专利名称：苯并吡喃酮化合物的制备方法
技术领域：
本发明涉及苯并吡喃酮化合物的制备方法，苯并吡喃酮化合物是可用作药物中间体的化合物。
背景技术：
氨基苯并吡喃酮化合物是可用作药物中间体的化合物(例如Eur.J.Med.Chem.，32，547(1997)，JP-A 3-95144等)，用于制备所述化合物的已知方法包括使硝基苯并吡喃酮化合物与氢气在钯催化剂存在下反应(例如J.Chem.Soc.(C)，2230(1970)等)。然而，所述方法作为工业制备方法是不能令人满意的，因为所述方法往往产生过度还原的化合物，其中硝基苯并吡喃酮化合物2位上的碳-碳双键和/或4位上的羰基除硝基以外也被还原作为副产物，因而，如此获得的硝基苯并吡喃酮化合物的收率低。
合成具有苯并吡喃酮骨架的化合物的另一已知方法包括通过水解由昂贵的乙炔化合物和苯酚化合物的加成反应而获得的二羧酸化合物，得到羧酸，然后使所述羧酸环化，得到苯并吡喃酮化合物(Aust.J.Chem.，48，677(1995))。然而，所述方法未必是令人满意的工业方法，因为它需要昂贵的乙炔化合物。此外，作为一种制备硝基苯并吡喃酮化合物的方法，包括应用硝基取代的2-羟基苯乙酮作为原料的方法(JP-A 3-95144)是已知的，所述硝基取代的2-羟基苯乙酮通过使2-羟基苯乙酮硝化而制得。然而，硝化期间对于所引入硝基的位置选择性差，结果，产生了在不同取代位置具有硝基的异构体副产物。因此，需要除去所述异构体的步骤，因而，包括应用硝基取代的2-羟基苯乙酮作为原料的所述方法未必是令人满意的工业方法。
发明内容
按照本发明的方法，通过使用从容易获得的反式丁烯二酸化合物或顺式丁烯二酸化合物获得的二卤代丁二酸化合物以及衍生自所述二卤代丁二酸化合物的化合物，可以便利地制备出由下式(4)表示的二羧酸化合物，然后从所述二羧酸化合物可以容易地获得硝基苯并吡喃酮化合物。
通过选择性还原如此获得的硝基苯并吡喃酮化合物，可以制备氨基苯并吡喃酮化合物，因此，可以从所述氨基苯并吡喃酮化合物便利地工业化生产可用作药物中间体的氨基苯并吡喃酮化合物。
也就是说，本发明提供1.一种用于制备由式(4)表示的二羧酸化合物的方法， 其中R1和R2以及波浪线如下定义；所述方法包括使由式(1)表示的二卤代丁二酸化合物 其中R1和R2相同或不同，并且独立地为低级烷基，而X1为卤素原子，和由式(2)表示的化合物 其中R1和R2如上定义，X2和X3中的一个为氢原子，而另一个为卤素原子，波浪线表示该化合物是E-异构体或Z-异构体或它们的混合物，与由式(3)表示的硝基苯酚化合物在碱存在下反应
2.一种由式(4a)表示的二羧酸化合物， 其中R10和R20独立地为氢原子或低级烷基，而波浪线如上定义；3.一种用于制备苏型二卤代丁二酸化合物的方法，所述方法包括使顺式丁烯二酸化合物与卤化剂起加成反应；4.一种用于制备由式(5)表示的硝基苯并吡喃酮化合物的方法， 其中R10如下定义；所述方法包括使由式(4′)表示的二羧酸化合物与酸反应， 其中R10和R20相同或不同，并且独立地为氢原子或低级烷基；和5.一种用于制备由式(6)表示的氨基苯并吡喃酮化合物的方法，
其中R10如上定义；所述方法包括使由式(5)表示的硝基苯并吡喃酮化合物与氢气在金属催化剂和碱存在下、在有机溶剂中反应。
实施本发明的方式对于由上式(1)-(6)、(4a)和(4′)表示的化合物以及由下式(7)、(8)和(9)表示的化合物，由R1、R2、R10或R20表示的低级烷基包括C1-6直链或支链烷基，它们的具体实例是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基等。
由X1表示的卤素原子包括氯、溴和碘。当X2或X3为卤素原子时，所述卤素原子包括上述卤素原子。
首先，将说明一种用于制备由式(4)表示的二羧酸化合物的方法，所述方法包括使至少一种选自以下的化合物与由式(3)表示的硝基苯酚化合物在碱存在下反应由式(1)表示的二卤代丁二酸化合物和由式(2)表示的化合物。
由式(1)表示的二卤代丁二酸化合物包括例如2，3-二氯丁二酸二甲酯、2，3-二溴丁二酸二甲酯、2，3-二碘丁二酸二甲酯、2，3-二氯丁二酸二乙酯、2，3-二溴丁二酸二乙酯、2，3-二碘丁二酸二乙酯、2，3-二氯丁二酸二正丙酯、2，3-二溴丁二酸二正丙酯、2，3-二碘丁二酸二正丙酯、2，3-二氯丁二酸二异丙酯、2，3-二溴丁二酸二异丙酯、2，3-二碘丁二酸二异丙酯、2，3-二氯丁二酸二正丁酯、2，3-二溴丁二酸二正丁酯、2，3-二碘丁二酸二正丁酯、2，3-二氯丁二酸二异丁酯、2，3-二溴丁二酸二异丁酯、2，3-二碘丁二酸二异丁酯、2，3-二氯丁二酸二仲丁酯、2，3-二溴丁二酸二仲丁酯、2，3-二碘丁二酸二仲丁酯、2，3-二氯丁二酸二叔丁酯、2，3-二溴丁二酸二叔丁酯、2，3-二碘丁二酸二叔丁酯、2，3-二氯丁二酸二正戊酯、2，3-二溴丁二酸二正戊酯、2，3-二碘丁二酸二正戊酯、2，3-二氯丁二酸二正己酯、2，3-二溴丁二酸二正己酯和2，3-二碘丁二酸二正己酯。
对于由式(1)表示的二卤代丁二酸化合物，存在两种异构体赤型异构体和苏型异构体。由式(1)表示的二卤代丁二酸化合物可以为赤型或苏型或含有它们两者的组合物。对于本发明的反应，可以使用赤型异构体或苏型异构体，或者可以使用含有任选比例的赤型异构体和苏型异构体的组合物。由式(1)表示的二卤代丁二酸化合物可以在市场上获得，或者可以例如按照JP-A 56-90017中介绍的方法制备，也就是使由式(7)表示的反式丁烯二酸化合物或顺式丁烯二酸化合物与卤化剂在卤代氢酸存在下反应， 其中R10、R20和波浪线如上定义。
当R10和R20中至少一个为氢原子时，可以通过将上述卤化反应获得的二卤代丁二酸或其半酯化化合物适当酯化，得到由式(1)表示的二卤代丁二酸化合物。酯化方法并不具体限制，只要它是从羧酸合成酯的方法即可。可以使用的已知酯化方法例如描述于JikkenKagaku Koza，第22卷，第4版，the Chemical Society of Japan，第43页，Shin Jikken Kagaku Koza 14，the Chemical Society of Japan，第1002页和Comprehensive Organic Functional Group Transformations，PERGAMON(1995)，第5卷，第121页。
例如，按照与以下酯化苏型二卤代丁二酸同样的方法，即与由式R1OH或R2OH表示的醇化合物在酸催化剂存在下反应，可以得到由式(1)表示的二卤代丁二酸化合物。
反式丁烯二酸化合物或顺式丁烯二酸化合物的具体实例包括例如反式丁烯二酸、顺式丁烯二酸、反式丁烯二酸一甲酯、顺式丁烯二酸一甲酯、反式丁烯二酸二甲酯、顺式丁烯二酸二甲酯、反式丁烯二酸二乙酯、顺式丁烯二酸二乙酯、反式丁烯二酸二正丙酯、顺式丁烯二酸二正丙酯、反式丁烯二酸二异丙酯、顺式丁烯二酸二异丙酯、反式丁烯二酸二正丁酯、顺式丁烯二酸二正丁酯、反式丁烯二酸二异丁酯、顺式丁烯二酸二异丁酯、反式丁烯二酸二仲丁酯、顺式丁烯二酸二仲丁酯、反式丁烯二酸二叔丁酯、顺式丁烯二酸二叔丁酯、反式丁烯二酸二正戊酯、顺式丁烯二酸二正戊酯、反式丁烯二酸二正己酯和顺式丁烯二酸二正己酯。
由式(1)表示的二卤代丁二酸化合物可以优选是一种其中苏型二卤代丁二酸化合物的比例高于赤型二卤代丁二酸化合物的比例的组合物，准确地讲，是其中苏型二卤代丁二酸化合物的比例为70％或更高的组合物，更优选是其中苏型二卤代丁二酸化合物的比例为85％或更高的组合物。例如，通过使顺式丁烯二酸化合物与卤化剂起加成反应，可以得到所述组合物。
所述顺式丁烯二酸化合物的具体实例是由式(8)表示的顺式丁烯二酸化合物 其中R10和R20相同或不同，并且独立地为氢原子或烷基。
所述卤化剂包括例如氯或溴等卤素以及卤素加成化合物诸如四甲基溴化铵—溴加成化合物、二噁烷—溴加成化合物、吡啶溴化氢—二溴加成化合物或二苯并-18-冠-6溴络合物，其中优选溴。所述卤化剂可以直接使用，或者将其溶于对反应惰性的有机溶剂中后作为溶液使用。
对反应惰性的有机溶剂包括例如卤代烃溶剂，例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、一氯苯或二氯苯。
卤化剂的用量通常每1摩尔顺式丁烯二酸化合物为1摩尔或以上，且没有上限。然而，如果用量太大，则未反应的卤化剂增加，从而产生不够经济的缺点。因此，卤化剂的用量实际上每1摩尔顺式丁烯二酸化合物为2摩尔或以下，优选1.5摩尔或以下。
如果反应温度太低，则反应难以进行，而如果反应温度太高，则卤化剂容易损失。因此，反应温度通常为0-80℃，优选20-60℃。
可以在对反应惰性的有机溶剂中进行该反应。对反应惰性的有机溶剂包括例如卤代烃溶剂，例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、一氯苯或二氯苯，其用量并无具体限制。
就所述反应而论，可以增加苏型二卤代丁二酸化合物占所得二卤代丁二酸化合物的比例，并且可以以高收率选择性地制备苏型二卤代丁二酸化合物。具体地说，当用由式(8)表示的顺式丁烯二酸化合物作为所述顺式丁烯二酸化合物时，可以容易地得到含具有由式(9)表示的相对构型、其比例为85％或以上的苏型二卤代丁二酸化合物的二卤代丁二酸化合物， 其中R10、R20和X1如上定义。
对于卤化剂和所述顺式丁烯二酸化合物的反应，反应容器可以预先盛有全部用量的卤化剂，然后可以向所述反应容器中加入所述顺式丁烯二酸化合物，或者反应容器可以盛有一部分的待用卤化剂，然后向所述反应容器中平行加入剩余的卤化剂和所述顺式丁烯二酸化合物。虽然可以将所述顺式丁烯二酸化合物一次性加入到卤化剂中，但是优选连续加入或间歇性加入。
反应完成后，通常将反应溶液与如亚硫酸钠、亚硫酸氢钠或硫代硫酸钠等还原剂混合，以除去未反应的卤化剂。然后，通过加入水，必要时加入水不溶性有机溶剂，可以分离反应溶液，得到含有苏型二卤代丁二酸化合物的有机层。通过蒸馏出有机层中的有机溶剂，从而分离出苏型二卤代丁二酸化合物。所分离的苏型二卤代丁二酸化合物可以通过常规纯化方法例如柱色谱法、重结晶法或蒸馏法进一步纯化。
所还原剂可以直接使用，或者以水溶液形式使用。当使用还原剂的水溶液时，在分离反应溶液的步骤中就不需要加入水。
所述水不溶性有机溶剂包括例如卤代烃溶剂，例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、一氯苯或二氯苯；芳族烃溶剂，例如甲苯或二甲苯；和脂族烃溶剂，例如己烷或庚烷；其用量并无具体限制。
所述苏型二卤代丁二酸化合物的具体实例是苏-2，3-二氯丁二酸、苏-2，3-二溴丁二酸、苏-2，3-二氯丁二酸二甲酯、苏-2，3-二溴丁二酸二甲酯、苏-2，3-二氯丁二酸二乙酯、苏-2，3-二溴丁二酸二乙酯、苏-2，3-二氯丁二酸二正丙酯、苏-2，3-二溴丁二酸二正丙酯、苏-2，3-二氯丁二酸二异丙酯、苏-2，3-二溴丁二酸二异丙酯、苏-2，3-二氯丁二酸二正丁酯、苏-2，3-二溴丁二酸二正丁酯、苏-2，3-二氯丁二酸二异丁酯、苏-2，3-二溴丁二酸二异丁酯、苏-2，3-二氯丁二酸二仲丁酯、苏-2，3-二溴丁二酸二仲丁酯、苏-2，3-二氯丁二酸二叔丁酯、苏-2，3-二溴丁二酸二叔丁酯、苏-2，3-二氯丁二酸二正戊酯、苏-2，3-二溴丁二酸二正戊酯、苏-2，3-二氯丁二酸二正己酯和苏-2，3-二溴丁二酸二正己酯。
当式(8)中R10和R20独立地为低级烷基时，可以用含有由式(9)表示的苏型二卤代丁二酸化合物的所得产物作为用于与由式(3)表示的硝基苯酚反应的二卤代丁二酸化合物。
当式(8)中R10和R20中至少一个为氢原子时，通过与酯化通过使由式(7)表示的化合物卤化获得的二卤代丁二酸同样的已知酯化方法，可以容易地将含有二卤代丁二酸及其半酯化合物(即由式(9)表示的苏型二卤代丁二酸化合物，其中R10和R20中至少一个为氢原子)的所得产物转变为含有由式(9)表示的苏型二卤代丁二酸化合物的二卤代丁二酸化合物(其中R10和R20独立地为低级烷基)。例如，通过使用合适的低级烷基醇例如R10OH或R20OH，在酸催化剂存在下，或者通过使衍生自羧酸和羧酸活化剂例如二硫酰氯的苏型二卤代丁二酸的活性衍生物例如苏型二卤代丁二酸卤化物与上述低级烷基醇必要时在催化剂例如碱存在下反应，可以实施所述酯化方法。
通过例如使上述化合物(1)与碱反应，可以得到化合物(2)。所述碱包括例如三乙胺等有机碱以及碳酸钠或碳酸氢钠等无机碱，其用量通常每1摩尔二卤代丁二酸化合物(1)为1-2摩尔。
根据反应条件，一部分的二卤代丁二酸化合物(1)可能仍未反应，因而可能得到二卤代丁二酸化合物(1)和化合物(2)的混合物，所述混合物也可用于与由式(3)表示的硝基苯酚反应。
所述化合物(2)包括例如2-氯反式丁烯二酸二甲酯、2-氯顺式丁烯二酸二甲酯、2-溴反式丁烯二酸二甲酯、2-溴顺式丁烯二酸二甲酯、2-碘反式丁烯二酸二甲酯、2-碘顺式丁烯二酸二甲酯、2-氯反式丁烯二酸二乙酯、2-氯顺式丁烯二酸二乙酯、2-溴反式丁烯二酸二乙酯、2-溴顺式丁烯二酸二乙酯、2-碘反式丁烯二酸二乙酯、2-碘顺式丁烯二酸二乙酯、2-氯反式丁烯二酸二正丙酯、2-氯顺式丁烯二酸二正丙酯、2-溴反式丁烯二酸二正丙酯、2-溴顺式丁烯二酸二正丙酯、2-碘反式丁烯二酸二正丙酯、2-碘顺式丁烯二酸二正丙酯、2-氯反式丁烯二酸二异丙酯、2-氯顺式丁烯二酸二异丙酯、2-溴反式丁烯二酸二异丙酯、2-溴顺式丁烯二酸二异丙酯、2-碘反式丁烯二酸二异丙酯、2-碘顺式丁烯二酸二异丙酯、2-氯反式丁烯二酸二正丁酯、2-氯顺式丁烯二酸二正丁酯、2-溴反式丁烯二酸二正丁酯、2-溴顺式丁烯二酸二正丁酯、2-碘反式丁烯二酸二正丁酯、2-碘顺式丁烯二酸二正丁酯、2-氯反式丁烯二酸二异丁酯、2-氯顺式丁烯二酸二异丁酯、2-溴反式丁烯二酸二异丁酯、2-溴顺式丁烯二酸二异丁酯、2-碘反式丁烯二酸二异丁酯、2-碘顺式丁烯二酸二异丁酯、2-氯反式丁烯二酸二仲丁酯、2-氯顺式丁烯二酸二仲丁酯、2-溴反式丁烯二酸二仲丁酯、2-溴顺式丁烯二酸二仲丁酯、2-碘反式丁烯二酸二仲丁酯、2-碘顺式丁烯二酸二仲丁酯、2-氯反式丁烯二酸二叔丁酯、2-氯顺式丁烯二酸二叔丁酯、2-溴反式丁烯二酸二叔丁酯、2-溴顺式丁烯二酸二叔丁酯、2-碘反式丁烯二酸二叔丁酯、2-碘顺式丁烯二酸二叔丁酯、2-氯反式丁烯二酸二正戊酯、2-氯顺式丁烯二酸二正戊酯、2-溴反式丁烯二酸二正戊酯、2-溴顺式丁烯二酸二正戊酯、2-碘反式丁烯二酸二正戊酯、2-碘顺式丁烯二酸二正戊酯、2-氯反式丁烯二酸二正己酯、2-氯顺式丁烯二酸二正己酯、2-溴反式丁烯二酸二正己酯、2-溴顺式丁烯二酸二正己酯、2-碘反式丁烯二酸二正己酯和2-碘顺式丁烯二酸二正己酯。优选使用Z-型(反式丁烯二酸型)。
由式(3)表示的硝基苯酚化合物(在下文称为硝基苯酚化合物(3))包括例如2-硝基苯酚、3-硝基苯酚和4-硝基苯酚。
通过使二卤代丁二酸化合物(1)或化合物(2)与硝基苯酚(3)反应，或者通过使二卤代丁二酸化合物(1)和化合物(2)的混合物与硝基苯酚(3)反应，可以制备二羧酸化合物(4)。
可以按每1摩尔一种化合物使用1摩尔或以上的另一种化合物的比例，使用硝基苯酚(3)和至少一种选自二卤代丁二酸化合物(1)和化合物(2)的化合物。
至少一种选自二卤代丁二酸化合物(1)和化合物(2)的化合物与硝基苯酚(3)的反应通常在有机溶剂中进行。所述有机溶剂包括例如非质子极性溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮、二甲基亚砜、环丁砜、乙腈或丙腈；醇溶剂，例如甲醇或乙醇；酮溶剂，例如丙酮或甲基·异丁基酮；芳族烃溶剂，例如甲苯或二甲苯；卤代烃溶剂，例如二氯甲烷、二氯乙烷、一氯苯或二氯苯；醚溶剂，例如二甲基醚、甲基·叔丁基醚或四氢呋喃；酯溶剂，例如乙酸乙酯；和吡啶溶剂，例如吡啶或5-乙基-2-甲基吡啶。这些溶剂可以单独使用或者作为这些溶剂的两种或两种以上的混合物使用。优选单一溶剂或非质子极性溶剂、芳族烃溶剂和卤代烃溶剂的混合物。所述溶剂的用量通常每1份(重量)硝基苯酚(3)为2-50份(重量)。
所述碱包括例如碱金属氢化物，例如氢化钠或氢化钾；碱土金属氢化物，例如氢化钙；碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾；碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钙或氢氧化钡；碱金属碳酸盐，例如碳酸锂、碳酸钠或碳酸钾；碱土金属碳酸盐，例如碳酸钙；碱金属碳酸氢盐，例如碳酸氢钠或碳酸氢钾；和有机胺，例如三乙胺或吡啶。这些碱可以单独使用或者作为这些碱的两种或两种以上的混合物使用。优选碱金属氢化物和碱金属碳酸盐，更优选碱金属碳酸盐。
所述碱的用量可以根据硝基苯酚(3)和至少一种选自二卤代丁二酸化合物(1)和化合物(2)的化合物的用量适当设定。例如，当二卤代丁二酸化合物(1)和硝基苯酚(3)起反应时，硝基苯酚(3)的用量小于另一种化合物的用量，所述碱的用量通常每1摩尔硝基苯酚(3)为2摩尔或以上，而当二卤代丁二酸化合物(1)的用量小于另一种化合物的用量，所述碱的用量通常每1摩尔二卤代丁二酸化合物(1)为2摩尔或以上。此外，例如，当二卤代丁二酸化合物(1)和硝基苯酚(3)起反应时，硝基苯酚(3)的用量小于另一种化合物的用量，所述碱的用量通常每1摩尔硝基苯酚(3)为1摩尔或以上，而当化合物(2)的用量小于另一种化合物的用量时，所述碱的用量通常每1摩尔化合物(2)为1摩尔或以上。所述碱的用量没有上限。然而，如果碱的用量太大，则将产生不够经济的缺点，因此，实际上对于每1摩尔任一种硝基苯酚(3)和至少一种选自二卤代丁二酸化合物(1)和化合物(2)的化合物，碱的用量为10摩尔或以下，优选5摩尔或以下，其中一种化合物的用量小于另一种化合物的用量。
反应温度通常为20-150℃。此外，通过使至少一种选自二卤代丁二酸化合物(1)和化合物(2)的化合物、硝基苯酚(3)和所述碱在有机溶剂中混合和接触，可以常规进行该反应。它们的混合顺序并无具体限制，然而，优选使至少一种选自二卤代丁二酸化合物(1)和化合物(2)的化合物与硝基苯酚(3)和所述碱的混合物进行混合。
在反应系统中同时存在相转移催化剂可能使至少一种选自二卤代丁二酸化合物(1)和化合物(2)的化合物与硝基苯酚(3)的反应更顺利进行，从而得到较高收率的二羧酸化合物(4)。
所述相转移催化剂包括例如氯化季铵，例如四甲基氯化铵、四乙基氯化铵、四正丙基氯化铵、四异丙基氯化铵、四正丁基氯化铵、三甲基苄基氯化铵或三乙基苄基氯化铵；溴化季铵，例如四甲基溴化铵、四乙基溴化铵、四正丙基溴化铵、四异丙基溴化铵、四正丁基溴化铵、三甲基苄基溴化铵或三乙基苄基溴化铵；碘化季铵，例如四甲基碘化铵、四乙基碘化铵、四正丙基碘化铵、四异丙基碘化铵、四正丁基碘化铵、三甲基苄基碘化铵或三乙基苄基碘化铵。
所述相转移催化剂的用量通常每1摩尔硝基苯酚(3)或至少一种选自二卤代丁二酸化合物(1)和化合物(2)的化合物中任一种为0.005-0.5摩尔，优选0.01-0.2摩尔，其中一种化合物的用量小于另一种化合物的用量。
反应完成后，得到含有二羧酸化合物(4)的反应溶液。例如，通过向所述反应溶液中加入水，必要时加入水不溶性有机溶剂，或者将反应溶液加入到水中，必要时加入到水不溶性有机溶剂中，可以分离反应溶液，得到有机层。然后将如此获得的有机层浓缩，从而分离出二羧酸化合物(4)，二羧酸化合物(4)可用于与酸反应。所分离的二羧酸化合物(4)可以通过常规纯化方法进一步纯化后再使用。含有通过分离如上所述的反应溶液获得的二羧酸化合物(4)的有机层可以直接使用，或者经洗涤后再使用。
上述反应溶液也可以直接使用，或者在含有不溶性物质的情况下，必要时也可通过过滤等方法除去所述不溶性物质后再使用。
就二羧酸化合物(4)而论，存在两种几何异构体顺式丁烯二酸化合物(其中由-CO2R1表示的基团和由-CO2R2表示的基团位于碳-碳双键的同侧)和反式丁烯二酸化合物(其中这些基团位于对侧)。在本发明中，可以使用这两种几何异构体中的任一种，或者可以使用这两种几何异构体任选比例的混合物。二羧酸化合物(4)的羧酸酯基团可以被碱水解，得到羧酸，所述羧酸则可与酸进行反应。转变成羧酸的反应可以按照已知方法进行(例如Aust.J.Chem.，48，677(1995))。
所述二羧酸化合物(4′)包括例如2-(2-硝基苯氧基)反式丁烯二酸、2-(2-硝基苯氧基)顺式丁烯二酸、2-(3-硝基苯氧基)反式丁烯二酸、2-(3-硝基苯氧基)顺式丁烯二酸、2-(4-硝基苯氧基)反式丁烯二酸、2-(4-硝基苯氧基)顺式丁烯二酸、2-(2-硝基苯氧基)反式丁烯二酸二甲酯、2-(2-硝基苯氧基)顺式丁烯二酸二甲酯、2-(3-硝基苯氧基)反式丁烯二酸二甲酯、2-(3-硝基苯氧基)顺式丁烯二酸二甲酯、2-(4-硝基苯氧基)反式丁烯二酸二甲酯、2-(4-硝基苯氧基)顺式丁烯二酸二甲酯、2-(2-硝基苯氧基)反式丁烯二酸二乙酯、2-(2-硝基苯氧基)顺式丁烯二酸二乙酯、2-(3-硝基苯氧基)反式丁烯二酸二乙酯、2-(3-硝基苯氧基)顺式丁烯二酸二乙酯、2-(4-硝基苯氧基)反式丁烯二酸二乙酯、2-(4-硝基苯氧基)顺式丁烯二酸二乙酯、2-(2-硝基苯氧基)反式丁烯二酸二正丙酯、2-(2-硝基苯氧基)顺式丁烯二酸二正丙酯、2-(3-硝基苯氧基)反式丁烯二酸二正丙酯、2-(3-硝基苯氧基)顺式丁烯二酸二正丙酯、2-(4-硝基苯氧基)反式丁烯二酸二正丙酯、2-(4-硝基苯氧基)顺式丁烯二酸二正丙酯、2-(2-硝基苯氧基)反式丁烯二酸二正丁酯、2-(2-硝基苯氧基)顺式丁烯二酸二正丁酯、2-(3-硝基苯氧基)反式丁烯二酸二正丁酯、2-(3-硝基苯氧基)顺式丁烯二酸二正丁酯、2-(4-硝基苯氧基)反式丁烯二酸二正丁酯、2-(4-硝基苯氧基)顺式丁烯二酸二正丁酯、2-(2-硝基苯氧基)反式丁烯二酸二叔丁酯、2-(2-硝基苯氧基)顺式丁烯二酸二叔丁酯、2-(3-硝基苯氧基)反式丁烯二酸二叔丁酯、2-(3-硝基苯氧基)顺式丁烯二酸二叔丁酯、2-(4-硝基苯氧基)反式丁烯二酸二叔丁酯、2-(4-硝基苯氧基)顺式丁烯二酸二叔丁酯、2-(2-硝基苯氧基)反式丁烯二酸二正己酯、2-(2-硝基苯氧基)顺式丁烯二酸二正己酯、2-(3-硝基苯氧基)反式丁烯二酸二正己酯、2-(3-硝基苯氧基)顺式丁烯二酸二正己酯、2-(4-硝基苯氧基)反式丁烯二酸二正己酯和2-(4-硝基苯氧基)顺式丁烯二酸二正己酯，这些化合物可以单独使用或者作为这些化合物的两种或两种以上的混合物使用。
其次，将说明通过使二羧酸化合物(4′)与酸反应来制备由式(5)表示的硝基苯并吡喃酮化合物(在下文称为硝基苯并吡喃酮化合物(5))的方法。
所述酸包括例如发烟硫酸、浓硫酸、甲磺酸、三氟甲磺酸和氯磺酸，这些酸可以单独使用或者作为这些酸的两种或两种以上的混合物使用。其中，优选氯磺酸。
所述酸的用量通常每1份(重量)二羧酸化合物(4′)为1份(重量)或以上。用量没有上限，然而考虑到体积效率或经济效率，实际上每1份(重量)二羧酸化合物(4′)使用50份(重量)或以下的所述酸。另外，当含有通过使如上所述的至少一种选自化合物(1)和化合物(2)的化合物与硝基苯酚(3)反应获得的二羧酸化合物(4′)的反应溶液照原样使用时，可以根据用于中和反应溶液中残留碱的酸的用量，来决定所述酸的用量。
通过使二羧酸化合物(4′)和所述酸混合和相互接触，可以进行二羧酸化合物(4′)和所述酸的反应，其混合顺序并无具体限制。
进行二羧酸化合物(4′)和所述酸的反应通常不需要使用溶剂，然而，所述反应也可以在有机溶液存在下进行。有机溶液并不具体限制，只要它不与酸反应即可。
反应温度随所用酸的类型而变化，通常为0-150℃，优选50-120℃。
反应完成后，通常可以将含有硝基苯并吡喃酮化合物(5)的所得反应溶液与水混合，以分离出晶体硝基苯并吡喃酮化合物(5)。
或者，可以将含有硝基苯并吡喃酮化合物(5)的反应溶液与水混合，必要时再与水不溶性有机溶液混合，以进行萃取，然后可以将如此获得的有机层浓缩，以分离出硝基苯并吡喃酮化合物(5)。所述水不溶性有机溶液包括例如芳族烃溶剂，例如甲苯或二甲苯；酯溶剂，例如乙酸乙酯；脂族烃溶剂，例如己烷或庚烷；和卤代烃溶剂，例如二氯甲烷或一氯苯。
虽然水的用量并不具体限制，但是通常每1份(重量)二羧酸化合物为0.5-100份(重量)。考虑到体积效率或经济效率，实际上每1份(重量)二羧酸化合物为1-20份(重量)。
含有硝基苯并吡喃酮化合物(5)的反应溶液与水的混合方法可以是能够使其混合和相互接触的任何方法。虽然它们的混合顺序并不具体限制，但是就容易控制由于混合而产生的热而论，最好将含有硝基苯并吡喃酮化合物(5)的反应溶液加入到水中。
同使用的水一样，也可以使用含有如氯化钠、溴化钠、氯化钾、溴化钾、氯化锂、溴化锂、氯化钙或硫酸钠等无机盐的含水盐溶液。无机盐的浓度在0％(重量)至饱和溶解度的范围内，但其浓度并无具体限制。
含有硝基苯并吡喃酮化合物(5)的反应溶液与水的混合温度在上述即系统的凝固点至回流温度的范围内，而无具体限制。为了获得式(5)的二羧酸酯，优选使所述反应溶液和水在冷却下、例如在0℃或更低温度下进行混合，以便能够主要获得为羧酸酯的由式(5)表示的化合物。
通常在混合后沉淀的反应产物晶体经过滤可以得到固体。
用由式(4′)表示的二羧酸化合物(其中R10为氢)，可以得到由式(5)表示的硝基苯并吡喃酮化合物，其中R10为氢。用由式(4′)表示的二羧酸化合物(其中R10为低级烷基)，可以得到由式(5)表示的硝基苯并吡喃酮化合物的羧酸酯化合物，其中R10为低级烷基。此外，所述羧酸酯化合物2位上的基团-CO2R10通过上述处理而水解，产生在2位上具有羧基-CO2H的硝基苯并吡喃羧酸或者上述羧酸酯化合物和所述羧酸的混合物。必要时，可以将如此获得的硝基苯并吡喃酮化合物的所述羧酸酯化合物或羧酸或它们的混合物进行重结晶或萃取，以纯化或分离所述硝基苯并吡喃酮化合物的羧酸酯或羧酸。按照下述方法，可以使如此获得的式(5)的硝基苯并吡喃酮化合物的羧酸或所述羧酸化合物和所述羧酸酯化合物的混合物与烷化剂在碱存在下反应，以酯化所述硝基苯并吡喃酮化合物的羧基。酯化方法并不具体限制，只要它是从羧酸合成酯的方法即可。可以是例如以下文献中介绍的已知方法Jikken Kagaku Koza，第22卷，第4版，theChemical Society of Japan，第43页，Shin Jikken Kagaku Koza，第14卷，the Chemical Society of Japan，第1002页；或ComprehensiveOrganic Functional Group Transformations，PERGAMON(1995)，第5卷，第121页。
优选的方法是例如这样的酯化方法通过与由R1OH或R2OH表示的低级醇(其中R1和R2如上定义)在酸催化剂存在下反应；通过与醇在羧酸氯化物存在下反应；在有机碱存在下，在非质子有机溶剂中，使用合适的烷化剂[例如式R1-L(其中R1如上定义，L为离去基团例如卤素原子或芳基-(苯基或甲苯磺酰基)、烷基-或卤代烷基磺酰氧基)]。
优选使用烷化剂、在有机碱存在下、在非质子有机溶剂中的酯化方法。所述方法将在下文详细说明。
所述非质子有机溶剂包括例如非质子极性溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮、二甲基亚砜、环丁砜、乙腈或丙腈；酮溶剂，例如丙酮或甲基·异丁基酮；芳族烃溶剂，例如甲苯或二甲苯；卤代烃溶剂，例如二氯甲烷、二氯乙烷、一氯苯或二氯苯；醚溶剂，例如二甲基醚、甲基·叔丁基醚或四氢呋喃；和酯溶剂，例如乙酸乙酯；这些溶剂可以单独使用或者作为这些溶剂的两种或两种以上的混合物使用。优选芳族烃溶剂或酯溶剂单独使用或作为它们的两种或两种以上的混合物使用。所述溶剂的用量通常每1份(重量)硝基苯并吡喃羧酸混合物为1-50份(重量)。
所述有机碱包括例如叔胺，例如三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺或1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯；和吡啶化合物，例如吡啶或5-乙基-2-甲基吡啶；这些碱可以单独使用或者作为这些碱的两种或两种以上的混合物使用。其中，优选脂族叔胺。
虽然所述有机碱的用量并不具体限制，但是通常每1摩尔硝基苯并吡喃酮化合物(5)(其中R10为氢)为0.8-5摩尔，优选0.9-3摩尔，因为有机碱的用量太大将会产生不够经济的缺点并且难以纯化。
所述烷化剂包括例如烷基卤，例如甲基氯、乙基氯、丙基氯、丁基氯、甲基溴、乙基溴、丙基溴、丁基溴、异丁基溴、异丙基溴、戊基溴、己基溴、甲基碘、乙基碘、戊基碘、异丁基碘、异丙基碘、戊基碘、己基碘、丁基碘、丙基碘、庚基碘或己基碘；磺酸烷基酯，例如甲磺酸烷基酯、氯甲磺酸烷基酯、对甲苯磺酸烷基酯、三氟甲磺酸烷基酯、九氟丁磺酸烷基酯(其中所述烷基包括甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基和异丁基)；和硫酸二烷基酯，例如硫酸二乙酯或硫酸二甲酯。其中，优选硫酸二烷基酯。
虽然所述烷化剂的用量并不具体限制，但是通常每1摩尔硝基苯并吡喃羧酸为0.8-5摩尔，优选0.9-3摩尔，因为烷化剂的用量太大将会产生不够经济的缺点并且难以纯化。
虽然酯化温度并不具体限制，但是通常在上述即所述系统的凝固点至回流温度的范围内，优选约10℃至100℃。按照所述方法，可以产生适合于本发明目的、具有酯基团的硝基苯并吡喃酮化合物的酯。
如此获得的硝基苯并吡喃酮化合物(5)包括例如5-硝基-2-羧基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃、6-硝基-2-羧基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃、7-硝基-2-羧基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃、8-硝基-2-羧基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃、5-硝基-2-甲氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃、6-硝基-2-甲氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃、7-硝基-2-甲氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃、8-硝基-2-甲氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃、5-硝基-2-乙氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃、6-硝基-2-乙氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃、7-硝基-2-乙氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃、8-硝基-2-乙氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃、5-硝基-2-(正丙氧基羰基)-4-氧代-4H-1-苯并吡喃、6-硝基-2-(正丙氧基羰基)-4-氧代-4H-1-苯并吡喃、7-硝基-2-(正丙氧基羰基)-4-氧代-4H-1-苯并吡喃、8-硝基-2-(正丙氧基羰基)-4-氧代-4H-1-苯并吡喃、5-硝基-2-异丙氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃、6-硝基-2-异丙氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃、7-硝基-2-异丙氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃、8-硝基-2-异丙氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃、5-硝基-2-(正丁氧基羰基)-4-氧代-4H-1-苯并吡喃、6-硝基-2-(正丁氧基羰基)-4-氧代-4H-1-苯并吡喃、7-硝基-2-(正丁氧基羰基)-4-氧代-4H-1-苯并吡喃、8-硝基-2-(正丁氧基羰基)-4-氧代-4H-1-苯并吡喃、5-硝基-2-异丁氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃、6-硝基-2-异丁氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃、7-硝基-2-异丁氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃、8-硝基-2-异丁氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃、5-硝基-2-(叔丁氧基羰基)-4-氧代-4H-1-苯并吡喃、6-硝基-2-(叔丁氧基羰基)-4-氧代-4H-1-苯并吡喃、7-硝基-2-(叔丁氧基羰基)-4-氧代-4H-1-苯并吡喃、8-硝基-2-(叔丁氧基羰基)-4-氧代-4H-1-苯并吡喃、5-硝基-2-(正戊氧基羰基)-4-氧代-4H-1-苯并吡喃、6-硝基-2-(正戊氧基羰基)-4-氧代-4H-1-苯并吡喃、7-硝基-2-(正戊氧基羰基)-4-氧代-4H-1-苯并吡喃、8-硝基-2-(正戊氧基羰基)-4-氧代-4H-1-苯并吡喃、5-硝基-2-(正己氧基羰基)-4-氧代-4H-1-苯并吡喃、6-硝基-2-(正己氧基羰基)-4-氧代-4H-1-苯并吡喃、7-硝基-2-(正己氧基羰基)-4-氧代-4H-1-苯并吡喃和8-硝基-2-(正己氧基羰基)-4-氧代-4H-1-苯并吡喃。
接下来，将说明还原所述硝基苯并吡喃酮化合物得到氨基苯并吡喃酮化合物的步骤。
本发明中所用的金属催化剂的各种金属包括例如迟过渡金属，例如钯、铂、镍、铑、钌、铱或钴。所述金属催化剂包括例如非均相金属催化剂，其中各种金属固定在以下如活性碳、二氧化硅或氧化铝等载体上例如钯/碳、铂/碳、铑/碳、钌/碳、钯/二氧化硅或钯/氧化铝；和均相金属催化剂，例如氯化三(三苯基膦)合铑、四(三苯基膦)合钯、乙酸钯、二氯化三(三苯基膦)合钌、四(三苯基膦)合铂或四(三苯基膦)合镍。
所述金属催化剂的用量通常每1份(重量)硝基苯并吡喃酮化合物(5)为0.00001-0.01份(重量，以金属重量计)。
所述碱包括例如碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠；碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钙；碱金属碳酸盐，例如碳酸锂、碳酸钠或碳酸钾；碱土金属碳酸盐，碳酸钙；碱金属碳酸氢盐，例如碳酸氢钠或碳酸氢钾；碱金属磷酸一氢盐，例如磷酸一氢钠；碱金属磷酸盐，磷酸钠、碱金属羧酸盐，乙酸钠、乙酸锂、乙酸钾、丙酸钠、苯甲酸钠、草酸钠或丙二酸钠或酒石酸钠；叔胺，例如三乙胺、三正丁胺、二甲基苯胺、N-甲基吡咯烷或N-甲基吗啉；和吡啶化合物，例如吡啶、2-甲基吡啶、2-甲基-5-乙基吡啶或4-二甲氨基吡啶，其中，优选碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属羧酸盐、叔胺和吡啶化合物。这些碱可以单独使用或者作为这些碱的两种或两种以上的混合物使用，或者可以作为它们与上述有机溶剂或水的混合物使用。
所述碱的用量通常每1摩尔硝基苯并吡喃酮化合物(5)为0.01摩尔或以上，而没有上限。例如，如果所述碱在反应条件下为液体形式，在大大过量的情况下，它既可以用作碱又可以用作反应溶剂。然而，考虑到成本，所述碱的用量实际上每1摩尔硝基苯并吡喃酮化合物(5)为5摩尔或以下。
反应温度通常为0-100℃。氢气的用量通常每1摩尔硝基苯并吡喃酮化合物(5)为3摩尔或以上，上限并无具体限制。
该反应可以在常压或加压条件下进行。当在加压条件下进行反应时，考虑到实际情况，加压条件优选为5MPa或更低。
该反应通常在有机溶剂存在下进行。所述有机溶剂包括例如非质子极性有机溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺；醇溶剂，例如甲醇或乙醇；芳族烃溶剂，例如甲苯或二甲苯；卤代烃溶剂，例如二氯甲烷、二氯乙烷、一氯苯或二氯苯；醚溶剂，例如二甲基醚、甲基·叔丁基醚或四氢呋喃；和酯溶剂，例如乙酸乙酯；这些溶剂可以单独使用或者作为这些溶剂的两种或两种以上的混合物使用。此外，当所用的碱在反应条件为液体形式时，所述碱可以作为溶剂使用。所述溶剂的用量通常每1份(重量)硝基苯并吡喃酮化合物(5)为2-50份(重量)。
当使用非均相金属催化剂时，所述非均相金属催化剂通常经过滤从反应溶液中除去，以得到含有由式(6)表示的氨基苯并吡喃酮化合物的溶液，其中R10为氢原子或C1-6烷基(在下文称为氨基苯并吡喃酮化合物(6))，然后浓缩溶液，以分离出氨基苯并吡喃酮化合物(6)。或者，氨基苯并吡喃酮化合物(6)可以从所述溶液中结晶出来。结晶方法包括例如将上述溶液冷却，并将上述溶液与不足量的溶剂混合。
在本发明的工艺中，抑制过度还原的化合物副产物的产生，以便可以分离出高纯度的氨基苯并吡喃酮化合物(6)。所分离的氨基苯并吡喃酮化合物(6)可以通过常规纯化方法(如重结晶)进一步纯化。另外，在除去上述非均相金属催化剂的步骤中，可以加入酸。所述酸包括例如盐酸、硫酸或磷酸等无机酸以及甲酸或乙酸等有机酸。所述酸的用量通常每1摩尔所用碱为0.1-3摩尔。当加入酸以除去所述非均相金属催化剂时，根据所述酸的加入量，可以得到氨基苯并吡喃酮化合物(6)和氨基苯并吡喃酮化合物(6)的酸加成盐的混合物，或者单独的氨基苯并吡喃酮化合物(6)的酸加成盐。当使用均相金属催化剂时，例如通过从反应溶液中结晶，或者通过使反应溶液中的催化剂絮凝和过滤，然后浓缩或结晶滤液，可以分离出氨基苯并吡喃酮化合物(6)。
如此获得的氨基苯并吡喃酮化合物(6)包括例如5-氨基-2-羧基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃、6-氨基-2-羧基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃、7-氨基-2-羧基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃、8-氨基-2-羧基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃、5-氨基-2-甲氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃、6-氨基-2-甲氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃、7-氨基-2-甲氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃、8-氨基-2-甲氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃、5-氨基-2-乙氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃、6-氨基-2-乙氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃、7-氨基-2-乙氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃、8-氨基-2-乙氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃、5-氨基-2-(正丙氧基羰基)-4-氧代-4H-1-苯并吡喃、6-氨基-2-(正丙氧基羰基)-4-氧代-4H-1-苯并吡喃、7-氨基-2-(正丙氧基羰基)-4-氧代-4H-1-苯并吡喃、8-氨基-2-(正丙氧基羰基)-4-氧代-4H-1-苯并吡喃、5-氨基-2-异丙氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃、6-氨基-2-异丙氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃、7-氨基-2-异丙氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃、8-氨基-2-异丙氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃、5-氨基-2-(正丁氧基羰基)-4-氧代-4H-1-苯并吡喃、6-氨基-2-(正丁氧基羰基)-4-氧代-4H-1-苯并吡喃、7-氨基-2-(正丁氧基羰基)-4-氧代-4H-1-苯并吡喃、8-氨基-2-(正丁氧基羰基)-4-氧代-4H-1-苯并吡喃、5-氨基-2-异丁氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃、6-氨基-2-异丁氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃、7-氨基-2-异丁氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃、8-氨基-2-异丁氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃、5-氨基-2-(叔丁氧基羰基)-4-氧代-4H-1-苯并吡喃、6-氨基-2-(叔丁氧基羰基)-4-氧代-4H-1-苯并吡喃、7-氨基-2-(叔丁氧基羰基)-4-氧代-4H-1-苯并吡喃、8-氨基-2-(叔丁氧基羰基)-4-氧代-4H-1-苯并吡喃、5-氨基-2-(正戊氧基羰基)-4-氧代-4H-1-苯并吡喃、6-氨基-2-(正戊氧基羰基)-4-氧代-4H-1-苯并吡喃、7-氨基-2-(正戊氧基羰基)-4-氧代-4H-1-苯并吡喃、8-氨基-2-(正戊氧基羰基)-4-氧代-4H-1-苯并吡喃、5-氨基-2-(正己氧基羰基)-4-氧代-4H-1-苯并吡喃、6-氨基-2-(正己氧基羰基)-4-氧代-4H-1-苯并吡喃、7-氨基-2-(正己氧基羰基)-4-氧代-4H-1-苯并吡喃和8-氨基-2-(正己氧基羰基)-4-氧代-4H-1-苯并吡喃。
依照本发明获得的氨基苯并吡喃酮化合物(6)(其中优选R10为低级烷基)可以用由式(7)R11COZ表示的羧酸的活性衍生物酰化(其中R11为取代或未取代的脂族基团或者取代或未取代的芳族基团，而Z为离去基团例如卤素原子或酰氧基)，得到相应的氨基苯并吡喃酮化合物。
所述反应通常在有机溶剂存在下进行。所述有机溶剂包括例如非质子极性溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺；芳族烃溶剂，例如甲苯或二甲苯；卤代烃溶剂，例如二氯甲烷、二氯乙烷、一氯苯或二氯苯；醚溶剂，例如二甲基醚、甲基·叔丁基醚或四氢呋喃；腈溶剂，例如乙腈或丙腈；和酯溶剂，例如乙酸乙酯；这些溶剂可以单独使用或者作为这些溶剂的两种或两种以上的混合物使用。所述溶剂的用量通常为每1份(重量)氨基苯并吡喃酮化合物为2-50份(重量)。
由式(7)表示的羧酸的活性衍生物具体包括例如取代或未取代的脂族或芳族羧酸卤化物，例如乙酰氯、苯甲酰氯或4-(4-苯基丁氧基)苯甲酰氯；或酸酐，例如乙酸酐或苯甲酸酐。通过使用脂族或芳族羧酸和羧酸活化剂(例如1，3-二环己基碳二亚胺)，也可以得到羧酸的活性衍生物。
通过向氨基苯并吡喃酮化合物(6)和有机溶剂的混合物中加入由式(7)表示的羧酸的活性衍生物或所述活性衍生物和有机溶剂的混合物，向所述羧酸的活性衍生物或所述活性衍生物和有机溶剂的混合物中加入氨基苯并吡喃酮化合物(6)或氨基苯并吡喃酮化合物(6)和有机溶剂的混合物，或者同时加入氨基苯并吡喃酮化合物(6)和所述羧酸的活性衍生物，可以使氨基苯并吡喃酮化合物(6)与由式(7)表示的羧酸的活性衍生物进行反应。
在上述反应中，必要时加入碱可能是有效的。所述碱包括例如碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾；碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钙或氢氧化钡；碱金属碳酸盐，例如碳酸锂、碳酸钠或碳酸钾；碱土金属碳酸盐，例如碳酸钙；碱金属碳酸氢盐，例如碳酸氢钠或碳酸氢钾；和有机胺，例如三乙胺、吡啶或5-乙基-2-甲基吡啶；这些碱可以单独使用或者作为这些碱的两种或两种以上的混合物使用。所述碱可以照原样加入到反应溶液中，或者如果它是水溶性的，则可将其在溶解后加入到反应溶液中。如果所述碱呈液体形式，则它也可以作为溶剂使用。
虽然反应温度的上限可以根据所用溶剂的沸点来确定，但是反应温度通常为-50℃至150℃，优选-20℃至100℃。
反应完成后，可以通过常规分离方法，例如过滤、溶剂萃取或浓缩，制备所需要的酰氨基苯并吡喃酮化合物。必要时，如此获得的酰氨基苯并吡喃酮化合物可以通过例如重结晶进一步纯化。
因此，氨基苯并吡喃酮化合物(6)可以被转变为由式(8)表示的酰氨基苯并吡喃酮化合物，后者是药物中间体，例如描述于JP-A 3-95144中的药物中间体。
用氨基苯并吡喃酮化合物(6)获得的由式(8)表示的酰氨基苯并吡喃酮化合物(其中R10为低级烷基)可以经过与氨反应而转变成氨基甲酰基的步骤，然后经过使具有氨基甲酰基的所得化合物脱水产生由式(10)表示的酰氨基苯并吡喃酮甲腈化合物的步骤，所述步骤描述于下面的反应流程-1中。这一系列反应步骤可以按照例如JP-A 3-95144、JP-A 61-50977或EP 634409A中介绍的已知方法进行。例如，使用氨，在惰性溶剂(例如低级烷基醇、上述芳族烃溶剂、卤代烃溶剂、醚溶剂或非质子极性溶剂)中，可以进行使由式(8)表示的化合物转变成由式(9)表示的化合物的反应。使用脱水剂例如磷酰氯或亚硫酰氯，可以进行使由式(9)表示的化合物脱水得到由式(10)表示的化合物的步骤。必要时，使用惰性有机溶剂(例如芳族烃溶剂、卤代烃溶剂、醚溶剂或非质子极性溶剂)，可以进行脱水步骤。
反应流程-1 实施例在下文，参考实施例将更具体地说明本发明，但并不是用来限制本发明的范畴。根据高效液相色谱结果，计算收率和立体异构体之间的比率。
实施例1在室温下，配备有一个搅拌器、一个冷却管和一支温度计的反应容器中装有1,883份(重量)溴，然后调节内温为30℃。在30-40℃的内温下，在4小时内，向所述内容物中滴加1,544份(重量)顺式丁烯二酸二甲酯，然后搅拌所得混合物并保持内温为40℃达4小时，以使其起反应。此后，在室温下，将反应溶液缓慢滴加到2,228份(重量)的10％(重量)亚硫酸钠水溶液中。搅拌所得混合物直到颜色变成褐色(表明残留的溴溶解)后，向其中加入4,884份(重量)甲苯，以分离溶液。所得有机层先用1,249份(重量)的10％(重量)碳酸钠水溶液洗涤，再用2,228份(重量)水洗涤，然后减压浓缩，得到3,179份(重量)的为白色晶体的二溴丁二酸二甲酯。含量为98.4％(重量)，收率为97％，苏型/赤型之比为98/2。
实施例2在室温下，配备有一个搅拌器、一个冷却管和一支温度计的反应容器中装有36.3份(重量)一氯苯，然后向其中滴加34.3份(重量)溴。调节容器的内温为50℃后，在1小时内，向其中滴加28.1份(重量)的顺式丁烯二酸二甲酯，然后搅拌内容物并保持在50℃达5小时，以使其起反应。此后，在室温下，将反应溶液缓慢滴加到38份(重量)的10％(重量)亚硫酸钠水溶液中。搅拌所得混合物直到颜色变成褐色(表明残留的溴溶解)，然后进行分离。所得有机层先用30份(重量)的10％(重量)碳酸钠水溶液洗涤，再用30份(重量)水洗涤，得到含有56.3份(重量)的二溴丁二酸二甲酯的有机层。收率为95％，苏型/赤型之比为98/2。
实施例3在室温下，配备有一个搅拌器、一个冷却管和一支温度计的反应容器中装有25.0份(重量)溴，然后调节内温为40℃。在40-45℃的内温下，在10小时内，向其中滴加20.5份(重量)顺式丁烯二酸二甲酯，然后搅拌内容物并保持内温为40℃达2小时，以使其起反应。此后，在室温下，将反应溶液缓慢滴加到24.2份(重量)的10％(重量)亚硫酸钠水溶液中。搅拌所得混合物直到颜色变成褐色(表明残留的溴溶解)后，向其中加入61.7份(重量)甲苯，以分离溶液。将所得有机层与20.5份(重量)的18％(重量)氯化钠水溶液混合，用10％(重量)碳酸钠水溶液调节pH为5.4。然后所得有机层用20.5份(重量)的水洗涤并减压浓缩，得到51.9份(重量)二溴丁二酸二甲酯的甲苯溶液。含量为80.0％(重量)，收率为96％，苏型/赤型之比为99/1。
对比实施例1在室温下，配备有一个搅拌器、一个冷却管和一支温度计的反应容器中装有28.1份(重量)顺式丁烯二酸二甲酯，然后调节内温为50℃。在50℃，在2小时内，向其中滴加34.3份(重量)溴后，搅拌内容物并在相同温度下保持6小时，以使其起反应。此后，在室温下，将反应溶液缓慢滴加到38份(重量)的10％(重量)亚硫酸钠水溶液中。搅拌所得混合物直到颜色变成褐色(表明残留的溴溶解)后，向其中加入90份(重量)甲苯，以分离溶液。所得有机层先用30份(重量)的10％(重量)碳酸钠水溶液洗涤，再用30份(重量)水洗涤，得到含有56.6份(重量)的二溴丁二酸二甲酯的有机层。收率为96％，苏型/赤型之比为62/38。
实施例4在室温下，配备有一个搅拌器、一个冷却管和一支温度计的反应容器中装有60份(重量)甲苯、20份(重量)环丁砜和20份(重量)2-硝基苯酚，然后向其中分批少量加入60份(重量)碳酸钾。将内温升至100℃，然后搅拌内容物并在相同温度下保持1小时。使内温降至80℃后，向内容物中加入4.7份(重量)四正丁基氯化铵，然后在4小时内滴加50份(重量)赤型-2，3-二溴丁二酸二甲酯和40份(重量)甲苯的混合物。搅拌所得混合物并保持内温为80℃达7小时，以使其起反应。将反应溶液冷却至室温，然后向其中加入180份(重量)水，以分离溶液。所得有机层先用5％(重量)碳酸氢钠水溶液洗涤，再用5％(重量)氯化钠水溶液洗涤，然后减压浓缩，得到42.4份(重量)含有2-(2-硝基苯氧基)反式丁烯二酸二甲酯和2-(2-硝基苯氧基)顺式丁烯二酸二甲酯的油状物。2-(2-硝基苯氧基)反式丁烯二酸二甲酯和2-(2-硝基苯氧基)顺式丁烯二酸二甲酯的总含量为82.0％(重量)，基于2-硝基苯酚的收率为86.1％。
对于2-(2-硝基苯氧基)反式丁烯二酸二甲酯，1H-NMR谱(DMSO-d6溶剂，TMS标准，单位ppm)δ 8.16(1H，d)，7.85(1H，t)，7.55(1H，t)，7.50(1H，d)，5.56(1H，s)，3.82(3H，s)，3.64(3H，s)。
对于2-(2-硝基苯氧基)顺式丁烯二酸二甲酯，1H-NMR谱(DMSO-d6溶剂，TMS标准，单位ppm)δ 8.05(1H，d)，7.65(1H，t)，7.34(1H，t)，7.20(1H，d)，6.80(1H，s)，3.74(3H，s)，3.68(3H，s)。
实施例5在室温下，配备有一个搅拌器、一个冷却管和一支温度计的反应容器中装有9份(重量)甲苯、3份(重量)N，N-二甲基甲酰胺和3份(重量)2-硝基苯酚，然后向其中分批少量加入8.9份(重量)碳酸钾。将内温升至100℃，然后搅拌内容物并在相同温度下保持1小时。使内温降至80℃后，向内容物中加入0.7份(重量)四正丁基溴化铵，然后在2小时内滴加7份(重量)赤型-2，3-二溴丁二酸二甲酯和6份(重量)甲苯的混合物。搅拌所得混合物并保持内温为80℃达6小时，以使其起反应。将反应溶液冷却至室温，然后向其中加入40份(重量)水，以分离溶液。所得有机层含有2-(2-硝基苯氧基)反式丁烯二酸二甲酯和2-(2-硝基苯氧基)顺式丁烯二酸二甲酯。2-(2-硝基苯氧基)反式丁烯二酸二甲酯和2-(2-硝基苯氧基)顺式丁烯二酸二甲酯的总含量为4.4份(重量)，基于2-硝基苯酚的收率为70.8％。
实施例6在室温下，配备有一个搅拌器、一个冷却管和一支温度计的反应容器中装有30份(重量)甲苯、2.2份(重量)赤型-2，3-二溴丁二酸二甲酯和1份(重量)2-硝基苯酚。然后向其中加入4份(重量)碳酸钾和0.23份(重量)四正丁基溴化铵。将内温升至60℃，然后搅拌内容物并在相同温度下保持5小时，保持在内温为80℃达1小时，然后保持在内温为100℃达1小时，以使其起反应。将反应溶液冷却至室温，然后向其中加入30份(重量)水，以分离溶液。所得有机层先用5％(重量)碳酸氢钠水溶液洗涤，再用5％(重量)氯化钠水溶液洗涤，然后减压浓缩，得到1.7份(重量)含有2-(2-硝基苯氧基)反式丁烯二酸二甲酯和2-(2-硝基苯氧基)顺式丁烯二酸二甲酯的油状物。2-(2-硝基苯氧基)反式丁烯二酸二甲酯和2-(2-硝基苯氧基)顺式丁烯二酸二甲酯的总含量为90.4％(重量)，基于2-硝基苯酚的收率为74.3％。
实施例7在室温下，配备有一个搅拌器、一个冷却管和一支温度计的反应容器中装有15份(重量)N，N-二甲基甲酰胺、1.1份(重量)赤型-2，3-二溴丁二酸二甲酯和0.5份(重量)2-硝基苯酚。然后向其中加入2份(重量)碳酸钾。将内温升至60℃，然后搅拌内容物并在相同温度下保持5小时，以使其起反应。将反应溶液冷却至室温，然后向其中加入30份(重量)水，以分离溶液。所得有机层先用5％(重量)碳酸氢钠水溶液洗涤，再用5％(重量)氯化钠水溶液洗涤，然后减压浓缩，得到0.72份(重量)含有2-(2-硝基苯氧基)反式丁烯二酸二甲酯和2-(2-硝基苯氧基)顺式丁烯二酸二甲酯的油状物。2-(2-硝基苯氧基)反式丁烯二酸二甲酯和2-(2-硝基苯氧基)顺式丁烯二酸二甲酯的总含量为88.9％(重量)，基于2-硝基苯酚的收率为63.3％。
实施例8在室温下，配备有一个搅拌器、一个冷却管和一支温度计的反应容器中装有10份(重量)甲苯、5.3份(重量)赤型-2，3-二溴丁二酸二甲酯和2份(重量)2-硝基苯酚。然后向其中加入4.6份(重量)碳酸钠和0.47份(重量)四正丁基溴化铵。将内温升至80℃，然后搅拌内容物，先在相同温度下保持3小时，然后保持内温为100℃达5小时，以使其起反应。将反应溶液冷却至室温，然后向其中加入20份(重量)水和20份(重量)甲苯，以分离溶液。所得有机层先用5％(重量)碳酸氢钠水溶液洗涤，再用5％(重量)氯化钠水溶液洗涤，然后减压浓缩，得到3.8份(重量)含有2-(2-硝基苯氧基)反式丁烯二酸二甲酯和2-(2-硝基苯氧基)顺式丁烯二酸二甲酯的油状物。2-(2-硝基苯氧基)反式丁烯二酸二甲酯和2-(2-硝基苯氧基)顺式丁烯二酸二甲酯的总含量为59.6％(重量)，基于2-硝基苯酚的收率为55.7％。
实施例9在室温下，配备有一个搅拌器、一个冷却管和一支温度计的反应容器中装有10.5份(重量)甲苯、3份(重量)环丁砜和3份(重量)2-硝基苯酚。然后向其中分批少量加入6份(重量)碳酸钾。将内温升至100℃，然后搅拌内容物并在相同温度下保持1小时。使内温降至80℃后，向内容物中加入0.7份(重量)四正丁基溴化铵，然后在3小时内滴加7.5份(重量)甲苯和5.5份(重量)2-溴反式丁烯二酸二甲酯和2-溴顺式丁烯二酸二甲酯的混合物。搅拌所得混合物并保持内温为80℃达5小时，以使其起反应。将反应溶液冷却至室温，然后向其中加入21份(重量)水，以分离溶液。所得有机层先用5％(重量)碳酸氢钠水溶液洗涤，再用5％(重量)氯化钠水溶液洗涤，然后减压浓缩，得到5.8份(重量)含有2-(2-硝基苯氧基)反式丁烯二酸二甲酯和2-(2-硝基苯氧基)顺式丁烯二酸二甲酯的油状物。2-(2-硝基苯氧基)反式丁烯二酸二甲酯和2-(2-硝基苯氧基)顺式丁烯二酸二甲酯的总含量为81.4％(重量)，基于2-硝基苯酚的收率为77.7％。
实施例10在室温下，配备有一个搅拌器、一个冷却管和一支温度计的反应容器中装有44.1份(重量)甲苯、4.2份(重量)环丁砜、21.1份(重量)碳酸钾和2.0份(重量)四正丁基溴化铵。将混合物升温至105℃，在2小时内，向其中滴加17.0份(重量)2-硝基苯酚和17.3份(重量)甲苯。搅拌所得混合物并在105℃保持1小时。使内温降至70℃后，在3小时内，向其中滴加7.6份(重量)甲苯和40.1份(重量)苏型-2，3-二溴丁二酸二甲酯和赤型-2，3-二溴丁二酸二甲酯的混合物(苏型异构体含量98.0％)。搅拌所得混合物并保持内温为70℃达7小时，以使其起反应。将反应溶液冷却至室温，然后加入51份(重量)水，以分离溶液。所得有机层先用5％(重量)碳酸氢钠水溶液洗涤，再用5％(重量)氯化钠水溶液洗涤，然后减压浓缩，得到37.8份(重量)2-(2-硝基苯氧基)反式丁烯二酸二甲酯和2-(2-硝基苯氧基)顺式丁烯二酸二甲酯的混合物(油状)。2-(2-硝基苯氧基)反式丁烯二酸二甲酯和2-(2-硝基苯氧基)顺式丁烯二酸二甲酯的总含量为89.6％(重量)，基于2-硝基苯酚的收率为98.7％。
实施例11在室温下，配备有一个搅拌器、一个冷却管和一支温度计的反应容器中装有100份(重量)甲苯、10.0份(重量)环丁砜、49.7份(重量)碳酸钾和4.7份(重量)四正丁基溴化铵。将混合物升温至95℃后，在2小时内，向其中滴加40.1份(重量)2-硝基苯酚和40.1份(重量)甲苯。搅拌所得混合物并在95℃保持1小时。使内温降至70℃后，在4小时内，向其中滴加20.0份(重量)甲苯和102.8份(重量)苏型-2，3-二溴丁二酸二甲酯和赤型-2，3-二溴丁二酸二甲酯的混合物(苏型异构体含量86.3％)，搅拌所得混合物并在相同温度下保持5小时，以使其起反应。将反应溶液冷却至室温，然后加入120份(重量)水，以分离溶液。所得有机层先用5％(重量)碳酸氢钠水溶液洗涤，再用5％(重量)氯化钠水溶液洗涤，然后减压浓缩，得到93.9份(重量)2-(2-硝基苯氧基)反式丁烯二酸二甲酯和2-(2-硝基苯氧基)顺式丁烯二酸二甲酯的混合物(油状)。2-(2-硝基苯氧基)反式丁烯二酸二甲酯和2-(2-硝基苯氧基)顺式丁烯二酸二甲酯的总含量为83.5％(重量)，基于2-硝基苯酚的收率为96.8％。
实施例12在室温下，配备有一个搅拌器、一个冷却管和一支温度计的反应容器中装有101份(重量)甲苯、10.1份(重量)环丁砜、24.9份(重量)碳酸钾、2.3份(重量)四正丁基溴化铵和20.0份(重量)4-硝基苯酚。升温至110℃后，搅拌所得混合物并在相同温度下保持1小时。使混合物的内温降至70℃后，在2小时内，向其中滴加20.0份(重量)甲苯和47.1份(重量)苏型-2，3-二溴丁二酸二甲酯和赤型-2，3-二溴丁二酸二甲酯的混合物(苏型异构体含量96.0％)。搅拌所得混合物，在内温为70℃保持2小时，在内温为85℃保持4小时，在内温为95℃保持3小时，然后在内温为105℃保持3小时，以使其起反应。将反应溶液冷却至室温，然后加入60份(重量)水，以分离溶液。所得有机层先用5％(重量)碳酸氢钠水溶液洗涤，再用5％(重量)氯化钠水溶液洗涤，然后减压浓缩，得到41.0份(重量)2-(4-硝基苯氧基)反式丁烯二酸二甲酯和2-(4-硝基苯氧基)顺式丁烯二酸二甲酯的混合物(油状)。2-(4-硝基苯氧基)反式丁烯二酸二甲酯和2-(4-硝基苯氧基)顺式丁烯二酸二甲酯的总含量为55.8％(重量)，基于2-硝基苯酚的收率为56.9％。
实施例13在室温下，配备有一个搅拌器、一个冷却管和一支温度计的反应容器中装有250份(重量)氯磺酸。在内温为50℃或50℃以下，向其中滴加50份(重量)2-(2-硝基苯氧基)反式丁烯二酸二甲酯和2-(2-硝基苯氧基)顺式丁烯二酸二甲酯的混合物(含量82.1％(重量)，反式丁烯二酸/顺式丁烯二酸之比＝58/42)。加入完成后，将内温升至70℃，搅拌所得混合物并在相同温度下保持6小时，得到含有8-硝基-2-甲氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的反应溶液(反应收率92％)。冷却至室温后，将所得反应溶液逐步加入到300份(重量)水中。将所得混合物在内温为60℃时保持1小时，然后逐渐冷却至内温为0℃。将沉淀的晶体过滤并干燥，得到30份(重量)8-硝基-2-甲氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃和8-硝基-2-羧基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的结晶混合物(8-硝基-2-甲氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的含量58.5％(重量)；8-硝基-2-羧基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的含量39.8％(重量))。8-硝基-2-甲氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的收率为32％，而8-硝基-2-羧基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的收率为50％。
实施例14配备有一个搅拌器、一个冷却管和一支温度计的反应容器中装有25份(重量)氯磺酸，然后加入5份(重量)含有2-(2-硝基苯氧基)反式丁烯二酸和2-(2-硝基苯氧基)顺式丁烯二酸的混合物(含量65.7％(重量))。此后，将内温升至60℃，搅拌所得混合物并在相同温度下保持6小时，得到含有8-硝基-2-羧基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的反应溶液(反应收率70％)。冷却至室温后，将所得反应溶液逐步加入到50份(重量)水中。将所得混合物逐渐冷却至内温为0℃。将沉淀的晶体过滤并干燥，得到2.2份(重量)为晶体的8-硝基-2-羧基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃(含量96.9％(重量)，收率65％)。
实施例15配备有一个搅拌器、一个冷却管和一支温度计的反应容器中装有1 5份(重量)氯磺酸，然后在内温为50℃或50℃以下，滴加3份(重量)含有2-(2-硝基苯氧基)反式丁烯二酸二乙酯和2-(2-硝基苯氧基)顺式丁烯二酸二乙酯的混合物(含量84.4％(重量)，反式丁烯二酸/顺式丁烯二酸之比＝49/51)。加入完成后，将内温升至70℃，搅拌所得混合物并在相同温度下保持7小时，得到含有8-硝基-2-乙氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的反应溶液(反应收率70％)。冷却至室温后，将所得反应溶液逐步加入到24份(重量)水中。将所得混合物在内温为60℃时保持1小时，然后逐渐冷却至内温为0℃。将沉淀的晶体过滤并干燥，得到1.3份(重量)含有8-硝基-2-乙氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃和8-硝基-2-羧基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的结晶混合物(8-硝基-2-乙氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的含量0.1％(重量)；8-硝基-2-羧基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的含量86.4％(重量))。8-硝基-2-乙氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的收率为0.1％，而8-硝基-2-羧基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的收率为64％。
实施例16配备有一个搅拌器、一个冷却管和一支温度计的反应容器中装有20份(重量)发烟硫酸，然后加入2份(重量)含有2-(2-硝基苯氧基)反式丁烯二酸和2-(2-硝基苯氧基)顺式丁烯二酸的混合物(含量65.7％(重量))。此后，搅拌所得混合物，在内温为25℃保持2小时，然后在内温为50℃保持2小时，得到含有8-硝基-2-羧基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的反应溶液(反应收率35％)。冷却至室温后，将所得反应溶液逐步加入到40份(重量)水中，将所得混合物逐渐冷却至内温为0℃。将沉淀的晶体过滤并干燥，得到0.28份(重量)为晶体的8-硝基-2-羧基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃(含量95.2％(重量)，收率20％。
实施例17配备有一个搅拌器、一个冷却管和一支温度计的反应容器中装有300份(重量)氯磺酸。在内温为50℃或50℃以下，向其中滴加60份(重量)含有2-(2-硝基苯氧基)反式丁烯二酸二甲酯和2-(2-硝基苯氧基)顺式丁烯二酸二甲酯的混合物(含量81.1％(重量)，反式丁烯二酸/顺式丁烯二酸之比＝57/43)。加入完成后，将内温升至60℃，搅拌所得混合物并在相同温度下保持5小时，然后在内温为70℃时保持3小时，得到含有8-硝基-2-甲氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的反应溶液(反应收率86％)。冷却至室温后，将所得反应溶液逐步倾入到360份(重量)水中。将所得混合物在内温为60℃时保持8小时，然后逐渐冷却至内温为0℃。将沉淀的晶体过滤并干燥，得到30份(重量)8-硝基-2-甲氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃和8-硝基-2-羧基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的结晶混合物(8-硝基-2-甲氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的含量2.5％(重量)；8-硝基-2-羧基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的含量96.7％(重量))。8-硝基-2-甲氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的收率为2％，而8-硝基-2-羧基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的收率为73％。
实施例18配备有一个搅拌器、一个冷却管和一支温度计的反应容器中装有200份(重量)氯磺酸。在内温为50℃或50℃以下，向其中滴加40份(重量)得自实施例4的含有2-(2-硝基苯氧基)反式丁烯二酸二甲酯和2-(2-硝基苯氧基)顺式丁烯二酸二甲酯的混合物。加入完成后，将内温升至70℃，搅拌所得混合物并在相同温度下保持6小时，得到含有8-硝基-2-甲氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的反应溶液(基于2-硝基苯酚的反应收率80％)。冷却至室温后，将所得反应溶液逐步倾入到200份(重量)水中，以便保持内温为60℃或60℃以下。将内温调节至60℃，将所得反应混合物在相同温度下保持1小时，然后逐渐冷却至内温为0℃。将沉淀的晶体过滤并干燥，得到19.2份(重量)8-硝基-2-甲氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃和8-硝基-2-羧基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的结晶混合物(8-硝基-2-甲氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的含量9.5％(重量)；8-硝基-2-羧基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的含量85.7％(重量))。
基于2-硝基苯酚，8-硝基-2-甲氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的收率为5.4％，而8-硝基-2-羧基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的收率为51.4％。
实施例19配备有一个搅拌器、一个冷却管和一支温度计的反应容器中装有20份(重量)氯磺酸，在内温为50℃或50℃以下，向其中滴加4份(重量)得自实施例9的含有2-(2-硝基苯氧基)反式丁烯二酸二甲酯和2-(2-硝基苯氧基)顺式丁烯二酸二甲酯的混合物。加入完成后，将内温升至70℃，搅拌所得混合物并在相同温度下保持6小时，得到含有8-硝基-2-甲氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的反应溶液(基于2-硝基苯酚的反应收率72.7％)。冷却至室温后，将所得反应溶液逐步倾入到24份(重量)水中，以便保持内温为60℃或60℃以下。将内温调节至60℃，将所得反应混合物在相同温度下保持1小时，然后逐渐冷却至内温为0℃。将沉淀的晶体过滤并干燥，得到2.0份(重量)8-硝基-2-甲氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃和8-硝基-2-羧基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的结晶混合物(8-硝基-2-甲氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的含量36.9％(重量)；8-硝基-2-羧基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的含量61.2％(重量))。
基于2-硝基苯酚，8-硝基-2-甲氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的收率为19.3％，而8-硝基-2-羧基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的收率为34.0％。
实施例20配备有一个搅拌器、一个冷却管和一支温度计的反应容器中装有50.2份(重量)氯磺酸。在1小时内，向其中滴加25.1份(重量)98％硫酸，然后将所得混合物升温至60℃。在内温为60℃，在6小时内，向其中滴加25.6份(重量)含有2-(2-硝基苯氧基)反式丁烯二酸二甲酯和2-(2-硝基苯氧基)顺式丁烯二酸二甲酯的混合物(含量89.6％(重量)，反式丁烯二酸/顺式丁烯二酸之比＝54/46)。加入完成后，将内温升至95℃，搅拌所得混合物并在相同温度下保持4小时，得到含有8-硝基-2-甲氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的反应溶液(反应收率88％)。在85℃或85℃以下，将所得反应溶液逐步倾入到113份(重量)水中。将混合物在内温为85℃时保持6小时，然后逐渐冷却至内温为25℃。将沉淀的晶体过滤并干燥，得到16.7份(重量)8-硝基-2-甲氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃和8-硝基-2-羧基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的结晶混合物(8-硝基-2-甲氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的含量3.8％(重量)；8-硝基-2-羧基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的含量96.0％(重量))。8-硝基-2-甲氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的收率为5.3％，而8-硝基-2-羧基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的收率为81.5％。
实施例21配备有一个搅拌器、一个冷却管和一支温度计的反应容器中装有50.2份(重量)氯磺酸。在1小时内，向其中滴加25.0份(重量)98％硫酸，然后将所得混合物升温至60℃。在内温为60℃，在4小时内，向其中滴加25.3份(重量)得自实施例10的含有2-(2-硝基苯氧基)反式丁烯二酸二甲酯和2-(2-硝基苯氧基)顺式丁烯二酸二甲酯的混合物(含量89.6％(重量)，反式丁烯二酸/顺式丁烯二酸之比＝54/46)。加入完成后，将内温升至95℃，搅拌所得混合物并在相同温度下保持4小时，得到含有8-硝基-2-甲氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的反应溶液(反应收率88％)。在85℃或85℃以下，将所得反应溶液逐步倾入到113份(重量)水中。将混合物在内温为85℃时保持6小时，然后逐渐冷却至内温为25℃。将沉淀的晶体过滤并干燥，得到16.3份(重量) 8-硝基-2-甲氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃和8-硝基-2-羧基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的结晶混合物(8-硝基-2-甲氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的含量13.8％(重量)；8-硝基-2-羧基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的含量84.6％(重量))。8-硝基-2-甲氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的收率为11.5％，而8-硝基-2-羧基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的收率为74.0％。
实施例22配备有一个搅拌器、一个冷却管和一支温度计的反应容器中装有79.3份(重量)氯磺酸并升温至60℃。在内温为60℃，向其中加入20.2份(重量)含有2-(4-硝基苯氧基)反式丁烯二酸二甲酯和2-(4-硝基苯氧基)顺式丁烯二酸二甲酯的混合物(含量55.8％(重量)，异构体之比＝52/48)。将内温升至100℃，搅拌所得混合物并在相同温度下保持6小时，得到含有6-硝基-2-甲氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的反应溶液(反应收率95％)。在60℃，将所得反应溶液逐步倾入到120份(重量)水中，将混合物在内温为60℃时保持1小时，然后逐渐冷却至内温为25℃。将沉淀的晶体过滤并干燥，得到10.8份(重量)6-硝基-2-甲氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃和6-硝基-2-羧基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的结晶混合物(6-硝基-2-甲氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的含量23.0％(重量)；6-硝基-2-羧基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的含量58.5％(重量))。6-硝基-2-甲氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的收率为24.9％，而6-硝基-2-羧基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的收率为58.5％。
实施例23配备有一个搅拌器、一个冷却管和一支温度计的反应容器中装有90份(重量)硝基苯并吡喃酮羧酸混合物(8-硝基-2-羧基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃(含量47.1％)和8-硝基-2-甲氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃(含量51.6％)的混合物)、540份(重量)甲醇和9.78份(重量)96％硫酸，将混合物加热至回流温度，然后加热回流11小时。然后将反应温度冷却至室温，得到633份(重量)含有晶体8-硝基-2-甲氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的甲醇溶液。8-硝基-2-甲氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的收率为98％。
实施例24配备有一个搅拌器、一个冷却管和一支温度计的反应容器中装有9.97份(重量)硝基苯并吡喃酮羧酸混合物(8-硝基-2-羧基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃(含量96％)和6-硝基-2-甲氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃(含量3.7％)的混合物)、29.9份(重量)甲苯和0.09份(重量)二甲基甲酰胺，将混合物升温至50℃。在0.5小时内滴加5.09份(重量)亚硫酰氯后，将混合物保温9.5小时。向其中再加入1.0份(重量)亚硫酰氯，然后将混合物保温2小时。冷却至室温后，将混合物浓缩至1/2体积，以除去过量的亚硫酰氯。将残余物冷却至10℃，在内温为1 5℃或15℃以下，在0.5小时内，向其中滴加2.99份(重量)乙醇。加入完成后，将所得混合物升温至室温。加入19.94份(重量)水后，用硅藻土滤出沉淀，用10份(重量)甲苯充分洗涤。再让滤液静置，分离出水层后，将甲苯层与10份(重量)水混合，用10％碳酸钠水溶液调节pH为4.5。分离水层后，将甲苯层浓缩并干燥，得到10.63份(重量)为浅黄色固体的硝基苯并吡喃酮酯混合物(8-硝基-2-乙氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃(含量94.5％)和8-硝基-2-甲氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃(含量3.5％)的混合物)。8-硝基-2-乙氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的收率为94％。
实施例25配备有一个搅拌器、一个冷却管和一支温度计的反应容器中装有8份(重量)硝基苯并吡喃酮羧酸混合物(8-硝基-2-羧基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃(含量96.8％)和8-硝基-2-甲氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃(含量3.1％)的混合物)、24份(重量)乙酸乙酯和3.7份(重量)三乙胺并升温至70℃。在1小时内，向其中滴加5.5份(重量)硫酸二乙酯，将所得混合物在70℃保持5小时。向其中加入54.8份(重量)乙酸乙酯和12份(重量)水，然后将混合物冷却至室温。分离水层，乙酸乙酯层用9.7份(重量)5％硫酸和8份(重量)水洗涤，得到84.74份(重量)硝基苯并吡喃酮酯混合物的乙酸乙酯溶液(8-硝基-2-乙氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃(含量9.9％)和8-硝基-2-甲氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃(含量0.3％)的混合物)。8-硝基-2-乙氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的收率为98％。
实施例26配备有一个搅拌器、一个冷却管和一支温度计的反应容器中装有240份(重量)硝基苯并吡喃酮羧酸混合物(8-硝基-2-羧基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃(含量95.9％)和8-硝基-2-甲氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃(含量3.7％)的混合物)和955份(重量)乙酸乙酯，然后再加入19.4份(重量)水和125份(重量)三乙胺。将所得混合物升温至70℃后，在3小时内，滴加1 86.6份(重量)硫酸二乙酯，将所得混合物在70℃保持6小时。向其中加入238份(重量)乙酸乙酯和152.8份(重量)15％氯化钠水溶液，然后将混合物冷却至50℃，以分离水层。然后，加入179份(重量)水和7.3份(重量)10％硫酸，分离水层，得到1,421.8份(重量)硝基苯并吡喃酮酯混合物的乙酸乙酯溶液(8-硝基-2-乙氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃(含量17.8％)和8-硝基-2-甲氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃(含量0.5％)的混合物)。8-硝基-2-乙氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的收率为98％。
实施例27在室温下，配备有一个搅拌器、一个冷却管和一支温度计的反应容器中装有10份(重量)乙醇、1份(重量)8-硝基-2-乙氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃(含量96.4％(重量))、0.2份(重量)5％(重量)钯/碳(含水量50％(重量))和0.17份(重量)吡啶，然后在常压下先用氮气吹扫，再用氢气吹扫。将容器保持在内温为15-25℃并在常压下通入氢气达5小时。此后，用氮气吹扫容器以终止反应。将反应溶液过滤，以除去钯/碳等不溶性物质，得到含有8-氨基-2-乙氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的溶液。
经过滤的不溶性物质用乙腈洗涤，将洗涤溶液与先前获得的滤液混合。将所得混合物减压浓缩，得到0.85份(重量)为黄色晶体的8-氨基-2-乙氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃。将所得晶体进行LC分析(绝对校准法)，结果含量为91％(重量)，收率为89％。还得到晶体中过度还原的化合物的收率8-氨基-2-乙氧基羰基-4-羟基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃(在下文称为过度还原的化合物A)、8-氨基-2-乙氧基羰基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃(在下文称为过度还原的化合物B)和8-氨基-2-乙氧基羰基-4-氧代苯并吡喃酮(在下文称为过度还原的化合物C)分别为0.5％、检出限以下和8.2％。
实施例28在室温下，配备有一个搅拌器、一个冷却管和一支温度计的反应容器中装有30份(重量)乙酸乙酯、4份(重量)8-硝基-2-乙氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃(含量95.4％(重量))、0.77份(重量)碳酸钠和0.38份(重量)5％(重量)钯/碳(含水量50％(重量))，然后在常压下先用氮气吹扫，再用氢气吹扫。将容器保持在内温为28-32℃并在常压下通入氢气达4小时。此后，用氮气吹扫容器以终止反应。加入30份(重量)四氢呋喃并将反应溶液保温30分钟后，将所得溶液过滤，以除去钯/碳等不溶性物质，得到含有8-氨基-2-乙氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的溶液。所得溶液经LC分析测定，结果8-氨基-2-乙氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的收率为92％。过度还原的化合物A和B的收率在检出限以下，而过度还原的化合物C的收率为4.8％。
实施例29在室温下，配备有一个搅拌器、一个冷却管和一支温度计的反应容器中装有30份(重量)乙酸乙酯、4份(重量)8-硝基-2-乙氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃(含量95.4％(重量))、0.61份(重量)碳酸氢钠和0.38份(重量)5％(重量)钯/碳(含水量50％(重量))，然后在常压下先用氮气吹扫，再用氢气吹扫。将容器保持在内温为28-32℃并在常压下通入氢气达4小时。此后，用氮气吹扫容器以终止反应。加入30份(重量)四氢呋喃并将反应溶液保温30分钟后，将所得溶液过滤，以除去钯/碳等不溶性物质，得到含有8-氨基-2-乙氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的溶液。所得溶液经LC分析测定，结果8-氨基-2-乙氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的收率为94％。过度还原的化合物A和B的收率在检出限以下，而过度还原的化合物C的收率为5.2％。
实施例30在室温下，配备有一个搅拌器、一个冷却管和一支温度计的反应容器中装有30.5份(重量)乙酸乙酯、4份(重量)8-硝基-2-乙氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃(含量95.4％(重量))、0.59份(重量)乙酸钠和0.38份(重量)5％(重量)钯/碳(含水量50％(重量))，然后在常压下先用氮气吹扫，再用氢气吹扫。将容器保持在内温为28-32℃并在常压下通入氢气达5小时。此后，用氮气吹扫容器以终止反应。加入30份(重量)四氢呋喃并将反应溶液保温30分钟后，将所得溶液过滤，以除去钯/碳等不溶性物质，得到含有8-氨基-2-乙氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的溶液。所得溶液经LC分析测定，结果8-氨基-2-乙氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的收率为97％。过度还原的化合物A和B的收率在检出限以下，而过度还原的化合物C的收率为2.9％。
实施例31在室温下，配备有一个搅拌器、一个冷却管和一支温度计的反应容器中装有20份(重量)8-硝基-2-乙氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的乙酸乙酯溶液(含量18.0％(重量))、13.4份(重量)乙酸乙酯、0.19份(重量)5％(重量)钯/碳(含水量50％(重量))和0.56份(重量)乙酸钠的混合物以及1.1份(重量)水，然后在常压下先用氮气吹扫，再用氢气吹扫。将容器保持在内温为38-42℃并在常压下通入氢气达4小时。此后，用氮气吹扫容器以终止反应。加入33份(重量)乙腈并将反应溶液保温30分钟后，将所得溶液过滤，以除去钯/碳等不溶性物质，得到含有8-氨基-2-乙氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的溶液。所得溶液经LC分析测定，结果8-氨基-2-乙氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的收率为94％。过度还原的化合物A和B的收率在检出限以下，而过度还原的化合物C的收率为1.8％。
实施例32在室温下，由玻璃制成的并且配备有一个搅拌器和一支温度计的加压反应容器中装有预先混合好的507份(重量)8-硝基-2-乙氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的乙酸乙酯溶液(含量17.7％(重量))、122份(重量)乙酸乙酯、1.4份(重量)乙酸钠和1.8份(重量)5％(重量)钯/碳(含水量50％(重量))和14.4份(重量)水，然后先在0.4MPa下用氮气吹扫5次，再在0.66MPa下用氢气吹扫5次。同时将氢气压保持在0.66MPa且将内温保持在50-56℃，将氢气通入容器达9小时。此后，用氮气吹扫容器以终止反应。将反应溶液加热至70℃，然后热过滤，以除去钯/碳等不溶性物质。分离水层后，得到含有8-氨基-2-乙氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的溶液。所得溶液经LC分析测定，结果8-氨基-2-乙氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的收率为93％。过度还原的化合物A和B的收率在检出限以下，而过度还原的化合物C的收率为4％。
将如此获得的溶液加样到配备有一个搅拌器、一个冷却管和一支温度计的反应容器中，然后将内温调节至60℃。在60kPa的低压下蒸馏出153份(重量)乙酸乙酯。让容器内的压力重新回到常压，在内温为58℃时，向所得溶液中加入晶种8-氨基-2-乙氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃。将溶液在2小时内冷却至40℃，在26.6kPa的低压下蒸馏出260份(重量)乙酸乙酯。让压力重新回到常压，将溶液在4小时内冷却至0℃，保持1小时，过滤，然后干燥，得到66.5份(重量)8-氨基-2-乙氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃。所得晶体经LC分析测定，结果纯度约为100％(重量)，收率为94％(总收率88％)。
对比实施例2在室温下，配备有一个搅拌器、一个冷却管和一支温度计的反应容器中装有10份(重量)乙醇、1份(重量)8-硝基-2-乙氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃(含量96.4％(重量))和0.2份(重量)5％(重量)钯/碳(含水量50％(重量))，然后在常压下先用氮气吹扫，再用氢气吹扫。将容器保持在内温为15-25℃并在常压下通入氢气达5小时。在内温为40℃，将氢气再次通入容器内达3小时，此后，用氮气吹扫容器以终止反应。将反应溶液过滤，以除去钯/碳等不溶性物质，得到含有8-氨基-2-乙氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的溶液。
经过滤的不溶性物质用乙腈洗涤，将洗涤溶液与先前获得的滤液混合。将所得混合物减压浓缩，得到0.85份(重量)为金黄色粘稠晶体的8-氨基-2-乙氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃。将所得晶体进行LC分析(绝对校准法)，结果含量为67％(重量)，收率为64％。还得到晶体中过度还原的化合物A、B和C的收率分别为12.2％、0.1％(LC面积百分值)和17.7％。
对比实施例3在室温下，配备有一个搅拌器、一个冷却管和一支温度计的反应容器中装有10份(重量)乙醇、1份(重量)8-硝基-2-乙氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃(含量96.4％(重量))和0.13份(重量)乙酸和0.2份(重量)5％(重量)钯/碳(含水量50％(重量))，然后在常压下先用氮气吹扫，再用氢气吹扫。将容器保持在内温为15-25℃并在常压下通入氢气达4小时。在内温为40℃，将氢气再次通入容器内达2小时，此后，用氮气吹扫容器以终止反应。将反应溶液过滤，以除去钯/碳等不溶性物质，得到含有8-氨基-2-乙氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的溶液。
经过滤的不溶性物质用乙腈洗涤，将洗涤溶液与先前获得的滤液混合。将所得混合物减压浓缩，得到0.9份(重量)为褐色粘稠晶体的8-氨基-2-乙氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃。将所得晶体进行LC分析(绝对校准法)，结果含量为60％(重量)，收率为62％。还得到晶体中过度还原的化合物A、B和C的收率分别为5.5％、1％(LC面积百分值)和11.5％。
对比实施例4配备有一个搅拌器、一个冷却管和一支温度计的反应容器中装有25份(重量)8-硝基-2-乙氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的乙酸乙酯溶液(含量18.0％(重量))、7.5份(重量)乙酸乙酯以及0.09份(重量)5％(重量)钯/碳(含水量50％(重量))和0.4份(重量)水的混合物，然后在常压下先用氮气吹扫，再用氢气吹扫。将容器保持在内温为55℃并在常压下通入氢气达4.5小时。此后，用氮气吹扫容器以终止反应。然后加入32份(重量)乙酸乙酯，将反应溶液保温30分钟后过滤，以除去钯/碳等不溶性物质，得到含有8-氨基-2-乙氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的溶液。将所得溶液进行LC分析，结果8-氨基-2-乙氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的收率为82％。还得到溶液中过度还原的化合物A、B和C的收率分别为0.9％、检出限以下和13.9％。
实施例33配备有一个搅拌器、一个冷却管和一支温度计的反应容器中装有100份(重量)得自实施例20的晶体8-硝基-2-羧基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃(含量96.0％(重量)，含有3.8％(重量)8-硝基-2-甲氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃)和427.9份(重量)乙酸乙酯，然后再加入25.0份(重量)水和41.69份(重量)三乙胺，升温至内温为60℃并在相同温度下保持6小时。此后，将容器内的压力降至40kPa，将反应混合物在减压下回流并脱水7小时。让压力重新回到常压后，向容器中加入82.1份(重量)挥发性乙酸乙酯和2.1份(重量)三乙胺，并将混合物加热至70℃。然后，在3小时内滴加64.8份(重量)硫酸二乙酯，将混合物在相同温度下保持4小时。此外，加入3.9份(重量)三乙胺和6.1份(重量)硫酸二乙酯，然后将混合物保温3小时。加入100份(重量)乙酸乙酯和64份(重量)15％(重量)氯化钠水溶液后，将混合物冷却至内温为50℃，然后进行分离。向所得有机层中加入75份(重量)水和2.4份(重量)10％(重量)硫酸，分离溶液，得到574.5份(重量)含有8-硝基-2-乙氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的有机层(含量18.0％(重量))。收率96％。所得有机层中8-硝基-2-甲氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的含量为0.5％(重量)。
配备有一个搅拌器和一支温度计的反应容器中装有561.7份(重量)以上获得的8-硝基-2-乙氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的乙酸乙酯溶液(含量18.0％(重量)，含有0.5％(重量)8-硝基-2-甲氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃)、167.7份(重量)乙酸乙酯、1.6份(重量)乙酸钠、1.6份(重量)5％(重量)钯/碳(含水量50％(重量))和6.3份(重量)水。所述容器在常压下先用氮气吹扫，再用氢气吹扫。将容器保持在内温为50-57℃并在常压下通入氢气达4.5小时。此后，向容器中再加入0.5份(重量)5％(重量)钯/碳(含水量50％(重量))和2.1份(重量)水，并且再通入氢气达15小时。此后，用氮气吹扫容器以终止反应。将内温升至70℃，将反应溶液在相同温度下过滤，粘附在容器上的物质用104份(重量)乙酸乙酯彻底洗涤，以除去钯/碳等不溶性物质。让滤液静置，除去水层，得到含有800份(重量)8-氨基-2-乙氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的有机层(含量10.8％(重量))。收率95％。所得有机层中8-氨基-2-甲氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的含量为0.3％(重量)。过度还原的化合物A和B的收率在检出限以下，而过度还原的化合物C的收率为2％。
配备有一个搅拌器、一个冷却管和一支温度计的反应容器中装有765份(重量)以上获得的8-硝基-2-乙氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的乙酸乙酯溶液(含量10.8％(重量)，含有0.3％(重量)8-硝基-2-甲氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃)并调节内温为48℃。加入晶种后，将溶液冷却至内温为40℃，并在26.6kPa的低压下浓缩，以除去492份(重量)乙酸乙酯。让容器内的压力重新回到常压，使内温降至0℃。将反应溶液保持在0℃达1小时，然后过滤，得到沉淀晶体，干燥后得到82.2份(重量)为晶体的8-氨基-2-乙氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃(晶体的收率95％)。基于8-硝基-2-乙氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的收率90％。所得晶体中8-氨基-2-甲氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的含量为1.7％(重量)。
配备有一个搅拌器、一个冷却管和一支温度计的反应容器中装有45份(重量)以上获得的8-氨基-2-乙氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃(含有1.7％(重量)8-氨基-2-甲氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃)、29份(重量)5-乙基-2-甲基吡啶和495份(重量)甲苯。将内温升至60℃并在相同温度下，在3小时内，滴加286.8份(重量)4-(4-苯基丁氧基)苯甲酰氯的甲苯溶液(含量20.4％(重量))。进一步搅拌所得溶液并在相同温度下保持5小时后，加入20％(重量)硫酸水溶液，将所得混合物升温至内温为80℃，然后进行分离。所得有机层先用20％(重量)硫酸水溶液洗涤，再用水洗涤，然后逐渐冷却至50℃。将所得有机层减压浓缩，以除去260份(重量)甲苯，然后逐渐冷却至内温为0℃，以使晶体沉淀，然后过滤。将所得晶体洗涤并干燥，得到90.7份(重量)8-[4-(4-苯基丁氧基)苯甲酰基]氨基-2-乙氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃(含有1.8％(重量)8-[4-(4-苯基丁氧基)苯甲酰基]氨基-2-甲氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃)。基于8-氨基-2-乙氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的收率97％。
配备有一个搅拌器、一个冷却管和一支温度计的反应容器中装有45份(重量)以上获得的8-[4-(4-苯基丁氧基)苯甲酰基]氨基-2-乙氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃(含有1.8％(重量)8-[4-(4-苯基丁氧基)苯甲酰基]氨基-2-甲氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃)和180份(重量)一氯苯。在内温为25℃时，在2小时内滴加58.8份(重量)氨的甲醇溶液(含量16.1％(重量))，进一步搅拌反应溶液并在相同温度下保持6小时。将所得反应物升温至内温为60℃，以除去过量的氨气。然后，为了除去甲醇，将反应物进一步升温至80℃并在相同温度下保持30分钟。接着，将反应物冷却至50℃并在13.3kPa的低压下浓缩，致使残留的甲醇为0.1％或以下。向浓缩反应物中加入6.8份(重量)5-乙基-2-甲基吡啶和4.4份(重量)甲磺酸，然后将所得混合物加热至100℃，搅拌并在相同温度下保持4小时。将反应物冷却至65℃后，向其中滴加45份(重量)甲醇，将所得混合物逐渐冷却至0℃，以使晶体沉淀。将所得晶体过滤，洗涤，然后干燥，得到41份(重量)8-[4-(4-苯基丁氧基)苯甲酰基]氨基-2-氨基甲酰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃。基于8-[4-(4-苯基丁氧基)苯甲酰基]氨基-2-乙氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的收率96％。
配备有一个搅拌器、一个冷却管和一支温度计的反应容器中装有288份(重量)5-乙基-2-甲基吡啶和43.7份(重量)磷酰氯并将内温升至60℃。搅拌所得混合物并在相同温度下保持2小时。冷却至40℃后，加入72份(重量)如上所述获得的8-[4-(4-苯基丁氧基)苯甲酰基]氨基-2-氨基甲酰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃和360份(重量)甲苯，搅拌所得混合物并在相同温度下保持6小时。将所得反应物加入到634份(重量)甲苯和192份(重量)50％硫酸水溶液的悬浮液中并将其充分混合。然后将所得混合物加热至84℃，让其静置，然后进行分离。在相同温度下，所得有机层连续用盐水洗涤2次，再用磷酸二氢钠水溶液洗涤，然后向其中加入活性粘土和活性炭。搅拌30分钟后，经过滤除除去所述活性粘土和活性炭，得到8-[4-(4-苯基丁氧基)苯甲酰基]氨基-2-氰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的甲苯溶液。
配备有一个搅拌器和一支温度计并连接了一个蒸馏装置的烧瓶中装有1,236份(重量)水、1.8份(重量)磷酸二氢钠和0.2份(重量)磷酸氢二钠，然后加热至99℃并保持在99℃。同时在2.5小时内，在95℃，将以上获得的8-[4-(4-苯基丁氧基)苯甲酰基]氨基-2-氰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的甲苯溶液倾入到分离烧瓶中，在常压下蒸馏出甲苯-水共沸混合物。在倾倒完成后不久，就完成甲苯的蒸馏，并使溶液中的晶体沉淀出来。将沉淀的晶体过滤，洗涤并干燥，得到64份(重量)8-[4-(4-苯基丁氧基)苯甲酰基]氨基-2-氰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃。基于8-[4-(4-苯基丁氧基)苯甲酰基]氨基-2-氨基甲酰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的收率92％。
工业应用性按照本发明，使用可以容易地衍生自容易获得的硝基苯酚的二羧酸化合物，可以便利地工业化制备可用作药物中间体的氨基苯并吡喃酮化合物。
权利要求
1.一种用于制备由式(4)表示的二羧酸化合物的方法， 其中R1和R2以及波浪线如下定义；所述方法包括使由式(1)表示的二卤代丁二酸化合物 其中R1和R2相同或不同，并且独立地为低级烷基，而X1为卤素原子，和由式(2)表示的化合物 其中R1和R2如上定义，X2和X3中的一个为氢原子，而另一个为卤素原子，波浪线表示该化合物是E-异构体或Z-异构体或它们的混合物，与由式(3)表示的硝基苯酚化合物在碱存在下反应
2.权利要求1的方法，其中至少一种选自由式(1)表示的二卤代丁二酸化合物和由式(2)表示的化合物的化合物是由式(1)表示的二卤代丁二酸化合物。
3.权利要求1的方法，其中至少一种选自由式(1)表示的二卤代丁二酸化合物和由式(2)表示的化合物的化合物是由式(2)表示的化合物。
4.权利要求3的方法，其中由式(2)表示的化合物是通过使由式(1)表示的二卤代丁二酸化合物与碱反应而获得的化合物。
5.权利要求3的方法，其中由式(2)表示的化合物是Z-异构体化合物。
6.权利要求1-5中任一项的方法，其中由式(1)表示的二卤代丁二酸化合物是其中苏型二卤代丁二酸化合物的比例高于赤型二卤代丁二酸化合物的比例的组合物。
7.权利要求1-6中任一项的方法，其中由式(1)表示的二卤代丁二酸化合物是其中苏型二卤代丁二酸化合物的比例为70％或70％以上的组合物。
8.权利要求1-5中任一项的方法，其中由式(1)表示的二卤代丁二酸化合物是苏型二卤代丁二酸化合物。
9.权利要求6或7的方法，其中所述组合物是通过使由式(8)表示的顺式丁烯二酸化合物与卤化剂起加成反应而制备的组合物 其中R10和R20相同或不同，并且独立地为低级烷基。
10.权利要求1-9中任一项的方法，其中由式(3)表示的硝基苯酚是2-硝基苯酚。
11.一种由式(4a)表示的二羧酸化合物， 其中R10和R20相同或不同，并且独立地为氢原子或低级烷基，而波浪线表示该化合物是E-异构体或Z-异构体或它们的混合物。
12.一种用于制备二卤代丁二酸化合物的方法，其中苏型二卤代丁二酸化合物的比例为70％或70％以上，所述方法包括使顺式丁烯二酸化合物与卤化剂起加成反应。
13.权利要求12的方法，其中所述顺式丁烯二酸化合物是由式(8)表示的顺式丁烯二酸化合物 其中R10和R20相同或不同，并且独立地为氢原子或低级烷基，所述卤化剂是X1-X1，其中X1为卤素原子，而所述苏型二卤代丁二酸化合物是具有由式(9)表示的相对构型的苏型二卤代丁二酸化合物， 其中R10、R20和X1如上定义。
14.权利要求13的方法，其中R10和R20独立地为低级烷基。
15.权利要求13的方法，其中在式(8)和式(9)中，R10和R20中至少一个为氢原子。
16.权利要求15的方法，所述方法还包括下述步骤使所获得的由式(9)表示的苏型二卤代丁二酸化合物与低级烷基醇在酸催化剂存在下反应，得到由式(9)表示的、其中R10和R20独立地为低级烷基的苏型二卤代丁二酸化合物。
17.一种用于制备由式(5)表示的硝基苯并吡喃酮化合物的方法， 其中R10如下定义；所述方法包括使由式(4′)表示的二羧酸化合物与酸反应， 其中R10和R20相同或不同，并且独立地为氢原子或低级烷基，而波浪线表示该化合物是E-异构体或Z-异构体或它们的混合物。
18.权利要求17的方法，其中R10和R20为氢原子。
19.权利要求18的方法，其中由式(4′)表示的、其中R10和R20为氢原子的二羧酸化合物是通过水解由式(4)表示的二羧酸化合物而获得的二羧酸化合物， 其中R1和R2独立地为低级烷基，而波浪线如上定义。
20.权利要求17的方法，其中R10和R20独立地为低级烷基。
21.权利要求17的方法，其中所述酸是发烟硫酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、氯磺酸或它们的混合物。
22.权利要求17的方法，其中由式(5)表示的反应产物硝基苯并吡喃酮化合物是由式(5)表示的、其中R10为氢原子的硝基苯并吡喃酮羧酸，或者是所述羧酸和由式(5)表示的、其中R10为低级烷基的硝基苯并吡喃酮化合物的混合物，并且所述方法还包括酯化所得反应产物中由式(5)表示的硝基苯并吡喃酮羧酸的步骤通过使所述产物与具有低级烷基的烷化剂在碱存在下反应，得到由式(5)表示的、其中R10为低级烷基的硝基苯并吡喃酮化合物。
23.一种用于制备由式(6)表示的氨基苯并吡喃酮化合物的方法， 其中R10如下定义；所述方法包括使由式(5)表示的硝基苯并吡喃酮化合物与氢气在金属催化剂和碱存在下、在有机溶剂中反应， 其中R10为氢原子或低级烷基。
24.权利要求23的方法，其中所述碱是至少一种选自以下的碱碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、羧酸类碱金属盐、脂族叔胺和吡啶化合物。
25.权利要求23的方法，其中所述碱是至少一种选自碱金属碳酸氢盐和羧酸类碱金属盐的碱。
26.权利要求23的方法，其中R10为低级烷基。
27.权利要求26的方法，所述方法还包括下述步骤使由式(6)表示的氨基苯并吡喃酮化合物与由式(7)表示的羧酸的活性衍生物反应，R11COZ(7)其中R11为取代或未取代的脂族基团或者取代或未取代的芳族基团，而Z为离去基团，得到由式(8)表示的酰氨基苯并吡喃酮化合物， 其中R10和R11如式(6)和式(7)中定义。
28.权利要求27的方法，所述方法还包括下述步骤使由式(8)表示的酰氨基苯并吡喃酮化合物与氨反应，得到由式(9)表示的化合物， 其中R11如式(8)中定义，然后使式(9)化合物与脱水剂反应，得到由式(10)表示的酰氨基苯并吡喃酮甲腈化合物， 其中R11如上定义。
全文摘要
一种用于制备由式(4)表示的二羧酸化合物的方法(4)(其中R
文档编号C07D311/24GK1649824SQ0380917
公开日2005年8月3日 申请日期2003年2月27日 优先权日2002年2月28日
发明者日比野裕明, 大塚晋, 宫本泰延, 吉田大泰, 奥本五夫 申请人:住友化学株式会社, 小野药品工业株式会社