经取代的双环喹唑啉－4－基胺衍生物的制作方法

专利名称：经取代的双环喹唑啉－4－基胺衍生物的制作方法
技术领域：
本发明是关于具有用的医药性质的经取代的双环喹唑啉-4-基胺衍生物，本发明进一步关于此等化合物用于治疗与辣椒素受体活化作用相关的病症、用于辨识与辣椒素受体结合的其它药剂，及作为检测与定位辣椒素受体的探针。
先前技术痛觉或伤害性刺激，是由称为「伤害性受体」(nociceptor)的一群特定感觉神经元的神经末梢所媒介。各式各样物理及化学刺激诱发哺乳动物此等神经元的活化，导致辨识潜在伤害刺激。但是，伤害性受体的不适当或过度的活化，会产生引致衰弱的急性或慢性疼痛。
神经病理性疼痛包含缺乏刺激的疼痛讯息传递，典型地是由对神经系统的伤害所引起。多数情形下，此等疼痛的发生，视为是因初始伤害末梢系统(例如，经由直接伤害或全身性疾病)后，引发末梢及中枢神经系统的敏化作用。神经病理性疼痛典型地为灼热、刺痛且强度不退，有时比诱发疼痛的初始伤害或疾病过程更会引致衰弱。
神经性疼痛的现行疗法大多效果不彰。鸦片剂，例如吗啡，为具效力的止痛剂，但由于例如身体上的成瘾与戒断性质、以及压抑呼吸、情绪变化、与伴随便秘的小肠蠕动降低、噁心、呕吐、及内分泌与自律神经系统失调等不利副作用而使其有效性受限。此外，神经病理性疼痛对习知鸦片剂止痛疗法常没有反应或只有部分反应。使用N-甲基-D-天门冬胺酸盐拮抗剂克他命(ketamine)或α(2)-肾上腺素促效剂氯压啶(clonidine)的疗法可降低急性或慢性疼痛，使鸦片剂用量得以减少，但此等制剂由于副作用常令人很难忍受。
使用辣椒素的局部疗法已用来治疗包括神经病理性疼痛的慢性与急性疼痛。辣椒素为衍生自茄科植物(包括呛辣红椒)的辛辣物质，对传达疼痛的小直径传入神经纤维(A-Δ与C纤维)咸信具有选择性作用。对辣椒素的反应特征为持续活化末梢组织中的伤害性受体，最终使末梢伤害性受体对一个或多个刺激去敏化。从动物研究得知，辣椒素似乎藉由打开钙与钠的阳离子选择信道而触发C纤维细胞膜的去极化作用。
享有与辣椒素相同类香草醇(vanilloid)基团的结构类似物亦引起类似的反应。一种此等类似物为树胶脂毒素(resiniferatoxin，RTX)，是大戟属(Euphorbia)植物的天然产物。类香草醇受体(VR)一词是用来叙述辣椒素与此等相关刺激化合物在神经元细胞膜的识别部位。辣椒素反应受到另一辣椒素类似物例如，辣椒氮呯(capazepine)的竞争性抑制(因而受到拮抗)，亦受到非选择性阳离子信道封阻剂钌红的抑制。此等拮抗剂仅以适度亲和力与VR结合(通常Ki值不低于140μM)。
自背根神经节细胞选殖的大鼠及人类类香草醇受体。经鉴定出的第一种类香草醇受体称为类香草醇受体类型1(VR1)，本说明书中「VR1」与「辣椒素受体」等词可交换使用，以指称大鼠及/或人类、以及同系哺乳类之具此类型的受体。利用缺乏此受体的小鼠所表现出的无类香草醇引致的疼痛行为与对热及发炎伤害的弱反应，已证实VR1于痛觉上的角色。VR1为非选择性阳离子信道，其开放阈值因高温、低pH、及辣椒素受体促效剂而降低。例如，该信道通常于高于约45℃的温度下开放。打开辣椒素受体信道后，通常接着从表现该受体的神经元及其它邻近神经元释出炎性胜肽，增加疼痛反应。辣椒素受体受到辣椒素初始活化后，即经由cAMP依赖型蛋白激酶的磷酸化，进行快速去敏化作用。
VR1促效剂类香草醇化合物由于具备使末梢组织中伤害性受体去敏化的能力，因此已用作局部麻醉剂。然而，促效剂的应用可能引起灼烧痛，因而使其治疗用途受限。近来，据报告指出，VR1拮抗剂，包括非类香草醇化合物，亦用于治疗疼痛(见PCT国际申请案公开案于2002年1月31日公开的WO 02/08221，及于2003年7月31日公开的WO 03/062209)。
因此，期望有与VR1作用而不会引起VR1促效剂类香草醇化合物的初始疼痛感的化合物，以用于治疗包括神经病理性疼痛的慢性与急性疼痛。特别是期望有此受体的拮抗剂以用于治疗疼痛，以及例如暴露于催泪瓦斯、搔痒等状况及例如尿失禁与膀胱过动等尿道症状。本发明已达成该些需求，且进一步提供相关的好处。

发明内容
本发明提供如式I的经取代的双环喹唑啉-4-基胺衍生物 及该等化合物医药上可接受的盐。式I中A2、V、X、W、Y与Z各自独立地为N或视需要可经取代的碳(e.g.，CR1)，俾使V与X至少一个为N；A3为N或视需要经取代的碳(e.g.，CR9)；或者(i)A4连接至A5以形成经0至6个取代基取代的稠合5-至7-员碳环或杂环，该取代基较佳为独立地选自R8，且A1为N或经取代的碳(e.g.，CR1)，标示为 的此等基团不为经C1-C6烷磺酰基取代的 (ii)A1连接至A5以形成经0至6个取代基取代的稠合5-至7-员碳环或杂环，该取代基较佳为独立地选自R8，且A4为N或经取代的碳(e.g.，CR9)；R1每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、-COOH、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷氧基，及单-与二-(C1-C6烷基)氨基；R8每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、氧代基、-COOH、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C1-C6烷基醚、C1-C6羟基烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷氧基、C1-C6烷酰基、单-与二-(C1-C6烷基)氨基(C1-C6烷基)、(5-至7-员杂环烷基)C1-C6烷基、C1-C6烷基磺酰基，及单-或二-(C1-C6烷基)磺酰氨基；R9每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、-COOH、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷氧基、单-与二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷磺酰基，及单-或二-(C1-C6烷基)磺酰氨基；U为N或视需要经取代的碳(e.g.，CR2)，俾使V与X倘若皆为N，则U为视需要经取代的碳；R2为(i)氢、卤素、氰基或-COOH；或(ii)式-Rc-M-A-Ry的基团，其中Rc为C0-C3亚烷基或连接至Ry或Rz以形成经0至2个取代基取代的4-至10-员碳环或杂环，该取代基独立地选自Rb；M为不存在、单一共价键、O、S、SO、SO2、C(＝O)、OC(＝O)、C(＝O)O、O-C(＝O)O、C(＝O)N(Rz)、OC(＝O)N(Rz)、N(Rz)C(＝O)、N(Rz)SO2、SO2N(Rz)或N(Rz)；A为不存在、单一共价键或经0至3个取代基取代的C1-C8亚烷基，该取代基独立地选自Rb-；及倘若存在Ry与Rz，为(a)独立地为氢、C1-C8烷基、C2-C8烷酮、C2-C8烷基醚、C2-C8烯基、4-至10-员碳环或杂环，或连接至Rc以形成4-至10-员碳环或杂环，其中Ry与Rz各独立地经0至6个取代基取代，该取代基独立地选自Rb；或(b)连接以形成经0至6个取代基取代的4-至10-员碳环或杂环，该取代基独立地选自Rb；Ar为选自5-至10-员芳族碳环与杂环，其中每一个各为视需要经取代(其中每一个较佳各为经0至3个独立地选自R1的取代基所取代)，俾使Ar不为噻吩；及Rb每次出现时独立地选自(i)氢、卤素、氨基、氨基羰基、氰基、硝基、氧代基与-COOH；及(ii)C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷酰基、C2-C8烷氧基羰基、C2-C8烷酰基氧基、C1-C8烷基硫基、C2-C8烷基醚、苯基C0-C8烷基、苯基C1-C8烷氧基、单-与二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C8烷基磺酰基、(4-至7-员杂环)C0-C8烷基；其中(ii)中的每一个各为视需要经取代；(ii)中的每一个各较佳为经0至3个独立地选自羟基、卤素、氨基与氰基的取代基所取代。
式I的某些化合物是进一步满足式II 或为其医药上可接受的盐，其中A2、A3、U、V、X、W、Y与Z如式I所述；A1为N或CR1，其中R1如式I所述； 为经0至6个取代基取代的5-至7-员芳族或部分饱和碳环或杂环，该取代基较佳为独立地选自R8，其中R8如式I所述，及其中 不为经C1-C6烷基磺酰基取代的 及Ar为选自苯基与6-员芳族杂环，其中每一个各为视需要经取代(其中每一个较佳为各经0至3个独立地选自R1的取代基所取代，其中R1如式I所述)。
式I的某些化合物进一步满足式III或式IV 其中Ar为苯基或6-员芳族杂环，其中每一个各经0至3个独立地选自R1的取代基取代；B1、B2、B3与B4独立地选自C(R8)(例如，CH、C-烷基或C＝O)、C(R8)(R-8)、S、SO、SO2、N、N(R8)与O；而其余的变量如式I所述。显示为的各键结独立地为单键或双键，其限制条件为不超过各环员的正常价数。式III或IV的某些化合物中，B1为SO2或C(CH3)2，B2为C(R8)或N(R8)，及B3与B4独立地为C(R8)、C(R8)(R8)或N(R8)。举例而言，某些此等化合物中，B1为C(CH3)2，B2与B3独立地选自C(R8)，及B4为NH或N-CH3。其它化合物中，B1为O、B2与B3独立地选自C(R8)，及B4为NH或N-CH3。
某些具体实例中，式III的化合物是进一步满足式IIIa至IIIc中的一个或多个，及式IV的化合物是进一步满足式IVa
其中R代表0至5个独立地选自卤素、羟基、氧代基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷基醚、C1-C6羟基烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基与C1-C6烷酰基的取代基(位于相同或不同的环员)；各R13独立地选自氢、卤素、C1-C4烷基与C1-C4卤烷基、及显示为的各键结独立地为单键或双键。
式II的某些化合物进一步满足式V 其中B1、B2与B3独立地选自C(R8)、C(R8)(R8)、S、SO、SO2、N、N(R8)与O；而其余的变量如式II所述。B1与B2间的键结是为单键或双键。
某些具体实例中，式V的某些化合物进一步满足式Va 其中各R13独立地选自氢与C1-C4烷基。
式II的某些化合物进一步满足式VI 其中B1、B2、B3、B4与B5独立地选自C(R8)、C(R8)(R-8)、S、SO、SO2、N、N(R8)与O；而其余的变量如式II所述。显示如的各键结为单键或双键。
式II的某些化合物又进一步满足式VII 其中X、Y、Z与A3独立地为N或CH；R10为氢、卤素、甲基、单-、二-或三-氟甲基或氰基；各R13独立地为氢或甲基；B3与B4其中一个为CH(R8)，且B3与B4的另一个为N(R8)；及R2为(i)氢或卤素；或(ii)C1-C6烷基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nN(H)C1-C8烷基、-(CH2)nN(C1-C8烷基)2、-(CH2)n(4-至8-员杂环烷基)、-(CH2)nOH、-(CH2)nOC1-C6烷基、或-(CH2)nO-苯甲基，其中每一个各为经0至4个独立地选自卤素、氰基、羟基、氨基、单-与二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基与C1-C6卤烷基的取代基取代，其中各n为0、1、2或3。
某些态样中，式I化合物为VR1调节剂，于辣椒素受体结合试验中，呈现不大于1微摩尔浓度(micromolar)、100纳摩尔浓度(nanomolar)、50纳摩尔浓度、10纳摩尔浓度或1纳摩尔浓度的Ki值；及/或于测定辣椒素受体拮抗剂或促效剂活性试验中，具有不大于1微摩尔浓度、100纳摩尔浓度、50纳摩尔浓度、10纳摩尔浓度或1纳摩尔浓度的EC50或IC50值。
某些具体实例中，如本说明书所述的VR1调节剂是VR1拮抗剂，且于辣椒素受体活化的体外试验中，未呈现可检出的促效剂活性。
某些态样中，如本说明书所述的化合物是经可检测的标记物(例如，放射性标记或萤光接合)予以标记。
于其它态样中，本发明进一步提供医药组合物，其包含有至少一种如本说明书所述的化合物或其医药上可接受的盐，并结合有生理上可接受的载剂或赋形剂。
进一步态样中，提供减少细胞性辣椒素受体的钙传导的方法，该方法包括使表现辣椒素受体的细胞(例如，神经细胞)与至少一种如本说明书所述的化合物接触。此接触可发生在体内或体外，且通常使用的化合物浓度为在体外足以改变类香草醇配位体与VR1结合(利用本说明书所提供的实施例5)与/或VR1-媒介讯号传递(利用本说明书所提供的实施例6)。
本发明进一步提供抑制类香草醇配位体与辣椒素受体结合的方法。某些此等态样中，抑制发生在体外。此等方法包括于可检测类香草醇配位体与辣椒素受体结合受抑制的条件与足够用量下，使辣椒素受体与至少一种如本说明书所述的化合物接触。其它此等态样中，辣椒素受体是于患者体内。此等方法包括在体外，于可检测类香草醇配位体与表现选殖辣椒素受体的细胞结合的足够用量下，使患者的表现辣椒素受体的细胞与至少一种如本说明书所述的化合物接触，因而抑制类香草醇配位体与患者的辣椒素受体结合。
本发明进一步提供患者对辣椒素受体调节敏感时的治疗方法，该方法包括给药患者至少一种如本说明书所述化合物的有效治疗量。
其它态样中，提供治疗患者疼痛的方法，该方法包括给药患者疼痛的患者至少一种如本说明书所述化合物的有效治疗量。
本发明进一步提供治疗患者搔痒、尿失禁、膀胱过动、咳嗽及/或打嗝的方法，该方法包括给药患者一或多种前述病症的患者至少一种如本说明书所述化合物的有效治疗量。
本发明进一步提供促进肥胖患者减轻体重的方法，该方法包括给药肥胖患者至少一种如本说明书所述VR-1调节剂的有效治疗量。
进一步提供用于辨识与辣椒素受体结合的药剂的方法，该方法包括(a)于容许该化合物与辣椒素受体结合的条件下，使辣椒素受体与如本说明书所述的经标志化合物接触，因此产生经结合且经标志的化合物；(b)在无测试药剂存在下，检测相对应于经结合且经标志化合物量的讯号；(c)使此经结合、且经标志化合物与测试药剂接触；(d)在测试药剂存在下，检测相对应于经结合且经标志化合物的讯号；以及(e)相较于步骤(b)所检测的讯号，检测出于步骤(d)所检测的讯号减弱。
又进一步态样中，本发明提供测定试样中是否有辣椒素受体的方法，该方法包括(a)于容许VR1调节剂与辣椒素受体结合的条件下，使样品与如本说明书所述的VR1调节剂接触；以及(b)检测与辣椒素受体结合的VR1调节剂含量。
本发明亦提供经包装的医药制剂，其包括(a)置于容器中的如本说明书所述的医药组合物；及(b)使用该组合物治疗对辣椒素受体调节作用敏感的一种或多种病症(例如，疼痛、搔痒、尿失禁、膀胱过动、咳嗽打嗝及/或肥胖症)的说明书。
又一态样中，本发明提供制备本说明书揭示的化合物(包括中间产物)的方法。
参照下文详细说明后，将更明白本发明彼等及其它态样。
如上文所述，本发明是提供经取代的双环喹唑啉-4-基胺衍生物。此等调节剂可在体外或体内使用，以调节各种背景的辣椒素受体活性。
术语本说明书中化合物通常使用标准命名法予以叙述。对于具有不对称中心的化合物，应了解(除非另行指明)所有光学异构物及其混合物均涵盖在内。此外，具有碳-碳双键的化合物得呈Z与E型，除非另行指明，否则化合物的所有异构物型均涵盖于本发明范围内。当化合物以多种互变异构物存在时，所述化合物并不限制为任一特定的互变异构物，而是意指涵盖所有互变异构物型。某些化合物于本说明书中是使用包含变量(例如，R3、A1、X)的通式予以叙述。除非另行指明，此一化学式中的每一变量是与任何其它变量独立地界定；于化学式中出现一次以上的任何变量，每次出现时均各自独立地界定。
本说明书所用「经取代的双环喹唑啉-4-基胺衍生物」一词涵盖符合本说明书所提供一种或多种式的所有化合物，包括任何镜像化合物、消旋化合物与立体异构物，以及此等化合物之医药上可接受盐。此等化合物包括其双环核心(其包括V、X、W、Y与Z)的环氮原子之数目及/或置换上经修改的类似物，以及具有如下文详述的各种取代基连结至该等核心结构的类似物。换句话说，喹唑啉-4-基胺衍生物范畴内的化合物为其W、Y与Z中的一个或多个为氮的喹啉-4-基胺、喹啉-2-基胺与喹唑啉-4-基胺及其衍生物。某些具体实例中，较佳的双环喹唑啉-4-基胺类似物为Y与Z中至少一个为氮者。
化合物的「医药上可接受盐」，是为本领域中通常认为适于与人类或动物组织接触而无过多毒性、刺激性、过敏反应或其它问题或并发症的酸或碱的盐。此等盐包含具有碱性残基的(例如胺类)的无机酸盐与有机酸盐，以及具有酸性残基(例如羧酸类)的碱金属盐或有机盐。特定医药上盐类包括但不限于，例如盐酸、磷酸、氢溴酸、苹果酸、乙醇酸、反丁烯二酸、硫酸、胺磺酸、对氨基苯磺酸、甲酸、甲苯磺酸、甲磺酸、苯磺酸、乙烷二磺酸、2-羟基乙磺酸、硝酸、苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、硬脂酸、水杨酸、麸胺酸、抗坏血酸、双羟萘酸(pamoic)、琥珀酸、顺丁烯二酸、丙酸、羟基顺丁烯二酸、氢碘酸、苯基乙酸、烷酸例如乙酸、HOOC-(CH2)n-COOH(其中n为0至4)等酸的盐。同样地，医药上可接受的阳离子包括但不限于，钠、钾、钙、铝、锂与铵。在此技术领域具有通常知识者可进一步认知，本说明书所提供化合物的医药上可接受盐，包括该些Remington’sPharmaceutical Sciences，第17版，1418页(宾州Easton市MackPublishing Company出版，1985年)所列举者。通常，医药上可接受的酸或碱的盐能以任何习知的化学方法，从含有碱性或酸性基团的母化合物予以合成。简单地说，此等盐能藉由使此等化合物的游离酸或游离碱形式与适当碱或酸的化学计量，于水或有机溶剂或二者的混合物中反应予以制备；通常，以使用非水溶液介质，例如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈为佳。
咸了解经取代的双环喹唑啉-4-基胺衍生物之每一个各可配制成(但非必需)水合物、溶剂合物或非共价错合物。此外，各种结晶形式与多晶形均包括在本发明范畴内。本说明书亦提供前驱药物。「前驱药物」为一种不一定完全符合本说明书所提供式的结构所需条件，但可在给药患者后，在体内修饰，产生符合本说明书所提供一种或多种式中的化合物。例如前驱药物可为本说明书所提供化合物的酰化衍生物。前驱药物包括其中羟基、胺或氢硫基键结在任何基团上的化合物，当给药哺乳动物个体后，会分别裂解形成游离羟基、氨基或氢硫基。前驱药物实施例包括但不限于本说明书所提供化合物中醇与胺官能基的乙酸酯、甲酸酯与苯甲酸酯衍生物。本说明书所提供化合物的前驱药物可藉由修饰化合物中的官能基，使得该修饰物裂解形成母体化合物而制备。
本说明书所用的「烷基」一词是指直线或分枝的链型或环型的饱和脂族烃。烷基基团包括具1至8个碳原子(C1-C8烷基)、1至6个碳原子(C1-C6烷基)、及1至4个碳原子(C1-C4烷基)的基团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、第二级丁基、第三丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基、3-甲基戊基、环丙基、环丙基甲基、环戊基、环戊基甲基、环己基、环庚基与降基。「C0-C4烷基」意指单一共价键(C0)或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；「C0-C6烷基」意指单一共价键或C1-C6烷基；「C0-C8烷基」意指单一共价键或C1-C8烷基。某些具体例中，较佳烷基为直线或分枝的链型。本说明书某些例子中，具体地指示烷基的取代基。举例而言，「C1-C6氨基烷基」意指具有至少一个NH2取代基的C1-C6烷基。同样地，「C1-C6羟基烷基」意指具有至少一个-OH取代基的C1-C6烷基。
「亚烷基」如上文所述意指二价烷基，C0-C3亚烷基为单一共价键或具有1、2或3个碳原子的亚烷基。
「烯基」是指直线或分枝的链型或环型烯基，其中存在至少一个不饱和碳-碳双键。烯基包括分别具有2至8个、2至6个或2至4个碳原子的C2-C8烯基、C2-C6烯基及C2-C4烯基，例如乙烯基、烯丙基或异丙烯基。「炔基」是指具有一个或多个不饱和碳-碳键，且其中至少一个为三键的直线或分枝的链型或环型炔基。炔基包括分别具有2至8个、2至6个或2至4个碳原子的C2-C8炔基、C2-C6炔基及C2-C4炔基。某些具体例中，较佳的烯基与炔基为直线或分枝的链型。
本说明书所用的「烷氧基」，意指经由氧桥连接至如上文所述的烷基。烷氧基包括分别具有1至6个或1至4个碳原子的C1-C6烷氧基及C1-C4烷氧基。具体的烷氧基为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、正戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基、及3-甲基戊氧基。
同样地，「烷硫基」意指经由硫桥连接至如上文所述的烷基、烯基或炔基。较佳的烷氧基与烷硫基为其烷基经由杂原子桥连接者。
本说明书所使用的「氧代基」，意指酮基(C＝O)。作为非芳香性碳原子上取代基的氧代基，会使-CH2-转变成-C(＝O)-。
「烷酰基」一词是指呈线型或分支型排列的酰基(例如，-(C＝O)-烷基)，其中连接是经由酮基的碳。烷酰基是包括分别具有2至8个、2至6个或2至4个碳原子的C2-C8烷酰基、C2-C6烷酰基及C2-C4烷酰基。「C1烷酰基」是指-(C＝O)-H，其(与C2-C8烷酰基)由术语「C1-C8烷酰基」所涵盖。乙酰基为C2烷酰基。
「烷酮」是为酮基中的碳原子呈线型或分支型烷基排列者。「C3-C8烷酮」、「C3-C6烷酮」与「C3-C4烷酮」分别是指具有3至8、至6至4个碳原子的烷酮。举例而言，C3烷酮的结构式为-CH2-(C＝O)-CH3。
同样地，「烷基醚」是指线型或分支型醚取代基。烷基醚基团是包括分别具有2至8、至6或至4个碳原子的C2-C8烷基醚、C2-C6烷基醚及C2-C4烷基醚等基团。举例而言，C2烷基醚的结构式为-CH2-O-CH3。
「烷氧基羰基」一词是指经由羰基(即具有一般结构为-C(＝O)-O-烷基)连接的烷氧基。烷氧基羰基是包括各别具有2至8、至6或至4个碳原子的C2-C8、C2-C6及C2-C4烷氧基羰基。「C1烷氧基羰基」是指-C(＝O)-OH，其中由术语「C1-C8烷氧基羰基」所涵盖。「甲氧基羰基」意C(＝O)-OCH3。
本说明书所用的「烷酰基氧基」，是指经由氧桥(即具有结构通式为-O-C(＝O)-烷基)连接的烷酰基。烷酰基氧基是包括各别具有2至8、至6或至4个碳原子的C2-C8、C2-C6及C2-C4烷酰基氧基。
「烷磺酰基」是指具式-(SO2)-烷基的基团，其中该硫原子为附接点。烷磺酰基包括分别具有1至8个或1至6个碳原子的C1-C8烷磺酰基及C1-C6烷磺酰基。
「烷基磺酰氨基」是指具式-(SO2)-N(R)2的基团，其中该硫原子为附接点，且各R独立地为氢或烷基。术语「单或二(C1-C6烷基)磺酰氨基」是指其中一个R为C1-C6烷基，另一个R为氢或独立地选自C1-C6烷基的此等基团。
「烷氨基」是指构造通式为-NH-烷基或-N(烷基)(烷基)的二级或三级胺，其中各烷基可为相同或不同。此等基团包括，例如，单-及二-(C1-C8烷基)氨基，其中各烷基可为相同或不同，且可含有1至8个碳原子，以及单-与二-(C1-C6烷基)氨基和单-与二-(C1-C4烷基)氨基。
「烷基氨基烷基」意指经由烷基连结的烷基氨基(亦即具有通式结构为-烷基-NH-烷基或-烷基-N(烷基)(烷基)的基团)，其中各烷基是分别独立选出。此等基团包括例如单-与二-(C1-C8烷基)氨基C1-C8烷基、单-与二-(C1-C6烷基)氨基C1-C6烷基及单-与二-(C1-C4烷基)氨基C1-C4烷基，其中各烷基可为相同或相异。「单-或二-(C1-C6烷基)氨基C0-C6烷基」意指经由单一共价键或C1-C6烷基连接的单-或二-(C1-C6烷基)氨基。下列为代表性烷基氨基烷基 术语「氨基羰基」是指酰氨基(亦即，-(C＝O)NH2)。「单-或二-(C1-C8烷基)氨基羰基」是氨基羰基的一个或两个氢原子以C1-C8烷基置换。若两个氢原子均经如此置换时，该C1-C8烷基可为相同或不同。
术语「卤素」是指氟、氯、溴及碘。
「卤烷基」为经1个或多个卤素原子取代的分支型、直链型或环型烷基(例如，「C1-C8卤烷基」具有1至8个碳原子；「C1-C6卤烷基」具有1至6个碳原子)。卤烷基的实例包括但不限于，单-、二-或三-氟甲基；单-、二-或三-氯甲基；单-、二-、三-、四-或五-氟乙基；单-、二-、三-、四-或五-氯乙基；及1，2，2，2-四氟-1-三氟甲基-乙基。典型的卤烷基为三氟甲基及二氟甲基。术语「卤烷氧基」是指经由氧桥连接的如上文所界定的卤烷基。「C1-C6卤烷氧基」具有1至6个碳原子。
非介于两个字母或符号间的破折号(-)用于指示取代基的附接点。例如，-CONH2是经由碳原子附接。
本说明书所用「杂原子」一词是指氧、硫或氮。
「碳环」或「碳环状基」包括至少一个全部由碳-碳键形成的环(本说明书称为碳环状环)，且不含杂环状环。除非另有指明，否则碳环中的每一碳环状环得为饱和、部分饱和或芳香族。碳环通常具有1至3个稠合环、侧环或螺环；某些具体例的碳环具有一个环或二个稠合的环。典型地，每一环含有3至8个环员(亦即，C3-C8)；某些具体实施例列举为C5-C7环。包含稠合环、侧环或螺环的碳环通常包含9至14环员。某些代表性碳环为环烷基(亦即，包含饱和与/或部分饱和的环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、金刚烷基、十氢-萘基、八氢-茚基，及任何上述的部分饱和的变体，例如环己烯基)。其它碳环为芳基(亦即，含有至少一个芳香族的碳环状环，具有或不具有另外的稠合环、侧环或螺环之烷基环)。此等碳环包括例如，苯基、萘基、芴基(fluorenyl)、茚基、及1，2，3，4-四氢萘基。
本说明书中所列举的某些碳环为(C6-C10芳基)C0-C8烷基(亦即，包含经由单一共价链或C1-C8烷基来连接至少一个芳香环的碳环基团)。此等基团包括例如，苯基及茚基，以及经由C1-C8烷基(较佳为经由C1-C4烷基)来连接上述任一个的基团。经由单一共价键或烷基连接的苯基，标示为苯基C0-C8烷基(例如，苯甲基、1-苯基-乙基、1-苯基-丙基与2-苯基-乙基)。苯基C1-C8烷氧基意指经由氧桥或具有1至8个碳原子的烷氧基(亦即，苯氧基为苯甲氧基)连接的苯基。
「杂环」或「杂环状基」具有1至3个稠合环、侧环或螺旋环，其中至少一个为杂环(亦即，一个或多个环原子为杂原子，而其余的环原子为碳)。典型地，杂环状环包含1、2、3或4个杂原子；某些具体例中，各杂环状环的各环具有1或2个杂原子。每个杂环状环通常含有3至8个环员(某些具体例中列举出具有4或5至7个环员的环)，而包含稠合环、侧环或螺环的杂环通常含有9至14个环员。某些杂环含有硫原子做环员；某些具体实例中，该硫原子经氧化为SO或SO2。杂环可视需要以所指示的各种取代基来取代。除非另有指明，否则杂环可为杂环烷基(亦即，各环为饱和或部分饱和)或杂芳基(亦即，该基团中至少一个环为芳香性)。杂环基一般可经由任何环或取代基原子来键结，其限制条件为结果要为稳定化合物。N-连结杂环基是经由成分中的氮原子进行连结。
杂环状基包括，例如，吖啶基(acridinyl)、氮口半基(azepanyl)、氮口辛基(azocinyl)、苯并咪唑基(benzimidazolyl)、苯并咪唑啉基(benzimidazolinyl)、苯并异噻唑基(benzisothiazolyl)、苯并异噁唑基(benzisoxazolyl)、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基(benzothiofuranyl)、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并四唑基、克基(chromanyl)、克烯基、口辛喏啉基(cinnolinyl)、十氢喹啉基(decahydroquinolinyl)、二氢呋喃[2，3-b]四氢呋喃基、二氢异喹啉基、二氢四氢呋喃基、1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4，5]癸-基、二噻嗪基(dithiazinyl)、呋喃基、呋呫基(furazanyl)、咪唑啉基、咪唑啶基(imidazolidinyl)、咪唑基、吲唑基(indazolyl)、吲哚烯基(indolenyl)、吲哚啉基、吲哚嗪基、吲哚基、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异吲哚啉基、异吲哚基、异噻唑基、异噁唑基、异喹啉基、吗啉基、萘啶基(naphthyridinyl)、八氢异喹啉基、噁二唑基(oxadiazolyl)、噁唑啶基(oxazolidinyl)、噁唑基、酞嗪基、嗪哌嗪基(piperazinyl)、哌啶基、哌啶酮基(piperidonyl)、喋啶基、嘌呤基、呱喃基、吡嗪基、吡唑啶基(pyrazolidinyl)、吡唑啉基、吡唑基、嗒嗪基(pyridazinyl)、吡啶并咪唑基、吡啶并噁唑基、吡啶咯并噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基(pyrrolidinyl)、吡咯烷酮基(pyrrolidonyl)、吡咯啉基、吡咯基、喹唑啉基(quinazolinyl)、喹啉基、喹喏啉基、醌啶基(quinuclidinyl)、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基、噻二嗪基(thiadiazinyl)、噻二唑基(thiadiazolyl)、噻唑基、噻吩并噻唑基(thienothiazolyl)、噻吩并噁唑基(thienoxazolyl)、噻吩并咪唑基(thienoimidazolyl)、噻吩基(thienyl)、噻吩基(thiophenyl)、硫代吗啉基、及其硫原子经氧化的变体、三嗪基，及以如上所述的1至4个取代基所取代的前述任何基团。
某些杂环基为可视需要经取代之包含1个杂环或2个稠合环或螺环的4-至10-员、5-至10-员、3-至7-员、4-至7-员或5-至7-员基团，。4-至10-员杂环烷基包括例如哌啶基、嗪哌嗪基、吡咯啶基、吖口半基、1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基、N-吗啉基、硫代N-吗啉基与1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基。此等基团可经指定的基团取代。代表性芳香族杂环为吖口辛基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、四唑基与3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基。(C3-C10)杂环烷基包括例如哌啶基、嗪哌嗪基、吡咯啶基、吖口半基、1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基、N-吗啉基、硫代N-吗啉基与1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基，及其分别经取代的基团。代表性芳香族杂环为吖口半基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、四唑基与3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基。
其它杂环基包括例如吖啶基、吖口半基、吖口辛基、苯并咪唑基、苯并咪唑啉基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、唑基、苯并四唑基、NH-唑基、啉基、色满基、色烯基、口辛啉基、十氢喹啉基、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃、二氢异喹啉基、二氢四氢呋喃基、1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基、二噻嗪基、呋喃基、呋呫基、咪唑啉基、咪唑啶基、咪唑基、吲唑基、吲哚烯基、吲哚啉基、吲哚嗪基、吲哚基、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异吲哚啉基、异吲哚基、异噻唑基、异噁唑基、异喹啉基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、噁唑啶基、噁唑基、啡啶基、啡啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁噻基、吩噁嗪基、酞嗪基、嗪哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、喋啶基、嘌呤基、呱喃基、吡嗪基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡唑基、嗒嗪基、吡啶并咪唑基、吡啶并噁唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基、吡咯烷酮基、吡咯啉基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喏啉基、醌啶基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基、噻二嗪基、噻二唑基、噻嗯基(thianthrenyl)、噻唑基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基(thienyl)、噻吩基(thiophenyl)、硫代吗啉基及其硫原子经氧化的变体、三嗪基、呫吨基(xanthenyl)及以如上所述的1至4个取代基所取代的前述任何基团。
「杂环C0-C8烷基」为利用单一共价键或C1-C8烷基连结的杂环基。(3-至10-员杂环)C0-C6烷基为经由单一共价键或C1-C6烷基连结的3至10员杂环基。(5-至7-员杂环)C0-C6烷基为经由单一共价键或C1-C6烷基连结的5至7员杂环；(4至7员杂环烷基)C0-C4烷基为用利共价单键或C1-C4烷基连结的4至7员杂环烷基环。
本说明书所用「取代基」一词，是指与所关注分子的原子共价结合的分子基团。举例而言，「环取代基」得为例如卤素、烷基、卤烷基或与为环员之原子(较佳为碳或氮原子)共价结合的其它本说明书论及的基团。「取代」一词是指以如上述的取代基置换分子结构中的氢原子，且未超出该指定原子的价数，及由该取代产生具化学稳定性的化合物(亦即，能进行单离、鉴定、及测试生物活性的化合物)。
「视需要经取代」的基团为未经取代或于一个或多个可用位置，典型地为1、2、3、4或5个位置，以氢以外的一个或多个适当基团(可相同或不同)加以取代的基团。此等适当取代基包括，例如，羟基、卤素、氰基、硝基、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8烷氧基、C2-C8烷基醚、C3-C8烷酮、C1-C8烷硫基、氨基、单-或二-(C1-C8烷基)氨基、C1-C8卤烷基、C1-C8卤烷氧基、C1-C8烷酰基、C2-C8烷酰氧基、C1-C8烷氧羰基、-COOH、-CONH2、单-或二-(C1-C8烷基)氨基羰基、-SO2NH2、及/或单-或二-(C1-C8烷基)磺酰氨基，以及碳环基与杂环基。视需要经取代亦以「经0至X个取代基所取代」一词表示，其中X为可能取代基的最大个数。某些视需要经取代的基团是经0至2、至3或至4个独立选定的取代基所取代(亦即，未经取代或以达所述最大个数的取代基所取代)。
「VR1」与「辣椒素受体」等词可交换使用，以指称第1型香草醇受体。除非另行指定，否则此等名词涵盖大鼠及人类VR1受体(例如，GenBank存取编号AF327067、AJ277028及NM 018727；特定人类VR1cDNAs的序列提供于美国专利案6,482,611的SEQ ID NOs1至3，所编码的氨基酸序列示于SEQ ID NOs4与5)，以及于其它物种中发现的同系物。
「VR1调节剂」，于本说明书中亦称为「调节剂」，是调节VR1活化作用及/或调节VR1媒介的讯息传导作用的化合物。本说明书提供的VR1调节剂具体而言为式I化合物及式I化合物医药上可接受的盐。VR1调节剂可为VR1促效剂或拮抗剂。若VR1的Ki小于1微摩尔浓度，较佳为小于100纳摩尔浓度、10纳摩尔浓度或1纳摩尔浓度，则调节剂是以「高亲和力」结合。本说明书实施例5提供测定VR1的Ki值的代表性试验。
调节剂若经检测发现抑制类香草醇配位体与VR1的结合及/或抑制VR1媒介的讯息传导作用(例如，使用实施例6提供的代表性试验)，则视为「拮抗剂」；一般而言，此拮抗剂于实施例6提供的试验中，以小于1微摩尔浓度，较佳为小于100纳摩尔浓度，更佳为小于10纳摩尔浓度或1纳摩尔浓度的IC50值，抑制VR1的活化作用。VR1拮抗剂包括中性拮抗剂及反促效剂。某些实施例中，本说明书提供的辣椒素受体拮抗剂是非类香草醇。
VR1的「反促效剂」为于添加的类香草醇配位体不存在下，使VR1的活性减少至其基础活性量以下的化合物。VR1的反促效剂亦得抑制类香草醇配位体在VR1的活性，及/或亦得抑制类香草醇配位体与VR1的结合。化合物对类香草醇配位体与VR1结合的抑制能力可藉由结合试验予以测定，例如实施例5提供的结合试验。VR1基础活性，以及由于VR1拮抗剂存在下VR1活性的减少，均可由钙移动试验予以测定，例如实施例6的试验。
VR1的「中性拮抗剂」为抑制类香草醇配位体在VR1的活性，但不显著地改变该受体基础活性的化合物(亦即，于类香草醇配位体不存在下，进行如实例6所述的钙移动试验中，VR1活性的减少不大于10％，更佳为不大于5％，又更佳为不大于2％；最佳为未有可检测出的活性减少)。VR1的中性拮抗剂得抑制类香草醇配位体与VR1的结合。
本说明书所用的「辣椒素受体促效剂」或「VR1促效剂」，是指提升该受体的活性至其基础活性量以上(亦即，增进VR1活化作用及/或增进VR1媒介的讯息传导)的化合物。辣椒素受体促效剂活性得使用实施例6提供的代表性试验予以鉴定。通常，此促效剂于实施例6提供的试验中，具有小于1微摩尔浓度，较佳为小于100纳摩尔浓度，更佳为小于10纳摩尔浓度的EC50值。于某些具体实例中，本说明书提供的辣椒素受体促效剂不为类香草醇。
「类香草醇」是含有苯环的辣椒素或任何辣椒素类似物，该苯环带有两个氧原子结合至相邻环碳原子(其中一个碳原子是位于结合至该苯环的第三个基团附接点的对位)。类香草醇若以不大于10μM的Ki(以如本说明书所述方式测定)与VR1结合，则为「类香草醇配位体」。类香草醇配位体促效剂包括辣椒素、欧瓦尼(olvanil)、N-花生四烯酰基-多巴胺(N-arachidonoyl-dopamine)及树胶脂毒素(RTX)。类香草醇配位体拮抗剂包括辣椒氮呯及碘-树胶脂毒素。
「治疗有效量(或剂量)」是指给药患者后产生可辨别症状缓解的量(例如，提供患者从所治疗的状况中检测出缓解)。此等缓解得使用任何适当准则予以检测，包括一种或多种症状(例如疼痛)的缓解。治疗有效量或剂量通常导致体液(例如，血液、血浆、血清、脑脊髓液、关节液、淋巴、细胞组织间、泪液或尿液)中有足以改变体外类香草醇配位体与VR1结合(使用实施例5提供的测定方法)，及/或VR1-媒介的讯号传导(使用实施例6提供的测定方法)的化合物浓度。
「患者」是以本说明书提供的化合物(例如，VR1调节剂)治疗的任何个体。患者包括人类，以及其它动物例如陪伴动物(例如，狗与猫)及家畜。患者可能历经对辣椒素受体调节具敏感状况的一种或多种症状(例如，疼痛、暴露于类香草醇配位体、搔痒、尿失禁、膀胱过动、呼吸性疾病、咳嗽及/或打嗝)，或可能并无此等病症(亦即，为预防性治疗)。
经取代的双环喹唑啉-4-基胺衍生物如上所述，本发明提供经取代的双环喹唑啉-4-基胺衍生物得用于多种情况，包括治疗疼痛(例如，神经性或末梢神经媒介的疼痛)；暴露于辣椒素；暴露于酸、热、光、催泪瓦斯空气污染物、胡椒喷雾剂或相关制剂；呼吸性症状例如气喘或慢性梗塞性肺病；搔痒；尿失禁或膀胱过动；咳嗽或打嗝；及/或肥胖症。此等化合物亦得使用在体外试验(例如，受体活性试验)，作为VRI的检测与定位的探针，以及作为配位体结合及VR1-媒介的讯息传导试验的标准品。
本说明书所提供的某些化合物为可于纳摩尔(亦即，次微摩尔浓度)，较佳为于次纳摩尔浓度，更佳为于100微微摩尔(picomolar)、20微微摩尔、10微微摩尔或5微微摩尔以下浓度，检测性地调节辣椒素与VR1的结合。此等调节剂较佳不为类香草醇。某些较佳调节剂为VR1拮抗剂，于实施例6叙述的试验中未有可检测出的促效剂活性。较佳的VR1调节剂进一步以高亲和力与VR1结合，且实质上不抑制人类上皮细胞生长因子(EGF)受体酪胺酸激酶的活性。
本说明书所提供的某些化合物进一步满足式II至VII中的一个或多个，或其次要式，或此等化合物的医药上可接受的盐。
式I中，标示如下的基团 是为双环基，其中稠合环包含A1与A5，或A4与A5。某些此等双环基是于上述式II至VII中说明。藉由举例，具体列举下述的双环基，得如本说明书所述视需要经取代 以及上述变体的该稠合环中得包含一个或多个额外的双键，例如 与 标示如下的基团的取代基
一般如上所述。某些具体例中，包含A1至A5的环(亦即，不包括该稠合环)为未经取代或经选自卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基与C1-C6卤烷基的单一取代基取代。进一步具体例中，该稠合环(例如，式II中标示为B者)经0至6个、0至5个或0至3个取代基所取代。某些此等化合物中，该稠合环的一个取代基是选自氧代基、C1-C6烷基、C1-C6烷基醚、C1-C6羟基烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷酰基、单-与二-(C1-C6烷基)氨基C0-C6烷基与(5-至7-员杂环烷基)C0-C6烷基；以及若有任何其它的取代基系选自卤素、羟基、氧代基、氰基与C1-C6烷基。代表性的5-至7-员杂环烷基团包括，例如，吗啉、嗪哌嗪与哌啶。
式I至VI的某些具体例中，Ar是为苯基、吡啶基或嘧啶基，其中每一个各为未经代或经1、2或3个如上述的取代基所取代；若有任何取代基，此等取代基较佳为独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、单-与二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基与C1-C6卤烷氧基。举例而言，Ar可含有选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷基与C1-C6卤烷氧基的一个取代基。如果存在一个或多个Ar取代基，在某些具体例中，此等取代基的至少一个是位于附接点的邻位(例如，Ar可为在2-位置经代的苯基，或在3-位置经取代的2-吡啶基)。或者，或此外，在某些具体例中，此等取代基中的至少一个是位于附接点的对位。Ar1基包括，但不限于吡啶-2-基、3-甲基-吡啶-2-基、3-三氟甲基-吡啶-2-基与3-卤-吡啶-2-基。
式I至VI的某些具体例中，变量X与V独立地为CH或N，其限制条件为X与V中至少一个为N。某些此等化合物中，X为N，而V为CH某些其它具体实例中，X与V两者皆为N，或X为CH，而V为N。式VII的某些具体例中，X为N或CH。
式I及II的进一步具体例中，变量W、Y与Z独立地为CR1或N，其中在W、Y与Z位置的R1为氢、C1-C4烷基或C1-C4卤烷基，以氢为较佳。某些此等化合物中，Y与Z中至少一个较佳为N。某些进一步化合物中，各R1为CH。本说明书所提供的化合物包括，例如，其中W为CH者(例如，包括次式的式III至VII的化合物)以及在Y与Z位置的R1为氢、C1-C4烷基或C1-C4卤烷基，以氢为较佳。某些此等化合物中，Y为N且Z为CH。其它此等化合物中，Y与Z两者皆为CH，或Z为N且Y为CH。
式I与II的某些具体例中，U为CR2(包含次式的式III至VII，是说明某些此等化合物)。某些如本说明书所述使用式-Rc-M-A-Ry的R2基，其中每一个各是独立地选出。M得为不存在、单一共价键或含有至少一个杂原子的连接基团。适当的M基团包括O、S、SO(亦即， )、SO2(亦即， )、C(＝O)(亦即， )、OC(＝O)(亦即， )、C(＝O)O(亦即， )、O-C(＝O)O(亦即， )、C(＝O)N(Rz)(亦即， )、OC(＝O)N(Rz)(亦即， )、N(Rz)C(＝O)(亦即， )、N(Rz)(亦即， )、SO2N(Rz)(亦即， )或N(Rz)SO2(亦即， )。某些具体例中，M得为不存在、单一共价键、O、OC(＝O)、C(＝O)O、C(＝O)N(Rz)、N(Rz)C(＝O)或N(Rz)，其中Rz为视需要连接至Ry以形成经0至3个独立地选自Rb的取代基所取代的5-至7-员碳环或杂环。显而易见，式Rc-M-A-Ry的基团中，若Rc为C0亚烷基，则M与A得为不存在，然后R2为-Ry。
其它此等化合物中，R2是为(i)氢或卤素；或(ii)如下式的基团 其中R为-O-R7或 R7是选自
(i)氢；(ii)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C2-C8烷酰基、C3-C8烷酮、C2-C8烷基醚、(C6-C10芳基)C0-C8烷基与(5-至10-员杂环)C0-C8烷基其每一个各经0至9个独立地选自Rb的取代基所取代；及(iii)连接至R5或R6以形成经0至6个独立地选自Rb的取代基所取代的4-至10-员杂环基的基团；R3与R4为(i)各自独立地选自(a)氢；(b)C1-C8烷基(亦即，C4-C7环烷基)、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8烷氧基、C3-C8烷酮、C2-C8烷酰基、C1-C8烷氧基羰基、C2-C8烷基醚、(C6-C10芳基)C0-C8烷基、(5-至10-员杂环)C0-C8烷基与C1-C8烷基磺酰基，其每一个各经0至9个独立地选自Rb的取代基所取代；及(c)连接至R5或R6以形成经0至6个独立地选自Rb的取代基所取代的4-至10-员杂环基的基团；或(ii)与其所相连的N连接以形成经0至6个独立地选自Rb、C1-C8烷酰基、(4-至7-员杂环烷基)C0-C4烷基，及单-与二-(C1-C6烷基)氨基C1-C6烷基的取代基所取代的4-至10-员杂环基；及R5与R6每次出现时独立地为(i)各自独立地选自(a)氢或羟基；(b)未经取代或经1或2个独立地选自Rb的取代基所取代的C1-C8烷基；及(c)连接至R3或R7以形成经0至6个独立地选自Rb的取代基所取代的5-至10-员杂环基的基团；(ii)相连一起以形成酮基-(C＝O)-；或
(iii)连接以形成经0至4个选自Rb的取代基所取代的3-至7-员碳环或杂环基；及n是为1、2或3。
代表性的R2基包括，例如(i)氢或卤素；或(ii)C1-C6烷基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nN(H)C1-C8烷基、-(CH2)nN(C1-C8烷基)2、-(CH2)n(4-至8-员杂环烷基)、-(CH2)nOH、-(CH2)nOC1-C6烷基或-(CH2)nO-苯甲基，其每一个各经0至4个独立地选自卤素、氰基、羟基、氨基、单-与二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基与C1-C6卤烷基的取代基所取代，其中各n为0、1、2或3。
某些具体例中，R3与R4各自独立地选自(i)氢；或(ii)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8烷酮、C1-C8烷酰基、C2-C8烷基醚、(C6-C10芳基)C0-C8烷基、(5-至10-员杂环)C0-C8烷基与C1-C8烷基磺酰基，其每一个各经0至9个独立地选自Rb的取代基所取代。其它具体例中，R3与R4各自独立地选自(i)氢；与(ii)C1-C8烷基、C2-C8烯基、苯基C0-C4烷基、茚基C0-C4烷基、5-至6-员杂芳基C0-C4烷基与(4-至7-员杂环烷基)C0-C4烷基，其每一个各经0至4个独立地选自羟基、卤素、氨基、C-1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基与C1-C6卤烷氧基的取代基所取代。代表性的R3与R4基团包括C1-C6烷基、C2-C6烯基、(5-至7-员杂环)C0-C4烷基、C2-C6烷基醚、茚基、苯甲基、1-苯基-乙基、1-苯基-丙基与2-苯基-乙基，其每一个各经0至3个独立地选自羟基、卤素与C1-C4烷基的取代基所取代。举例而言，R3与R4中至少一个可为吡啶基C0-C4烷基、嘧啶基C0-C4烷基、咪唑基C0-C4烷基或四唑基C0-C4烷基，其中每一个各经0、1或2个取代基所取代。或者，R3与/或R4可连接至R5或R6基(与R3与R4所相连的N及介于该N与R5或R6之间的任何碳原子)以形成视需要可经取代的杂环、例如5-至10-员单-或二-环状基。
其它具体例中，式II的R3与/或R4形成视需要经取代的杂环。举例来说，R3与R4可与其所相连的N连接以形成视需要经取代的杂环；或R3或R4可连接至R5或R6的基团以形成视需要经取代的杂环。其它例子中，所造成的杂环可为，例如，经0至4个取代基(例如，1至4个取代基或0、1或2个取代基)所取代的4-或5-至10-员之单-或二-环状基。某些具体例中，各取代基是独立地选自羟基、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤烷氧基、C1-C4烷酰基、C1-C4烷氧基羰基、氨基羰基、杂环C0-C8烷基与杂环C1-C8烷氧基羰基。某些具体例中，此等取代基是为低碳数的烷基，例如甲基与/或乙基。
含R3与/或R4的杂环基可为杂芳基，其包含芳环(例如，视需要经取代之吖啶基、苯并唑啉基、苯并咪唑基、苯并三唑基、咔唑基、口辛啉基、吲唑基、吲哚啉基、吲哚基、异喹啉基、喹喏啉基、萘啶基、啡啶基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡噁嗪基、酞嗪基、喋啶基、喹啉基、喹喏啉基、喹唑啉基、四氢异喹啉基或四氢喹啉基)。此等杂芳基的一个为3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基。或者，该杂环可为视需要经取代的杂环烷基，例如氮口半基、吖啶基、十氢喹啉基、1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基、咪唑啶基、咪唑啉基、N-吗啉基、哌啶基、嗪哌嗪基、嗒嗪基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡咯啶基、硫代N-吗啉基或1，1-二噁-硫代吗啉-4-基。由R3与R4形成的代表性的杂环包括，但不限于，视需要经取代的氮口半(azepane)、氮口辛(azocane)、二氢异喹啉、咪唑、吗啉、八氢喹啉、嗪哌嗪、哌啶与吡咯啶。可由R3与R4形成而与R5或R6组合的代表性的杂环包括(但不限于)，视需要经取代的哌啶与吡咯啶。
某些具体例中的R7为(i)氢；或(ii)C1-C8烷基(例如，C4-C7环烷基)、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8烷酮、C2-C8烷基醚、(C6-C10芳基)C0-C8烷基或(5-至10-员杂环)C0-C8烷基，其每一个各经0至9个独立地选自Rb的取代基所取代。其它具体例中，R7为(i)氢；或(ii)C1-C6烷基、C2-C6烷基醚、苯基C0-C4烷基、(5-至6-员杂芳基)C0-C4烷基或(4-至7-员杂环烷基)C0-C4烷基，其每一个各经0至4个独立地选自羟基、卤素、氨基、C-1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基与C1-C6卤烷氧基的取代基所取代。代表性的R7基团包括氢、C1-C4烷基、C1-C4烷基醚与苯甲基，其每一个各经0至3个独立地选自羟基、卤素与C1-C4烷基的取代基所取代。或者，R7可连接至R5或R6基团(与R7所相连的O及任何介于O与R5或R6的间的碳原子)以形成视需要经取代的杂环，例如，5-至10-员之单-或二-环状基。所造成的杂环，例如，可经0至4个(例如，0、1或2个)独立地选自羟基、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤烷氧基、C1-C4烷酰基、C1-C4烷氧基羰基、氨基羰基、杂环C0-C8烷基与杂环C1-C8烷氧基羰基所取代。
某些具体例中，R5与R6独立地(于每次出现时)为氢或视需要经取代的C1-C6烷基；此外，或者，任何R5或R6可与任何其它的R5或R6连接以形成视需要经取代的5-至7-员环烷基、或(如上所述)与R3或R4连接以形成视需要经取代的杂环。某些此等化合物中，各R5与R6为氢。n可为1、2或3，在某些具体例中，以1为较佳。
某些化合物中，U为R2，且R2为C1-C6烷基、C2-C6烷基醚、单-或二-(C1-C6烷基)氨基、N-吗啉基、苯甲基氧甲基、嗪哌嗪基、哌啶基、苯基或吡啶基，其每一个各为经0至4个独立地选自卤素、氰基、羟基、氨基、单-与二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基与C1-C6卤烷基的取代基所取代。
某些具体例中，式I的R2为氢、氨基、羟基、卤素或视需要经取代的-(CH2)nNH2、-(CH2)nNH(C1-C8烷基)、-(CH2)nN(C1-C8烷基)2、-(CH2)n(4-至8-员杂环烷基)或-(CH2)nOH。视需要经取代的基团包括，例如，经0至4个独立地选自卤素、氰基、羟基、氨基、单-与二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基、与C1-C6卤烷基的取代基所取代的基团。杂环烷基包括其杂环烷基包含直接连接至-(CH2)n的氮或氧原子者。
本说明书所提供的代表性化合物包括，但不限定于，该些于实施例1至3中所特定叙述者。显然地，本说明书所述的特定化合物仅作为说明代表，而非用以限制本发明范围。再者，如上所述，本发明的所有化合物得以游离的酸或碱或其医药上可接受的盐呈现。
本发明的某些态样中，本说明书所提供的经取代的双环喹唑啉-4-基胺衍生物得如使用体外VR1官能性试验(例如，钙移动试验、背根神经节试验)或体内疼痛缓解试验予以测定检测出改变(调节)VR1活性。此等活性的初期筛选，可使用VR1配位体结合试验。本说明书中有关「VR1配位体结合试验」，意欲参照例如实施例5所提供的标准体外受体结合试验；「钙移动试验」(于本说明书中亦称为「讯息传导试验」)得如依实施例6所述进行。简单而言，欲评估对VR1的结合作用，得进行竞争性结合试验，其中将VR1制剂与结合至VR1(例如，辣椒素受体促效剂如RTX)经标记(例如，125I或3H)化合物，以及未标示的测试化合物一起培养。于本说明书提供的试验中，所用VR1较佳为哺乳类VR1，更佳为人类或大鼠VR1。受体可经重组表现或自然表现。VR1制剂得为，例如，得自重组表现人类VR1的HEK293或CHO细胞的细胞膜制剂。与可检测出调节类香草醇配位体与VR1结合的化合物一起培养，造成与VR1制剂结合的标记量相对于化合物不存在下结合的标记量，呈现降低或增加。如本说明书所述此降低或增加，得用于测定VR1的Ki。一般而言，于此试验中，以降低与VR1制剂结合标记量的化合物为佳。
如上所述，某些具体例中，以VR1拮抗剂的化合物为较佳。此等化合物的IC50值，得使用如实施例6所提供的体外VR1媒介的钙移动试验予以测定。简言地说，使表现辣椒素受体的细胞与所关注的化合物及细胞内钙浓度指示剂(例如，细胞膜渗透钙敏感染料如Fluo-3或Fura-2(例如，二者均可购自Molecular Probes公司，Eugene，OR)，其与Ca++结合时，均产生萤光讯号)接触。此接触较佳为利用使细胞于包含化合物及/或溶于溶液中的指示剂的缓冲液或培养基中培养一次或多次而进行。使接触维持足够长的时间，以容许染料进入细胞中(例如，1至2小时)。将细胞洗涤或过滤，以去除过量染料，然后与浓度为一般等于EC50浓度的类香草醇受体促效剂(例如，辣椒素、RTX或欧瓦尼)接触，接着测定萤光反应。当接触促效剂的细胞与VR1拮抗剂化合物接触时，相较于测试化合物不存在下与促效剂接触的细胞，其萤光反应通常减少至少20％，较佳为至少50％，及更佳为至少80％。本说明书所提供VR1拮抗剂的IC50值，较佳为小于1微摩尔浓度、小于100纳摩尔浓度、小于10纳摩尔浓度或小于1纳摩尔浓度。
其它具体例中，以辣椒素受体促效剂的化合物为较佳。辣椒素受体促效剂活性通常得如实施例6所述予以测定。当细胞与1微摩尔的VR1促效剂化合物接触时，其萤光反应通常较细胞与100纳摩尔浓度辣椒素接触时所观察到的增加，增加至少30％。本说明书所提供VR1促效剂的EC50值较佳为小于1微摩尔浓度、小于100纳摩尔浓度或小于10纳摩尔浓度。
VR1的调节活性亦得，或者，使用如实施例9所提供的经培养的背根神经节试验，及/或如实施例10所提供的体内疼痛舒缓试验予以评估。本说明书提供的化合物较佳为于本说明书提供的一个或多个功能性试验中，对VR1活性具有统计学上显著的特定影响。
某些具体例中，本说明书提供的VR1调节剂实质上不调节配位体与其它细胞表面受体(例如，上皮细胞生长因子(EGF)受体酪胺酸激酶或烟碱酸乙酰胆碱受体)的结合。换句话说，此等调节剂实质上不抑制细胞表面受体活性，例如人类上皮细胞生长因子受体酪胺酸激酶或烟碱酸乙酰胆碱受体(例如，此受体的IC50或IC40较佳为大于1微摩尔浓度，最佳为大于10微摩尔浓度)。较佳地，调节剂于0.5微摩尔浓度、1微摩尔浓度或更佳为10微摩尔浓度下，未可检测出抑制人类上皮细胞生长因子受体活性或烟碱酸乙酰胆碱受体活性。测定细胞表面受体活性的试验为市售可购得，包括购自Panvera公司(威斯康辛Madison市)的酪胺酸激酶试验测试套组。
本说明书提供的较佳化合物为非镇静性。换句话说，于测定疼痛舒缓的动物模式(例如，本说明书实施例10提供的模式)中，足以提供止痛的最小剂量的两倍的化合物剂量，在动物模式镇静试验中(使用Fitzgerald等人，Toxicology 49(2-3)433-9(1988)叙述的方法)，只引起短暂(例如，持续不超过疼痛舒缓持续的时间的1/2)，或较佳为统计学上不显著的镇静作用。较佳地，足以提供止痛的最小剂量的五倍剂量未产生统计学上显著的镇静作用。更佳地，本说明书提供的化合物于小于25毫克/公斤(较佳为小于10毫克/公斤)的静脉内剂量，或小于140毫克/公斤(较佳为小于50毫克/公斤，更佳为小于30毫克/公斤)的口服剂量，未产生镇静作用。
若有需要，得对本说明书所提供的VR1调节剂进行某些药理性质评估，包括但不限定于，经口生体可利用性(较佳化合物为具经口生物利用性至容许化合物的治疗有效浓度达到小于140毫克/公斤，较佳为小于50毫克/公斤，更佳为小于30毫克/公斤，又更佳为小于10毫克/公斤，尚又更佳为小于1毫克/公斤，及最佳为小于0.1毫克/公斤的口服剂量程度)、毒性(较佳的VR1调节剂为给药个体治疗有效量时无毒性)、副作用(较佳的VR1调节剂为给药个体治疗有效量时，产生与安慰剂相当的副作用)、血清蛋白结合作用及体外与体内半衰期(较佳VR1调节剂显现的体外半衰期是允许Q.I.D.给药，较佳为T.I.D.给药，更佳为B.I.D.给药，及最佳为一天给药一次)。此外，血脑障壁的差异渗透性对于用于治疗疼痛的VR1调节剂而言可能符合所需，其利用调节CNS VR1活性使得如上述的每日口服总剂量提供此调节作用至治疗有效的程度，同时VR1调节剂于脑中的低含量，用于治疗末梢神经媒介的疼痛可能较佳(亦即，此等剂量不会提供足以显著地调节VR1活性的化合物于脑(例如，脑脊髓液)中的含量)。可使用此项技术中习知的例行试验来评估该些性质，及鉴定特别用途的优异化合物。例如，用于预测生体可利用性的试验，包括越过人类单层肠细胞(包括Caco-2单层细胞)的运送。化合物于人类血脑障壁的渗透性得由给药该化合物(例如，经由静脉)的实验室动物的该化合物于脑中的含量予以预测。血清蛋白结合得藉白蛋白结合试验进行预测。化合物半衰期与所合物剂量的频率成反比。化合物的体外半衰期得藉本说明书实施例7叙述的微粒体半衰期试验予以预测。
如上所述，本说明书所提供的较佳化合物无毒性。一般而言，应了解本说明书所用的「无毒性」一词为相对意义，是意指由美国食品药物管理局(FDA)认可用于给药哺乳动物(较佳为人类)用，或与已建立的准则一致，FDA易认可用于给药哺乳动物(较佳为人类)用的任何物质。此外，高度较佳的无毒性化合物满足一个或多个下述准则(1)实质上不抑制细胞ATP的产生；(2)不显著延长心脏QT间隔；(3)实质上不引起肝脏扩大；或(4)不引起肝脏酵素的实质释放。
本说明书所用实质上不抑制细胞ATP产生的化合物，是满足本说明书实施例8所述准则的化合物。换句话说，如实施例8所述，使用100μM此等化合物处理细胞时，细胞呈现相较于未处理细胞中检出的ATP量至少50％的ATP量。于更高度较佳的实施例中，此等细胞检出的ATP量为未处理细胞的至少80％的ATP量。
不显著延长心脏QT间隔的化合物，是于给药产生相当于该化合物EC50或IC50血清浓度的剂量后，对天竺鼠、迷你猪或狗不造成统计学上显著的延长心脏QT间隔(如心电图所测定)的化合物。某些较佳具体例中，非经肠或经口给药0.01、0.05、0.1、0.5、1、5、10、40或50毫克/公斤的剂量不造成统计学上显著的延长心脏QT间隔。所谓「统计学上显著」意指当使用统计显著性的标准参数试验，例如学生T试验(student’s T test)测定时，于p＜0.1或更佳为p＜0.5的显著水准下，与对照组结果不同。
若以产生相当于该化合物EC50或IC50血清浓度的剂量，每日治疗实验室啮齿类(例如，小鼠或大鼠)5至10天后，造成肝脏对体重比的增加不大于相配对照组的100％，则该化合物实质上不引起肝脏扩大。于更高度较佳的具体例中，相对于相配对照组，此等剂量不引起大于75％或50％的肝脏扩大。若用于非啮齿类哺乳动物(例如，狗)，则此等剂量相对于相配对照组，必须不造成肝脏对体重比的增加大于50％，较佳为不大于25％，更佳为不大于10％。此等试验中的较佳剂量包括非经肠或经口给药0.01、0.05、0.1、0.5、1、5、10、40或50毫克/公斤。
同样地，若给药产生相当于该化合物EC50或IC50血清浓度的最小剂量的两倍，与相配的仿真处理对照组比较，不提高实验室啮齿类动物的ALT、LDH或AST于血清中的含量100％以上，则该化合物不促进肝脏酵素的实质释放。于更高度较佳的具体实例中，相对于相配对照组，此等剂量不提高此等于血清中的含量75％以上或50％以上。或者，若在体外肝细胞试验中，相当于该化合物EC50或IC50的浓度(在体外与肝细胞接触及培养的培养基或其它此等溶液中)，不引致任何此等肝脏酵素可检出的释放进入培养基中，达相配仿真处理的对照组细胞培养基中观察到的基线量以上，则该VR1调节剂不促进肝脏酵素的实质释放。于更高度较佳的具体实例中，当此等化合物浓度为该化合物EC50或IC50的五倍，较佳为十倍时，仍无检出任何此等肝脏酵素释入培养基中超过基线量。
其它具体例中，某些较佳化合物在相当于该化合物EC50或IC50的浓度时，不抑制或诱发微粒体细胞色素P450酵素活性，例如CYP1A2活性、CYP2A6活性、CYP2C9活性、CYP2C19活性、CYP2D6活性、CYP2E1活性或CYP3A4活性。
某些较佳化合物在相当于该化合物EC50或IC50的浓度时，不具基因破坏性(clastogenic)(例如，如使用小鼠红血球前驱细胞(erythrocyteprecursor cell)微核试验、Ames微核试验、螺旋微核试验等所测定)。其它具体实例中，某些较佳的VR1调节剂于此等浓度下，不诱发同源染色单体交换(sister chromatid exchange)(例如，于中国仓鼠卵巢细胞中)。
为了检测目的，下文中将做更细节的讨论，本说明书提供的VR1调节剂得进行同位素标记或放射标记。例如，式I至III所列举的化合物，得有一个或多个原子，以原子质量或质量数与一般自然界发现的原子质量或质量数不同的相同元素的原子置换。能出现于本说明书所提供化合物中的同位素实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟及氯的同位素，例如2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F及36Cl。此外，以重同位素例如氘(亦即，2H)置换，由于代谢稳定性较高，例如体内半衰期增加或剂量需求减少，能提供某些治疗优点，因此，于一些情形下更宜使用。
制备经取代的双环喹唑啉-4-基胺衍生物经取代的双环喹唑啉-4-基胺衍生物通常可使用标准合成方法予以制备。一般而言，起始物质可自供货商例如Sigma-Aldrich公司(密苏里St.Louis市)购得，或可使用已建立的流程由市售的前驱物合成。举例而言，可使用与下文略

图1至5中任一个与略图6所示的类似合成途径，以及有机化学合成技艺中习知的合成方法，或于此项技术领域具有通常知识者所知的其变异方法。下文略图中各变量，是参照与本说明书所提供化合物的说明中一致的任何基团。
略图1至5所示的合成方法可用于制备式I所示的各种双环基 使用此技术领域中已知的步骤(请参见，例如PCT申请案公开号WO03/062209)，举例而言，略图1至5(第40至41页)与实施例1(第66至82页)合并于此以做为揭示结合各种胺至核心芳基的方法的参考，此等双环基可连接至该化合物的其余部分，以产生式I的双环喹唑啉-4-基胺衍生物。此步骤示于本说明书的略图6。
下文略图中的「还原」意指将硝基官能性还原至氨基官能性。此转换可以有机合成技术领域所习知的数种方式来进行，包括但不限于，催化性氢化、以SnCl2还原及以三氯化酞还原。还原方法的概述，请参见Hudlicky，M.Reductions in Organic Chemistry，ACS Monograph 1881996。
下文略图中的「去保护」意指从酰胺或氨基官能性去除甲基或苯甲基或其它合适的保护基。同样地，「保护」意指增加此等基团。此等保护基的例子为4-甲氧基苯甲基，而「去保护」意指可移除此等保护基的化学方法。习知有机合成技术领域者所使用的保护与去保护方法的概述，请参见Greene，T.与Wuts，P.Protective Groups in OrganicSynthesis，第三版，John Wiley and Sons1999。
下文略图中的「亲核剂」意指一级与二级胺，以及烷氧化物。
下列图标与实施例中所使用的其它定义为Ac 醋酸基(或醋酸酯)AcOH 醋酸DCM二氯甲烷DMA二甲基乙酰胺DME乙二醇二甲基醚EtOAc 醋酸乙酯IPA异丙醇Pd2(PPH3)4肆(三苯基磷)钯(0)TEA三乙基胺THF四氢呋喃略图1
略图2 略图3
略图4 略图5
略图6 某些具体例中，本说明书所提供的化合物可含有一个或多个不对称碳原子，使得该化合物能以不同的立体异构物形式存在。此等形式，例如，能为消旋性或具光学活性的形式。如上文所述，所有立体异构物均涵盖于本发明范围内。然而，一般可能期望获得单一镜像异构物(亦即，具光学活性的形式)。制备单一镜像异构物的标准方法，包括不对称合成及消旋性异构物的解析。消旋性异构物的解析例如能藉习知方法，诸如解析剂存在下的结晶法，或使用例如手性高效液相(HPLC)管柱的层析法而达成。
化合物得藉使用含有至少一个原子为放射性同位素的前驱物进行其合成而加以放射性标记。各放射性同位素较佳为碳(例如，14C)、氢(例如，3H)、硫(例如，35S)、或碘(例如，125I)。以氚标记的化合物亦得经由氚化乙酸中的铂催化交换、氚化三氟乙酸中的酸催化交换、或以该化合物为基质的使用氚气的异相催化交换予以催化制备。此外，如果适当，某些前驱物得与氚气进行氚-卤素交换、进行不饱和键的氚气还原、或使用硼氚化钠进行还原。经放射性标记化合物的制备，亦可向专精于订制合成放射性标记探针化合物的放射性同位素供货商订购而便利地达成。
医药组合物本发明亦提供包含一种或多种经取代的双环喹唑啉-4-基胺类似物、以及至少一种生理上可接受载剂或赋形剂的医药组合物。医药组合物得包含，例如一种或多种的水、缓冲剂(例如，中性缓冲盐水或磷酸盐缓冲盐水)、乙醇、矿物油、植物油、二甲亚砜(DMSO)、碳水化合物(例如，葡萄糖、甘露糖、蔗糖或葡聚糖)、甘露糖醇、蛋白质、佐剂、多肽或氨基酸(例如甘胺酸)、抗氧化剂、螯合剂(例如EDTA)或麸胱甘肽(glutathione)、及/或防腐剂。此外，本说明书提供的医药组合物中得(但并非需要)包含其它活性成分。
医药组合物得进行调配，以供任何适当给药方式的用途，包括例如局部、经口、经鼻、经直肠或非经肠投药。本说明书所用非经肠一词，包括皮下、皮内、血管内(例如，静脉内)、肌内、脊髓、颅内、椎管内及腹腔内注射，以及任何类似的注射或输注技术。某些具体例中，以适用于口服用途的组合物为佳。此等组合物包括，例如锭剂、片剂、菱形锭剂、水性或油性悬浮液、分散性粉剂或粒剂、乳液、硬或软胶囊、或糖浆或酏剂(elixier)。又其它具体例中，本发明组合物得调配成冻干物。对某些症状(例如，于治疗诸如灼伤或搔痒等皮肤症状)而言，以供局部投药的调配物为佳。治疗尿失禁及膀胱过动时，以供直接投药至膀胱(膀胱内投药)的调配物为佳。
欲供口服用途的组合物得进一步包含一种或多种成分，例如甜味剂、调味剂、着色剂及/或防腐剂，以提供迎合爱好且美味的制剂。锭剂含有活性成分，并掺合适用于制造锭剂的生理上可接受赋形剂。此等赋形剂包括，例如，惰性稀释剂(例如，碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠)、造粒剂及崩解剂(例如，玉米淀粉或海藻酸)、黏合剂(例如，淀粉、明胶或阿拉伯胶)及润滑剂(例如，硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉)。锭剂得未包覆或得利用已知技术包覆以延缓于胃肠道内的崩解与吸收，因而提供较长时间的持续作用。例如，得使用时间延缓物质诸如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
供口服用途的调配物亦得制成硬明胶胶囊，其中该活性成分与惰性固体稀释剂(例如，碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合；或制成软明胶胶囊，其中该活性成分是与水或油介质(例如，花生油、液态石蜡或橄榄油)混合。
水性悬浮液含有活性物质，并掺有适用于制造水性悬浮液的赋形剂。此等赋形剂包括悬浮剂(例如，羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄耆胶与阿拉伯胶)；及分散剂或润湿剂(例如，天然存在的磷脂类例如卵磷脂；环氧化烷与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧伸乙基硬脂酸酯；环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物，例如十七伸乙基氧鲸蜡醇；环氧乙烷与衍生自脂肪酸及己糖醇的部分酯的缩合产物，例如聚氧伸乙基山梨醇单油酸酯；或环氧乙烷与衍生自脂肪酸及己糖醇酐的部分酯的缩合产物，例如聚伸乙基山梨醇酐单油酸酯)。水性悬浮液亦得包含一种或多种防腐剂(例如对羟苯甲酸乙酯或对羟苯甲酸正丙酯)、一种或多种着色剂、一种或多种调味剂及一种或多种甜味剂例如蔗糖或糖精。
油性悬浮液得藉于植物油(例如，花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油例如液态石蜡中，悬浮活性成分予以调配。油性悬浮液得含有增稠剂例如蜜蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。得添加该些如上文所述的甜味剂及/或调味剂，以提供美味的口服制剂。此等悬浮液得藉添加抗氧化剂(例如抗坏血酸)予以保存。
适用于藉添加水制备水性悬浮液的分散性粉剂及粒剂是由活性成分掺合分散剂或润湿剂、悬浮剂与一种或多种防腐剂所制成。适当的分散剂或润湿剂及悬浮剂，上文已有例述。亦得存在其它赋形剂，例如甜味剂、调味剂与着色剂。
医药组合物亦得调配成水包油型乳液。油相得为植物油(例如，橄榄油或花生油)、矿物油(例如，液态石蜡)、或其混合物。适当的乳化剂包括天然存在的胶类(例如，阿拉伯胶或黄耆胶)、天然存在的磷脂类(例如，大豆卵磷脂、及衍生自脂肪酸与己糖醇的酯或部分酯类)、酐类(例如山梨醇酐单油酸酯)、及衍生自脂肪酸与己糖醇的部分酯与环氧乙烷的缩合产物(例如，聚氧伸乙基山梨醇酐单油酸酯)。乳液亦得包含一种或多种甜味剂及/或调味剂。
糖浆与酏剂得与甜味剂(例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖)一起调配。此等调配物亦得包含一种或多种缓和剂、防腐剂、调味剂及/或着色剂。
供局部投药的调配物典型地包含结合活性剂的局部媒剂，视需要含或不含额外的成分。适当的局部媒剂及额外成分为此项技术中所悉知，显见地，媒剂的选择取决于特定的物理形态及传送方式。局部媒剂包括水；有机溶剂例如醇类(例如，乙醇或异丙醇)或甘油；二醇类(例如，丁二醇、异戊二醇或丙二醇)；脂族醇类(例如，羊毛脂)；水与有机溶剂的混合物及有机溶剂(例如醇)与甘油的混合物；脂质为主的物质例如脂肪酸、酰基甘油类(包括油类例如矿物油，及天然或合成来源的脂肪)、磷酸甘油酯类、神经鞘脂质类及蜡类；蛋白质为主的物质例如胶原蛋白及明胶；硅酮为主的物质(非挥发性与挥发性二者)；及烃为主的物质例如微囊海绵及聚合物基质。组合物得进一步包含一种或多种适于改善所用调配物稳定性或有效性的成分，例如稳定剂、悬浮剂、乳化剂、黏度调整剂、胶凝剂、防腐剂、抗氧化剂、皮肤渗透增强剂、保湿剂及持续释放物质。此等成分的实例如Martindale--TheExtra Pharmacopoeia(伦敦Pharmaceutical Press出版，1993年)及Martin编着Remington’s Pharmaceutical Sciences中所述。调配物得包括微胶囊，例如羟甲基纤维素或明胶-微胶囊、微脂粒、白蛋白微球体、微乳液、纳米粒子或纳米胶囊。
局部调配物得制备成多种物理形态，包括例如固体、糊剂、乳霜、泡沫剂、洗剂、凝胶、粉剂、水溶液、及乳液。此等形态的物理外观及黏度，是由调配物中乳化剂及黏度调整剂的存在与否及用量所控制。固体通常坚实且不具倾泻性，通常调配成棒状或条状、或微粒状；固体得为不透明或透明，视需要得含有溶剂、乳化剂、保湿剂、软化剂、芳香剂、染料/着色剂、防腐剂、及增加或加强最终产物效力的其它活性成分。乳霜及洗剂经常相似，主要为黏度不同；洗剂及乳霜均得为不透明、半透明或透明，并常含有乳化剂、溶剂、黏度调整剂、以及保湿剂、软化剂、芳香剂、染料/着色剂、防腐剂、及增加或加强最终产物效力的其它活性成分。凝胶能制备成具广泛黏度，从浓稠或高黏度至稀薄或低黏度。该些调配物，像洗剂与乳霜一样，亦得含有溶剂、乳化剂、保湿剂、软化剂、芳香剂、染料/着色剂、防腐剂、及增加或加强最终产物效力的其它活性成分。液体比乳霜、乳液、或胶体稀薄，通常不含乳化剂。液体的局部调配物常含有溶剂、乳化剂、保湿剂、软化剂、芳香剂、染料/着色剂、防腐剂、及增加或加强最终产物效力的其它活性成分。
适用于局部调配物用的乳化剂，包括但不限定于离子性乳化剂例如鲸蜡醇；非离子性乳化剂例如聚氧伸乙基油基醚(polyoxyethyleneoleyl ether)、PEG-40硬脂酸酯、聚氧伸乙基鲸蜡基硬脂酰醇(ceteareth)-12、聚氧伸乙基鲸蜡基硬脂酰醇-20、聚氧伸乙基鲸蜡基硬脂酰醇-30、聚氧伸乙基鲸蜡基硬脂酰醇、PEG-100硬脂酸酯、及硬脂酸甘油酯。适当的黏度调整剂，包括但不限定于保护性胶体或非离子性胶类(例如羟乙基纤维素、黄原胶、硅酸铝镁、硅石、微晶蜡、蜜蜡、石蜡、及棕榈酸鲸蜡酯)。胶体组合物得藉添加胶凝剂例如几丁聚糖、甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯醇、聚季铵盐类(polyquaterniums)、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、咔波姆(carbomer)、或胺化的甘草酸而制成。适当的接口活性剂，包括但不限定于非离子、两性、离子及阴离子接口活性剂。举例而言，得于局部调配物中使用一种或多种下列接口活性剂二甲基聚硅氧烷共聚醇(dimethiconecopolyol)、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80、月桂酰胺DEA、椰油酰胺DEA与椰油酰胺MEA、油基三甲铵内酯、椰油酰胺丙基磷脂基PG-二硬脂氯(PG-dimonium chloride)及月桂醇硫酸铵。适当的防腐剂包括但不限定于，抗微生物剂(例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、山梨酸、苯甲酸、与甲醛)，以及物理稳定剂与抗氧化剂(例如维生素E、抗坏血酸钠/抗坏血酸及没食子酸丙酯)。适当的保湿剂包括但不限定于，乳酸与其它羟基酸及其盐、甘油、丙二醇与丁二醇。适当的软化剂包括羊毛脂醇、羊毛脂、羊毛脂衍生物、胆固醇、矿脂、新戊酸异硬脂酯及矿物油。适当的芳香剂与着色剂包括但不限定于，FD&C红色40号、FD&C黄色5号。其它得加入局部调配物中的适当额外成分，包括但不限定于磨蚀剂、吸收剂、抗结块剂、抗起泡剂、抗静电剂、收敛剂(例如，金缕梅、醇与草本萃取物例如洋甘菊萃取物)、黏合剂/赋形剂、缓冲剂、螯合剂、薄膜形成剂、调理剂、推进剂、遮光剂、pH调整剂及保护剂。
适用于凝胶调配物的局部媒剂实例为羟丙基纤维素(2.1％)；70/30异丙醇/水(90.9％)；丙二醇(5.1％)；及聚山梨醇酯80(1.9％)。适用于泡沫剂调配物的局部媒剂实例为鲸蜡醇(1.1％)；硬脂醇(0.5％)；季铵盐52(0.1％)；丙二醇(2.0％)；乙醇95PGF3(61.05％)；去离子水(30.05％)；P75烃推进剂(4.30％)。所有百分比均为重量％。
典型的局部组合物传送模式，包括使用手指的施敷法；使用物理施敷器(例如布、面纸、纱布、棉棒或刷子)的施敷法；喷雾法(包括水气、气溶液或泡沫喷雾法)；点滴器施敷法；淋洒；浸渍及润湿法。亦得使用经控制的释放媒剂。
医药组合物得制备成无菌注射用水性或油质悬浮液。视所用媒剂与浓度，调节剂能悬浮或溶解于媒剂中。此组合物得使用例如该些以上所述的适当分散剂、润湿剂及/或悬浮剂，根据已知技术予以调配。该些可接受的媒剂与溶剂，得为水、1，3-丁二醇、林格氏溶液(Ringer’ssolution)及等张氯化钠溶液。此外，得使用无菌的固定油类作为溶剂或悬浮介质。欲达此目的，得使用任何温和的固定油，包括合成的单或二甘油酯。此外，于注射用组合物的制备中得使用脂肪酸例如油酸能溶于媒剂之而佐剂例如局部麻醉剂、防腐剂及/或缓冲剂。
化合物亦得调配成栓剂(例如，供直肠投药用)。此等组合物得藉混合该药物与适当的无刺激性赋形剂而制得，该赋形剂于常温时为固体，于直肠温度时为液体，因而于直肠中融化而释出该药物。适当的赋形剂包括，例如，可可脂及聚乙二醇类。
医药组合物得调配成持续释放型调配物(亦即，投药后缓慢释放调节剂之例如胶囊的调配物)。此等调配物通常得使用习知技术予以制备，并利用例如，口服、直肠或皮下植入，或于所需标的位置的植入法来给药。此等调配物所用的载剂具生物兼容性，亦得具生物降解性；较佳为调配物提供相当固定的调节剂释放量。持续释放型调配物的调节剂含量取决于，例如，植入位置、释放率与预期持续释放时间、及所治疗或预防的症状性质。
除了上述给药模式外或并用上述给药模式，亦得方便地将调节剂添加于食物或饮用水(例如，供给药非人类动物包括陪伴动物(例如，狗与猫)及家畜用)中。得调配动物饲料与饮用水，俾使动物随其膳食一起摄入适量组合物。亦得方便地将组合物制成预混物，供添加于饲料或饮用水中。
调节剂通常以治疗有效量给药。较佳的全身性剂量，每天每公斤体重不高于50毫克(例如，每天每公斤体重约0.001毫克至约50毫克)，其中口服剂量通常比静脉剂量高约5至20倍(例如，每天每公斤体重0.01至40毫克)。
得与媒剂(carrier)物质组合以产生单一剂量单位的活性成分用量，例如取决于所治疗患者及投药特定模式而不同。剂量单位通常含有介于约10微克与约500毫克间的活性成分。最适剂量得使用此项技术领域中习知的例行测试法及程序予以建立。
医药组合物得加以包装，以供治疗对VR1调节有敏感的症状(例如，对暴露于类香草醇配位体、疼痛、搔痒、肥胖症或尿失禁的治疗)。经包装的医药组合物得包含，容纳如本说明书所述的至少一种VR1调节剂有效量的容器，及指示所含组合物用于治疗患者对VR1调节有敏感症状的说明书(例如，卷标)。
使用方法本说明书提供的VR1调节剂得在体外及体内的多种情况下，用于改变辣椒素受体的活性及/或活化作用。某些态样中，VR1拮抗剂得在体外或体内用于抑制类香草醇配位体促效剂(诸如辣椒素及/或RTX)与辣椒素受体的结合。一般而言，此等方法包括于水性溶液中的类香草醇配位体存在下，或于适于该配位体与辣椒素受体结合的条件下，使辣椒素受体与本说明书提供的一或多种VR1调节剂调节量接触的步骤。通常VR1调节剂使用在体外足以改变类香草醇配位体与VR1结合(利用本说明书所提供的实施例5)与/或VR1-媒介讯号传递(利用本说明书所提供的实施例6)的浓度。辣椒素受体得存在于溶液或悬浮液中(例如，单离的细胞膜或细胞制剂中)，或者培养或单离的细胞中。某些具体例中，辣椒素受体由存在患者中的神经细胞所表现，且该水性溶液为体液。较佳地，给药动物一种或多种VR1调节剂的量，以使该VR1调节剂在该动物至少一种体液中的治疗有效浓度为1微摩尔浓度或更小；较佳为500纳摩尔浓度或更小；更佳为100纳摩尔浓度或更小、50纳摩尔浓度或更小、20纳摩尔浓度或更小，或者10纳摩尔浓度或更小。例如，得以小于20毫克/公斤体重，较佳为小于5毫克/公斤体重，一些情形下为小于1毫克/公斤体重的剂量，给药此等化合物。
本说明书亦提供调节，较佳为减少，细胞性辣椒素受体讯息传导活性(亦即，钙传导)的方法。此调节得藉使辣椒素受体(在体外或体内)与本说明书所提供一种或多种VR1调节剂，于适合该调节剂与受体结合的条件下接触而达成。如本文所述，该VR1调节剂通常以在体外足以改变类香草醇配位体与VR1结合与/或VR1-媒介讯号传递的浓度存在。该受体得存在于溶液或悬浮液中、培养或单离的细胞制剂中或患者的细胞中。例如，该细胞得为于动物体内进行体内接触的神经细胞。或者，该细胞得为于动物进行体内接触的上皮细胞，例如膀胱上皮细胞(泌尿上皮细胞)或气管上皮细胞。讯息传导活性的调节得藉检测对钙离子传导(亦称为钙移动或通量)的影响予以评估。或者，讯息传导活化的调节得藉检测以本说明书所提供一种或多种VR1调节剂治疗患者，由症状(例如，疼痛、灼烧感、气管收缩、炎症、咳嗽、打嗝、搔痒、尿失禁或膀胱过动)的改变予以评估。
本说明书所提供VR1调节剂，较佳为以口服或局部投药方式给药患者(例如，人类)，以及当调节VR1讯息传导活性时，存在于该患者的至少一种体液中。用于此等方法的较佳VR1调节剂，于体液(例如血液)中，以1纳摩尔浓度或更小，较佳为100微微摩尔浓度或更小，更佳为20微微摩尔浓度或更小，进行体外VR1讯息传导活性调节；以1微摩尔浓度或更小、500纳摩尔浓度或更小，或者100纳摩尔浓度或更小，进行体内VR1讯息传导活性调节。
本发明进一步提供治疗对VR1调节有敏感症状的方法。于本发明内容中，「治疗」一词涵盖改善疾病的治疗及症状的治疗，可为预防性(亦即，于症状发作前，用以预防、延缓或减轻症状严重性)或治疗性(亦即，于症状发作后，用以减轻症状严重性及/或持续性)。若症状的特征为辣椒素受体活性不适当，且无关于类香草醇配位元体局部存在的量；及/或若辣椒素受体活性调节造成状况或症状缓解，则称该症状「对VR1调节敏感」。此等症状包括，例如，于下文详述的由暴露于VR1活化刺激引起的症状、疼痛、呼吸性疾病(诸如气喘及慢性哽塞性肺病)、搔痒、尿失禁、膀胱过动、咳嗽、打嗝、及肥胖症。此等症状得使用此项技术中已建立的准则予以诊断及侦测。患者可包括人类、驯养的陪伴动物及家畜，使用剂量则如上所述。
治疗方法得随所用化合物及欲治疗的特定状况而不同。然而，对大部分疾病的治疗，以每天4次或4次以下的投药频率为佳。通常，以每天2次的剂量疗法更佳，尤以一天用药一次为佳。治疗急性疼痛时，需要有迅速达到有效浓度的单一剂量。然而，对任何特别患者的具体剂量标准及治疗方法，取决于包括所用特定化合物活性、患者年龄、体重、一般健康情形、性别、饮食、投药时间、投药途径、及排泄率、药物组合及进行治疗的特定疾病的严重性。通常，以足以提供有效治疗的最小剂量为佳。一般可采用适于治疗或预防状况的医学或兽医学准则，侦测患者的治疗效果。
经历暴露于辣椒素受体活化刺激引起症状的患者，包括因热、光、催泪瓦斯或酸而灼伤的个体，及该些黏膜暴露(例如，经由摄取、吸入或眼睛接触)于辣椒素(例如，得自胡椒或胡椒喷雾)或相关刺激物(例如酸、催泪瓦斯或空气污染物)的个体。引起的症状(得使用本说明书提供的VR1调节剂，尤其是拮抗剂治疗)包括，例如疼痛、气管收缩及炎症。
得使用本说明书提供的VR1调节剂治疗的疼痛，可为慢性或怠性，且包括但不限定于末梢神经媒介的疼痛(尤其是神经痛)。本说明书提供的化合物得用于治疗，例如，乳房切除后疼痛综合征、残肢痛、幻觉肢体痛、口腔神经痛、牙痛(toothache或dental pain)、假牙痛、带状疱疹后神经痛、糖尿病神经病变、反射性交感神经失养症(RSD)、三叉神经痛、骨关节炎、风湿性关节炎、纤维肌痛、吉归-伯二氏综合征(Guillain-Barre Syndrome)、感觉异常性股痛、口腔灼热综合征及/或两侧性末梢神经病变。其它神经痛症状包括灼热痛(反射性交感神经失养症-RDS，仅次于末梢神经伤害)、神经炎(包括，例如，坐骨神经炎、末梢神经炎、多神经炎、视神经炎、热病后神经炎、移动性神经炎、分节性神经炎及宫保氏神经炎(Gombault’s neuritis))、神经细胞炎、神经痛(例如，上文所述者，颈臂神经痛、颅部神经痛、膝状神经痛、舌咽神经痛、偏头性神经痛、自发性神经痛、肋间神经痛、乳房神经痛、下颔关节神经痛、摩顿氏神经痛(Morton’s neuralgia)、鼻睫神经痛、枕骨神经痛、红斑性肢痛症、史路德氏神经痛(Sluder’s neuralgia)、蝶腭神经痛、眶上神经痛及翼管神经痛)、与手术相关的疼痛、肌肉与骨骼疼痛、与爱滋病(AIDS)相关的神经病变、与多发性(MS)相关的神经病变、及与脊椎神经受伤相关的疼痛。头痛，包括涉及末梢神经活性的头痛，例如窦性、丛发性(亦即，偏头性神经痛)及一些压力性头痛与偏头痛，亦得如本说明书所述予以治疗。例如，偏头痛得于患者一感受到偏头痛前的预兆，即给药本说明书所提供化合物而加以防止。能如本说明书所述加以治疗的进一步疼痛症状，包括「口腔灼热综合征」、产痛、夏科氏疼痛症(Charcot’s pains)、肠气疼痛、经痛、急性与慢性背痛(例如，下背痛)、痔痛、消化不良痛、心绞痛、神经根疼痛、同位疼痛及异位疼痛-包括与癌症有关的疼痛(例如，骨癌患者)、与暴露于毒液(例如，由于遭蛇咬、蜘蛛咬、或虫叮)有关的疼痛(及炎症)、及与创伤有关的疼痛(例如，手术后疼痛、由割伤、挫伤与骨折引起的疼痛、及灼伤痛)。得如本说明书所述给予治疗的其它疼痛，包括与炎性肠疾相关的疼痛、肠激躁综合征及/或炎性肠疾。
某些态样中，本说明书提供的VR1调节剂得用于治疗机械性疼痛。本说明书所用「机械性疼痛」一词，是指头痛以外的非神经痛或因暴露于热、冷或外在化学品刺激引起的疼痛。机械性疼痛包括物理创伤(热或化学品灼烧，或其它暴露于有毒化学品的刺激及/或疼痛除外)诸如手术后疼痛及因割伤、挫伤与骨折引起的疼痛；牙痛；假牙痛；神经根疼痛；骨关节炎；风湿性关节炎；肌纤维痛；感觉异常性股痛；背痛；与癌症相关的疼痛；心绞痛；腕隧道综合征；及由骨折、生产、痔疮、肠气、消化不良、及月经引起的疼痛。
得加以治疗的搔痒症状，包括牛皮癣搔痒、因血液透析引起的搔痒、过水搔痒症、及与阴道前庭炎、接触性皮肤炎、虫咬及皮肤过敏相关的搔痒。得如本说明书所述进行治疗的尿道症状，包括尿失禁(包括满溢性尿失禁、急迫性尿失禁及压力性尿失禁)、以及膀胱过动或不稳定的膀胱症状(包括源自脊椎及膀胱过敏的迫尿肌过度反射)。某些此等治疗方法中，VR1调节剂是经由导管或类似装置给药，将VR1调节剂直接注入膀胱中。本说明书提供的化合物亦得作为止咳剂(以预防、缓和或压制咳嗽)、用于治疗打嗝、及促进肥胖患者的减轻体重。
其它态样中，本说明书提供的VR1调节剂，得用于治疗涉及炎性成分症状的组合疗法。此等症状包括，例如，习知具炎性成分的自体免疫失调与病理性自体免疫反应包括但不限定于，关节炎(尤其是风湿性关节炎)、牛皮癣、克隆氏病症(Crohn’s disease)、红斑狼疮症、肠激躁综合征、组织移植排斥、及移植器官的超急性排斥。其它此等症状包括创伤(例如，头或脊椎神经的伤害)、心血管与脑血管疾病及某些感染病症。
此等组合疗法中，VR1调节剂是与抗炎剂一起给药患者。VR1调节剂与抗炎剂得存于相同的医药组合物中，或得以任一顺序分开给药。抗炎剂包括，例如，非类固醇抗炎性药物(NSAIDs)、非专一性及环氧酶-2(COX-2)专一性环氧酶酵素抑制剂、金化合物、皮质类固醇类、甲胺喋呤(methotrexate)、癌症细胞坏死因子(TNF)受体拮抗剂、抗-TNFα抗体、抗-C5抗体、及介白素-1(IL-1)受体拮抗剂。NSAIDs的实例包括但不限定于异丁苯丙酸(例如，ADVILTM、MOTRINTM)、氟联苯丙酸(ANSAIDTM)、甲氧萘基丙酸或甲氧萘基丙酸钠(例如，NAPROSYN、ANAPROX、ALEVETM)、双氯芬酸(diclofenac)(例如，CATAFLAMTM、VOLTARENTM)、双氯芬酸钠与米索前列醇(misoprostol)(例如，ARTHROTECTM)的组合、舒林酸(sulindac)(CLINORILTM)、二苯噁唑基丙酸(oxaprozin)(DAYPROTM)、二氟苯水杨酸(DOLOBIDTM)、匹若西咔(piroxicam)(FELDENETM)、吲哚美沙辛(indomethacin)(INDOCINTM)、伊托多雷(etodolac)(LODINETM)、菲喏洛芬钙(fenoprofencalcium)(NALFONTM)、酮布洛芬(ketoprofen)(例如，ORUDISTM、ORUVAILTM)、甲氧萘基丁酮钠(sodium nabumetone)(RELAFENTM)、柳酸磺胺吡啶(sulfasalazine)(AZULFIDINETM)、托美丁钠(tolmetin sodium)(TOLECTINTM)、与羟基氯喹啉(hydroxychloroquine)(PLAQUENILTM)。特定的NSAIDs类别由抑制环氧酶(COX)酵素的化合物组成，例如塞利昔布(celecoxib)(CELEBREXTM)与罗非昔布(rofecoxib)(VIOXXTM)。NSAIDs进一步包含水杨酸盐例如乙酰基水杨酸或阿司匹灵、水杨酸钠、胆碱与水杨酸镁类(TRILISATETM)、与双水杨酯(salsalate)(DISALCIDTM)、以及皮质类固醇类例如得体松(cortisone)(CORTONETM乙酸盐)、地塞米松(dexamethasone)(例如，DECADRONTM)、甲基氢化泼尼松(methylprednisolone)(MEDROLTM)、氢化泼尼松(PRELONETM)、氢化泼尼松磷酸钠(PEDIAPREDTM)、与泼尼松(prednisone)(例如，PREDNICEN-MTM、DELTASONETM、STERAPREDTM)。
于此组合疗法中，VR1调节剂的适当剂量通常如上所述。抗炎剂给药剂量及方法见述于，例如，Physician’s Desk Reference中制造商的指示。某些具体例中，VR1调节剂与抗炎剂的组合给药，导致产生治疗效果所需抗炎剂剂量的减少。因此，较佳地，于本发明的组合或组合治疗方法中，抗炎剂的剂量小于制造商建议之未与VR1拮抗剂组合一起给药的抗炎剂最大剂量。更佳为，该剂量小于厂商建议之未与VR1拮抗剂组合一起给药的抗炎剂最大剂量的3/4，又更佳为小于1/2，及非常更佳为小于1/4，最佳为小于该最大剂量的10％。显见地，达到期望效果的所需组合中，VR1拮抗剂成分的剂量，得同样地受该组合中抗炎剂成分的剂量与效力所影响。
某些较佳具体实例中，VR1调节剂与抗炎剂的组合给药，藉由在相同包装盒中将一种或多种VR1调节剂与一种或多种抗炎剂。分别包装于该包装盒的分别容器中，或者一种或多种VR1拮抗剂与一种或多种抗炎剂混合成混合物置于相同容器中。较佳的混合物是调配成供口服用(例如，呈丸剂、胶囊、锭剂等)。某些具体例中，该包装含印有标记的卷标，指示该一种或多种VR1调节剂及一种或多种抗炎剂是一起用于治疗炎性疼痛症状。高度较佳的组合为，其中抗炎剂包含至少一种COX-2专一性环氧酶酵素抑制剂，例如瓦第昔布(valdecoxib)(BEXTRA)、兰拉昔布(lumiracoxib)(PREXIGETM)、依托昔布(etoricoxib)(ARCOXIA)、塞利昔布(celecoxib)(CELEBREX)及/或罗非昔布(rofecoxib)(VIOXX)。
进一步态样中，本说明书提供的VR1调节剂得与一种或多种额外的疼痛缓解药物组合使用。某些此等药物亦为如上所列举的抗炎剂。其它此等药物为麻醉止痛剂，其典型地作用于一种或多种类鸦片剂受体亚型(例如，μ、κ及/或δ)，较佳是作为促效剂或部分促效剂。此等止痛剂包括鸦片剂、鸦片剂衍生物及类鸦片剂，以及其医药上可接受的盐与水合物。麻醉止痛剂的详细实例包括阿芬旦尼(alfentanyl)、阿法普鲁汀(alphaprodine)、安尼勒立汀(anileridine)、培集屈密特(bezitramide)、丁基原啡因(buprenorphine)、可待因(codeine)、二乙酰基二氢吗啡、二乙酰基吗啡、二氢可待因、氰二苯丙基苯基吡啶羧酸乙酯(diphenoxylate)、乙基吗啡、芬太尼(fentanyl)、海洛英、二氢可待因酮(hydrocodone)、二氢吗啡酮(hydromorphone)、异美沙冬(isomethadone)、左旋甲基吗泛(levomethorphan)、羟甲左吗南(levorphane)、左旋码泛(levorphane)、麦啶(meperidine)、美他唑新(metazocine)、美沙酮(methadone)、美索芬(methorphan)、美托酮(metopon)、吗啡、鸦片萃取物、鸦片流体萃取物、鸦片粉剂、鸦片粒剂、粗鸦片、鸦片酊、羟氢可待因酮(oxycodone)、羟二氢吗啡酮(oxymorphone)、复方樟脑酊(paregoric)、潘他唑新(pentazocine)、配西汀(pethidine)、吩那唑新(phenazocine)、匹密喏汀(piminodine)、丙氧吩(propoxyphene)、消旋甲基吗泛(recemethorphan)、消旋吗泛(racemorphan)、蒂巴因(thebaine)及前述制剂之医药上可接受的盐与水合物。
麻醉止痛剂的其它实例，包括乙酰托啡因(acetorphine)、乙酰基二氢可待因、乙酰美沙多(acetylmethadol)、丙烯普鲁汀(allylprodine)、阿法乙酰美沙多、阿法美普鲁汀(alphameprodine)、阿法美沙多、苯才西汀(benzethidine)、苄基吗啡、贝他乙酰美沙多(betacetylmethadol)、贝他美普鲁汀(betameprodine)、贝他美沙多、贝他普鲁汀、美妥芬喏(butorphonol)、克罗尼他净(clonitazene)、甲基溴可待因、N-氧化可待因、噻普喏啡(cyprenorphine)、二氢去氧吗啡(desomorphine)、右旋吗拉密特(dextromoramide)、狄安普鲁密特(diampromide)、二乙基二噻吩基丁烯胺(diethylthiambutene)、二氢吗啡、狄门喏沙多(dimenoxadol)、狄美菲坦喏(dimepheptanol)、二甲基二噻吩丁烯胺、吗啉二苯丁酸乙酯(dioxaphetyl butyrate)、狄匹潘浓(dipipanone)、托蒂巴醇(drotebanol)、乙醇、甲基乙基二噻吩丁烯胺、爱托失立汀(etonitazene)、爱托芬(etorphine)、爱托失立汀(etoxeridine)、佛莱西汀(furethidine)、羟二氢吗啡(hydromorphinol)、羟基配西汀(hydroxypethidine)、羟苯基哌啶丙酮(ketobemidone)、左旋吗拉密特(levomoramide)、左旋吩纳西吗泛(levophenacylmorphan)、甲基去氧吗啡、甲基二氢吗啡、吗啡里汀(morpheridine)、吗啡甲基溴化物、甲基磺胺吗啡、N-氧化吗啡、密罗啡因(myrophin)、那喏松(naloxone)、那拜芬(nalbuyphine)、那提喝松(naltyhexone)、烟碱酰可待因(nicocodeine)、烟碱酰吗啡、去甲基乙酰美沙多(noracymethadol)、左旋原吗泛(norlevorphanol)、原美沙多(normethadone)、原吗啡(normorphine)、原匹潘浓(norpipanone)、戊唑凯因(pentazocaine)、芬那多松(phenadoxone)、吩喃普鲁密特(phenampromide)、吩喏吗泛(phenomorphan)、吩喏配立汀(phenoperidine)、匹立屈密特(piritramide)、福得汀(pholcodine)、普鲁庚唑英(proheptazoine)、普鲁配立汀(properidine)、普鲁匹兰(propiran)、外消旋吗密特(racemoramide)、蒂巴康(thebacon)、屈美配立汀(trimeperidine)及其医药上可接受的盐与水合物。
进一步详细的代表性麻醉止痛剂包括，例如TALWINNx与DEMEROL(二者均可购自纽约市Sanofi Winthrop Pharmaceuticals公司)；LEVO-DROMORAN；BUPRENEX(维吉尼亚州Richmond，Reckitt & Coleman Pharmaceuticals公司)；MSIR(康乃狄克州Norwalk，Purdue Pharma L.P.公司)；DILAUDID(纽泽西州MountOlive，Knoll Pharmaceutical公司)；SUBLIMAZE；SUFENTA(纽泽西州Titusville，Janssen Pharmaceutica公司)；PERCOCET、NUBAIN与NUMORPHAN(均可购自宾州Chadds Ford，Endo Pharmaceuticals公司)；HYDROSTATIR、MS/S与MS/L(均可购自肯塔基州Florence，Richwood Pharmaceutical公司)、ORAMORPHSR与ROXICODONE(二者均可购自俄亥俄州Columbus，RoxanneLaboratories)及STADOL(纽约市Bristol-Myers Squibb公司)。又进一步的麻醉止痛剂包括CB-2受体促效剂，例如AMl241，及与α2δ次单元结合的化合物，例如纽若丁(Neurontin)(加巴喷丁(Gabapentin))与普瑞加巴林(pregabalin)。
又于进一步态样中，本说明书所提供的VR1调节剂可与一种或多种白三烯素(leukotriene)受体拮抗剂(例如抑制胱胺酸基白三烯素CysLT1受体的药剂)组合使用。CysLT1拮抗剂包括Montelukast(SINGULAIR；Merck & Co.，Inc.)。此等组合获得治疗肺病(例如，气喘)的使用。
本发明亦进一步提供治疗尿失禁的组合疗法。此等态样中，本说明书所提供的VR1调节剂可与胆碱(muscarinic)受体拮抗剂(例如Tolterodine(DETROL；Pharmacia Corporation))或抗胆碱剂(例如Oxybutynin(DITROPAN；Ortho-McNeil Pharmaceutical，Inc.，Raritan，NJ))组合使用。
此等组合疗法中，VR1调节剂的适当剂量通常如上所述。其它疼痛缓解药物的给药剂量及方法见述于，例如，Physician’s Desk Reference中的制造商指示。某些具体例中，VR1调节剂与一种或多种额外的疼痛缓解药物的组合给药，导致产生治疗效果所需的各治疗剂剂量的减少(例如，制剂中一或二者的剂量得小于制造商建议或上文列举最大剂量的3/4，小于1/2，小于1/4，或小于该最大剂量的10％)。某些较佳具体例中，VR1调节剂与一种或多种额外的疼痛缓解药物的组合给药，是如上所述，藉由在相同包装盒中包装一种或多种VR1调节剂与一种或多种额外的疼痛缓解药物而达成。
为VR1促效剂的化合物得进一步用于，例如，群众控制(作为催泪瓦斯的代用品)、私人保护(例如，喷雾调配剂)，或经由辣椒素受体去敏化作用作为治疗疼痛、搔痒、尿失禁或膀胱过动的医药剂。一般而言，用于群众控制或私人保护的化合物，是根据习知催泪瓦斯或辣椒喷雾剂技术加以调配及使用。
于分别态样中，本发明为本说明书提供的化合物提供多种非医药上的体外及体内用途。例如，此等化合物得予以标记，作为辣椒素受体(于例如细胞制品或组织切片、制剂、或其片段的试样中)检测与定位用的探针。此外，本说明书提供的化合物包含可用于受体结合位置之光亲和性标记研究之合适的反应基团(例如芳基羰基、硝基或叠氮基)。本说明书提供的化合物得于受体活性试验中作为阳性对照组用、作为测定候选剂与辣椒素受体结合能力的标准品、或者作为正子射出断层扫描术(PET)成像用或单光子发射计算机断层扫描术(SPET)用的放射性追踪剂。此等方法能用于鉴定体中的辣椒素受体。例如，VR1调节剂得使用任何各种习知技术予以标记(例如，以放射性核种例如氚进行放射性标记，如本说明书所述)，及以适当的培养时间(例如，由首先进行结合时间试验而加以决定)与试样一起培养。培养后，去除未结合的化合物(例如，利用洗涤)，使用适用于所用标记的任何方法检测已结合化合物(例如，进行放射性标记化合物的自动放射照相术或闪烁计数；得使用光谱分析法检测化学冷光基团及萤光基团)。针对含有标记化合物及较大量(例如，10倍量)未标记化合物的相配试样，得以相同方法进行，作为对照组。与对照组相较下，较大量的可检出标记残留于测试试样中，表示试样中有辣椒素受体。检测试验包括培养细胞或组织试样中，辣椒素受体的受体自动放射照相术(受体制图)，得如Kuhar于Current Protocols in Pharmacology(纽约John Wiley & Sons出版，1998)中8.1.1至8.1.9章节所述方式进行。
本说明书提供的化合物亦得于用于各种习知的细胞分离方法中。例如，调节剂得连结至组织培养盘或其它支撑体的内侧表面，作为供固定的亲和性配位体，藉而单离体外的辣椒素受体(例如，单离受体表现细胞)。一较佳具体例中，是使连结于萤光标记(例如，萤光素(fluorescein))的调节剂与细胞接触，然后利用萤光活发细胞分选仪(FACS，亦称流式细胞仪)进行分析(或单离)。
本说明书所提供VR1调节剂可进一步用于判别其它结合于辣椒素受体的分析法。一般而言，此等分析法为标准竞争结合分析法，其中已结合的经标记VR1调节剂为试验化合物所置换。简单而言，进行此等分析法的方式为(a)由辣椒素受体与本说明书所述经放射性标记的VR1调节剂，于可使VR1调节剂与辣椒素受体结合的条件下接触，藉以产生已结合且经标记的VR1调节剂；(b)检测已结合且经标记的VR1调节剂于没有试验制剂存在下的讯号；(c)使已结合且经标记的VR1调节剂与试验制剂接触；(d)在试验制剂存在下，检测已结合且经标记的VR1调节剂的量其相应的讯号；及(e)与(b)步骤检测到的讯号比较，检测(d)步骤讯号的下降程度，因此得以判别该制剂是否与辣椒素受体结合。
以下提供的实施例意在说明而非用以限制本发明。除非另行指出，否则所有试剂与溶剂均为标准商用级，使用时未进一步纯化。藉运用例行的修饰，起始物质得进行各种变化，亦得使用额外的步骤来产生本说明书所提供的其它化合物。
实例实例1代表性经取代双环喹唑啉-4-基胺衍生物的制备此实例是说明式(I)中由下式所示的代表性双环基团的制备 该等基团可用于产生如略图4及实例2及3中的式I化合物。
A.6-氨基异喹啉6-氨基异喹啉基本上系依Durant等人所述(欧洲专利申请案EP266949)而制备。
B.7-氨基异喹啉7-氨基异喹啉基本上系依Macdonald等人所述(国际专利申请案WO 97/06158)而制备。
C.8-氨基异喹啉8-氨基异喹啉基本上系依Denny等人(2002)J. Med.Chem.45(3)740所述而制备。
D.2，4，4-三甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基胺1.2，4，4-三甲基-7-硝基-4H-异喹啉-1，3-二酮 在0℃下，于2，4，4-三甲基-4H-异喹啉-1，3-二酮(Takechi等人，(1992)Synthesis，778；25.0mmol)的浓H2SO4溶液(50ml)中，滴加发烟HNO3(5ml)。于室温下搅拌混合物30分钟。将混合物注入冰水(100ml)中，以DCM(3×50ml)萃取，利用盐水洗涤，并以N2SO4脱水。进行浓缩而得标题化合物。
2.7-氨基-2，4，4-三甲基-7-硝基-4H-异喹啉-1，3-二酮
以10％Pd-C将2，4，4-三甲基-7-硝基-4H-异喹啉-1，3-二酮(10mmol)的MeOH-DCM溶液(5∶1，300ml)氢化3小时。透过硅藻土滤垫进行过滤并浓缩，而得标题化合物。
3.2，4，4-三甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基胺 于7-氨基-2，4，4-三甲基-7-硝基-4H-异喹啉-1，3-二酮(10mmol)的THF回流溶液(200ml)中，滴加BH3-THF溶液(1M，40ml)并持续回流3小时。冷却至0℃并滴加MeOH(200ml)。浓缩，添加3N HCl(200ml)，并回流30分钟。冷却至0℃，以NaOH调整至pH 9，以DCM(3×50ml)萃取，利用N2SO4脱水，并浓缩而得标题化合物。
E.7-氨基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉 7-氨基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉基本上系依Elbaum等人所述(美国专利公开案第2003/0134836号)而制备。
F.7-硝基-1，2，3，4-四氢-喹啉 7-硝基-1，2，3，4-四氢-喹啉基本上系依Field及Hammond所述(美国专利申请案第5,283,336号)而制备。
G.7-氨基-1，2，3，4-四氢喹啉 7-氨基-1，2，3，4-四氢喹啉基本上系依Field及Hammond所述(美国专利申请案第5,283,336号)而制备。
H.7-氨基喹啉 7-氨基喹啉基本上系依Linsker及Evans(1946)J.Am.Chem.Soc.48149-50所述而制备。
I.1-(2-二甲基氨基-乙基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基胺1.2-二甲基氨基-1-(7-硝基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-乙酮 在0℃下，添加二甲基氨基乙酰基氯(5.7mmol)至7-硝基-1，2，3，4-四氢-喹啉(1g，5.6mmol)及三乙胺(8.6mmol)的二氯甲烷溶液中。于室温下搅拌反应16小时，然后在二氯甲烷及饱和NaHCO3之间分层。将有机层脱水(Na2SO3)并于减压下浓缩而得标题化合物。
2.二甲基-[2-(7-硝基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-乙基]-胺 在0℃、氮环境下，添加硼烷/THF复合物(4.5mmol)至2-二甲基氨基-1-(7-硝基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-乙酮(0.85mmol)的无水THF溶液(10ml)中。持续在0℃下搅拌30分钟，接着于室温下搅拌3小时。缓慢地添加3N HCl(3ml)，接着添加水(10ml)。以乙酸乙酯萃取得到的溶液，将有机层脱水(Na2SO3)，并于减压下浓缩而得标题化合物。
3.1-(2-二甲基氨基-乙基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基胺 在50psi及室温下，利用10％载于碳上的钯(150mg)将二甲基-[2-(7-硝基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-乙基]-胺(5.5mmol)的乙醇溶液氢化24小时。将溶液透过硅藻土进行过滤，并于减压下浓缩滤液而得标题化合物。
J.1-(2-吗啉-4-基-乙基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基胺1.2-氯-1-(7-硝基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-乙酮
利用类似于上述I-1所述之制程，使用氯乙酰基氯将7-硝基-1，2，3，4-四氢-喹啉转换为标题化合物。
2.2-吗啉-4-基-1-(7-硝基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-乙酮 在80℃下，将2-氯-1-(7-硝基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-乙酮(26mmol)及吗啉(260mmol)的二甲基乙酰胺混合物加热16小时。反应混合物于10％NaOH溶液及乙酸乙酯之间分层。将有机层脱水(Na2SO3)，并于减压下浓缩。利用0至5％MeOH/二氯甲烷作为洗提液，藉由硅胶快速管柱层析法进行纯化，而得标题化合物。
3.1-(2-吗啉-4-基-乙基)-7-硝基-1，2，3，4-四氢-喹啉 利用类似于上述I-2所述之制程，将2-吗啉-4-基-1-(7-硝基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-乙酮转换为标题化合物。
4.1-(2-吗啉-4-基-乙基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基胺 利用类似于上述I-3所述之制程，将1-(2-吗啉-4-基-乙基)-7-硝基-1，2，3，4-四氢-喹啉转换为标题化合物。
实例2
代表性经取代双环喹唑啉-4-基胺衍生物的制备此实例是说明代表性经取代双环喹唑啉-4-基胺衍生物的制备。
于此实例及后述实例中，质谱仪数据为为使用MicromassTime-of-Flight LCT，以15V或30V锥电压(cone voltage)于正离子模式中所获得的电喷雾质谱(Electrospray MS)，该Micromass Time-of-FlightLCT装配有Waters 600泵、Waters 996光电二极管数组侦测器、Gilson215自动进样器和Gilson 841微注射器。MassLynx(AdvancedChemistry Development，Inc；Toronto，Canada)4.0版软件用于资料收集与分析。注射1微升体积试样于50×4.6毫米Chromolith SpeedRODC18管柱，并于6ml/分钟流速使用2-相线性梯度(2-phase linear gradient)来洗提。在220至340纳米紫外光范围内使用全吸收计数(totalabsorbance count)测定样品。洗提条件为移动相A-95/5/0.05水/甲醇/TFA；移动相B-5/95/0.025水/甲醇/TFA。
斜率时间(分钟)％B0 100.5 1001.2 1001.21 10每次注射间的总运转时间为2分钟。资料以质量+1(M+1)来表示。
下列提供的IC50值为如实例6所述予以测定。
A.[7-(3-氯-吡啶-2-基)-2-甲氧基甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基]-(1-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-胺(化合物1)1.2-乙酰基-3-氯吡啶 于氮环境下将3-氯-2-氰基吡啶(10.0g，0.072mol，Chem.Pharm.Bull.(1985)33565-571)溶于无水THF(200ml)，并于冰浴中冷却。滴加含有3.0M MeMgI的二乙醚(48ml，0.14mol)至反应混合物中，并于冰浴中搅拌2小时。将反应混合物注入冰水中，以2.0N HCl水溶液酸化混合物至pH 2至3。以EtOAc(3×100ml)萃取反应混合物并以无水MgSO4脱水。过滤，于真空下浓缩，然后利用20％乙酸乙酯/己烷作为洗提液，透过硅胶滤垫进行过滤。于减压下移除溶剂，而得成油状的纯2-乙酰基-3-氯吡啶。
1.1-(3-氯-吡啶-2-基)-3-二甲基氨基丙烯酮 将2-乙酰基-3-氯吡啶(0.77g，5.0mmol)与N，N-二甲基甲酰胺二甲醛(3.0g)于105℃加热20小时。于减压下浓缩，而得成油状的1-(3-氯-吡啶-2-基)-3-二甲基氨基丙烯酮。
3.2-氨基-4-(3-氯-吡啶-2-基)-苯甲腈 将1-(3-氯-吡啶-2-基)-3-二甲基氨基丙烯酮(1.05g，5mmol)、3-氨基-3-甲氧基-丙烯腈盐酸盐(1.35g，10mmol)及乙酸铵(2.2g，15.0mmol)的乙醇溶液(25ml)于回流下加热20小时。冷却混合物，并于减压下浓缩，而得深色油状物。将残质溶于EtOAc/水(100ml)中。以EtOAc萃取水溶液，以盐水洗涤EtOAc，脱水(MgSO4)，并于减压下浓缩，而得呈棕色油状的2-氨基-4-(3-氯-吡啶-2-基)-苯甲腈。
4.6-氨基-3’-氟[2，2’]联吡啶-5-甲酰安 于氮环境下，将浓硫酸(10ml)于冰浴中冷却。于15分钟期间，分成多份来添加2-氨基-4-(3-氯-吡啶-2-基)-苯甲腈(1.0g，4.3mmol)。于室温下搅拌隔夜。将反应混合物注入冰中，利用10N NaOH水溶液调整至pH值至10，滤出固体，以水洗涤固体，并于真空下脱水，而得呈黄色固体的6-氨基-3’-氯-[2，2’]联吡啶-5-甲酰安。
5.7-(3-氯吡啶-2-基)-2-甲氧基甲基-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮
于氮环境下将6-氨基-3’-氯-[2，2’]联吡啶-5-甲酰安。(0.5g，2.02mmol)溶于无水THF(10ml)中。滴加吡啶(0.36g，4.04mmol)及甲氧基乙酰基氯(0.48g，4.04mmol)至反应混合物中，并于室温下搅拌隔夜。添加10％NaOH水溶液(10ml)并回流4小时。于真空下浓缩，利用AcOH调整pH值至6.0，藉由过滤收集固体，并于真空下脱水，而得呈白色固体7-(3-氯-吡啶-2-基)-2-甲氧基甲基-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮。
6.4-氯-7-(3-氯基啶-2-基)-2-甲氧基甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶 将7-(3-氯-吡啶-2-基)-2-甲氧基甲基-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮(0.25g)、2，6-二甲基吡啶(0.44g)及POCl3(0.51g)于CHCl3(5ml)的混合物回流20小时。冷却混合物，并于减压下浓缩。将残质于EtOAc及饱和NaHCO3溶液之间分层。以额外的NaHCO3洗涤EtOAc部分，然后脱水(Na2SO4)，并于减压下浓缩。将棕色残质通过2英时硅胶(1∶1EtOAc/己烷洗提液)而进行过滤，并于减压下浓缩，而得4-氯-7-(3-氯-吡啶-2-基)-2-甲氧基甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶。
7.[7-(3-氯-吡啶-2-基)-2-甲氧基甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基]-(1-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-胺 将4-氯-7-(3-氯-吡啶-2-基)-2-甲氧基甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶(0.1mol)及1-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基胺(0.1mmol)于CH3N(1ml)的混合物于80℃加热24小时。冷却混合物，以乙醚洗涤沉淀物，而得呈单-HCl盐的[7-(3-氯-吡啶-2-基)-2-甲氧基甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺。质谱(M+1)481.3。IC50为低于1微摩尔浓度。
B.(2-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-[7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-4-基]-胺(化合物2)1.2-(4-溴苯基)-3-(三氟甲基)-吡啶 于氮环境下，在经脱气的2-溴-3-(三氟甲基)-吡啶(2.26mmol)、4-溴-苯基硼酸(2.49mmol)及2M Na2CO3(5.65mmol)于DME(10ml)的混合物中添加Pd(PPh3)4(0.09mmol)。将混合物于80℃搅拌隔夜，浓缩，并以EtOAc萃取。利用Na2SO4脱水，于真空下浓缩，并藉由快速层析法(4∶1己烷/EtOAc)进行纯化，而得2-(4-溴苯基)-3-(三氟甲基)-吡啶。
2.2-(4-溴-3-硝基-苯基)-3-(三氟甲基)-吡啶 于2-(4-溴苯基)-3-(三氟甲基)-吡啶(0.93mmol)的H2SO4溶液(4ml)中，小心地添加发烟HNO3(2ml)。于室温搅拌该混合物30分钟，将混合物注入冰水(20ml)中，并收集沉淀物。将沉淀物溶于EtOAc中，并以饱和NaHCO3中和，以Na2SO4脱水，并于真空下浓缩，而获得2-(4-溴-3-硝基-苯基)-3-(三氟甲基)-吡啶。
3.2-硝基-4(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-苯甲腈 于2-(4-溴-3-硝基-苯基)-3-(三氟甲基)-吡啶(0.55mmol)的DMA溶液(4ml)中，添加CuCN(0.60mmol)。于110℃搅拌混合物4小时。冷却至室温，以20ml EtOAc稀释，并透过硅藻土滤垫进行过滤。以盐水洗涤滤液，以Na2SO4脱水，于真空下浓缩，并藉由快速层析法(1∶1己烷/EtOAc)纯化，而得2-硝基-4(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-苯甲腈。
4.2-氨基-4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-苯甲腈
于经冰水冷却的2-硝基-4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-苯甲腈(0.44mmol)的浓HCl溶液(6ml)中，添加SnCl2(1.457mmol)。于室温搅拌混合物2小时。以NaOH中和，以EtOAc萃取，利用Na2SO4脱水，并于真空下浓缩。藉由快速层析法(4∶1己烷/EtOAc)纯化，而得2-氨基-4(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-苯甲腈。
5.7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-4-醇 将2-氨基-4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-苯甲腈(0.41mmol)及NaOAc(1.23mmol)于HCOOH(10ml)中回流16小时。真空蒸发溶剂，将残质悬浮于20ml的20％NaOH中，于室温搅拌30分钟。过滤，以EtOAc萃取，利用Na2SO4脱水，并于真空下浓缩，而得7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-4-醇。
6.4-氯-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉 将7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-4-醇(0.38mmol)于POCl3(5ml)中回流18小时。真空蒸发溶剂，然后小心地以饱和NaHCO3中和，并以EtOAc萃取。利用Na2SO4脱水，并于真空下浓缩，而得4-氯-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉。
7.(2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基)-[7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-4-基]-胺 在80℃下，将4-氯-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉(0.16mmol)及2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基胺(0.32mmol)于IPA(4ml)中搅拌6小时。冷却混合物并收集沉淀物，而得(2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基)-[7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-4-基]-胺盐酸盐。
C.[7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-4-基]-(2，4，4-三甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基)-胺盐酸盐(化合物3) 1.2，4，4-三甲基-7-硝基-4H-异喹啉-1，3-二酮在0℃下，于2，4，4-三甲基-4H-异喹啉-1，3-二酮[Takechi，H.等人，(1992)Synthesis，778](25.0mmol)的浓H2SO4溶液(50ml)中，滴加发烟HNO3(5ml)。于室温下搅拌混合物30分钟。将混合物注入冰水(100ml)中，以DCM(3×50ml)萃取，利用盐水洗涤，并以Na2SO4脱水。进行浓缩而得标题化合物。
2.7-氨基-2，4，4-三甲基-7-硝基-4H-异喹啉-1，3-二酮以10％Pd-C将2，4，4-三甲基-7-硝基-4H-异喹啉-1，3-二酮(10mmol)的MeOH-DCM溶液(5∶1，300ml)氢化3小时。透过硅藻土滤垫进行过滤并浓缩，而得标题化合物。
3.2，4，4-三甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基胺于7-氨基-2，4，4-三甲基-7-硝基-4H-异喹啉-1，3-二酮(10mmol)的THF回流溶液(200ml)中，滴加BH3-THF溶液(1M，40ml)并持续回流3小时。冷却至0℃并滴加MeOH(200ml)。浓缩，添加3N HCl(200ml)，并回流30分钟。冷却至0℃，以NaOH调整至pH 9，以DCM(3×50ml)萃取，利用Na2SO4脱水，并浓缩而得标题化合物。
4.[7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-4-基]-(2，4，4-三甲基-1，2，3，4-四异-异喹啉-7-基)-胺盐酸盐在80℃下，将4-氯-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-4-醇(请参见WO 03062209，0.16mmol)及2，4，4-三甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基胺(0.32mmol，如上述)于IPA(4ml)中搅拌6小时。冷却混合物并收集沉淀物，而得[7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-4-基]-(2，4，4-三甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基)-胺盐酸盐。质谱(M+1)464.0。IC50为低于1微摩尔浓度。
D.(4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-[2-异丁氧基甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺盐酸盐(化合物4) 在25℃下，将4-氯-2-异丁氧基甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶(请参见WO 03062209，0.1mmol)及7-氨基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉(0.1mmol，依照美国专利申请案2003/0134836中，Elbaum等人之方法而制备)于乙腈(1ml)中搅拌20小时。滤出固体而得标题化合物。质谱(M+1)537.34。IC50为低于1微摩尔浓度。
E.[2-甲氧基甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基]-(2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-胺(化合物5) 在25℃下，将4-氯-2-甲氧基甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶(请参见WO 03062209，0.1mmol)及7-氨基-1，2，3，4-四氢喹啉(0.1mmol，依照美国专利案第5,283,336号而制备)于乙腈(1ml)中搅拌20小时。滤出固体而得标题化合物。质谱(M+1)467.2。IC50为低于1微摩尔浓度。
F.[7-(3-氯-吡啶-2-基)-2-乙氧基甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基]-(4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-胺(化合物6)
1.7-硝基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪于氮环境下，将2-氨基-4-硝基酚(4.0g，26mmol)溶于无水DMF(20ml)中。添加1，2-二溴乙烷(2.36ml，27.6mmol)及K2CO3(7.2g，52mmol)至混合物中，并于125℃搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，以1.0N NaOH水溶液(250ml)稀释，以EtOAc(2×200ml)萃取，利用水(2×100ml)及盐水(100ml)洗涤萃取物，并以MgSO4脱水。过滤并于真空下浓缩，而得橙黄色固体。
2.1-甲基-7-硝基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪于氮环境下，将7-硝基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪(1.8g，10mmol)溶于无水DMF(30ml)中。添加60％NaH(480mg，12mmol)，并搅拌15分钟。添加MeI(1.5ml)至所得混合物中，并于室温搅拌隔夜。以水(100ml)淬冷反应混合物，以EtOAc(2×200ml)萃取，利用盐水(100ml)洗涤萃取物，并以MgSO4脱水。过滤并于真空下浓缩，而得棕黄色固体。
3.7-氨基-1-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪将1-甲基-7-硝基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪(0.5g)溶于无水EtOH(50ml)中，然后添加10％Pd/C(0.25g)。于室温下，在20psi氢气中氢化2小时。滤除催化剂，并于真空下浓缩，而得呈棕色油状的氨基衍生物。
4.[7-(3-氯-吡啶-2-基)-2-乙氧基甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基]-(4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-胺盐酸盐在25℃下，将4-氯-2-乙氧基甲基-7-(3-氯-吡啶-2-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶(请参见WO 03/062209，0.1mmol)及7-氨基-1-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪(0.1mmol，如上述)于乙腈(1ml)中搅拌20小时。滤出固体而得标题化合物。质谱(M+1)463.2。IC50为低于1微摩尔浓度。
G.1-{6-[2-乙氧基甲基-7-(3-甲基-吡啶-2-基)-吡啶并[23-d]嘧啶-4-基-氨基]-3，3-二甲基-2，3-二氢-吲哚-1-基}-乙酮(化合物7)
1.N-(2-溴-4-硝基-苯基)-乙酰胺于氮环境下，将2-溴-5-硝基苯胺(5.2g，24mmol)溶于冰醋酸(150ml)中。添加乙酸酐(2.3ml，24mmol)至混合物中，并于25℃搅拌20小时。以水(100ml)淬冷反应混合物，滤出固体，以水(2×50ml)洗涤固体，并于真空下脱水，而得灰白色固体。
2.N-(2-溴-4-硝基-苯基)-N-(2-甲基-烯丙基)-乙酰胺于氮环境下，将N-(2-溴-4-硝基-苯基)-乙酰胺(5.6g，22mmol)溶于无水DMF(100ml)中。添加K2CO3(12.1g，4eq)，接着添加3-溴-2-甲基丙烯(4.5mmol，2.0eq)至反应混合物中，并于室温搅拌隔夜。以水(100ml)淬冷反应混合物，以EtOAc(3×200ml)萃取，利用盐水(100ml)洗涤萃取物，并以MgSO4脱水。过滤并于真空下浓缩，而得固体。
3.1-(3，3-二甲基-5-硝基-2，3-二氢-吲哚-1-基)-乙酮将N-(2-溴-4-硝基-苯基)-N-(2-甲基-烯丙基)-乙酰胺(6.7g，21mmol)溶于无水DMF(50ml)中，然后添加甲酸钠(1.75g，26mmol)、乙酸钠(4.4g，54mmol)、四乙基氯化铵水合物(3.7g，21mmol)及乙酸钯(0.48g)。将所得混合物于80℃加热20小时。将反应混合物冷却至室温，滤除催化剂，以饱和NaHCO3(200ml)稀释反应混合物，以EtOAc(2×200ml)萃取，利用盐水(100ml)洗涤萃取物，并以MgSO4脱水。过滤并于真空下浓缩，而得棕色固体。
4.1-(5-氨基-3，3-二甲基-2，3-二氢-吲哚-1-基)-乙酮将1-(3，3-二甲基-5-硝基-2，3-二氢-吲哚-1-基)-乙酮(1.0g，4.27mmol)溶于无水乙醚(30ml)中，并冷却至0℃。添加二水合氯化锡(6.0g)，接着添加12.0N HCl(3.3ml)至混合物中，并于0℃搅拌10分钟。将反应混合物慢慢温热至室温，然后搅拌隔夜。以EtOAc(100ml)稀释反应混合物，以10.0NNaOH(10ml)洗涤，并以MgSO4脱水。过滤并于真空下浓缩，而得黄色固体。
5.1-{6-[2-乙氧基甲基-7-(3-甲基-吡啶-2-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基-氨基]-3，3-二甲基-2，3-二氢-吲哚-1-基}-乙酮在25℃下，将4-氯-2-乙氧基甲基-7-(3-氯-吡啶-2-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶(请参见WO 03/062209，0.1mmol)及1-(5-氨基-3，3-二甲基-2，3-二氢-吲哚-1-基)-乙酮(0.1mmol，如上述)于乙腈(1ml)中搅拌20小时。滤出固体而得标题化合物。质谱(M+1)483.28。IC50为低于1微摩尔浓度。
H.[7-(3-氯-吡啶-2-基)-2-异丁氧基甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基]-(1，3，3-三甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-胺(化合物8) 1.3，3-二甲基-5-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚将1-(3，3-二甲基-5-硝基-2，3-二氢-吲哚-1-基)-乙酮(2.0g，8.55mmol)溶于无水乙醇(30ml)中，然后添加12N HCl(20ml)。将混合物回流3小时，然后于室温下隔夜。将混合物冷却至0℃，滤出固体，并于真空下干燥，而得灰白色固体。
2.1，3，3-三甲基-5-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚于氮环境下，将3，3-二甲基-5-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚(1.5g，7.8mmol)溶于无水DMF(50ml)中。添加60％NaH(930mg，23mmol)并搅拌15分钟。添加MeI(0.53ml)至所得混合物中，并于室温搅拌3小时。以水(100ml)淬冷反应混合物，以EtOAc(2×200ml)萃取，利用盐水(100ml)洗涤萃取物，并以MgSO4脱水。过滤并于真空下浓缩，而得固体。
3.1，3，3-三甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基胺将1，3，3-三甲基-5-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚(1.6g，7.7mmol)溶于无水乙醚(30ml)中，并冷却至0℃。添加二水合氯化锡(10.6g)，接着添加12.0N HCl(5.6ml)至混合物中，并于0℃搅拌10分钟。将反应混合物慢慢温热至室温，然后搅拌隔夜。以EtOAc(100ml)稀释反应混合物，以10.0N NaOH(10ml)洗涤，并以MgSO4脱水。过滤并于真空下浓缩，而得棕色油状物。
4.[7-(3-氯-吡啶-2-基)-2-异丁氧基甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基]-(1，3，3-三甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-胺在25℃下，将4-氯-2-异丁氧基甲基-7-(3-氯-吡啶-2-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶(请参见WO 03/062209，0.1mmol)及1，3，3-三甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基胺(0.1mmol，如上述)于乙腈(1ml)中搅拌20小时。滤出固体而得标题化合物。质谱(M+1)503.28。IC50为低于1微摩尔浓度。
I.[7-(3-氯-吡啶-2-基)-吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基]-(2，4，4-三甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基)-胺盐酸盐(化合物9) 在80℃下，将4-氯-7-(3-氯-吡啶-2-基)-吡啶并[3，2-d]嘧啶(0.16mmol，请参见WO 03/062209)及2，4，4-三甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基胺(0.32mmol)于IPA(4ml)中搅拌6小时。冷却混合物并收集沉淀物，而得[7-(3-氯-吡啶-2-基)-吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基]-(2，4，4-三甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基)-胺盐酸盐。质谱(M+1)431。IC50为低于1微摩尔浓度。
J.(4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-[2-甲氧基甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，8]萘啶-4-基]-胺(化合物10) 1.6-氨基-3’-三氟甲基-[2，2’]联吡啶-5-羧酸 将6-氨基-3’-三氟甲基-[2，2’]联吡啶-5-甲腈(2.33g，8.82mmol，请参见WO 03/062209)溶于12M HCl(50ml)中，并于110℃加热隔夜。于减压下移除酸水溶液，而得呈盐酸盐形式的标题化合物。
2.6-氨基-3’-三氟甲基-[2，2’]联吡啶-5-羧酸2，5-二氧代基-吡咯啶-1-基酯 将6-氨基-3’-三氟甲基-[2，2’]联吡啶-5-羧酸盐酸盐(11.33g，35.44mmol)、N-羟基-丁二酰亚胺(8.15g，70.9mmol)及EDCI(10.19g，53.16mmol)溶于干燥THF(100ml)及何尼氏碱(Hunig’s base)的溶液中。将反应混合物于室温搅拌隔夜。添加乙酸乙指(200ml)，以水(3×100ml)及盐水(100ml)萃取有机相。将有机萃取物利用Na2SO4脱水，并于减压下移除溶剂，而得呈棕色泡沫的标题化合物。
3.4-羟基-2-甲氧基甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，8]萘啶-3-羧酸甲酯 将含有6-氨基-3’-三氟甲基-[2，2’]联吡啶-5-羧酸2，5-二氧代基-吡咯啶-1-基酯(10.4g，27.3mmol)的50ml干燥THF溶液一次性添加至含有第三丁氧化钾(7.36g，65.6mmol)及4-甲氧基-乙酰乙酸甲酯(8.77g，60.7mmol)的干燥THF混合物(100ml)中。将反应混合物于室温搅拌隔夜。添加水(30ml)并浓缩溶液(至约30ml)。将所得混合物以乙醚(2×50ml)萃取。以浓盐酸酸化水溶液部分，并以CH2Cl2(4×100ml)萃取。将合并的有机萃取物利用Na2SO4脱水，并于减压下移除溶剂，而得呈浅棕色油状物(静置后则凝固)的标题化合物。
4.2-甲氧基甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，8]萘啶-4-醇 将4-羟基-2-甲氧基甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，8]萘啶-3-羧酸甲酯(200mg，0.508mmol)溶于12M HCl(20ml)，并于110℃加热6小时。将反应混合物注入冰(100g)中，并以CH2Cl2(4×150ml)萃取。将合并的有机萃取物利用Na2SO4脱水，并于减压下移除溶剂。粗产物藉由硅胶制备性TLC进行纯化，利用己烷/丙酮(3∶1)洗提，而得呈白色固体的标题化合物。
5.4-氯-2-甲氧基甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，8]萘啶 将2-甲氧基甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，8]萘啶-4-醇(191mg，0.569mmol)溶于氯仿(15ml)、POCl3(0.212ml，2.28mmol)及2，6-二甲基吡啶(0.256ml，2.28mmol)的溶液中。将反应于回流下加热隔夜。于减压下浓缩混合物。将所得残质溶于EtOAc(50ml)中，并以水(50ml)、饱和NaHCO3水溶液(50ml)及盐水(50ml)萃取。将有机萃取物利用Na2SO4脱水，并于减压下移除溶剂。粗产物藉由管柱层析法于硅胶上进行纯化，利用己烷/EtOAc(1∶1)洗提，而得呈白色固体的标题化合物。
6.(4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-[2-甲氧基甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，8]萘啶-4-基]-胺将4-氯-2-甲氧基甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，8]萘啶(100mg，0.282mmol)及4，4-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉(54.8mg，0.311mmol)溶于异丙醇(3ml)及2M HCl(6滴，乙醚)的溶液中。将混合物于室温搅拌隔夜。于减压下浓缩溶液。将粗反应产物溶于EtOAc(25ml)及1NNaOH(25ml)的溶液中。移除有机相，并以Na2SO4脱水。于减压下移除溶剂。粗混合物藉由硅胶制备性TLC进行纯化，利用CH2Cl2/MeOH(93∶7)洗提，而得标题化合物。质谱(M+1)494.28。IC50为低于1微摩尔浓度。
实例3其它经取代双环喹唑啉-4-基胺衍生物利用以上提供的方法，以熟悉此相关技艺的人士显然已知的起始材料及微小变化，来制备下列化合物。表1中，质谱资料系如上述方式而获得。标示「EC50/IC50」的栏项中，「*」表示如本文实例6中所述而测定的EC50或IC50为低于1微摩尔浓度或更低。
表1







表2
表3
表4 表5
表6 实例4VR1-转染细胞与细胞膜制剂此实例说明制备结合试验(实例5)及功能试验(实例6)用的VR1-转染细胞与膜制剂。
将人类辣椒素受体全长的cDNA序列(美国专利6,482,611号的SEQ ID NO1、2或3)次选殖至用于哺乳动物细胞中重组表现的质体pBK-CMV(Stratagene，La Jolla，CA)。
使用标准方法，将人类胚胎肾脏(HEK293)细胞以表现人类辣椒素受体全长序列的pBK-CMV予以转染。置于含G418(400μg/mL)的培养液中两周，从中选出转染细胞，以得到一群安定的转染细胞。藉由限制稀释(limiting dilution)从该群细胞中单离出独立的选殖系，以获得安定选殖细胞株，做为下一个试验的使用。
进行放射性配位体结合试验时，将细胞接种于T175细胞培养烧瓶内且不含抗生素的培养液中，生长至约90％融合度(confluency)。再以PBS洗涤烧瓶，并于含5mM EDTA的PBS中收集细胞。藉由温和离心使细胞集结成团，并保存于-80℃至分析为止。
以组织均质器将先前冷冻细胞于冰冷HEPES均质缓冲液中分散(5mM KCl 5、5.8mM NaCl、0.75mM CaCl2、2mM MgCl2、320mM蔗糖与10mM HEPES pH 7.4)。组织均质液先于1000xg(4℃)下离心10分钟，以移除核部分及细胞碎片，然后将第一次离心的上清液于35,000xg(4℃)下再离心30分钟，得到部分纯化的膜部分。将膜再悬浮于HEPES均质缓冲液中，再进行分析。取一份膜均质液，利用Bradford方法(BIO-RAD蛋白质分析套组，#500-0001，BIO-RAD，Hercules，CA)测定蛋白质浓度。
实例5辣椒素受体结合试验本实例说明辣椒素受体的代表性结合试验，可用于测定化合物对辣椒素(VR1)受体的结合亲和性。
与[3H]树胶脂毒素(RTX)的结合试验基本上是依Szallasi与Blumberg(1992)J.Pharmacol.Exp.Ter.262883-888所述的方法进行。该方法中，当结合反应结束后，非专一性的RTX结合会由于添加牛α1酸醣蛋白(每支试管100μg)而下降。
RTX(37Ci/mmol)是由国家癌症研究所-费得利克癌症研究与发展中心的化学合成与分析实验室(the Chemical Synthesis andAnalysis Laboratory，National Cancer Institute-Frederick Cancer Researchand Development Center，Frederick，MD)合成所得到。[3H]RTX亦可为市售可得者(例如Amersham Pharmacia Biotech，Inc.；Piscataway，NJ)。
将实例4的膜均质液如上述离心，并再悬浮于均质缓冲液中以达蛋白质浓度333μg/ml。于冰上制备结合试验混合物，该混合物是包括[3H]RTX(比活性2200mCi/ml)、2μl非放射活性试验化合物、0.25mg/ml牛血清白蛋白(Cohn V部份)、与5×104-1×105VR1-转染细胞。以上述冰-冷HEPES均质缓冲液(pH 7.4)调整最终体积至500μl(用于竞争结合试验)或1,000μl(用于饱和结合试验)。非专一性结合的定义为在1μM非放射活性RTX(Alexis Corp.；San Diego，CA)的存在下的结合性。进行饱和结合时，使用1比2的稀释，添加的[3H]RTX浓度范围为7至1,000pM。每条饱和结合曲线一般收集11个浓度点。
竞争结合试验是于60pM[3H]RTX及不同浓度的试验化合物存在下进行。藉由将分析混合物移至37℃水浴来开始结合反应，60分钟培育后，将试管置于冰上冷却以中止反应。藉由在WALLA玻璃纤维滤纸(PERKIN-ELMER，Gaithersburg，MD)上过滤，将结合RTX的膜及任何与α1酸醣蛋白结合的RTX从游离态的分离出来，该玻璃纤维滤纸使用前先浸泡1.0％PEI(聚伸乙基亚胺)2小时。使滤纸干燥隔夜后，于添加WALLAC BETA SCINT闪烁液后，于WALLAC 1205BETA PLATE计数器上计数。
平衡结合参数的决定是藉由代入变构性希尔公式(the allosteric Hillequation)，以计算机程序FIT P(Biosoft，Ferguson，MO)辅助计算资料(说明于Szallasi等人的(1993)J.Pharmacol.Exp.Ther.266678-683)。本文所提供化合物于此分析法中对辣椒素受体的Ki值小于1μM、100nM、50nM、25nM、10nM或1nM。
实例6钙离子移动试验本实例说明用于监控表现辣椒素受体的细胞对辣椒素与辣椒素受体的其它类香草醇配位体的反应，以及评估试验化合物的促效剂与拮抗剂活性的代表性钙离子移动试验。
将转染有表现质体(如实例4所述)而表现人类辣椒素受体的转染细胞，接种于FALCON黑边、透明底板的96孔分析盘中(#3904，BECTON-DICKINSON，Franklin Lakes，NJ)，生长至70至90％融合度。将96孔盘中的培养液排空，并于各孔中加入FLUO-3AM钙敏感性染料(Molecular Probes，Eugene，OR)(染料溶液1mg FLUO-3AM、440μLDMSO与440μl 20％普罗尼克酸(pluronic acid)的DMSO溶液，于克氏-林格氏(Krebs-Ringer)HEPES(KRH)缓冲液(25mM HEPES、5mMKCl、0.96mM NaH2PO4、1mM MgSO4、2mM CaCl2、5mM葡萄糖、1mM羧苯磺胺(probenecid)，pH 7.4)中稀释为1∶250)，每孔有50μl稀释溶液)。以铝箔覆盖分析盘，并于37℃于含5％CO2环境下培育1至2小时。培育后，排空分析盘中的染料，并以KRH缓冲液洗涤细胞一次，再悬浮于KRH缓冲液中。
使用FLUOROSKAN ASCENT(Labsystems，Franklin，MA)或FLIPR(萤光成像的分析盘读取系统；Molecular Devices，Sunnyvale，CA)仪器监控促效剂(如欧瓦尼(olvanil)、辣椒素或RTX)所诱发的钙离子移动。将不同浓度的拮抗剂钌红(ruthenium red)或辣椒平(capsazepine)(RBI；Natick，MA)与促效剂(例如，25至50nM辣椒素)一起添加至细胞中。对于促效剂所诱发的钙反应，于促效剂施用后30至60秒间获得的资料被用来产生IC50值。使用KALEIDAGRAPH软件(SynergySoftware，Reading，PA)将资料代入公式y＝a*(l/(l-t-(b/x)c))以决定反应的IC-50。此公式中，y为萤光讯号最大值，x为促效剂或拮抗剂浓度，a为Emax；b相当于IC50值，而c为希尔系数(Hill coefficient)。
为了测定试验化合物拮抗(抑制)表现辣椒素受体的细胞对辣椒素或其它类香草醇促效剂产生反应的能力，首先测定辣椒素的IC50值。将额外的20μl KRH缓冲液及1μl DMSO添加至如上述方式制备的细胞的各孔中。藉由FLIPR仪器自动添加100μl含辣椒素的KRH缓冲液至各孔中。采用8点式浓度反应曲线，以1nM至3μM的最终辣椒素浓度，来测定辣椒素的IC50值。
将试验化合物溶于DMSO中，稀释于20μl KRH缓冲液，以使分析孔中试验化合物最终浓度在1μM至5μM之间，并加入如上述制备的细胞。将含有所制备细胞及试验化合物的96孔分析盘于室温下在暗室中培育0.5至6小时。注意不可连续培育超过6小时。在即将测定萤光反应前，藉由FLIPR仪器自动添加100μl含辣椒素的KRH缓冲液(其浓度如上述测定所得的IC50浓度的2倍)至96孔分析盘的各孔中，使最终试样体积为200μl，且最终辣椒素浓度等于IC50。在分析孔中的试验化合物的最终浓度介于1μM至5μM之间。典型地，细胞暴露于一辣椒素的IC50将显现出约10,000相对萤光单位的萤光反应。相对于对应的对照组，辣椒素受体的拮抗剂使此反应下降至少约20％，较佳为至少约50％，与最佳为至少80％。提供下降50％的拮抗剂所需浓度为该拮抗剂的IC50，且较佳低于1微摩尔浓度、100纳摩尔浓度、10纳摩尔浓度或1纳摩尔浓度。
化合物作用为辣椒素受体促效剂的能力，为采用上述方法，在辣椒素、RTX或其它辣椒素受体促效剂不存在下，藉由测定表现辣椒素受体的细胞的萤光反应来测定。使细胞显现出高于背景值的萤光的化合物即为辣椒素受体促效剂。某些较佳的本发明化合物为基本上无促效剂活性的拮抗剂，其藉由如上述分析法中，于低于4nM的化合物浓度，更佳为低于10μM的浓度，及最佳为低于或等于100μM的浓度下，没有可检测的促效剂活性所证实。
实例7微粒体的体外半衰期此实例为说明采用代表性肝微粒体半衰期分析来评估化合物半衰期值(t1/2值)。
丛聚的人类肝微粒体是由XenoTech LLC，3800Cambridge St.，Kansas City，Kansas 66103(目录编号H0610)所获得。该肝微粒体亦可得自体外技术(Baltimore，MD)或组织转形技术(Tissue TransformationTechnologies)(Edison，NJ)。制备6个试验反应，分别含25μl微粒体、5μl的100μM试验化合物溶液，与399μl的0.1M磷酸盐缓冲液(19mL0.1M NaH2PO4、81mL 0.1M Na2HPO4，以H3PO4调至pH7.4)。制备第7个反应作为阳性对照组，其中包含25μl微粒体、399μl的0.1M磷酸盐缓冲液与5μl的100-已知代谢性质的化合物溶液(例如DIAZEPAM或CLOZAPINE)。反应是于39℃下预培养10分钟。
辅因子混合物(CoFactor Mixture)的制法是将16.2mg NADP与45.4mg葡萄糖-6-磷酸盐(Gluose-6-phosphate)稀释于4mL的100mMMgCl2中。葡萄糖-6-磷酸盐脱氢(Gluose-6-phosphate dehydrogenase)溶液是取214.3μl葡萄糖-6-磷酸盐脱氢悬浮液(Roche MolecularBiochemicals，Indianapolis，IN)于1285.7μl蒸馏水中稀释制备而成。添加71μl起始反应混合物(3mL辅因子混合物；1.2mL葡萄糖-6-磷酸盐脱氢溶液)至6个试验反应中的5个以及阳性对照组中。添加71μl的100mM MgCl2至第6个试验反应中，作为阴性对照组。在各时间点(0、1、3、5、与10分钟)，将75μl的各反应混合物滴加至含有75μl冰冷乙的96孔深孔分析盘的孔中。将样本涡转混合，于3500rpm下离心10分钟(Sorval T 6000D离心机，H1000B转子)。自各反应中取出75μl上清液移至96孔分析盘的孔中，其各孔含有150μl的0.5μM具有已知其LCMS图形(内部标准)的化合物溶液。各样本进行LCMS分析，以AUC测定未代谢试验化合物的含量，画出化合物浓度对时间的关系图，外插得到试验化合物的t1/2值。
本发明的较佳化合物于人类肝微粒体体外显现出大于10分钟至小于4小时的t1/2值，较佳为30分钟至1小时之间。
实例8MDCK毒性分析此实例为说明使用Madin Darby犬肾脏(MDCK)细胞的细胞毒性分析评估化合物的毒性。
在透明底板的96孔分析盘(PACKARD，Meriden，CT)的各孔中添加1μl试验化合物，以得到分析法中化合物终浓度为10微摩尔浓度、100微摩尔浓度或200微摩尔浓度。对照组孔中则添加没有试验化合物的溶剂。
取MDCK细胞，ATCC no.CCL-34(美国菌种培养收集处(American Type Culture Collection，Manassas，VA))，依ATCC生产资料页的指示，维持在无菌条件下。取融合的MDCK细胞经胰蛋白处理，收集后，以温热(37℃)培养液(VITACELL伊格氏最低必需培养液(Minimum Essential Medium Eagle)、ATCC目录#30-2003)稀释至浓度为0.1×106个细胞/ml。将100μL稀释的细胞加至各孔中，除了5个标准曲线对照组的分析孔中含有不具细胞的100μl温热培养液。再将该分析盘于37℃下，95％O2、5％CO2中，恒定振荡培育2小时。培育后，于各孔中加入50μL哺乳动物细胞溶胞液，孔上加盖PACKARDTOPSEAL贴纸，将分析盘于约700rpm，在合适振荡器上振荡2分钟。
相较于未处理的细胞，造成毒性的化合物将会降低ATP产生。PACKARD，(Meriden，CT)ATP-LITE-M冷光ATP检测套组(产品编号6016941)通常是依据制造商的指示使用，以测量已处理及未处理的MDCK细胞中的ATP产量。使PACKARD ATP LITE-M试剂平衡至室温。一旦平衡后，即取冻干的受质溶液于5.5mL受质缓冲液(来自套组)中再组成。冻干的ATP标准溶液于去离子水中再组成，得到10mM母液。关于5个对照组孔，则分别添加10μL序列稀释的PACKARD标准物至各标准曲线对照组孔中，使各连续孔的最终浓度为200nM、100nM、50nM、25nM与12.5nM。将PACKARD受质溶液(50μL)添加至所有孔中，然后加盖，将分析盘于约700rpm，在合适振荡器上振荡2分钟。将白色PACKARD贴纸粘在各分析盘底部，并以金属箔包裹分析板使试样于黑暗中10分钟。接着于22℃下使用冷光计数器(例如PACKARD TOPCOUNT微分析板闪烁与冷光计数器或TECANSPECTRAFLUOR PLUS)量测冷光，并由标准曲线计算ATP含量。比较未处理细胞与经试验化合物处理的细胞中的ATP含量。以10μM较佳试验化合物处理的细胞中的ATP含量为未处理细胞的至少80％，较佳为至少90％。当试验化合物使用100μM浓度时，以较佳试验化合物处理的细胞中检测的ATP含量为未处理细胞的至少50％，较佳为至少80％。
实例9背根神经节细胞分析法此实例为说明用于评估化合物的VR1拮抗剂活性的代表性背根神经节细胞分析。
DRG是自新生老鼠切下，使用标准方法(Aguayo与White(1992)Brain Research 57061-67)分离及培养。经过48小时培育后，洗涤细胞一次，并以钙敏感性染料Fluo 4AM(2.5至10μg/ml；TefLabs，Austin，TX)培育30至60分钟。然后再洗涤细胞一次，并添加不同浓度化合物至细胞中。添加辣椒素于细胞中导致细胞外钙含量随着VR1而增加，该钙含量是以萤光计监测Fluo-4萤光的变化。收集60至180秒的资料，以决定萤光讯号的最大值。然后以萤光讯号做为化合物浓度的函数来作图，以判别达到抑制50％辣椒素活化反应所需的浓度，或IC50。辣椒素受体拮抗剂的较佳的IC50为低于1微摩尔浓度、100纳摩尔浓度、10纳摩尔浓度或1纳摩尔浓度。
实例10用于测定疼痛缓解的动物模式此实例为说明用于评估化合物所提供的疼痛缓解程度的代表性方法。
A.疼痛缓解试验下列方法是用于评估疼痛缓解。
机械性异常疼痛基本上评估机械性异常疼痛(对无害刺激产生的异常反应)是依Chaplan等人的(1994)J.Neurosci.Methods 5355-63及Tal与Eliav的(1998)Pain 64(3)511至518所述。取一系列不同刚度的凡弗瑞(vonFrey)丝线(典型为一系列8至14种丝线)施加在后脚足底表面上，其力量恰足使丝线弯曲。丝线保持此位置不超过3秒或直到大鼠出现阳性异常疼痛反应为止。阳性异常疼痛反应是包括举起处理的后脚，立即舔或摇动脚部。使用狄克森上下分析法(Dixon up-down method)决定各丝线的施加顺序与频率。以此系列中的中等丝线开始试验，随后依向上或向下顺序连续施用，分别依开始时所使用丝线是否出现阴性或阳性反应而定。
若接受此等化合物处理的大鼠相较于未处理对照组或媒剂处理组大鼠需要使用较高刚度的凡弗瑞(von Frey)丝线方可引起阳性异常疼痛反应时，表示该化合物可有效逆转或预防类似机械性异常疼痛的症状。或者，或此外，可在投与化合物之前及之后测试动物的慢性疼痛。此等分析法中，相较于处理前诱发反应时所需丝线、或未经处理或经媒剂处理且亦具慢性疼痛的动物所需丝线，有效化合物可使处理后的诱发反应所需丝线的刚度提高。试验化合物是于疼痛发作之前或之后投药。当试验化合物在疼痛发作之后投药时，则在投药后10分钟至3小时进行试验。
机械性痛觉过敏基本上评估机械性痛觉过敏(对疼痛刺激的反应过度)是依Koch等人的(1996)Analgesia 2(3)157至164所述。大鼠置于有温热多孔金属地板的个别笼内。在任一只后脚足底表面上温和针刺后，测定后脚抽回的时间期(亦即动物将其后脚放回地板上之前保持的时间)。
若化合物使后脚抽回的时间期缩短达统计显著性时，则该化合物可降低机械性痛觉过敏。试验化合物可于疼痛发作之前或之后投药。当试验化合物在疼痛发作之后投药时，则在投药后10分钟至3小时进行试验。
热痛觉过敏基本上评估热痛觉过敏(对有害热刺激的反应过度)是依Hargreaves等人的(1988)Pain.32(1)77至88所述。简言之，在动物任一只后脚的足底表面施加恒定的辐射热源。抽回后脚的时间(亦即动物移动后脚之前的加热时间期)，或称为热阈值或潜伏期，即可决定动物后脚对热的敏感性。
若化合物使后脚抽回的时间期增加达统计显著性时(亦即出现反应的热阈值或潜伏期加长)，则该化合物可降低热痛觉过敏。试验化合物是于疼痛发作之前或之后投药。当试验化合物在疼痛发作之后投药时，则在投药后10分钟至3小时进行试验。
B.疼痛模式可采用下述任一种方法诱发疼痛，以测定化合物的止痛效力。一般而言，采用雄性SD大鼠及下述至少一种模式时，本文所提供的化合物是藉由上述至少一种试验方法导致疼痛于统计上显著降低。
急性发炎疼痛模式急性发炎疼痛基本上是依Field等人的(1997)Br.J.Pharmacol.121(8)1513至1522中的角叉菜胶(carrageenan)模式所诱发。取100至200μl的1至2％角叉菜胶溶液注射大鼠后脚中。注射后3至4小时，依上述方法测定动物对热及机械性刺激的敏感性。在试验前或注射角叉菜胶之前，对动物投与试验化合物(0.01至50mg/kg)。化合物可透过口服或任何非口服、或局部方式投药至脚部。在此模式中解除疼痛的化合物可使机械性异常疼痛与/或热痛觉过敏在统计上显著降低。
慢性发炎疼痛模式慢性发炎疼痛是使用下述其中一种方法所诱发1.基本上是依Bertorelli等人的(1999)Br.J.Pharmacol.128(6)1252至1258，及Stein等人的(1998)Pharmacol.Biochem.Behav.31(2)455至451所述，取200μl完全弗洛伊德氏辅剂(Complete Freund′s Adjuvant)(0.1mg热杀死并干燥的结核菌(M.Tuberculosis))注射至大鼠后脚中100μl注入足背，100μl注入足底表面。
2.基本上是依Abbadie等人的(1994)J Neurosci.14(10)5865至5871所述，在大鼠的胫骨-跗骨关节上注射150μl CFA(1.5mg)。
任一方法中，于即将注射CFA之前，先获得各试验动物后脚对机械及热刺激的个别敏感度底线。
注射CFA后，依上述测试大鼠的热痛觉过敏、机械性异常疼痛与机械性痛觉过敏。为了确使其发展出症状，在注射CFA后5、6与7天时才开始进行大鼠试验。第7天时，以试验化合物、吗啡或媒剂处理动物。以口服剂量为1至5mg/kg的吗啡作为合适的阳性对照组。典型采用的试验化合物剂量为0.01至50mg/kg。化合物可在试验前呈单一剂量投药，或在试验前每天投药1、2或3次，进行数天。药物可以口服或任何非口服、或局部方式投药给动物。
结果以百分比最大值可能效力(Percent Maximum PotentialEfficacy，MPE)表示。0％MPE的定义为媒剂的止痛效力，100％MPE的定义为动物恢复注射CFA前的底线敏感度。在此模式中解除疼痛的化合物所得到的MPE为至少30％。
慢性神经病变性疼痛模式慢性神经病变性疼痛的诱发基本上是依Bennett与Xie的(1988)Pain 3387-107所述，采用慢性收缩伤害(CCI)处理大鼠坐骨神经。麻醉大鼠(例如经腹膜内使用剂量50至65mg/kg的戊巴比妥及依需要增加其它剂量)。将各后脚侧面刮干净及消毒。采用无菌技术，切开后脚侧面中股。将股二头肌切成钝端，曝露出坐骨神经。在每只动物的其中一只后脚上，依约1至2mm的间隔，将四条结扎线松弛地结扎于坐骨神经周围。另一只脚的坐骨神经则没有结扎且不处理。随后盖上肌肉，使用伤口夹或缝合线缝合皮肤。依上述分析大鼠的机械性异常疼痛、机械性痛觉过敏与热痛觉过敏。
当化合物在此模式中，在即将试验前以单一剂量投药，或在试验前每天投药1、2或3次，进行数天(0.01至50mg/kg，口服、非口服或局部投药)时，该化合物可在统计上显著降低机械性异常疼痛、机械性痛觉过敏与/或热痛觉过敏。
权利要求
1.一种如下式的化合物 或其医药上可接受的盐，式中A2、V、X、W、Y与Z各自独立地为N或CR1，限制条件为V与X中至少一个为N；A3为N或CR9；或者(i)A4连接至A5以形成稠合5-至7-员碳环或杂环，该碳环或杂环各经0至6个独立地选自R8的取代基取代；及A1为N或CR1；标示为 的基团不是被C1-C6烷磺酰基取代的 或(ii)A1连接至A5以形成稠合5-至7-员碳环或杂环，该碳环或杂环经0至6个独立地选自R8的取代基取代，及A4为N或CR9；R1于每次出现时，独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、-COOH、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷氧基，或者单-或二-(C1-C6烷基)氨基；R8于每次出现时，独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、氧代基、-COOH、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C1-C6烷基醚、C1-C6羟基烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷氧基、C1-C6烷酰基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基(C0-C6烷基)、(5-至7-员杂环烷基)C0-C6烷基、C1-C6烷基磺酰基，或者单-或二-(C1-C6烷基)磺酰胺基；R9于每次出现时，独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、-COOH、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷氧基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷磺酰基、或者单-或二-(C1-C6烷基)磺酰胺基；U为N或CR2，限制条件为若V与X皆为N，则U为CR2；R2为(i)氢、卤素、氰基或-COOH；或(ii)式-Rc-M-A-Ry的基团，其中Rc为C0-C3亚烷基或连接至Ry或Rz以形成4-至10-员碳环或杂环，该碳环或杂环经0至2个独立地选自Rb的取代基取代；M为不存在、单一共价键、O、S、SO、SO2、C(＝O)、OC(＝O)、C(＝O)O、O-C(＝O)O、C(＝O)N(Rz)、OC(＝O)N(Rz)、N(Rz)C(＝O)、N(Rz)SO2、SO2N(Rz)或N(Rz)；A为不存在、单一共价键或经0至3个取代基取代的C1-C8亚烷基，该取代基独立地选自Rb-；及Ry与Rz若存在时，则(a)独立地为氢、C1-C8烷基、C2-C8烷酮、C2-C8烷基醚、C2-C8烯基、4-至10-员碳环或杂环，或连接至Rc以形成4-至10-员碳环或杂环，其中Ry与Rz各独立地经0至6个取代基取代，该取代基独立地选自Rb；或(b)连接以形成4-至10-员碳环或杂环，该碳环或杂环经0至6个独立地选自Rb的取代基取代；Ar选自5-至10-员芳族碳环或杂环，其各经0至3个独立地选自R1的取代基取代，限制条件为Ar不为噻吩；及Rb于每次出现时，独立地选自(i)羟基、卤素、氨基、氨基羰基、氰基、硝基、氧代基或-COOH；或(ii)C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷酰基、C2-C8烷氧基羰基、C2-C8烷酰基氧基、C1-C8烷基硫基、C2-C8烷基醚、苯基C0-C8烷基、苯基C1-C8烷氧基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C8烷基磺酰基、或者(4-至7-员杂环)C0-C8烷基；其中(ii)中的每一个各经0至3个独立地选自羟基、卤素、氨基或氰基的取代基取代。
2.一种如下式的化合物 或其医药上可接受的盐，式中A1、A2、V、X、W、Y与Z各自独立地为N或CR1，限制条件为V与X中至少一个为N；A3为N或CR9；U为N或CR2，限制条件为若V与X皆为N，则U为CR2； 为各经0至6个取代基取代的5-至7-员芳族或部分饱和碳环或杂环，所述取代基独立地选自R8，限制条件为 不为经C1-C6烷基磺酰基取代的 R1于每次出现时，独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、-COOH、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷氧基，或者单-或二-(C1-C6烷基)氨基；R2为(i)氢、卤素、氰基或-COOH；或(ii)如式-Rc-M-A-Ry的基团，其中Rc为C0-C3亚烷基或连接至Ry或Rz以形成4-至10-员碳环或杂环，该碳环或杂环经0至2个独立地选自Rb的取代基取代；M为不存在、单一共价键、O、S、SO、SO2、C(＝O)、OC(＝O)、C(＝O)O、O-C(＝O)O、C(＝O)N(Rz)、OC(＝O)N(Rz)、N(Rz)C(＝O)、N(Rz)SO2、SO2N(Rz)或N(Rz)；A为不存在、单一共价键或经0至3个取代基取代的C1-C8亚烷基，该取代基独立地选自Rb；及Ry与Rz若存在时，则(a)独立地为氢、C1-C8烷基、C2-C8烷酮、C2-C8烷基醚、C2-C8烯基、4-至10-员碳环或杂环，或连接至Rc以形成4-至10-员碳环或杂环，其中Ry与Rz各独立地经0至6个取代基取代，该取代基独立地选自Rb；或(b)连接以形成4-至10-员碳环或杂环，该碳环或杂环经0至6个独立地选自Rb的取代基取代；R8于每次出现时，独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、氧代基、-COOH、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C1-C6烷基醚、C1-C6羟基烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷氧基、C1-C6烷酰基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基C0-C6烷基、(5-至7-员杂环烷基)C0-C6烷基、C1-C6烷基磺酰基，或者单-或二-(C1-C6烷基)磺酰胺基；R9于每次出现时，独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、-COOH、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷氧基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷磺酰基、或者单-或二-(C1-C6烷基)磺酰胺基；Ar选自苯基或6-元芳族杂环，其各经0至3个独立地选自R1的取代基取代；及Rb于每次出现时，独立地选自(i)羟基、卤素、氨基、氨基羰基、氰基、硝基、氧代基或-COOH；或者(ii)C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷酰基、C2-C8烷氧基羰基、C2-C8烷酰基氧基、C1-C8烷基硫基、C2-C8烷基醚、苯基C0-C8烷基、苯基C1-C8烷氧基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C8烷基磺酰基、(4-至7-员杂环)C0-C8烷基；其中(ii)的每一个各经0至3个独立地选自羟基、卤素、氨基或氰基的取代基取代。
3.如权利要求2所述的化合物或盐，其中所述化合物具有下式 其中Ar为苯基或6-员芳族杂环，其各经0至3个独立地选自R1的取代基取代；及B1、B2、B3与B4独立地选自C(R8)、C(R8)(R-8)、S、SO、SO2、N、N(R8)或O。
4.如权利要求3所述的化合物或盐，其中B1为C(CH3)2或SO2；B2为C(R8)或N(R8)；及B3与B4独立地为C(R8)、C(R8)(R8)或N(R8)。
5.如权利要求4所述的化合物或盐，其中B1为C(CH3)2；B2与B3为C(R8)；及B4为NH或N-CH3。
6.如权利要求3所述的化合物或盐，其中B1为O；B2与B3为C(R8)；及B4为NH或N-CH3。
7.如权利要求3所述的化合物或盐，其中所述化合物具有下式 其中R代表独立地选自卤素、羟基、氧代基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷基醚、C1-C6羟基烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷酰基的0至5个取代基。
8.如权利要求7所述的化合物或盐，其中所述化合物具有下式
9.如权利要求7所述的化合物或盐，其中所述化合物具有下式 其中各R13独立地选自氢、卤素、C1-C4烷基或C1-C4卤烷基。
10.如权利要求1所述的化合物或盐，其中所述化合物具有下式 其中Ar为苯基或6-员芳族杂环，其各经0至3个独立地选自R1的取代基取代；及B1、B2、B3与B4独立地选自C(R8)、C(R8)(R-8)、S、SO、SO2、N、N(R8)或O。
11.如权利要求10所述的化合物或盐，其中所述化合物具有下式 其中R代表独立地选自卤素、羟基、氧代基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷基醚、C1-C6羟基烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷酰基的0至5个取代基。
12.如权利要求2所述的化合物或盐，其中所述化合物具有下式 其中Ar为苯基或6-员芳族杂环，其各经0至3个独立地选自R1的取代基取代；及B1、B2、B3与B4独立地选自C(R8)、C(R8)(R-8)、S、SO、SO2、N、N(R8)或O。
13.如权利要求12所述的化合物或盐，其中所述化合物具有下式 其中各R13独立地选自氢或C1-C4烷基。
14.如权利要求2所述的化合物或盐，其中所述化合物具有下式 其中Ar为苯基或6-员芳族杂环，其各经0至3个独立地选自R1的取代基取代；及B1、B2、B3、B4与B5独立地选自C(R8)、C(R8)(R-8)、S、SO、SO2、N、N(R8)或O。
15.如权利要求1至14中任一权利要求所述的化合物或盐，其中所述Ar为非必要地经一个选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤烷氧基取代的苯基或吡啶基。
16.如权利要求15所述的化合物或盐，其中所述Ar为吡啶-2-基、3-甲基-吡啶-2-基、3-三氟甲基-吡啶-2-基或3-卤代-吡啶-2-基。
17.如权利要求1至14中任一权利要求所述的化合物或盐，其中所述U为CR2。
18.如权利要求17所述的化合物或盐，其中R2为(i)氢或卤素；或(ii)如下式的基团 其中R为-O-R7或 R7选自(i)氢；(ii)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C2-C8烷酰基、C3-C8烷酮、C2-C8烷基醚、(C6-C10芳基)C0-C8烷基或(5-至10-员杂环)C0-C8烷基，其各经0至9个独立地选自Rb的取代基取代；或(iii)连接至R5或R6以形成4-至10-员杂环基的基团，该杂环基经0至6个独立地选自Rb的取代基取代；R3与R4为(i)各自独立地选自(a)氢；(b)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8烷氧基、C3-C8烷酮、C2-C8烷酰基、C1-C8烷氧基羰基、C2-C8烷基醚、(C6-C10芳基)C0-C8烷基、(5-至10-员杂环)C0-C8烷基或C1-C8烷基磺酰基，其各经0至9个独立地选自Rb的取代基取代；或(c)连接至R5或R6以形成4-至10-员杂环基的基团，该杂环基经0至6个独立地选自Rb的取代基取代；或(ii)与其键结的N连接以形成4-至10-员杂环基，该杂环基经0至6个独立地选自Rb、C1-C8烷酰基、(4-至7-员杂环烷基)C0-C4烷基、或者单-或二-(C1-C6烷基)氨基C1-C6烷基的取代基取代；及R5与R6于每次出现时，独立地为(i)各自独立地选自(a)氢或羟基；(b)经0、1或2个独立地选自Rb的取代基取代的C1-C8烷基；及(c)连接至R3或R7以形成5-至10-员杂环基的基团，该杂环基经0至6个独立地选自Rb的取代基取代；(ii)共同形成酮基-(C＝O)-；或(iii)连接以形成3-至7-员碳环或杂环基，所述的每个碳环或杂环基经0至4个选自Rb的取代基取代；及n是为1、2或3。
19.如权利要求18所述的化合物或盐，其中R2为(i)氢或卤素；或(ii)C1-C6烷基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nNH(C1-C8烷基)、-(CH2)nN(C1-C8烷基)2、-(CH2)n(5-至8-员杂环烷基)、-(CH2)nOH或-(CH2)nO(C1-C6烷基)，其中每一个n为0、1、2或3，其中每一个经0至4个独立地选自卤素、氰基、羟基、氨基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基或C1-C6卤烷基的取代基取代。
20.如权利要求19所述的化合物或盐，其中R2为C1-C6烷基、C2-C6烷基醚、单-或二-(C1-C6烷基)氨基、N-吗啉基、苯甲基氧甲基、哌嗪基、哌啶基、苯基或吡啶基，其各经0至4个独立地选自卤素、氰基、羟基、氨基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基或C1-C6卤烷基的取代基取代。
21.如权利要求1至14中任一权利要求所述的化合物或盐，其中，X为N。
22.如权利要求1至14中任一权利要求所述的化合物或盐，其中，X与V皆为N。
23.如权利要求1至14中任一权利要求所述的化合物或盐，其中，X为CH且V为N。
24.如权利要求1或2的化合物或盐，其中，W为CH。
25.如权利要求3至14或24中任一权利要求所述的化合物或盐，其中，Y为N且Z为CH。
26.如权利要求25所述的化合物或盐，其中，Y与Z皆为CH。
27.如权利要求26所述的化合物或盐，其中Z为N且Y为CH。
28.如权利要求2所述的化合物或盐，其中所述化合物具有下式 其中X、Y、Z与A3独立地为N或CH；R10为氢、卤素、甲基、单-、双-或三-氟甲基或氰基；各R13独立地为氢或甲基；B3与B4其中之一为CH(R8)，且B3与B4的另一个为N(R8)；及R2为(i)氢或卤素；或(ii)C1-C6烷基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nN(H)C1-C8烷基、-(CH2)nN(C1-C8烷基)2、-(CH2)n(4-至8-员杂环烷基)、-(CH2)nOH、-(CH2)nOC1-C6烷基、或-(CH2)nO-苯甲基，其各经0至4个独立地选自卤素、氰基、羟基、氨基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基、或C1-C6卤烷基的取代基取代，其中各n为0、1、2或3。
29.如权利要求2所述的化合物或盐，其中各R8独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6烷基醚、C1-C6羟基烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷酰基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基C0-C6烷基、或(5-至7-员杂环烷基)C0-C6烷基。
30.如权利要求1至29中任一权利要求所述的化合物或盐，其中所述化合物于辣椒素受体促效体外试验中显示为没有可检测的促效剂活性。
31.如权利要求1至29中任一权利要求所述的化合物或盐，其中所述化合物于辣椒素受体钙离子移动试验中，具有1微莫耳摩尔浓度或更小的EC50或IC50值。
32.如权利要求1至29中任一权利要求所述的化合物或盐，其中所述化合物于辣椒素受体钙离子移动试验中，具有100纳摩尔浓度或更小的EC50或IC50值。
33.如权利要求1至29中任一权利要求所述的化合物或盐，其中该化合物于辣椒素受体钙离子移动试验中，具有10纳摩尔浓度或更小的EC50或IC50值。
34.一种医药组合物，包括至少一种如权利要求1至29中任一权利要求所述的化合物或其医药上可接受的盐，组合生理上可接受的载剂或赋形剂。
35.一种降低细胞性辣椒素受体钙离子传导的方法，包括以至少一种如权利要求1至29中任一权利要求所述的化合物或盐接触表现辣椒素受体的细胞，由此降低辣椒素受体的钙离子传导。
36.如权利要求35所述的方法，其中所述细胞于动物体内接触。
37.如权利要求36所述的方法，其中在接触期间，所述化合物是存在于动物的体液中。
38.如权利要求37所述的方法，其中所述化合物是以1微摩尔浓度或更少的浓度存在于动物血液中。
39.如权利要求37所述的方法，其中所述动物为人类。
40.如权利要求37所述的方法，其中所述化合物以口服给药。
41.一种抑制类香草醇配位体与辣椒素受体在体外结合的方法，该方法包括在足以检测到抑制类香草醇配位体与辣椒素受体结合的条件与用量下，以至少一种如权利要求1至29中任一权利要求所述的化合物或盐接触辣椒素受体。
42.一种抑制类香草醇配位体与辣椒素受体在患者体内结合的方法，该方法包括在足以检测到抑制类香草醇配位体与表现选殖辣椒素受体的细胞在体外结合的用量下，以至少一种如权利要求1至29中任一权利要求所述的化合物或盐接触表现辣椒素受体的细胞，由此抑制患者的类香草醇配位体与辣椒素受体的结合。
43.如权利要求42所述的方法，其中所述化合物是以1微摩尔浓度或更少的浓度存在于患者血液中。
44.一种治疗患者对辣椒素受体的调节作用易敏感的方法，该方法包括对患者给药至少一种治疗有效量的如权利要求1至29中任一权利要求所述的化合物或盐，由此舒缓患者的症状。
45.如权利要求44所述的方法，其中所述患者患有(i)暴露于辣椒素，(ii)暴露于热所引起的烧伤或刺激，(iii)暴露于光所引起的烧伤或刺激，(iv)暴露于催泪瓦斯、空气污染物或胡椒喷雾剂所引起的烧伤、支气管阻塞或刺激，或(v)暴露于酸引起的烧伤或刺激。
46.如权利要求44所述的方法，其中所述化合物是以1微摩尔浓度或更少的浓度存在于患者血液中。
47.如权利要求44所述的方法，其中所述症状为气喘或慢性梗塞性肺病。
48.一种治疗患者疼痛的方法，包括对患有疼痛的患者给药至少一种治疗有效量的如权利要求1至29中任一权利要求所述的化合物或盐，由此缓解患者疼痛。
49.如权利要求48所述的方法，其中所述化合物是以1微摩尔浓度或更少的浓度存在于患者血液中。
50.如权利要求48所述的方法，其中所述患者患有神经病理性疼痛。
51.如权利要求48所述的方法，其中所述疼痛为选自与下列症状相关的病痛乳房切除后疼痛综合征、残肢痛、幻觉肢体痛、口腔神经痛、牙痛、带状疹后神经痛、糖尿病神经病变、反射性交感神经失养症、三叉神经痛、骨关节炎、风湿性关节炎、纤维肌痛、吉兰-拜瑞症候群归-伯二氏综合征、感觉异常性股痛、口腔灼热综合征、两侧性末稍神经病变、灼热痛、神经炎、神经细胞炎、神经痛、与AIDS相关的神经病变、与MS相关的神经病变、及与脊椎神经受伤相关的疼痛、与手术相关的疼痛、肌肉与骨胳疼痛、背痛、头痛、偏头痛、心绞痛、产痛、痣痛、消化不良痛、夏科氏疼痛症、肠气疼痛、经痛、癌症、毒液接触、肠激躁症、炎性肠疾和/或创伤。
52.如权利要求44所述的方法，其中所述患者为人类。
53.一种治疗患者搔痒的方法，包括对患者给药治疗有效量的如权利要求1至14、28或29中任一权利要求所述的化合物或盐，因此缓解患者搔痒。
54.一种治疗患者咳嗽或打嗝的方法，包括对患者给药治疗有效量的如权利要求1至29中任一权利要求所述的化合物或盐，因此缓解患者咳嗽或打嗝。
55.一种促进肥胖患者减重的方法，包括对患者给药治疗有效量的如权利要求1至29中任一权利要求所述的化合物或盐，因此促进肥胖患者减重。
56.如权利要求1至14、28或29中任一权利要求所述的化合物或盐，其中所述化合物或盐经放射性标记。
57.一种确定试样中是否有辣椒素受体存在的方法，包括下列步骤(a)在允许化合物与辣椒素受体结合的情况下，以如权利要求1至29中任一权利要求所述的化合物或盐接触试样；及(b)测定所述化合物与辣椒素受体结合的程度，由此确定试样中是否有辣椒素受体存在。
58.如权利要求57所述的方法，其中所述化合物为经放射性标记的化合物，且其中所述检测步骤包含下列步骤(i)从结合的化合物中分离出未结合的化合物；及(ii)检测试样中是否有辣椒素受体存在。
59.一种经包装的医药制剂，包括(a)装于容器中的如权利要求34所述的医药组合物；及(b)使用该组合物治疗疼痛的说明书。
60.一种经包装的医药制剂，包括(a)装于容器中的如权利要求34所述的医药组合物；及(b)使用该组合物治疗咳嗽或打嗝的说明书。
61.一种经包装的医药制剂，包括(a)装于容器中的如权利要求34所述的医药组合物；及(b)使用该组合物治疗肥胖的说明书。
62.7-[2-甲氧基甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-2，4，4-三甲基-4H-异喹啉-1，3-二酮或其医药上可接受的盐。
63.(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁嗪-6-基)-[2-异丁氧基甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺或其医药上可接受的盐。
64.(2-异丁氧基甲基-7-吡啶-2-基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基)-(1，3，3-三甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-胺或其医药上可接受的盐。
65.(2-异丁氧基甲基-7-吡啶-2-基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基)-(2，4，4-三甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基)-胺或其医药上可接受的盐。
66.(2-异丁氧基甲基-7-吡啶-2-基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基)-(4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-胺或其医药上可接受的盐。
67.(4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-(2-异丁氧基甲基-7-吡啶-2-基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺或其医药上可接受的盐。
68.(4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-[2-乙氧基甲基-7-(3-甲基-吡啶-2-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺或其医药上可接受的盐。
69.(4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-[2-乙氧基甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺或其医药上可接受的盐。
70.(4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-[2-甲氧基甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺或其医药上可接受的盐。
71.(4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-[7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-4-基]-胺或其医药上可接受的盐。
72.[2-苯甲基氧基甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-4-基]-(2，4，4-三甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基)-胺或其医药上可接受的盐。
73.[2-苯甲基氧基甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-4-基]-(4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-胺或其医药上可接受的盐。
74.[2-苯甲基氧基甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹唑啉-4-基]-(4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-胺或其医药上可接受的盐。
75.[2-乙氧基甲基-7-(3-甲基-吡啶-2-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基]-(2，4，4-三甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基)-胺或其医药上可接受的盐。
76.[2-乙氧基甲基-7-(3-甲基-吡啶-2-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基]-(4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-胺或其医药上可接受的盐。
77.[2-乙氧基甲基-7-(3-甲基-吡啶-2-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基]-(1，3，3-三甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-胺或其医药上可接受的盐。
78.[2-异丁氧基甲基-7-(3-甲基-吡啶-2-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基]-(2-甲基-苯并噁唑-6-基)-胺或其医药上可接受的盐。
79.[2-异丁氧基甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基]-(2，4，4-三甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基)-胺或其医药上可接受的盐。
80.[2-异丁氧基甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基]-(4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-胺或其医药上可接受的盐。
81.[2-异丁氧基甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基]-(1，3，3-三甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-胺或其医药上可接受的盐。
82.[2-异丁氧基甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基]-(2-甲基-苯并噁唑-6-基)-胺或其医药上可接受的盐。
83.[2-甲氧基甲基-7-(3-甲基-吡啶-2-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基]-(2，4，4-三甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基)-胺或其医药上可接受的盐。
84.[2-甲氧基甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，8]萘啶-4-基]-(2，4，4-三甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基)-胺或其医药上可接受的盐。
85.[2-甲氧基甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基]-(2，4，4-三甲基-，1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基)-胺或其医药上可接受的盐。
86.[2-甲氧基甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基]-(4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-胺或其医药上可接受的盐。
87.[7-(3-氯-吡啶-2-基)-2-(2，6-二甲基-吗啉-4-基甲基)-吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基]-(2，4，4-三甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基)-胺或其医药上可接受的盐。
88.[7-(3-氯-吡啶-2-基)-2-乙氧基甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基]-(2，4，4-三甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基)-胺或其医药上可接受的盐。
89.[7-(3-氯-吡啶-2-基)-2-乙氧基甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基]-(4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-胺或其医药上可接受的盐。
90.[7-(3-氯-吡啶-2-基)-2-乙氧基甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基]-(1，3，3-三甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-胺或其医药上可接受的盐。
91.[7-(3-氯-吡啶-2-基)-2-乙氧基甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基]-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁嗪-6-基)-胺或其医药上可接受的盐。
92.[7-(3-氯-吡啶-2-基)-2-乙氧基甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基]-(2-甲基-苯并噁唑-6-基)-胺或其医药上可接受的盐。
93.[7-(3-氯-吡啶-2-基)-2-异丁氧基甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基]-(2，4，4-三甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基)-胺或其医药上可接受的盐。
94.[7-(3-氯-吡啶-2-基)-2-异丁氧基甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基]-(4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-胺或其医药上可接受的盐。
95.[7-(3-氯-吡啶-2-基)-2-异丁氧基甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基]-(4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-胺或其医药上可接受的盐。
96.[7-(3-氯-吡啶-2-基)-2-异丁氧基甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基]-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁嗪-6-基)-胺或其医药上可接受的盐。
97.[7-(3-氯-吡啶-2-基)-2-异丁氧基甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基]-(2-甲基-苯并噁唑-6-基)-胺或其医药上可接受的盐。
98.[7-(3-氯-吡啶-2-基)-2-甲氧基甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基]-(4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-胺或其医药上可接受的盐。
99.1-[6-(2-异丁氧基甲基-7-吡啶-2-基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-3，3-二甲基-2，3-二氢-吲哚-1-基]-乙酮或其医药上可接受的盐。
100.1-{6-[2-异丁氧基甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-3，3-二甲基-2，3-二氢-吲哚-1-基}-乙酮或其医药上可接受的盐。
101.1-{6-[2-甲氧基甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-3，3-二甲基-2，3-二氢-吲哚-1-基}-乙酮或其医药上可接受的盐。
102.1-{6-[7-(3-氯-吡啶-2-基)-2-乙氧基甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-3，3-二甲基-2，3-二氢-吲哚-1-基}-乙酮或其医药上可接受的盐。
103.7-[2-甲氧基甲基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-4，4-二甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮或其医药上可接受的盐。
全文摘要
本发明提供经取代的双环喹唑啉－4－基胺衍生物。此等化合物为用于调节体内或体外之特定受体活性的配位体，特别用于治疗与人类、陪伴动物及家畜的病理受体活化作用相关的状况。本发明亦提供使用此等化合物医药组合物及方法以治疗此等病症，及使用此等配位体供受体定位研究的方法。
文档编号C07D401/00GK1878771SQ200480032983
公开日2006年12月13日 申请日期2004年9月9日 优先权日2003年9月9日
发明者R·巴克沙瓦特开拉姆, C·A·布卢姆, B·L·谢纳尔 申请人:神经能质公司