专利名称：五氟苯甲酸的制备工艺的制作方法
技术领域：
本发明公开了药物原料的制备新工艺，特别是用于合成第三代喹诺酮类药物如司帕沙星、芦氟沙星抗菌药物的原料，也适用于合成杀虫剂农药的五氟苯甲酸的新制备工艺。
背景技术：
五氟苯甲酸英文名称pentafluorobenzoic acid主要用于为合成第三代喹诺酮类药物，司帕沙星、芦氟沙星抗菌药物的原料，也适用于合成杀虫剂农药。近年来第三代喹诺酮类药物在世界各国得到了广泛的使用。该类药物具有使用范围广、抗菌活性高、副作用小、用药安全等优良特点，已成为当前主要使用的广谱抗菌药物之一。司帕沙星的产品优点(1)抗菌谱广，抗菌活性强，对衣原体、支原体等均有作用。(2)抗生素及其它抗菌药之间无交叉耐药性，对质粒传递的耐药性菌株有效。对具有耐药性染色体变株也有活性，细菌耐药性发展较为缓慢。(3)用药剂量低，毒副作用小，没有某些抗生素的严重过敏反应，用药安全。(4)可多种途径给药，如口服、注射等。(5)采用合成方法制造成本较为低廉，易于推广。
由于司帕沙星具有以上的优点，司帕沙星已在世界各国得到了普遍的应用，该药对大肠杆菌、肺炎杆菌其它肠杆菌科细菌、畸形变形杆菌、吲哚阳性变形杆菌、沙雷氏菌、普雷威登斯菌、绿浓杆菌、金葡萄球菌、肺炎链球菌、D组链球菌、流感杆菌、脆弱拟杆菌等的MIC90均在0.008～2g/ml之间，对哥兰氏阳性菌的作用也较强，对耐庆大霉素的肠杆菌科的肠杆菌科细菌与耐甲氧西林的金葡萄球效果明显。临床试验表明，呼吸道，尿路，胆道，肠道，妇产科，耳鼻喉科，眼科及其他感染的综合评价有效率为85.5％，副作用出现率为3％。
由此可以看出司帕沙星的是一种优良的抗菌药物，因此，我国对该药的生产和应用得以广泛的重视，目前我国已有产品上市应用。司帕沙星的生产方法也有多种路线，当前都采用以下方法合成以四氟苯甲酸为原料，经硝化、酰氯化与丙二酸二乙酯缩合，再部分水解脱羧，然后与原甲酸三乙酯缩合，环丙胺置换环合、硝基还原、水解后与顺式-2，6-二甲基哌嗪缩合得产物反应方程式如下
该工艺根据戚建学，孙兰英等人的研究总收率约为28％。
另外还有合成司帕沙星的工艺方法是以五氟苯甲酸为原料。例如，1998年戚建学，孙兰英等人的研究，合成方法如下以五氟苯甲酸为原料，经酰氯化、与丙二酸二乙酯缩合、部分水解脱羧与原甲酸三乙酯缩合、环丙胺置换环化5-位苄氨取代、氢化去苄基后与顺式＝2，6-二甲基哌嗪缩合得产品反应方程式如下
以上十步反应总收率为38％，比上述四氟苯甲酸为原料工艺总收率(28％)提高了10个百分点。
还有较短的以五氟苯甲酸为原料的工艺路线如下 该路线反应步骤更少，收率有望更高。但是由于国内没有五氟苯甲酸工业生产厂。进口五氟苯甲酸价格高从而制约了以五氟苯甲酸为原料的合成工艺的研究。因此亟待开发五氟苯甲酸的合成工艺。
根据目前资料显示，五氟苯甲酸的合成研究在国内尚未开展，没有检索到有关该方面的资料。在国外五氟苯甲酸的研究报道也不多，根据目前所掌握的资料，五氟苯甲酸的合成方法大概有以下几种方法。
方法一由五氟氯苯为原料与金属镁反应，再羧化即可得五氟苯甲酸，该工艺路线短，收率也较高(63％)，但是五氟氯苯是生产六氟苯的副产物，所以原料来源比较缺乏，专一制备五氟氯苯较为困难，所以该工艺适用性差，若只作为六氟苯生产综合利用，尚有价值。工艺路线如下 方法二以六氟苯为原料，与烃基锂化合物，甲基锂反应生成五氟甲苯，然后氧化可得五氟苯甲酸，或者用六氟苯与烯丙基锂反应生产五氟苯丙烯，再经过氧化反应制得五氟苯甲酸。反应方程如下 该工艺路线较短，收率也较高，但是由于使价格昂贵，且使用易燃的烃基锂化合物，成本较高，操作不慎就有相当大的危险，不易工业化。
方法三由六氟苯作为原料与硫氢化纳反应生成六氟苯醇，将六氟苯巯醇加氢还原得五氟苯，然后与丁基锂化反应再经羧化可得五氟苯甲酸。反应方程式如下
此方法收率较高，但由于使用了丁基锂及加氢反应。成本高，操作较危险，易燃易爆不适合工业化。
方法四以六氟苯为原料，经过加压胺化，控制反应生成五氟苯胺，然后经重氮化、溴化反应生成五氟溴苯。五氟溴苯与金属镁反应，再经过羧化可得五氟苯甲酸。反应式如下 该工艺路线比较适合规模化生产五氟苯甲酸，由于此工艺不使用烷基锂危险减少，使用的原料价格低，所以成本也较前两种工艺低，但是此工艺也存在明显的缺点。首先该工艺路线较长，而且重氮化反应。格氏反应也有易燃易爆的缺点，以及胺化要求加压设备等等不利因素。
方法五以五氯三氟甲苯为原料，经过氟化、水解而得五氟苯甲酸，此工艺路线较短，但是原料价格较高，并且收率较低。
综上所述，当前五氟苯甲酸的几种合成工艺存在着严重的缺点，原料价格高(并且这些原料不易得到)造成成本较高，合成工序不易操作，有易燃易爆的危险。所以开发研究适合我国国情的合成路线既有研究价值又有实用价值。
发明内容由于以上诸多原因，开发研究合成五氟甲苯新工艺已经迫在眉睫。本发明的目的在于提供了一条新的适合规模化生产合成五氟苯甲酸新工艺。该工艺所用原材料皆为普通的石油化工产品。合成路线短，工艺条件温和，无易燃易爆步骤，工序简便、收率高、成本低等特点，适合于工业化生产。
本发明的目的如下所述实现。以苯甲腈为原料，经过氯化反应深度氯化得到五氯苯甲腈。然后进行氟交换反应，制得五氟苯甲腈，五氟苯甲腈再进行水解即可得五苯甲酸。反应方程式如下 具体的步骤为1.苯甲腈的氯化反应在装有搅拌器、冷凝器和氯气导入管的容器中加入苯甲腈、四氯化碳、催化剂选自铁粉、三氯化铝、三氯化铁中的一种，苯甲腈与催化剂质量之比在1∶0.005-1∶0.03之间，加热温度控制在90°-170℃之间，反应6-11小时后关闭氯气；进行热过滤，滤出催化剂，滤液转入蒸馏器中，蒸发出溶剂，取出固体得粗品五氯苯甲腈；将粗品移入加有石油醚的容器中加热回流，冷却得白色针状结晶，即五氯苯甲腈精品。
优选反应时间9小时，反应温度130℃，催化剂为三氯化铁，苯甲腈与催化剂质量比1∶0.01。
2.氟交换反应将氟化钾进行充分干燥粉碎，向反应釜内加入上述制得的五氯苯甲腈、苯甲腈及充分粉碎干燥的KF及助剂k-12，其中五氯苯甲腈与氟化钾之间的摩尔比为1∶1.05-1∶1.3，将反应釜密封，在氮气的保护下，反应加热温度控制在240°-330℃之间，反应7-18小时后，停止反应，降温，打开气阀，开启反应釜，取出釜中的反应产物，将反应物进行抽滤，并用少量的苯甲腈洗涤，将反应液进行精馏分离，取161-162℃精馏段。
优选五氯苯甲腈与氟化钾之间的摩尔比取1∶1.2，反应温度300℃，反应时间15小时。
3.水解反应向装有水的反应器内边搅拌边慢慢加入酸，其酸的浓度在35％-70％，然后加入上步反应产物五氟苯甲腈，加热温度控制在100°-150℃，搅拌反应5-13小时停止反应，降温、过滤，用少量的水洗涤三次，得到白色固体。
优选酸的浓度50％，反应温度140℃，反应时间10小时。
本发明的优越性在于(1)该工艺的工艺路线设计新颖该工艺使用了新的合成工艺，以苯甲腈为原料经过三步反应，即可得到产物。
(2)工艺的合成路线短新工艺放弃传统的使用六氟苯为原料的合成工艺。以苯甲腈为原料只需三步合成反应就可得到五氟苯甲酸。
(3)本工艺的工艺条件温和，新的合成五氟苯甲酸工艺所需的反应条件温和，没有易燃易爆的工序，工艺操作安全简便。
(4)本工艺的收率较高新的合成五氟苯甲酸工艺由于合成路线短，并且后处理简便，损失少，所以总收率较高。
(5)本工艺的生产成本低新的工艺合成路线短，只有三步，操作工序少。使用的原材料价格低，合成反应的收率高，使得该工艺的成本大幅度地降低。
图1为本发明合成工艺路线图。
图2为本发明反应温度对苯甲腈氯化反应收率的影响。
图3为本发明反应时间对苯甲腈氯化反应收率的影响。
图4为本发明催化剂用量对苯甲腈氯化反应收率的影响。
图5为本发明物料比对氟交换反应收率的影响。
图6为本发明反应温度对氟交换反应收率的影响。
图7为本发明反应时间对氟交换反应收率的影响。
图8为本发明加酸量对水解反应收率的影响。
图9为本发明反应温度对水解反应收率的影响。
图10为本发明反应时间对水解反应收率的影响。
具体实施方式
苯甲腈的氯化反应在装有搅拌器、冷凝器和氯气导入管的500ml三口瓶中加入苯甲腈30ml、四氯化碳150ml及铁粉0.3克。反应温度控制在130℃，反应加热9小时后关闭氯气，进行热过滤，滤出催化剂。滤液转入蒸馏瓶中，用旋转式蒸发仪蒸发出溶剂(溶剂可收回再用)。取出固体得粗品五氯苯甲腈。将粗品移入到单口瓶中加石油醚加热回流半小时，冷却得白色针状结晶，即五氯苯甲腈精品，冷却后的母液蒸发回收，收得固体可作为原料重复使用。
氟交换反应首先，将氟化钾进行充分干燥粉碎。使用不锈钢反应釜，加入33克五氯苯甲腈、100毫升苯甲腈，加入充分粉碎干燥的KF39.6克及助剂k-12。将不锈钢反应釜用氮气充三次，封好不锈钢反应釜。反应温度300℃，反应时间15小时后。停止反应，降温，打开气阀，然后开启不锈钢反应釜。取出釜中的反应产物。将反应物进行抽滤，并用少量的苯甲腈洗涤。将反应液进行精馏分离。取161-162℃精馏段。
水解反应在三口瓶上装好搅拌器、温度计，加35毫升水，边搅拌边慢慢加入一定量的98％的硫酸，使其浓度为50％。然后加入上步反应产物五氟苯甲腈25克。加热到140℃、搅拌反应10小时后停止反应，降温、过滤，用少量的水洗涤三次，得到白色固体。
本发明专利五氟苯甲酸合成新工艺，其合成工艺方法由以下三步反应组成苯甲腈氯化反应、氟交换反应、水解反应。所以就以下三步反应分别进行讨论。
(一)苯甲腈氯化反应苯甲腈氯化反应属于气液固三相催化反应，由于氯气在反应体系中真实用量受温度、搅拌速度、扩散系数、溶解度等等因素的影响，而难以确定。因此本工艺只考虑了反应温度、反应时间及催化剂等反应工艺条件。
(1)温度对反应的影响苯甲腈氯化反应生成五氯苯甲腈的反应过程是苯环上的氢被氯逐渐取代的反应过程，由于氯是惰性定位基团，随着氯化深度的进行，反应物的活性降低，活化能逐步增大，因此，反应温度也是在逐步提高。所以，该反应步骤所说的反应温度的影响是指最终反应温度，同时由于要求反应温度逐步提高，故该反应也是一个溶剂逐步蒸出的过程。
表1温度对苯甲腈氯化反应的影响
表1的反应条件为反应时间9小时，催化剂(三氯化铁)的量1∶0.01(苯甲腈∶cat质量)由附图1可以看出随着反应温度的升高，收率增加至130℃后基本上不再变化，因此130℃为较好的温度条件。
(2)时间的影响表2时间对苯甲腈氯化反应的影响
表2的反应条件为催化剂选择三氯化铁，催化量1∶0.01(苯甲腈∶催化剂质量比)，反应温度130℃。
由附图2可以看出随着反应时间的增加，收率提高到9小时后收率基本不变，说明反应已经到终点。所以最佳反应时间为9小时。
(3)催化剂种类的影响表3催化剂种类对苯甲腈氯化反应的影响
表3反应条件为反应温度150℃、反应时间9小时，三氯化铁∶0.01(苯甲腈∶催化剂质量比)由表3可知，以上几种催化剂大都对反应有着较高的催化活性，考虑到三氯化铁比使用其它催化剂的收率明显高出，所以，选用三氯化铁作为催化剂。
(4)催化剂用量的影响表4催化剂的用量对苯甲腈氯化反应的影响
表4反应条件反应温度130℃、反应时间9小时、三氯化铁，改变催化剂用量，反应结果见表4和附图4实验表明苯甲腈氯化合成五氟苯甲腈的最佳工艺为反应时间9小时，反应温度130℃，三氯化铁，苯甲腈与催化剂质量比1∶0.01，在此条件下反应的收率可达82.3％。
(二)氟交换反应(1)物料比的影响氟交换反应理论上的物料比(摩尔比)为五氯苯甲腈比氟化钾＝1∶5，所以最小物料比(摩尔比)不能低于1∶5，通常为了提高反应的转化率，将一种反应物的量加大，本实验使氟化钾加入过量。
表5物料比对氟交换反应的影响
反应条件五氟苯甲腈33克(0.12mol)，100ml苯甲腈，反应时间15hr，反应温度300℃。从表5可以看出，五氯苯甲腈与KF的摩尔比变化对反应影响不大，这是因为该反应为固液反应，FK在溶液中的溶解度不大，其浓度不随KF固定总量的变化，所以KF的量保持在(五氯苯甲腈比KF摩尔比)1∶5以上即可。
(2)反应温度对反应的影响表6反应温度对氟交换反应的影响
反应条件五氯苯甲腈与KF摩尔比1∶1.2、反应时间15hr。
由附图6可以看出，随温度变化对反应收率影响较大，温度增加反应收率增大，当温度升至300℃以后，收率基本不变，说明300℃为反应的较佳温度。
(3)反应时间对反应的影响表7反应时间对氟交换反应的影响
反应条件为五氯苯甲腈与KF摩尔比1∶1.2、反应温度300℃。
由附图7可以得知，随着时间的增加反应收率也增加，但到了15小时以后，收率变化不大，说明反应已经到达终点，所以最佳反应时间为15小时。
实验表明，五氯苯甲腈与KF反应制备五氟苯甲腈的最佳工艺为五氯苯甲腈与KF的物料比(摩尔比对反应影响不大)取1∶1.2，反应温度300℃，反应时间15小时，在最佳条件下反应收率可达72％。
(三)水解反应五氟苯甲腈水解制备五氟苯甲酸的反应可以通过两种途径，其一为碱性水解即用碱性水溶液五氟苯甲腈在水解如氢氧化钠，然后加酸调PH值得五氟苯甲酸。另一种方法是五氟苯甲腈在酸性水溶液中水解直接可得五氟苯甲酸。为了使工艺过程更加简单，我们选择了酸性水溶液水解的方法，并对反应条件进行了优化。
(1)加酸量对反应的影响表8加酸量对水解反应的影响
反应条件为反应时间10小时，反应温度140℃。
由附图8可以知道，反应收率随着硫酸的增加而上升，当达到50％以后基本趋于平滑，因此硫酸溶液浓度为50％。
(2)反应温度对反应的影响表9反应温度对水解反应的影响
反应条件硫酸配成50％的水解液，反应时间10小时。
由附图9可以看出温度对五氟苯甲腈水解的影响非常大，随着温度的上升收率上升也很大，当温度至140℃-150℃时趋于平缓，达到最佳收率。
(3)反应时间对反应的影响表10反应时间对水解反应的影响
反应条件硫酸配成50％的水解液，反应温度140℃。
由附图10及表10可得，该反应随着时间的增加而收率也增加，当至10小时以后，收率基本不变，说明反应达到了终点，所以最佳反应时间为10小时。
实验表明五氟苯甲腈水解的最佳工艺是硫酸浓度为50％的水解液，反应温度140℃，反应时间10小时。最佳反应条件的收率为98.2％。
权利要求
1.五氟苯甲酸的制备工艺，其特征在于由下述步骤完成A.苯甲腈的氯化在装有搅拌器、冷凝器和氯气导入管的容器中加入苯甲腈、四氯化碳及催化剂，反应加热数小时，关闭氯气；进行热过滤，滤出催化剂，滤液转入蒸馏器中，蒸发出溶剂，取出固体得粗品五氯苯甲腈；将粗品移入加有石油醚的容器中加热回流，冷却得白色针状结晶，即五氯苯甲腈精品；B.氟交换将氟化钾进行充分干燥粉碎，向反应釜内加入上述制得的五氯苯甲腈、苯甲腈及充分粉碎干燥的KF及助剂k-12，将反应釜密封，在氮气的保护下加热反应数小时后，停止反应，降温，打开气阀，开启反应釜，取出釜中的反应产物，将反应物进行抽滤，并用少量的苯甲腈洗涤，将反应液进行精馏分离，取161-162℃精馏段；C.水解向装有水的反应器内边搅拌边慢慢加入酸，然后加入上步反应产物五氟苯甲腈，加热、搅拌反应数小时停止反应，降温、过滤，用少量的水洗涤三次，得到白色固体。
2.根据权利要求1所述的五氟苯甲酸的制备工艺，其特征在于A.苯甲腈的氯化反应中，反应温度控制在90℃-170℃之间；反应时间为6-11小时；催化剂选自铁粉、三氯化铝、三氯化铁中的任意一种；苯甲腈与催化剂质量之比在1∶0.005-1∶0.03之间；B.氟交换反应中，反应温度控制在240°-330℃，反应时间为7-18小时，五氯苯甲腈与氟化钾之间的摩尔比为1∶1.05-1∶1.3；C.水解反应可以选择碱性水解，然后中和酸调PH值，也可以选择酸性水解，优选酸性水解；其酸的浓度在35％-70％，反应温度100°-150℃，反应时间在5-13小时之间。
3.根据权利要求1或2所述的五氟苯甲酸的制备工艺，其特征在于苯甲腈氯化合成五氯苯甲腈的反应时间为9小时，反应温度130℃，催化剂为三氯化铁，苯甲腈与催化剂质量比1∶0.01；氟交换反应中，五氯苯甲腈与氟化钾之间的摩尔比取1∶1.2，反应温度300℃，反应时间15小时；酸性水解反应中，酸的浓度50％，反应温度140℃，反应时间10小时。
全文摘要
本发明公开了五氟苯甲酸的制备工艺，步骤为以苯甲腈为原料，经过氯化反应深度氯化得到五氯苯甲腈。然后进行氟交换反应，制得五氟苯甲腈，五氟苯甲腈再进行水解即可得五苯甲酸。该工艺所用原材料皆为普通的石油化工产品。合成路线短，工艺条件温和，无易燃易爆步骤，工序简便、收率高、成本低等特点，适合于工业化生产。
文档编号C07C63/10GK1772724SQ20051004854
公开日2006年5月17日 申请日期2005年11月15日 优先权日2005年11月15日
发明者牛柏林, 黄强, 班春兰 申请人:郑州大学