专利名称：一种2－(二苯基甲基亚硫酰基)乙酰胺的合成方法
技术领域：
本发明涉及用一种取代乙酰胺的合成方法。
背景技术：
莫达非尼(Modafinil，CRL-40476，商品名Provigil)，化学名为2-(二苯基甲基亚硫酰基)乙酰胺，是由法国Lafon公司开发的一种新型的作用于中枢神经系统的提神醒脑药物。1994年后相继在法国、英国、德国上市，1998年12月获准在美国上市，主要用于治疗发作性睡眠症及自发性睡眠过度，是第一个用于治疗嗜睡症的药物。
目前，已报道的2-(二苯基甲基亚硫酰基)乙酰胺的合成都是由二苯甲醇出发，将制得二苯甲硫醇与氯乙酸反应后，经取代、氯化、氨解、氧化等反应得到产物。该工艺用到腐蚀剂氯化亚砜和巨毒品硫酸二甲酯，而且需要排放大量含酸和碱的工业废水，对环境有较大污染。在我们已申报的专利中，我们采用了离子液体作为反应溶剂，用二苯甲硫醇和氯乙酸甲酯反应，再经氨解，氧化得到产品。
微波辐射作为一种绿色有机合成技术，具有操作简便、加快反应速率、提高产物收率和对环境污染小等优点。近年来在有机化学反应研究中已经取得了很大的进展，并且，部分技术已经成功地运用到工业化生产。符合节能，低毒，低劳动强度的要求。
发明内容本发明目的在于提供采用微波促进合成2-(二苯基甲基亚硫酰基)乙酰胺的方法。
所述的2-(二苯基甲基亚硫酰基)乙酰胺的合成方法包括如下步骤A.在微波辐射下，二苯甲硫醇和氯乙酸酯在离子液体中于20～150℃反应，分离得式(I)化合物；B.在微波辐射下，式(I)化合物于0～100℃经氧化反应，分离得式(II)化合物；C.式(II)化合物在离子液体中于0～100℃进行氨解，分离得所述产物； 其中式(I)和(II)中R为C1～C10的烷基或芳香基，优选为下列之一甲基、异丁基、异戊基、苯基。
如上所述，氯乙酸酯为碳原子数为C1～C10的烷基酯或芳香酯。如氯乙酸甲酯，氯乙酸异丁酯，氯乙酸异戊酯，氯乙酸辛酯，氯乙酸苯酯，氯乙酸取代苯酯等。
所述的微波辐射可以各类微波仪器如实验用微波辐射装置或家用微波炉等。
所述的离子液体为如式(III)所示的3-甲基咪唑无机酸盐或1-烷基-3-甲基咪唑无机酸盐[Bmim]+L-，式(III)中R表示H或C1～C10的烷基，L为下列之一BF4、PF6、OAC、CF3SO3、N(SO2CF3)2； 所述的离子液体优选为3-甲基咪唑四氟硼酸盐或1-烷基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐，烷基为含碳原子数n＝1～18的烷基。更优选为1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐。
所述的二苯甲硫醇与氯乙酸酯的投料摩尔比优选为1∶1～5，更优选为1∶1～2；其反应时间优选为1～30min；更优选为反应温度120℃，反应时间3min。
所述的氧化一般采用无机氧化物作为氧化剂，如硝酸，过氧化氢，优选为过氧化氢。氧化剂与式(I)化合物的重量比可以为1～10∶1，优选为4∶1。所述的氧化反应时间优选为1～30min；最优选为反应温度60℃，反应时间5min。
所述的氨解一般采用通氨进行，通氨时间为1～10h，氨解反应时间1～20h。比较优选的氨解反应条件为室温反应，通氨时间3h，反应时间为10h。
本发明所述的2-(二苯基甲基亚硫酰基)乙酰胺优选按以下步骤制备将二苯甲基硫醇0.01mol，1-丁基-3-咪唑四氟硼酸盐4ml，氯乙酸酯0.02mol，置于50ml圆底烧瓶中，敞口置入微波炉中经微波辐射(70W)3min，冷却，将产物用甲苯萃取得到二苯甲硫乙酸酯。
将二苯甲硫乙酸酯0.01mol，双氧水4ml，置于50ml圆底烧瓶中，敞口置入微波炉中经微波辐射(70W)5min，然后将产物用二氯甲烷萃取，得到二苯甲基亚硫酰乙酸酯。
将二苯甲基亚硫酰乙酸酯0.01mol连续通氨3小时，室温下搅拌10h，将产物用乙醚萃取即得2-(二苯基甲基亚硫酰基)乙酰胺。
反应体系中的离子液体回收后可以循环使用。
本发明所述的合成莫达非尼绿色化学方法的有益效果主要体现在本发明利用微波辐射促进反应，加快了反应进程，缩短了反应时间，操作简便，降低了反应温度，节省了能耗，提高了产品收率，利于工业化生产。
(四)
具体实施例方式
下面通过具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。
实施例1(1)二苯甲硫乙酸甲酯的制备50ml圆底烧瓶中依次加入二苯甲基硫醇(2g，10mmol)、1-丁基-3-咪唑四氟硼酸盐(4ml)，氯乙酸甲酯(2.16g，20mmol)，敞口置入微波炉中经微波辐(70W)3min，冷却，将产物用甲苯萃取(2×10ml)，水洗涤2次，干燥，浓缩，得到油状液体2.26g，收率83.1％，bp＝370.1℃。
IR(KBr)ν1736(C＝O)，1600，1493(Ar)，702(C-S)cm-1。
MS(m/e)272(M+)，258，199，167(基峰)，152，87，72，45。
(2)二苯甲基亚硫酰乙酸甲酯的制备50ml圆底烧瓶中依次加入二苯甲硫乙酸甲酯(2.72g，10mmol)，双氧水(4ml)，敞口置入微波炉中经微波辐射(70W)5min，冷却。然后将产物用二氯甲烷萃取(2×10ml)，水洗涤2次，干燥，浓缩，得油状液体1.9g，收率74％。
IR(KBr)ν1687(N-C＝O)，1600(Ar)，699(C-S)cm-1。
MS(m/e)257(M+)，199，167(基峰)，152，121，115。
(3)二苯甲基亚硫酰乙酰胺的制备在装有温度计和冷凝管的100ml三口圆底烧瓶中依次加入二苯甲基亚硫酰乙酸甲酯(2.88g，10mmol)，1-丁基-3-咪唑四氟硼酸盐(10ml)，连续通氨3小时，室温下搅拌10h，TLC检测反应完全。然后将产物用乙醚萃取(2×10ml)，水洗涤2次，干燥，浓缩，用乙醇重结晶得白色粉末状固体2.03g，收率75％，熔点163～165℃(文献值164～166℃)。
IR(KBr)ν1687(N-C＝O)，1495(Ar)，1034(S-O)，702(C-S)cm-1。
MS(m/e)274(M+)，167(基峰)，152，115。
1H NMR(500MHz CDCl3)δ7.28，7.52(m，10H，Ar)，5.24(s，1H)，3.15，3.51(d，J＝14Hz，2H，CH2)，5.78，7.11(s，2H)。
实施例2(1)二苯甲硫乙酸异丁酯的制备50ml圆底烧瓶中依次加入二苯甲基硫醇(2g，10mmol)、1-丁基-3-咪唑四氟硼酸盐(4ml)，氯乙酸异丁酯(3.02g，20mmol)，敞口置入微波炉中经微波辐射(70W)3min，冷却，将产物用甲苯萃取(2×10ml)，水洗涤2次，干燥，浓缩，得油状液体2.65g，收率84.4％。
1H NMR(500MHz CDCl3)δ7.24，7.45(m，10H，Ar)，5.42(s，1H)，3.88，3.87(d，2H，CH2)，2.41(d，2H，CH2)2.06(m，H，CH)，0.93，0.95(m，6H，CH3).
(2)二苯甲基亚硫酰乙酸异丁酯的制备50ml圆底烧瓶中依次加入二苯甲硫乙酸异丁酯(3.14g，10mmol)，双氧水(4ml)，敞口置入微波炉中经微波辐射(70W)5min，冷却。然后将产物用二氯甲烷萃取(2×10ml)，水洗涤2次，干燥，浓缩，得油状液体2.51g，收率77％。
1H NMR(500MHz CDCl3)δ7.24，7.45(m，10H，Ar)，5.11(s，1H)，3.91(d，2H，CH2)，2.41(d，2H，CH2)2.06(m，H，CH)，0.93，0.95(m，6H，CH3).
(3)二苯甲基亚硫酰乙酰胺的制备在装有温度计和冷凝管的100ml三口圆底烧瓶中依次加入二苯甲基亚硫酰乙酸异丁酯(3.3g，10mmol)，1-丁基-3-咪唑四氟硼酸盐(10ml)，连续通氨3小时，室温下搅拌10h，TLC检测反应完全。然后将产物用乙醚萃取(2×10ml)，水洗涤2次，干燥，浓缩，用乙醇重结晶得白色粉末状固体1.97g，收率72.8％，熔点162～165℃(文献值164～166℃)。
IR(KBr)ν1687(N-C＝O)，1495(Ar)，1034(S-O)，702(C-S)cm-1。
MS (m/e)274(M+)，167(基峰)，152，115。
1H NMR(500MHz CDCl3)δ7.28，7.52(m，10H，Ar)，5.24(s，1H)，3.15，3.51(d，J＝14Hz，2H，CH2)，5.78，7.11(s，2H)。
实施例3(1)二苯甲硫乙酸异戊酯的制备50ml圆底烧瓶中依次加入二苯甲基硫醇(2g，10mmol)、1-丁基-3-咪唑四氟硼酸盐(4ml)，氯乙酸异戊酯(3.3g，20mmol)，敞口置入微波炉中经微波辐射(70W)3min，冷却，将产物用甲苯萃取(2×10ml)，水洗涤2次，干燥，浓缩，得油状液体2.74g，收率83％。
(2)二苯甲基亚硫酰乙酸异戊酯的制备50ml圆底烧瓶中依次加入二苯甲硫乙酸异戊酯(3.28g，10mmol)，双氧水(4ml)，敞口置入微波炉中经微波辐射(70W)5min，冷却。然后将产物用二氯甲烷萃取(2×10ml)，水洗涤2次，干燥，浓缩，得油状液体2.46g，收率75％。
(3)二苯甲基亚硫酰乙酰胺的制备在装有温度计和冷凝管的100ml三口圆底烧瓶中依次加入二苯甲基亚硫酰乙酸异戊酯(3.44g，10mmol)，1-丁基-3-咪唑四氟硼酸盐(10ml)，连续通氨3小时，室温下搅拌10h，TLC检测反应完全。然后将产物用乙醚萃取(2×10ml)，水洗涤2次，干燥，浓缩，用乙醇重结晶得白色粉末状固体1.88g，收率69.5％，熔点162～165℃(文献值164～166℃)。
IR(KBr)ν1687(N-C＝O)，1495(Ar)，1034(S-O)，702(C-S)cm-1。
MS(m/e)274(M+)，167(基峰)，152，115。
1H NMR(500MHz CDCl3)δ7.28，7.52(m，10H，Ar)，5.24(s，1H)，3.15，3.51(d，J＝14Hz，2H，CH2)，5.78，7.11(s，2H)。
实施例4
(1)二苯甲硫乙酸苯酯的制备50ml圆底烧瓶中依次加入二苯甲基硫醇(2g，10mmol)、1-丁基-3-咪唑四氟硼酸盐(4ml)，氯乙酸苯酯(3.4g，20mmol)，敞口置入微波炉中经微波辐射(70W)3min，冷却，将产物用甲苯萃取(2×10ml)，水洗涤2次，干燥，浓缩，得油状液体2.51g，收率74％。
(2)二苯甲基亚硫酰乙酸苯酯的制备50ml圆底烧瓶中依次加入二苯甲硫乙酸苯酯(3.34g，10mmol)，双氧水(4ml)，敞口置入微波炉中经微波辐射(70W)5min，冷却。然后将产物用二氯甲烷萃取(2×10ml)，水洗涤2次，干燥，浓缩，得油状液体2.37g，收率68％。
(3)二苯甲基亚硫酰乙酰胺的制备在装有温度计和冷凝管的100ml三口圆底烧瓶中依次加入二苯甲基亚硫酰乙酸苯酯(3.5g，10mmol)，1-丁基-3-咪唑四氟硼酸盐(10ml)，连续通氨3小时，室温下搅拌10h，TLC检测反应完全。然后将产物用乙醚萃取(2×10ml)，水洗涤2次，干燥，浓缩，用乙醇重结晶得白色粉末状固体1.6g，收率67％，熔点163～165℃(文献值164～166℃)。
IR(KBr)ν1687(N-C＝O)，1495(Ar)，1034(S-O)，702(C-S)cm-1。
MS(m/e)274(M+)，167(基峰)，152，115。
1H NMR(500MHz CDCl3)δ7.28，7.52(m，10H，Ar)，5.24(s，1H)，3.15，3.51(d，J＝14Hz，2H，CH2)，5.78，7.11(s，2H)。
实施例5(1)二苯甲硫乙酸间甲基苯酯的制备50ml圆底烧瓶中依次加入二苯甲基硫醇(2g，10mmol)、1-丁基-3-咪唑四氟硼酸盐(4ml)，氯乙酸间甲基苯酯(3.7g，20mmol)，敞口置入微波炉中经微波辐射(70W)3min，冷却，将产物用甲苯萃取(2×10ml)，水洗涤2次，干燥，浓缩，得油状液体2.63g，收率75％。
(2)二苯甲基亚硫酰乙酸间甲基苯酯的制备50ml圆底烧瓶中依次加入二苯甲硫乙酸间甲基苯酯(3.48g，10mmol)，双氧水(4ml)，敞口置入微波炉中经微波辐射(70W)5min，冷却。然后将产物用二氯甲烷萃取(2×10ml)，水洗涤2次，干燥，浓缩，得油状液体2.48g，收率67.5％。
(3)二苯甲基亚硫酰乙酰胺的制备在装有温度计和冷凝管的100ml三口圆底烧瓶中依次加入二苯甲基亚硫酰乙酸苯酯(3.64g，10mmol)，1-丁基-3-咪唑四氟硼酸盐(10ml)，连续通氨3小时，室温下搅拌10h，TLC检测反应完全。然后将产物用乙醚萃取(2×10ml)，水洗涤2次，干燥，浓缩，用乙醇重结晶得白色粉末状固体1.9g，收率68.5％，熔点163～165℃(文献值164～166℃)。
IR(KBr)ν1687(N-C＝O)，1495(Ar)，1034(S-O)，702(C-S)cm-1。
MS(m/e)274(M+)，167(基峰)，152，115。
1H NMR(500MHz CDCl3)δ7.28，7.52(m，10H，Ar)，5.24(s，1H)，3.15，3.51(d，J＝14Hz，2H，CH2)，5.78，7.11(s，2H)。
实施例6(1)二苯甲硫乙酸甲酯的制备50ml圆底烧瓶中依次加入二苯甲基硫醇(2g，10mmol)、1-丁基-3-咪唑四氟硼酸盐(4ml)，氯乙酸甲酯(2.16g，20mmol)，敞口置入微波炉中经微波辐(70W)20min，冷却，将产物用甲苯萃取(2×10ml)，水洗涤2次，干燥，浓缩，得到油状液体2.3g，收率83.5％，bp＝370.1℃。
IR(KBr)ν1736(C＝O)，1600，1493(Ar)，702(C-S)cm-1。
MS(m/e)272(M+)，258，199，167(基峰)，152，87，72，45。
(2)二苯甲基亚硫酰乙酸甲酯的制备50ml圆底烧瓶中依次加入二苯甲硫乙酸甲酯(2.72g，10mmol)，双氧水(10ml)，敞口置入微波炉中经微波辐射(70W)20min，冷却。然后将产物用二氯甲烷萃取(2×10ml)，水洗涤2次，干燥，浓缩，得油状液体1.79g，收率72％。
IR(KBr)ν1687(N-C＝O)，1600(Ar)，699(C-S)cm-1。
MS(m/e)257(M+)，199，167(基峰)，152，121，115。
(3)二苯甲基亚硫酰乙酰胺的制备在装有温度计和冷凝管的100ml三口圆底烧瓶中依次加入二苯甲基亚硫酰乙酸甲酯(2.88g，10mmol)，1-丁基-3-咪唑四氟硼酸盐(10ml)，连续通氨1小时，室温下搅拌10h。然后将产物用乙醚萃取(2×10ml)，水洗涤2次，干燥，浓缩，用乙醇重结晶得白色粉末状固体1.62g，收率60％，熔点164～165℃(文献值164～166℃)。
IR(KBr)ν1687(N-C＝O)，1495(Ar)，1034(S-O)，702(C-S)cm-1。
MS (m/e)274(M+)，167(基峰)，152，115。
1H NMR(500MHz CDCl3)δ7.28，7.52(m，10H，Ar)，5.24(s，1H)，3.15，3.51(d，J＝14Hz，2H，CH2)，5.78，7.11(s，2H)。
实施例7(1)二苯甲硫乙酸甲酯的制备50ml圆底烧瓶中依次加入二苯甲基硫醇(2g，10mmol)、1-丁基-3-咪唑四氟硼酸盐(10ml)，氯乙酸甲酯(4.32g，40mmol)，敞口置入微波炉中经微波辐(70W)10min，冷却，将产物用甲苯萃取(2×10ml)，水洗涤2次，干燥，浓缩，得到油状液体2.18g，收率82％，bp＝370.1℃。
IR(KBr)ν1736(C＝O)，1600，1493(Ar)，702(C-S)cm-1。
MS(m/e)272(M+)，258，199，167(基峰)，152，87，72，45。
(2)二苯甲基亚硫酰乙酸甲酯的制备50ml圆底烧瓶中依次加入二苯甲硫乙酸甲酯(2.72g，10mmol)，双氧水(4ml)，敞口置入微波炉中经微波辐射(70W)1min，冷却。然后将产物用二氯甲烷萃取(2×10ml)，水洗涤2次，干燥，浓缩，得油状液体1.24g，收率50％。
IR(KBr)ν1687(N-C＝O)，1600(Ar)，699(C-S)cm-1。
MS(m/e)257(M+)，199，167(基峰)，152，121，115。
(3)二苯甲基亚硫酰乙酰胺的制备在装有温度计和冷凝管的100ml三口圆底烧瓶中依次加入二苯甲基亚硫酰乙酸甲酯(2.88g，10mmol)，1-丁基-3-咪唑四氟硼酸盐(10ml)，连续通氨3小时，室温下搅拌20h。然后将产物用乙醚萃取(2×10ml)，水洗涤2次，干燥，浓缩，用乙醇重结晶得白色粉末状固体2.1g，收率78％，熔点164～165℃(文献值164～166℃)。
IR(KBr)ν1687(N-C＝O)，1495(Ar)，1034(S-O)，702(C-S)cm-1。
MS(m/e)274(M+)，167(基峰)，152，115。
1H NMR(500MHz CDCl3)δ7.28，7.52(m，10H，Ar)，5.24(s，1H)，3.15，3.51(d，J＝14Hz，2H，CH2)，5.78，7.11(s，2H)。
实施例8(1)二苯甲硫乙酸间甲基苯酯的制备50ml圆底烧瓶中依次加入二苯甲基硫醇(2g，10mmol)、1-丁基-3-咪唑四氟硼酸盐(4ml)，氯乙酸间甲基苯酯(1.84g，10mmol)，敞口置入微波炉中经微波辐射(70W)3min，冷却，将产物用甲苯萃取(2×10ml)，水洗涤2次，干燥，浓缩，得油状液体1.9g，收率55％。
(2)二苯甲基亚硫酰乙酸间甲基苯酯的制备50ml圆底烧瓶中依次加入二苯甲硫乙酸间甲基苯酯(3.48g，10mmol)，双氧水(4ml)，敞口置入微波炉中经微波辐射(70W)1min，冷却。然后将产物用二氯甲烷萃取(2×10ml)，水洗涤2次，干燥，浓缩，得油状液体1.3g，收率33.4％。
(3)二苯甲基亚硫酰乙酰胺的制备在装有温度计和冷凝管的100ml三口圆底烧瓶中依次加入二苯甲基亚硫酰乙酸苯酯(3.64g，10mmol)，1-丁基-3-咪唑四氟硼酸盐(10ml)，连续通氨1小时，室温下搅拌20h，TLC检测反应完全。然后将产物用乙醚萃取(2×10ml)，水洗涤2次，干燥，浓缩，用乙醇重结晶得白色粉末状固体1.2g，收率43％，熔点162～165℃(文献值164～166℃)。
IR(KBr)ν1687(N-C＝O)，1495(Ar)，1034(S-O)，702(C-S)cm-1。
MS(m/e)274(M+)，167(基峰)，152，115。
1H NMR(500MHz CDCl3)δ7.28，7.52(m，10H，Ar)，5.24(s，1H)，3.15，3.51(d，J＝14Hz，2H，CH2)，5.78，7.11(s，2H)。
权利要求
1.一种2-(二苯基甲基亚硫酰基)乙酰胺的合成方法，包括如下步骤A.在微波辐射下，二苯甲硫醇和氯乙酸酯在离子液体中于20～150℃反应，分离得式(I)化合物；B.在微波辐射下，式(I)化合物于0～100℃经氧化反应，分离得式(II)化合物；C.式(II)化合物在离子液体中于0～100℃进行氨解，分离得所述产物； 其中式(I)和(II)中R为C1～C10的烷基或芳香基。
2.如权利要求1所述的2-(二苯基甲基亚硫酰基)乙酰胺的合成方法，其特征在于所述的R为下列之一甲基、异丁基、异戊基、苯基。
3.如权利要求1所述的2-(二苯基甲基亚硫酰基)乙酰胺的合成方法，其特征在于所述的离子液体为如式(III)所示的3-甲基咪唑无机酸盐或1-烷基-3-甲基咪唑无机酸盐[Bmim]+L-，式(III)中R′表示H或C1～C18的烷基，L为下列之一BF4、PF6、OAC、CF3SO3、N(SO2CF3)2；
4.如权利要求3所述的2-(二苯基甲基亚硫酰基)乙酰胺的合成方法，其特征在于所述的离子液体为C1～C10的烷基咪唑四氟硼酸盐。
5.如权利要求4所述的2-(二苯基甲基亚硫酰基)乙酰胺的合成方法，其特征在于所述的离子液体为1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐。
6.如权利要求1所述的2-(二苯基甲基亚硫酰基)乙酰胺的合成方法，其特征在于步骤A中所述的二苯甲硫醇与氯乙酸酯的投料摩尔比为1∶1～5，其反应时间为1～30min。
7.如权利要求1所述的2-(二苯基甲基亚硫酰基)乙酰胺的合成方法，其特征在于步骤B中所述的氧化采用无机氧化物作为氧化剂，氧化剂与式(I)化合物的重量比为1～10∶1，氧化反应时间为1～30min。
8.如权利要求1所述的2-(二苯基甲基亚硫酰基)乙酰胺的合成方法，其特征在于步骤C中所述的氨解采用通氨进行，通氨时间为1～10h，氨解反应时间1～20h。
9.如权利要求1～8之一所述的2-(二苯基甲基亚硫酰基)乙酰胺的合成方法，其特征在于所述的二苯甲硫醇与氯乙酸酯的投料摩尔比为1∶1～2；步骤B所述的氧化采用过氧化氢作为氧化剂，过氧化氢与式(I)化合物的重量比为4∶1。
10.如权利要求9所述的2-(二苯基甲基亚硫酰基)乙酰胺的合成方法，其特征在于所述的二苯甲硫醇与氯乙酸酯反应温度120℃，反应时间为3min；所述的氧化反应温度为60℃，氧化反应时间为5min；所述的氨解反应温度为室温，通氨时间为3h，氨解反应时间为10h。
全文摘要
本发明涉及一种2－(二苯基甲基亚硫酰基)乙酰胺的合成方法，包括如下步骤A.在微波辐射下，二苯甲硫醇和氯乙酸酯在离子液体中于20～150℃反应，分离得式(I)化合物；B.在微波辐射下，式(I)化合物于0～100℃经氧化反应，分离得式(II)化合物；C.式(II)化合物在离子液体中于0～100℃进行氨解，分离得所述产物；本发明利用微波辐射促进反应，加快了反应进程，缩短了反应时间，操作简便，降低了反应温度，节省了能耗，提高了产品收率，利于工业化生产。
文档编号C07C317/00GK1699334SQ200510049720
公开日2005年11月23日 申请日期2005年4月29日 优先权日2005年4月29日
发明者裴文, 孙莉, 陶文伟 申请人:浙江工业大学