢氧化物为碱，通过添加表面活性剂，在过渡金属催化条件下，使用酰腙类化合物作为配体的C－N偶联反应。本发明提供的碳－氮偶联反应方法具有操作简单、反应时间短、温度低、产物简单易于分离及环境友好等特点，更加顺应于绿色化学发展的要求，在天然产物、药物及农药的高通量制备方面可能具有广阔的应用前景。
文档编号C07C211/00GK1803760SQ20061003306
公开日2006年7月19日 申请日期2006年1月19日 优先权日2006年1月19日
发明者万一千, 朱新海, 马彦, 陈功, 宋化灿, 苏丽 申请人:中山大学