专利名称：9,10－二溴－9,10－二氢－4－H苯并[4,5]环庚烯并[1,2－b]噻吩－4－酮的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种9，10-二溴-9，10-二氢-4-H苯并[4，5]环庚烯并[1，2-b]噻吩-4-酮的制备方法。
背景技术：
酮替芬学名为4-(1-甲基哌啶-4-亚基)-9，10-二氢-4H苯并[4，5]环庚烯并[1，2-b]噻吩-10-酮，是一种有很强的组胺H1受体拮抗作用和抑制过敏反应介质释放作用的药物，主要应用于过敏性鼻炎，过敏性支气管哮喘。
关于酮替芬的合成已有许多报道，考虑到它的分子式结构特点，以三环芳香酮为中间体制备酮替芬是一个合适的方法，例如文献Helvetica ChimicaActa-Vol.59.Fasc 3(1976)-Nr.87-88.Chemical Abstracts Vol64.1966，Offenlegungsschrift 2111071，2144490，2302970.美国专利US3682930，日本专利，昭56-6997都描述过了这种合成的方法。
现有技术中，以通式为(II)的化合物以N-溴代丁二酰亚胺(NBS)为溴化剂，在CCl4介质中，在回流状态下发生溴化反应制备如式为(I)化合物。
但这种方法的缺点是其所用介质CCl4(简称CTC)是《蒙特利尔议定书》规定的消耗臭氧层受控物质，其消耗臭氧潜能值为1.1，按照《蒙特利尔议定书》要求，中国CTC的生产量和消费量将以1998-2000年3年平均值为基准，至2005年1月1日削减85％。至2010年，除一些必要用途外，将全部淘汰。
其二，该溴化取代的位置不够专一。溴代酰胺作为溴化试剂，是由于该溴化剂在溶剂中只有很微小的溶解度，这种微小的溶解度控制了反应体系中溴化试剂的浓度，从而较少的有副反应产生。但是原料三环酮[如式(II)]除了在9，10-二位是反应活性点外，2，3-位也是很容易被溴取代的反应活性点。由于在四氯化碳中二溴物[如式(I)]的溶解度也相当大，其在反应中生成后，还继续和溴化剂作用生成更多溴取代的副产物，这些杂质生成比例较大，在制备酮替芬时，对其的分离十分的困难。常需要繁琐的分离手段，造成产品的收率降低，成本上升。
根据上述不利因素，研究一种具有位置选择性，适合工业生产条件的制备式(I)化合物的新方法，对制备酮替芬类化合物有着重要的意义。
发明内容本发明目的在于提供一种选择性好、收率高的制备9，10-二溴-9，10-二氢-4-H苯并[4，5]环庚烯并[1，2-b]噻吩-4-酮的的方法，避免了一类溶剂四氯化碳在化工生产中的应用，在环保应用上的贡献显著。
本发明所述的9，10-二溴-9，10-二氢-4-H苯并[4，5]环庚烯并[1，2-b]噻吩-4-酮如式(I)所示，所述的制备方法包括在非质子溶剂中，如式(II)的9，10-二氢-4-H苯并[4，5]环庚烯并[1，2-b]噻吩-4-酮与溴化剂于0℃～回流温度下反应，后处理得产物；所述的非质子溶剂为C5～C14的烷烃或环烷烃或其任意形式的混合物； 其中式(I)和(II)中X为卤素或氢，这里的卤素具体指F、Cl、Br、I。
特别推荐所述的X为氢。
所述的溴化剂为二溴海因或N-溴代丁二酰亚胺(NBS)。特别推荐所述的溴化剂为二溴海因。
所述的非质子溶剂特别推荐为C5～C9的烷烃或环烷烃或其任意形式的混合物，更优选为下列之一或其任意的混合物①环己烷②庚烷③辛烷。
所述的反应温度优选为50～70℃。
所述的后处理可以为将反应液过滤，滤饼加入氯仿和水后分层，有机层减压蒸馏得固体结晶即为所述产物。
本发明所述反应的反应机理如下自由基引发 主反应阶段 本发明所述的制备方法为自由基反应，可通过加热、光照或加自由基引发剂的方式引发反应，常用的自由基引发剂如偶氮类、酰基过氧化物等，具体如BPO(过氧化二苯甲酰)、AIBN(偶氮二异丁腈)等。自由基引发剂的用量为一般催化剂用量。式(II)所示噻吩酮与溴化剂中有效溴的投料摩尔比一般控制在1∶1.8～3.0，更优选在1∶2～2.2。
本发明所述制备方法中，溴代酰胺在烷烃类溶剂中的溶解度比在四氯化碳中更小，其溴化反应的选择性更好，二溴物在这类溶剂中也几乎不溶，一旦反应生成就以固体析出，这样就很好的阻断了其进一步反应生成杂质，从而提高了反应收率和产物质量。
本发明所述的制备方法具有较强的选择性，能减少副产物的生成，克服了原有方法收率低、且溶剂危害大的弊端。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。
实施例150g 9，10-二氢-4-H苯并[4，5]环庚烯并[1，2-b]噻吩-4-酮溶解在1000ml环己烷中，加入70g二溴海因，1.5g BPO，加热至70℃，搅拌反应8h，冷却至室温，过滤，滤饼加入1000ml氯仿，600ml水洗涤，分层，有机层减压浓缩至干，收集固体干燥的二溴物62g。熔点133～136℃。收率71.3％。
实施例250g 9，10-二氢-4-H苯并[4，5]环庚烯并[1，2-b]噻吩-4-酮溶解在1000ml环己烷中，加入NBS 90g，1.5g BPO，加热温度至70℃，搅拌反应8h，冷却至室温，过滤，滤饼加入1000ml氯仿，600ml水洗涤，分层，有机层减压浓缩至干，得60.2g二溴物。收率69.2％，熔点130～133.5℃。
实施例350g 9，10-二氢-4-H苯并[4，5]环庚烯并[1，2-b]噻吩-4-酮溶解在1000ml正庚烷中，加入二溴海因70g，1g BPO，加热温度至70℃，搅拌反应8h，冷却至室温，过滤，滤饼加入1000ml氯仿、600ml水洗涤，分层，有机层减压蒸馏至干得60.5g二溴物。收率69.2％，熔点132～135℃，收率69.6％。
实施例450g 9，10-二氢-4-H苯并[4，5]环庚烯并[1，2-b]噻吩-4-酮溶解在1000ml正辛烷中，加入68g二溴海因，1.5g BPO，加热至70℃，搅拌反应8h，冷却至室温，过滤，滤饼加入1000ml氯仿、600ml水洗涤，分层，有机层减压浓缩至干，收集固体干燥的二溴物62g。熔点133～136℃。收率71.3％。
实施例550g 9，10-二氢-4-H苯并[4，5]环庚烯并[1，2-b]噻吩-4-酮溶解在1000ml十二烷中，加入68g二溴海因，1.5g BPO，加热至70℃，搅拌反应8h，冷却至室温，过滤，滤饼加入1000ml氯仿、600ml水洗涤，分层，有机层减压浓缩至干，收集固体干燥的二溴物60.5g。熔点133～136℃。收率69.6％。
实施例650g 9，10-二氢-4-H苯并[4，5]环庚烯并[1，2-b]噻吩-4-酮溶解在1000ml正辛烷中，加入68g二溴海因，1.5g BPO，加热至50℃，搅拌反应8h，冷却至室温，过滤，滤饼加入1000ml氯仿、600ml水洗涤，分层，有机层减压浓缩至干，收集固体干燥的二溴物60g。熔点133～136℃。收率69％。
实施例750g 9，10-二氢-4-H苯并[4，5]环庚烯并[1，2-b]噻吩-4-酮溶解在1000ml正辛烷中，加入68g二溴海因，1.5g BPO，加热至20℃，搅拌反应20h，冷却至室温，过滤，滤饼加入1000ml氯仿、600ml水洗涤，分层，有机层减压浓缩至干，收集固体干燥的二溴物58g。熔点133～136℃。收率66.7％。
实施例850g 9，10-二氢-4-H苯并[4，5]环庚烯并[1，2-b]噻吩-4-酮溶解在1000ml正辛烷中，加入68g二溴海因，加热至80℃，搅拌反应8h，冷却至室温，过滤，滤饼加入1000ml氯仿、600ml水洗涤，分层，有机层减压浓缩至干，收集固体干燥的二溴物60g。熔点133～136℃。收率69％。
实施例950g 9，10-二氢-4-H苯并[4，5]环庚烯并[1，2-b]噻吩-4-酮溶解在1000ml正辛烷中，加入68g二溴海因，加热至70℃，搅拌反应20h，冷却至室温，过滤，滤饼加入1000ml氯仿、600ml水洗涤，分层，有机层减压浓缩至干，收集固体干燥的二溴物58g。熔点133～136℃。收率66.7％。
实施例1050g 9，10-二氢-4-H苯并[4，5]环庚烯并[1，2-b]噻吩-4-酮溶解在1000ml环己烷中，加入70g二溴海因，加热至70℃，搅拌反应8h，冷却至室温，过滤，滤饼加入1000ml氯仿，600ml水洗涤，分层，有机层减压浓缩至干，收集固体干燥的二溴物62g。熔点133～136℃。收率71.3％。
权利要求
1.一种如式(I)的9，10-二溴-9，10-二氢-4-H苯并[4，5]环庚烯并[1，2-b]噻吩-4-酮的的制备方法，包括在非质子溶剂中，如式(II)的9，10-二氢-4-H-苯并[4，5]环庚烯并[1，2-b]噻吩-4-酮与溴化剂于0℃～回流温度下反应，后处理得产物；所述的非质子溶剂为C5～C14的烷烃或环烷烃或其任意形式的混合物； 其中式(I)和(II)中X为卤素或氢。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的X为氢。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的溴化剂为二溴海因或N-溴代丁二酰亚胺。
4.根据根据要求3所述的制备方法，其特征在于所述的溴化剂为二溴海因。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的非质子溶剂为C5～C9的烷烃或环烷烃或其任意形式的混合物。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于所述的非质子溶剂为下列之一或两种或两种以上的任意组合的的混合物①环己烷②庚烷③辛烷。
7.根据权利要求1～6之一所述的制备方法，其特征在于所述的9，10-二氢-4-H-苯并[4，5]环庚烯并[1，2-b]噻吩-4-酮与溴化剂中有效溴的投料摩尔比为1∶1.8～3.0。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于所述的9，10-二氢-4-H-苯并[4，5]环庚烯并[1，2-b]噻吩-4-酮与溴化剂中有效溴的投料摩尔比为1∶2～2.2。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于所述的反应温度为50～80℃。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的后处理为将反应液过滤，滤饼加入氯仿和水后分层，收集有机层减压蒸馏得固体结晶即为所述产物。
全文摘要
本发明涉及一种9，10－二溴－9，10－二氢－4－H苯并[4，5]环庚烯并[1，2－b]噻吩－4－酮的制备方法，包括在非质子溶剂中，9，10－二氢－4－H苯并[4，5]环庚烯并[1，2－b]噻吩－4－酮与溴化剂于0℃～回流温度下反应，后处理得产物，所述的非质子溶剂为C
文档编号C07D333/78GK1847239SQ20051004956
公开日2006年10月18日 申请日期2005年4月5日 优先权日2005年4月5日
发明者赵国标, 周明华, 陈剑文 申请人:浙江华海药业股份有限公司