Dpp－iv抑制剂的制作方法

专利名称：Dpp－iv抑制剂的制作方法
专利说明DPP-IV抑制剂 本发明涉及一类新的二肽基肽酶抑制剂，包括其药物可接受的盐及前药，所述的抑制剂及其药物可接受的盐及前药特别是在通常称为非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)的2型糖尿病和常与该疾病相关如肥胖和脂质失调病症的治疗中可用作治疗性化合物。
糖尿病是指这样的一种疾病过程，它源于多种致病因素，并以血浆葡萄糖水平升高、或者禁食状态或在口服葡萄糖耐量测试中给予葡萄糖后的高血糖为特征。持续的或未受控制的高血糖与增加的和过早的发病与死亡相关。通常异常的葡萄糖稳态直接和间接地与脂质、脂蛋白和载脂蛋白代谢改变以及其它代谢性和血流动力性疾病相关。因此患2型糖尿病患者的大血管和微血管并发症的危险性增高，这些并发症包括冠心病、中风、外周血管疾病、高血压、肾病、神经病和视网膜病。因此，葡萄糖稳态、脂质代谢和高血压的治疗性控制在对糖尿病的临床处理和治疗中非常重要。
糖尿病有两种公认的形式。在1型或胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)中，患者产生极少的胰岛素——调节葡萄糖利用的激素——或不产生胰岛素。在2型或非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)中，患者通常具有与非糖尿病受试者相同或较之升高的血浆胰岛素水平。这些患者对于胰岛素在胰岛素敏感的主要组织——即肌肉、肝和脂肪组织——中对葡萄糖和脂质代谢的刺激作用产生耐受。而且当血浆胰岛素水平升高，也不足以克服显著的胰岛素耐受性。
胰岛素耐受性并不主要是由于胰岛素受体数的减少，而是由于还不清楚的后胰岛素受体结合缺陷。这种对胰岛素应答的耐受导致肌肉中葡萄糖摄入、氧化和储存的胰岛素激活不足，以及脂肪组织中脂解和肝脏中葡萄糖产生和分泌的胰岛素抑制不足。
多年来没有显著改变的2型糖尿病的可用疗法具有公认的局限性。虽然体育锻炼和减少卡路里的饮食摄入将显著改善糖尿病病情，但由于长期确立的不活动的生活方式和过量的食物消耗，尤其是饱和脂肪含量高的食物，使得这种疗法的顺应性非常差。通过刺激胰β细胞以分泌更多胰岛素的磺酰脲类(如甲磺丁脲(tolbutamide)和格列甲嗪(glipizide))或氯茴苯酸(meglitinide)的给药，和/或当磺酰脲类或氯茴苯酸变为无效时通过注射胰岛素，来提高血浆胰岛素水平，可使得胰岛素浓度高至足以刺激对胰岛素耐受的组织。然而，胰岛素或胰岛素促分泌素(磺脲类或氯茴苯酸)的给药可导致危险的低血浆葡萄糖水平，并且由于更高的血浆胰岛素水平，可产生胰岛素耐受水平升高。双胍类增加胰岛素敏感性使得高血糖得到部分校正。然而，两种双胍类药物，苯乙双胍(phenformin)和二甲双胍(metformin)，可导致乳酸性酸中毒和恶心/腹泻。二甲双胍比苯乙双胍副作用少，并且常将其开处方用于治疗2型糖尿病。
格列酮类(glitazones)(即5-苄基噻唑烷-2，4-二酮)是近来所述的一类具有改善2型糖尿病多种症状可能性的化合物。这些药物显著增加了一些2型糖尿病动物模型的肌肉、肝和脂肪组织中的胰岛素敏感性，使得升高的血浆葡萄糖水平得到部分或完全的校正而没有发生高血糖。现市售的格列酮类为过氧化物酶体增殖物激活性受体(PPAR)——主要是PPAR-γ亚型——激动剂。一般认为PPAR-γ的激动作用是采用格列酮类药物时观察到的胰岛素敏感性改善的原因。更新型的正在进行2型糖尿病治疗试验的PPAR-γ激动剂是α、γ或δ亚型的激动剂，或是它们的结合，并且此类激动剂在很多情况下在化学上不同于格列酮类(即它们不是噻唑烷类)。一些格列酮类药物已发生严重的副反应(如肝毒性)，如曲格列酮(troglitazone)。
治疗该疾病的其它方法仍在研究中。近来提出或仍处于开发中的新的生物化学方法包括采用α-葡萄糖苷酶抑制剂(如阿卡波糖(acarbose))和蛋白酪氨酸磷酸酶-IB(PTP-IB)抑制剂的治疗。
二肽基肽酶-IV(DPP-IV)酶抑制剂化合物作为可用于糖尿病，尤其是2型糖尿病治疗的药物也处于研究中。参见例如，WO-A-97/40832，WO-A-98/19998，WO-A-03/180和WO-A-03/181。DPP-IV抑制剂在2型糖尿病治疗中的有效性基于以下事实，即DPP-IV在体内易使胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和胃抑肽(gastric inhibitory peptide，GIP)失活。GLP-1和GIP为肠降血糖素，并且在食物消耗时产生。肠降血糖素刺激胰岛素产生。DPP-IV抑制导致肠降血糖素失活减少，这又转而使得肠降血糖素在刺激胰脏产生胰岛素中的有效性增加。因此DPP-IV抑制导致血清胰岛素水平增高。有利地，因为肠降血糖素仅当食物消耗时才由身体产生，所以预计DPP-IV抑制不会在可导致血糖过低(低血糖)的不当的时间——如两餐之间——增加胰岛素水平。因此预计DPP-IV抑制能够增加胰岛素水平，但不增加低血糖的危险性，而低血糖是与胰岛素促分泌素使用相关的危险副作用。
DPP-IV抑制剂可能还有如本申请其它部分所述的其它治疗用途。DPP-IV抑制剂目前还没有广泛研究，尤其是用于糖尿病以外的用途的研究。需要新的化合物，以便可寻找到用于糖尿病和可能的其它疾病和病症治疗的改良DPP-IV抑制剂。
因此，本发明的目的是提供一类可有效治疗2型糖尿病和其它DPP-IV调节疾病的新的DPP-IV抑制剂。
由此，本发明提供新的式(I)化合物或其药物可接受的盐 Z-C(R1R2)-C(R3NH2)-C(R4R5)-X-N(R6R7)(I) 其中 Z选自苯基、萘基、茚基、C3-7环烷基、2，3-二氢化茚基、1，2，3，4-四氢化萘基(tetralinyl)、十氢化萘基(decalinyl)、杂环和杂二环，其中Z任选被一个或多个R8取代，其中R8独立地选自卤素、CN、OH、NH2、当环是至少部分饱和时的氧代(＝O)、R9和R10； R9选自C1-6烷基、O-C1-6烷基和S-C1-6烷基，其中R9任选被氧间断并且其中R9任选被一个或多个独立地选自F和Cl的卤素取代； R10选自苯基、杂环和C3-7环烷基，其中R10任选被一个或多个R11取代，其中R11独立地选自卤素、CN、OH、NH2、当环是至少部分饱和时的氧代(＝O)、C1-6烷基、O-C1-6烷基和S-C1-6烷基； R1、R4独立地选自H、F、OH和R4a； R2、R5独立地选自H、F和R4b； R4a独立地选自C1-6烷基和O-C1-6烷基，其中R4a任选被一个或多个独立地选自F和Cl的卤素取代； R4b为C1-6烷基，其中R4b任选被一个或多个独立地选自F和Cl的卤素取代； R3选自H和C1-6烷基； 任选地，独立地选自R1/R2、R2/R3、R3/R4和R4/R5的R1、R2、R3、R4、R5的一对或多对构成C3-7环烷基环，该环任选被一个或多个R12取代，其中R12独立地选自F、Cl和OH； X选自S(O)、S(O)2、C(O)和C(R13R14)； R13、R14独立地选自H、F、C1-6烷基、R15和R16； 任选地，选自R5/R13和R13/R14的R5、R13、R14的一对或两对构成C3-7环烷基环，该环任选被一个或多个R17取代，其中R17独立地选自F、Cl和OH； R15选自苯基、萘基和茚基，其中R15任选被一个或多个R18取代，其中R18独立地选自R19、R20、卤素、CN、COOH、OH、C(O)NH2、S(O)2NH2、S(O)NH2、C1-6烷基、O-C1-6烷基、S-C1-6烷基、COO-C1-6烷基、OC(O)-C1-6烷基、C(O)N(R21)-C1-6烷基、S(O)2N(R21)-C1-6烷基、S(O)N(R21)-C1-6烷基、S(O)2-C1-6烷基、S(O)-C1-6烷基、N(R21)S(O)2-C1-6烷基和N(R21)S(O)C1-6烷基，其中每个C1-6烷基任选被一个或多个独立地选自F和Cl的卤素取代； R16选自杂环、杂二环、C3-7环烷基、2，3-二氢化茚基、1，2，3，4-四氢化萘基和十氢化萘基，其中R16任选被一个或多个R22取代，其中R22独立地选自R19、R20、卤素、CN、OH、当环是至少部分饱和时的氧代(＝O)、NH2、COOH、C(O)NH2、S(O)2NH2、S(O)NH2、C1-6烷基、O-C1-6烷基、S-C1-6烷基、N(R23)-C1-6烷基、COO-C1-6烷基、OC(O)-C1-6烷基、C(O)N(R23)-C1-6烷基、N(R23)-C(O)C1-6烷基、S(O)2N(R23)-C1-6烷基、S(O)N(R23)-C1-6烷基、S(O)2-C1-6烷基、S(O)-C1-6烷基、N(R23)S(O)2-C1-6烷基和N(R23)S(O)-C1-6烷基，其中每个C1-6烷基任选被一个或多个独立地选自F和Cl的卤素取代； R19选自苯基和萘基，其中R19任选被一个或多个R24取代，其中R24独立地选自卤素、CN、COOH、OH、C(O)NH2、S(O)2NH2、S(O)NH2、C1-6烷基、O-C1-6烷基、S-C1-6烷基、COO-C1-6烷基、OC(O)-C1-6烷基、C(O)N(R25)-C1-6烷基、S(O)2N(R25)-C1-6烷基、S(O)N(R25)-C1-6烷基、S(O)2-C1-6烷基、S(O)-C1-6烷基、N(R25)S(O)2-C1-6烷基和N(R25)S(O)-C1-6烷基，其中每个C1-6烷基任选被一个或多个独立地选自F和Cl的卤素取代； R20选自杂环、杂二环和C3-7环烷基，其中R20任选被一个或多个R26取代，其中R26独立地选自卤素、CN、OH、当环是至少部分饱和时的氧代(＝O)、NH2、COOH、C(O)NH2、S(O)2NH2、S(O)NH2、C1-6烷基、O-C1-6烷基、S-C1-6烷基、N(R27)-C1-6烷基、COO-C1-6烷基、OC(O)-C1-6烷基、C(O)N(R27)-C1-6烷基、N(R27)-C(O)-C1-6烷基、S(O)2N(R27)-C1-6烷基、S(O)N(R27)-C1-6烷基、S(O)2-C1-6烷基、S(O)-C1-6烷基、N(R27)S(O)2-C1-6烷基和N(R27)S(O)-C1-6烷基，其中每个C1-6烷基任选被一个或多个独立地选自F和Cl的卤素取代； R21、R23、R25、R27独立地选自H和C1-6烷基，所述C1-6烷基任选被一个或多个R28取代，其中R28独立地选自F、Cl和OH； R6、R7独立地选自H、(C(R29R30))m-X1-Z1和(C(R31R32))n-X2-X3-Z2，条件是对R6、R7进行选择，以使R6、R7不同时独立地选自H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3和CH(CH3)2； 任选地，R6、R7独立地是被一个或多个R29a取代的C1-4烷基，其中R29a独立地选自R29b和Z1，条件是对R6、R7进行选择，以使R6、R7不同时独立地选自CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3和CH(CH3)2； R29、R29b、R30、R31、R32独立地选自H、卤素、CN、OH、NH2、COOH、C(O)NH2、S(O)2NH2、S(O)NH2、C1-6烷基、O-C1-6烷基、N(R32a)-C1-6烷基、COO-C1-6烷基、OC(O)-C1-6烷基、C(O)N(R32a)-C1-6烷基、N(R32a)-C(O)-C1-6烷基、S(O)2N(R32a)-C1-6烷基、S(O)N(R32a)-C1-6烷基、S(O)2-C1-6烷基、S(O)-C1-6烷基、N(R32a)S(O)2-C1-6烷基和N(R32a)S(O)-C1-6烷基，其中每个C1-6烷基任选被一个或多个独立地选自F和Cl的卤素取代； R32a选自H和C1-6烷基，所述C1-6烷基任选被一个或多个独立地选自F和Cl的卤素取代； 任选地，独立地选自R29/R30和R31/R32的R29、R30、R31、R32的一对或多对构成C3-7环烷基环，该环任选被一个或多个R32b取代，其中R32b独立地选自F、Cl和OH； m为0、1、2、3或4； n为2、3或4； X1独立地选自共价键、-C1-6烷基-、-C1-6烷基-O-、-C1-6烷基-N(R33)-、-C(O)-、-C(O)-C1-6烷基-、-C(O)-C1-6烷基-O-、-C(O)-C1-6烷基-N(R33)-、-C(O)O-、-C(O)O-C1-6烷基-、-C(O)O-C1-6烷基-O-、-C(O)O-C1-6烷基-N(R33)-、-C(O)N(R33)-、-C(O)N(R33)-C1-6烷基-、-C(O)N(R33)-C1-6烷基-O-、-C(O)N(R33)-C1-6烷基-N(R34)-、-S(O)2-、-S(O)-、-S(O)2-C1-6烷基-、-S(O)-C1-6烷基-、-S(O)2-C1-6烷基-O-、-S(O)-C1-6烷基-O-、-S(O)2-C1-6烷基-N(R33)-和-S(O)-C1-6烷基-N(E33)-，其中每个C1-6烷基任选被-个或多个独立地选自F和Cl的卤素取代； X2选自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和-N(R35)-； X3选自共价键、-C1-6烷基-、-C1-6烷基-O-、-C1-6烷基-N(R36)-、-C(O)-、-C(O)-C1-6烷基-、-C(O)-C1-6烷基-O-、-C(O)-C1-6烷基-N(R36)-、-C(O)O-、-C(O)O-C1-6烷基-、-C(O)O-C1-6烷基-O-、-C(O)O-C1-6烷基-N(R36)-、-C(O)N(R36)-、-C(O)N(R36)-C1-6烷基-、-C(O)N(R36)-C1-6烷基-O-和-C(O)N(R36)-C1-6烷基-N(R37)-，其中每个C1-6烷基任选被一个或多个独立地选自F和Cl的卤素取代； 任选地，X2-X3独立地选自-N(R35)-S(O)2、-N(R35)-S(O)-、-N(R35)-S(O)2-C1-6烷基-、-N(R35)-S(O)-C1-6烷基-、-N(R35)-S(O)2-C1-6烷基-O-、-N(R35)-S(O)-C1-6烷基-O-、-N(R35)-S(O)2-C1-6烷基-N(R36)-和-N(R35)-S(O)-C1-6烷基-N(R36)-，其中每个C1-6烷基任选被一个或多个独立地选自F和Cl的卤素取代； R33、R34、R35、R36、R37独立地选自H和C1-6烷基，所述C1-6烷基任选被一个或多个独立地选自F和Cl的卤素取代； Z1、Z2独立地选自Z3和-C(R37a)Z3aZ3b； R37a选自H和C1-6烷基，所述C1-6烷基任选被一个或多个F取代； Z3、Z3a、Z3b独立地选自H、T1、T2、C1-6烷基、C1-6烷基-T1和C1-6烷基-T2，其中每个C1-6烷基任选被一个或多个R37b取代，其中R37b独立地选自卤素、CN、OH、NH2、COOH、C(O)NH2、S(O)2NH2、S(O)NH2、C1-6烷基、O-C1-6烷基、N(R37c)-C1-6烷基、COO-C1-6烷基、OC(O)-C1-6烷基、C(O)N(R37c)-C1-6烷基、N(R37c)-C(O)-C1-6烷基、S(O)2N(R37c)-C1-6烷基、S(O)N(R37c)-C1-6烷基、S(O)2-C1-6烷基、S(O)-C1-6烷基、N(R37c)S(O)2-C1-6烷基和N(R37c)S(O)-C1-6烷基，其中每个C1-6烷基任选被一个或多个独立地选自F和Cl的卤素取代； T1选自苯基、萘基和茚基，其中T1任选被一个或多个R38取代，其中R38独立地选自卤素、CN、R39、COOH、OH、C(O)NH2、S(O)2NH2、S(O)NH2、COOT3、OT3、ST3、C(O)N(R40)T3、S(O)2N(R40)T3、S(O)N(R40)T3和T3； T2选自C3-7环烷基、2，3-二氢化茚基、1，2，3，4-四氢化萘基、十氢化萘基、杂环和杂二环，其中T2任选被一个或多个R41取代，其中R41独立地选自卤素、CN、R42、OH、当环是至少部分饱和时的氧代(＝O)、NH2、COOH、C(O)NH2、S(O)2NH2、S(O)NH2、COOT3、OT3、C(O)N(R43)T3、S(O)2N(R43)T3 S(O)N(R43)T3、N(R43)T3和T3； R39选自C1-6烷基、O-C1-6烷基、S-C1-6烷基、COO-C1-6烷基、OC(O)-C1-6烷基、C(O)N(R44)-C1-6烷基、S(O)2N(R44)-C1-6烷基、S(O)N(R44)-C1-6烷基、S(O)-C1-6烷基、S(O)2-C1-6烷基、N(R44)S(O)2-C1-6烷基和N(R44)S(O)-C1-6烷基，其中每个C1-6烷基任选被一个或多个R45取代，其中R45独立地选自F、COOR46、C(O)N(R46R47)、S(O)2N(R46R47)、OR46；N(R46R47)、T3、O-T3和N(R46)-T3； R42选自C1-6烷基、O-C1-6烷基、S-C1-6烷基、N(R48)-C1-6烷基、COO-C1-6烷基、OC(O)-C1-6烷基、C(O)N(R48)-C1-6烷基、N(R48)-C(O)-C1-6烷基、S(O)2N(R48)-C1-6烷基、S(O)N(R48)-C1-6烷基、S(O)-C1-6烷基、S(O)2-C1-6烷基、-N(R48)S(O)2-C1-6烷基和-N(R48)S(O)-C1-6烷基，其中每个C1-6烷基任选被一个或多个R45取代，其中R45独立地选自F、COOR49、C(O)N(R49R50)、S(O)2N(R49R50)、S(O)N(R49R50)、OR49、N(R49R50)、T3、O-T3和N(R49)-T3； R40、R43、R44、R46、R47、R48、R49、R50独立地选自H和C1-6烷基； T3选自T4和T5； T4选自苯基、萘基和茚基，其中T4任选被一个或多个R51取代，其中R51独立地选自卤素、CN、COOR52、OR52、C(O)N(R52R53)、S(O)2N(R52R53)、C1-6烷基、O-C1-6烷基、S-C1-6烷基、COO-C1-6烷基、OC(O)-C1-6烷基、C(O)N(R52)-C1-6烷基、S(O)2N(R52)-C1-6烷基、S(O)N(R52)-C1-6烷基、S(O)2-C1-6烷基、S(O)-C1-6烷基、N(R52)S(O)2-C1-6烷基和N(R52)S(O)-C1-6烷基，其中每个C1-6烷基任选被一个或多个选自F和Cl的卤素取代； T5选自杂环、杂二环、C3-7环烷基、2，3-二氢化茚基、1，2，3，4-四氢化萘基和十氢化萘基，其中T5任选被一个或多个R54取代，其中R54独立地选自卤素、CN、OR55、当环是至少部分饱和时的氧代(＝O)、N(R55R56)、COOR55、C(O)N(R55R56)、S(O)2N(R55R56)、S(O)N(R55R56)、C1-6烷基、O-C1-6烷基、S-C1-6烷基、N(R55)-C1-6烷基、COO-C1-6烷基、OC(O)-C1-6烷基、C(O)N(R55)-C1-6烷基、N(R55)-C(O)-C1-6烷基、S(O)2N(R55)-C1-6烷基、S(O)N(R55)-C1-6烷基、S(O)2-C1-6烷基、S(O)-C1-6烷基、N(R55)S(O)2-C1-6烷基和N(R55)S(O)-C1-6烷基，其中每个C1-6烷基任选被一个或多个选自F和Cl的卤素取代； R52、R53、R55、R56独立地选自H和C1-6烷基。
在本发明意义内，所用术语如下 如果变量或取代基可选自不同的变化方案，并且该变量或取代基不止一次地出现，那么各变化方案可以相同或者不同。
“烷基”意为可含有双键或三键的直链或有支链的碳链。通常优选不合双键或三键的烷基。“C1-4烷基”意为具有1-4碳原子的烷基链，例如在分子末端，甲基、乙基、-CH＝CH2、-C≡CH、正丙基、异丙基、-CH＝CH-CH3、-CH2-CH＝CH2、正丁基、异丁基、-CH＝CH-CH2-CH3、-CH＝CH-CH＝CH2、仲丁基、叔丁基，或者在分子中间，例如-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-CH(CH3)-、-C(CH2)-、-CH2-CH2-CH2-、-CH(C2H5)-、-CH(CH3)2-。
“C1-6烷基”意为具有1-6个碳原子的烷基链，例如C1-4烷基、甲基、乙基、-CH＝CH2、-C≡CH、正丙基、异丙基、-CH＝CH-CH3、-CH2-CH＝CH2、正丁基、异丁基、-CH＝CH-CH2-CH3、-CH＝CH-CH＝CH2、仲丁基、叔丁基、正戊烷、正己烷，或者在分子中间，例如-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-CH(CH3)-、-C(CH2)-、-CH2-CH2-CH2-、-CH(C2H5)-、-CH(CH3)2-。C1-6烷基碳的每个氢可被取代基替换。
“C3-7环烷基”或“C3-7环烷基环”意为具有3-7个碳原子的环状烷基链，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、环庚基。环烷基碳的每个氢可被取代基替换。
“卤素”意为氟、氯、溴或碘。通常优选卤素为氟或氯。
“杂环”意为可含有最高达最多双键数(完全饱和、部分饱和或不饱和的芳香环或非芳香环)的环戊烷环、环己烷环或环庚烷环，其中至少-个碳原子最多达四个碳原子被选自硫(包括-S(O)-，-S(O)2-)、氧和氮(包括＝N(O)-)的杂原子替换，并且其中环通过碳原子或氮原子与分子的其余部分连接。杂环的实例为呋喃、噻吩、吡咯、吡咯琳、咪唑、咪唑琳、吡唑、吡唑琳、噁唑、噁唑琳、异噁唑、异噁唑啉、噻唑、噻唑啉、异噻唑、异噻唑啉、噻二唑、噻二唑啉、四氢呋喃、四氢噻吩、吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、噁唑烷、异噁唑烷、噻唑烷、异噻唑烷、噻二唑烷、环丁砜、吡喃、二氢吡喃、四氢吡喃、咪唑烷、吡咯、哒嗪、吡嗪、嘧啶、哌嗪、哌啶、吗啉、四唑、三唑、三唑烷、四唑烷、氮杂或高哌嗪(homopiperazine)。
“杂二环”意为与苯基或其它杂环缩合形成二环系统的杂环。“缩合”形成二环意为两个环通过共用两个环原子彼此连接形成二环。杂二环的实例为吲哚、二氢吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并噻唑、苯并异噻唑(benzisothiazole)、苯并咪唑、苯并咪唑啉、喹啉、喹唑啉、二氢喹唑啉、二氢喹啉、异喹啉、四氢异喹啉、二氢异喹啉、苯并氮杂(benzazepine)、嘌呤或蝶啶。
根据本发明，化合物或其药物可接受的盐的优选的立体化学为式(Ia)所示
其中Z、R1-R7和X具有如上所述的含义。
式(I)或式(Ia)的优选的化合物为其中所含的一个或多个残基具有以下所给含义的化合物，同时，所有的优选取代基定义的组合均为本发明的主题(subject)。关于式(I)或式(Ia)的所有优选的化合物，本发明还包括所有的互变异构和立体异构形式及其所有比例的混合物和它们的药物可接受的盐。
在本发明优选的实施方案中，式(I)或式(Ia)的取代基Z、R1-R7和X彼此独立地具有以下含义。因此，取代基Z、R1-R7和X的一个和多个可具有以下所给的优选和更优选的含义。
Z为如上定义。优选Z为苯基或杂环。当Z为杂环，优选为芳香杂环。
优选地，Z任选被1、2或3个——在一个实施方案中为1或2个——相同或不同的R8取代。优选它们相同。
R8为如上定义。优选地，R8选自Cl、F、CN、CH3和OCH3，更优选Cl、F或CN，最优选F。
在更优选的实施方案中，Z为2-氟-苯基。在另一个优选的实施方案中Z为2，4，5-三氟-苯基。
R1、R4独立地如上述定义。优选地，R1、R4独立地选自H、F、OH、CH3和OCH3，更优选H或F。
R2、R5独立地如上述定义。优选地，R2、R5独立地选自H、F和CH3，更优选H或F。
R1、R2、R4、R5更优选为H。
R3如上述定义。优选地，R3为H。
X如上述定义。优选地，X为C(O)。在另一个实施方案中，X优选为S(O)2. R6如上述定义。R6优选选自H、C1-4烷基和C3-7环烷基，更优选H、CH3和环丙基，最优选H和CH3。
在一个实施方案中，R6优选为CH(R29a)2、CHR29a-CH2R29a、CH2-CH(R29a)2、CH2-CHR29a-CH2R29a和CH2-CH2-CH(R29a)2。在此实施方案中，两个R29a优选不同，其中一个R29a为R29a，另一个R29a为Z1，其中Z1优选选自T2。对于R29a和T2的优选实施方案如下所述。最优选地，T2为五元或六元杂环，优选为优选地含至少一个N并且任选含O的饱和芳香杂环。最优选地，Z2为吡啶基或吗啉基。
X1如上述定义。优选地，X1为共价键。
m如上述定义。优选地，m为0、1、2或3，更优选为0或1。
R7如上述定义。优选地，R7为Z1。这时，Z1优选为T2，其中T2如上述定义，优选选自C3-7环烷基，2，3-二氢化茚基、1，2，3，4-四氢化萘基、十氢化萘基和杂二环，更优选选自2，3-二氢化茚基、四氢化萘基和十氢化萘基，其中T2任选被一个或多个R41取代。优选，T2未被取代或者被一个R41取代。R41如上述定义，优选为卤素、甲基、O-甲基或者OH，最优选为OH。
优选地，R7为被1-4个(即1、2、3或4个)、优选1或2个相同或不同的R29a取代的C1-4烷基。
R7更优选地选自CH(R29a)2、CHR29a-CH2R29a、CH2-CH(R29a)2、CH2-CHR29a-CH2R29a和CH2-CH2-CH(R29a)2。在一个实施方案中，R7选自CHR29a-CH(CH3)。
在一个实施方案中，R7为(C(R31R32))n-X2-X3-Z2。在本实施方案中，R31和R2优选地均为H。整数n优选为1或2，更优选为1。X2优选为NH或O，更优选为O。X3优选为共价键、CH2或C(O)，更优选为C(O)。Z2优选为T2，更优选为五元或六元杂环，优选为优选地至少含一个N的芳香杂环。最优选地，Z2为吡啶基。
R29a如上述定义。优选地，R29a选自R29a和Z1，其中R29a优选地选自H、卤素、N(R32a)-C1-6烷基、NH2和C1-6烷基，更优选选自H、F、Cl、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CH3和C2H5。最优选地，R29b选自H、N(CH3)2和CH3。
优选地，R29a选自R29a和Z1，其中Z1选自T1和T2。
在一个实施方案中，存在两个R29a，并且两个R29a优选不同，其中一个R29a为R29b，另一个R29a为Z1，其中Z1优选地选自T1和T2。
在一个实施方案中，存在两个R29a，而且两个R29a优选相同或者不同，更优选不同，并且为Z1，其中Z1选自T1和T2。在本实施方案中，优选R7选自CH(R29a)2、CHR29a-CH2R29a、CH2-CHR29a-CH2R29a和CH2-CH2-CH(R29a)2，更优选选自CH2-(R29a)2和CH2-CHR29a-CH2R29a。特别优选两个R29a均选自T1，或者一个R29a选自T1而另一个R29a选自T2。特别地，就CH2-CHR29a-CH2R29a而言，CH2-CHT1-CHT2为优选的。
T1如上述定义。优选地，T1为苯基，其中T1任选被1-3个(即1、2或3个)、更优选1或2个、最优选1个相同或不同的R38取代。
R38如上述定义。优选地，R38独立地选自卤素、CN、SO2NH2、CONH2、任选被1、2或3个R45取代的C1-6烷基、任选被1个R45取代的O-C1-6烷基、S-C1-6烷基、S(O)-C1-6烷基、S(O)-C1-6烷基、S(O)2-C1-6烷基、CONHT3、任选被1个R45取代的CONH-C1-6烷基、T3和O-T3。
更优选地，R38独立地选自卤素、CN、SO2NH2、CONH2、任选被1、2或3个F取代的C1-4烷基、任选被1或2个F或N(R49R50)取代的O-C1-6烷基、S-C1-6烷基、S(O)-C1-6烷基、S(O)2-C1-6烷基、CONH-C3-7环烷基、CONH-杂环基、任选被1个任选被1或2个R51取代的苯基所取代的CONH-C1-4烷基、任选被1或2个R51取代的苯基、杂环基、O-杂环基和任选被1或2个R51取代的O-苯基。
最优选地，R38独立地选自F、Cl、CN、CH3、C2H5、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CF3、O-CH3、O-C2H5、S-CH3、S(O)-CH3、S(O)2-CH3、SO2NH2、CONH2、被1个N(Me)2取代的O-乙基、被2个F取代的O-甲基、CONH-环丙基、CONH-吡啶基、被1个任选被1或2个F或SO2NH2取代的苯基所取代的CONH-C1-4烷基、苯基、O-嘧啶基、O-吡嗪基、
和任选被1个R51取代的O-苯基。
在一个实施方案中，R38独立地选自F、Cl、CN、CH3、C2H5、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CF3、O-CH3、O-C2H5、S-CH3、SO2NH2、T3和O-T3。
特别地，就存在两个R29a、其中一个R29a选自T1而另一个R29a选自T2而言，T1优选为苯基，其中T1未被取代或被1-3个(即1、2或3个)、更优选1或2、最优选1个R38取代，所述R38选自F、Cl、CN、CH3、C2H5、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CF3、O-CH3、O-C2H5、S-CH3、SO2NH2、T3和O-T3，更优选为F、Cl、CN、CH，最优选为F或Cl。
T2如上述定义。优选地，T2选自2，3-二氢化茚基、1，2，3，4-四氢化萘基、十氢化萘基、杂环和杂二环，更优选为 -1，2，3，4-四氢化萘基、 -四元或五元或六元的——优选五元或六元的——含有至少一个杂原子——优选N或O——的杂环，其中该杂环可选自 (a)芳香族的、优选五元或六元的环，并且所述环优选含有至少一个选自N的杂原子，更优选地含有1或2个N并且任选含有O，最优选地选自
(b)饱和的、优选四元、五元或六元的环，并且所述环优选含有至少一个选自N的杂原子，更优选地含有1或2个N并且任选地含有O，最优选地选自
或者 -含有至少一个杂原子——优选N或O——的、并且任选再含有选自N或O的其它杂原子的九元或十元杂二环，最优选地选自
在一个实施方案中，T2选自
特别地，就存在两个R29a、其中一个R29a选自T1而另一个R29a选自T2或者两个R29a均为T2而言，T2优选为含N杂环，所述杂环优选含4、5或6个环原子，并且任选地再含有选自N或O的其它杂原子。最优选地，T2选自
T2任选被相同或者不同的1、2或3个R41、优选被1-2个R41取代。优选地，R41独立地选自卤素、CN、OH、任选被1、2或3个F取代的C1-6烷基，被1、2或3个F取代的O-C1-6烷基、NH-C(O)-C1-6烷基和T3。更优选地，R41选自F、Cl、OH，任选被1、2或3个F取代的C1-4烷基，NH-C(O)-C1-4烷基，任选被1或2个R51、更优选被1个R51取代的T4(其中R51如本说明书所定义)，或者C3-7环烷基。
最优选地，R41选自F、Cl，任选被3个F取代的C1-2烷基，NH-C(O)-C1-2烷基，任选被F、Cl、CH3、C2H5、O-CH3或OC2H5取代的苯基，或者环丙基。
R41如上述定义。优选地，R41选自OH、CH3和T3； T3如上述定义。优选地，T3为T4。
T4如上述定义。优选地，T4为苯基，其中T4任选被1-3个相同或不同的R51取代。
R51如上述定义。优选地，R51独立地选自F、Cl、CH3、C2H5、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CF3、O-CH3、O-C2H5、S-CH3和SO2NH2。
优选地，T3为T5。
T5如上述定义。优选地，T5为杂环，更优选为五元或六元杂环。该杂环可以是饱和的或是芳香环。该杂环可含有至少一个N。该杂环的优选实例包括
T5任选被1-2个相同或不同的R54取代。
R54如上述定义。优选地，R54选自OH和CH3。
-NR6R7的特别优选定义如下




其中部分或所有的上述基团具有优选或更优选含义的式(I)或(Ia)化合物也是本发明的客体。
而且，本发明还提供了本发明如上所述化合物的前药化合物。
“前药化合物”意为根据本发明在活体生理条件下通过与酶、胃酸等的反应——例如通过均为酶作用的氧化、还原、水解等反应——转变为化合物的一种衍生物。前药的实例是，其中本发明化合物的氨基发生乙酰化、烷基化或磷酸化以形成例如二十烷酰基氨基(eicosanoylamino)、丙氨酰氨基、新戊酰氧甲基氨基的化合物，或者其中羟基发生乙酰化、烷基化、磷酸化、或转变为硼酸盐以形成例如乙酰氧基、棕榈酰氧基、新戊酰氧基、琥珀酰氧基、富马酰氧基、丙氨酰氧基的化合物，或者其中羧基发生酯化或酰胺化的化合物。这些化合物可根据公知的方法从本发明的化合物制得。
式(I)或(Ia)化合物的代谢物也在本发明的范围内。
当通式(I)或(Ia)化合物或者它们的前药可发生互变异构例如酮-烯醇互变异构时，要求对单独的形式，例如酮和烯醇形式，予以单独的保护或作为以任意比例的混合物一起保护。对于立体异构体，例如对映异构体、顺/反异构体、构象异构体等同样适用。如果需要，可以通过本领域公知的方法，例如液相色谱法分离异构体。通过使用例如手性固定相，同样适用于对映异构体。另外，也可以通过将对映异构体转变为非对映异构体来分离对映异构体，即与对映异构纯的辅助化合物偶联、随后分离得到的非对映异构体并将辅助残基解离。或者，式(I)或(Ia)化合物的任意对映异构体也可用光学纯的起始物通过立体选择性合成而获得。
当式(I)或(Ia)化合物含有一个或多个酸性或碱性基团时，本发明还包括它们相应的药物或毒物学上可接受的盐，尤其是它们的药物可利用的盐。因此含有酸性基团的式(I)或(Ia)化合物可以这些基团存在，并且可根据本发明以例如碱金属盐、碱土金属盐或铵盐的形式来使用。这些盐更明确的实例包括钠盐、钾盐、钙盐、镁盐或用氨或有机胺——例如乙胺、乙醇胺、三乙醇胺或氨基酸——形成的盐。含有一个或多个碱性基团——即可发生质子化的基团——的式(I)或(Ia)化合物可根据本发明以它们的无机或有机酸的加成盐(addition salt)的形式存在和使用。适合的酸的实例包括氯化氢、溴化氢、磷酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、萘二磺酸、乙二酸、乙酸、酒石酸、乳酸、水杨酸、苯甲酸、甲酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、苹果酸、氨基磺酸、苯丙酸、葡糖酸、抗坏血酸、异烟酸、柠檬酸、己二酸和本领域技术人员所知的其它酸。如果式(I)或(Ia)化合物在分子中同时含有酸性和碱性基团，则本发明还包括除所述盐形式外的内盐或内铵盐(两性离子)。式(I)或(Ia)的各自的盐可通过本领域技术人员所知的常规方法获得，例如在溶剂或分散剂中将其与有机或无机酸或碱接触，或者通过与其它盐进行阴离子交换或阳离子交换。本发明还包括由于低生理相容性而不直接适于药用、但可用作例如化学反应的中间体或用于制备药物可接受的盐的式(I)或(Ia)化合物的所有盐。
本发明提供了作为DPP-IV抑制剂的通式(I)或(Ia)化合物或它们的前药。DPP-IV是一种已在广泛生物功能范围内涉及的细胞表面蛋白。它具有较广的组织分布(肠、肾、肝、胰脏、胎盘、胸腺、脾、表皮细胞、血管内皮、淋巴样细胞和髓样细胞、血清)和独特的组织和细胞型表达水平。DPP-IV与T细胞活化标记CD26相同，它在体外可裂解大量的免疫调节肽、内分泌肽和神经肽。这已提示了该肽酶在许多疾病过程中的潜在作用。
DPP-IV相关疾病在WO-A-03/181的“用途(Utilities)”章节中作了更详尽的叙述，该内容通过引用的方式纳入本说明书。
因此本发明提供了用作药物的式(I)或(Ia)化合物或它们的前药或其药物可接受的盐。
而且，本发明还提供了式(I)或(Ia)化合物或它们的前药或其药物可接受的盐用于制备治疗以下疾病的用途非胰岛素依赖性(II型)糖尿病、高血糖症、肥胖症、胰岛素耐受、脂质紊乱、血脂异常、高脂血症、高甘油三脂血症、高胆固醇血症、低HDL、高LDL、动脉粥样硬化、生长激素缺乏、免疫应答相关疾病、HIV感染、中性白细胞减少症、神经障碍(neutronal disorder)、肿瘤转移、良性前列腺肥大、龈炎、高血压、骨质疏松症、精子活力相关疾病、低葡萄糖耐量、胰岛素耐受、ist后遗症(ist sequelae)、血管再狭窄、应激性肠综合征、炎性肠病、包括Crohn症和溃疡性结肠炎、其它炎症病症、胰腺炎、腹部肥胖症、神经退行性疾病、焦虑、抑郁、视网膜病、肾病、神经病、X综合征、卵巢雄激素过多症、多囊性卵巢综合征、n型糖尿病或生长激素缺乏。优选为非胰岛素依赖性(II型)糖尿病和肥胖症。
本发明提供了包括式(I)或(Ia)化合物或其前药化合物或其药物可接受的盐作为活性成分和药物可接受的载体的药用组合物。
“药用组合物”意为一种或多种活性成分和构成载体的一种或多种惰性成分，以及由任意两种或两种以上所述成分结合、配合(complexation)或聚集、或者由一种或一种以上所述成分解离、或者由一种或一种以上所述成分的其它类型的反应或相互作用而得的任意产物。因此，本发明的药用组合物包括通过将本发明的化合物和药物可接受的载体混合而制得的任意组合物。
本发明的药用组合物可另外包括一种或多种其它化合物作为活性成分，比如一种或多种另外的式(I)或(Ia)化合物、或前药化合物或其它DPP-IV抑制剂。
其它活性成分公开于WO-A-03/181的“联合疗法(CombinationTherapy)”章节中，该内容通过引用的方式纳入本说明书。
例如，其它活性成分可为胰岛素增敏剂，PPAR激动剂，双胍、蛋白质酪氨酸磷酸酶-IB(PTP-1B)抑制剂，胰岛素和胰岛素仿制物，磺酰脲类和其它胰岛素促分泌素，a-葡糖苷酶抑制剂，胰高血糖素受体拮抗剂，GLP-1、GLP-1仿制物和GLP-1受体激动剂，GIP、GIP仿制物和GIP受体激动剂，PACAP、PACAP仿制物和PACAP受体3激动剂，降低胆固醇药物，HMG-CoA还原酶抑制剂、多价螯合剂，烟醇，烟酸或其盐，PPARa激动剂，PPARoly双重激动剂，胆固醇吸收抑制剂，酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶抑制剂，抗氧化剂，PPARo激动剂，抗肥胖症化合物，回肠胆汁酸转运抑制剂，或抗炎剂或者这些活性化合物的药物可接受的盐。
术语“药物可接受的盐”是指由包括无机碱或酸以及有机碱或酸在内的药物可接受的无毒碱或酸所制成的盐。
组合物包括适于口服、直肠、局部、肠胃外(包括皮下、肌内和静脉内)、眼部(眼科)、肺部(鼻或口腔吸入)或鼻部给药的组合物，然而在任何给定情形下最合适的途径将取决于所治疗状况的性质和严重性和活性成分的性质。它们可方便地以单位剂型存在并且可通过药学领域公知的任何方法制备。
在实际使用中，式(I)或(Ia)化合物可根据常规的药物配合技术作为均匀混合物(intimate admixture)中的活性成分与药用载体混合。载体可依据给药——例如口服或肠胃外(包括静脉内)——所需的制剂形式有很多种形式。在制备口服剂型的组合物时，就口服液体制剂，例如悬浮剂、酏剂和溶液而言，可使用任何常用的药用介质，例如水、乙二醇、油类、醇类、调味剂、防腐剂、着色剂等等；或者就口服固体制剂，例如粉剂、硬胶囊和软胶囊以及片剂而言为载体，例如淀粉、糖、微晶、纤维素、稀释剂、粒化剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等等，其中固体口服制剂优选于液体制剂。
由于容易给药，片剂和胶囊成为最有利的口服单位剂型，在这种情形下，显然固体药用载体得到应用。若需要，可通过标准的水性或非水性技术进行片剂包衣。这种组合物和制剂应当含有至少0.1％的活性化合物。当然，这些化合物中的活性化合物百分比可改变，并且可方便地为单位重量的2％到60％之间。在此治疗有用的组合物中活性化合物的量为能够获得有效剂量。活性化合物还可鼻内给药，例如以液体滴剂或喷雾剂的形式。
片剂、丸剂、胶囊等还可含有粘合剂如西黄蓍胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶，赋形剂如磷酸二钙，崩解剂如玉米淀粉、马铃薯淀粉、藻酸，润滑剂如硬脂酸镁，和甜味剂如蔗糖、乳糖或糖精。当单位剂型为胶囊时，它还可含有除以上类型材料外的液体载体如脂肪油。
其它各种材料可作为包衣存在或者用以改良剂量单位的物理形式。例如，片剂可用紫胶、糖或上述两者包衣。糖浆或酏剂可含有除活性成分外的作为甜味剂的蔗糖、作为防腐剂的甲基和丙基对羟基苯甲酸酯、染料和调味剂如樱桃味或橙味调味剂。
式(I)或(Ia)化合物也可肠胃外给药。可在适宜地与表面活性剂如羟丙基纤维素混合的水中制备这些活性化合物的溶液或悬浮液。也可在甘油、液体聚乙二醇及其在油类中的混合物中制备分散系。在普通贮存和使用条件下，这些制剂包含了防腐剂以防止微生物的生长。
适于注射使用的药用形式包括无菌水溶液或分散系、和用于临时制备无菌注射溶液或分散系的无菌粉末。在所有的情形中，该形式必须是无菌的，并且必须为达到具易于注射程度的液体。它在生产和贮存条件下必须是稳定的，并且必须经过了防腐处理以对抗微生物如细菌和真菌的污染作用。载体可以是含有例如水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、它们的合适混合物和植物油的溶剂或分散介质。
任何合适的给药途径均可用于将有效剂量的本发明化合物提供给哺乳动物，尤其是人类。例如，可应用口服、直肠、局部、肠道外、眼部、肺部、鼻部等。剂型包括片剂、含片、分散系、悬浮液、溶液、胶囊、乳膏、软膏、气雾剂等等。优选口服给药式(I)或(Ia)化合物。
所用活性成分的有效剂量可依所用的特定化合物、给药方式、治疗状况和治疗状况的严重性而变化。该剂量可容易地由该领域技术人员确定。
当治疗或预防式(I)化合物所指出的糖尿病和/或高血糖或高甘油三酯血症或其它疾病时，给予日剂量为每千克动物体重约0.1毫克到约100毫克的本发明化合物，优选以每日单剂量或分为一天两到六次的剂量形式、或持续释放的形式给出，一般得到满意的结果。对于多数较大的哺乳动物，每日总剂量为约1.0毫克到约1000毫克，优选约1毫克到约50毫克。对于70kg的成人，每日总剂量一般为约7毫克到约350毫克。可对该剂量方案进行调整以提供最佳治疗应答。
具有本发明结构式(I)的化合物的优选实施方案可从β氨基酸中间体如(II)式、和取代胺中间体如式(III)，利用标准肽偶联条件进行制备。

可能出现在本申请中的一些缩写如下。
缩写 名称 Boc(或BOC)叔丁氧基羰基 DCM 二氯甲烷 DIEA 异丙基乙胺 DMF N，N-二甲基甲酰胺 DMSO 二甲基亚砜 EDC 1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚 胺盐酸盐 Et3N 三乙胺 h 小时 HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1- 基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐 HBTU O-(7-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’- 四甲基脲六氟磷酸盐 HOBt 1-羟基苯并三唑 HPLC 高效液相色谱法 min 分钟 MTP 微量滴定板 PG保护基团 Pol 聚合载体(Polymeric support) rt保留时间 TFA 三氟乙酸 THF 四氢呋喃 可得到的原料可为式(III)式胺类，所述胺类可从市售来源如ABCR，Array，Astatech，Sigma-Aldrich，Fluka购得，或者可由本领域技术人员合成。可利用含合适离去基团的化合物(卤化物、甲磺酰化物(mesylate)、甲苯磺酸盐(酯)、环氧化物)与亲核试剂(如胺类)间的常见亲核取代反应。不同官能团的转化使得可合成各种胺，例如，酯转化为酸、醇或酰胺中间体，酰胺、腈或叠氮化物还原为胺，以及采用合适的官能化的原料进行新的碳-氮钯催化偶联反应。对与氮原子相连的碳链中变化的引入或各种(杂)芳香衍生物的合成而言，可利用各种碳-碳偶联反应，例如过渡金属催化反应、常规的闭环技术、(杂)芳香基甲酰化。
路线A到G概括了合成下述某些化合物(III)的一般步骤。除非在路线中另外指出，变量具有与上述相同的含义。变量cy选自环系基团，例如芳香环、杂环和杂二环。
路线A
路线B
路线C
路线D
路线E
路线F
路线G
具有式(IIa)结构的对映异构纯的β氨基酸可为市售，由文献得知，或者可利用在如Cole，Tetrahedron，32，9517(1994)，Juaristi等人、Aldrichimica Acta，27，3，1994、或Juaristi，Enantioselective Synthesis of β-Amino Acids，Wiley-VCH编辑，纽约，1997上已发表和综述的方法之一方便地进行合成
特别地，3-氨基-4-(2，4，5-三氟-苯基)-丁酸可通过专利申请WO2004069162、WO 2004064778、WO 2004037169、WO 2004032836和文章JACS，126，3048(2004)和JACS，126，9918(2004)中所报道的多种方法合成。
除非另外指明，所有的非水性反应均采用市售的干燥溶剂在氩气氛下进行。化合物用Merck硅胶60(230-400目)的闪式柱色谱或带Shimadzu LC8A-Pump和SPD-IOAvp UV/Vis二极管阵列检测器的Reprosil-Pur ODS3，5μm，20×125mm柱或XTerra MS C18，3.5μm，2.1×100mm的反相制备型HPLC纯化。用d6-二甲基亚砜作溶剂在Varian VXR-S(1H-NMR，300MHz)上记录1H-NMR谱，化学位移相对四甲基硅烷以ppm记。采用以下条件进行分析性LC/MSa)Reprosil-Pur ODS 3.5μM、1×60mm柱，线性梯度乙腈-水(0.1％TFA)，流速250μL/min；b)XTerra MS C18，3.5μm、2.1×100mm，线性梯度乙腈-水(0.1％HCOOH)，流速250μL/min；保留时间以分钟记。方法为 (I)线性梯度5％到95％乙腈水溶液(0.1％TFA)；带SPD-M10AvpUV/Vis二极管阵列检测器和QP2010 MS检测器的LC10Advp-Pump(Shimadzu)，ESI+方式，214、254和275nm处UV-检测，5min线性梯度；(II)同上，但为3min线性梯度；(III)5％到95％乙腈水溶液(0.1％TFA)的线性梯度；在带SPD-10Avp双波长UV检测器和QP2010MS检测器的LC10Advp-Pump(Shimadzu)上进行，ESI+方式，214和254nm处UV-检测，5min线性梯度；(IV)同上，但为10min线性梯度；(V)1％到30％乙腈水溶液(0.1％TFA)的线性梯度；(VI)1％到60％乙腈水溶液(0.1％TFA)的线性梯度。
制备本发明化合物的一般步骤 一般而言，其中变量具有前述含义的结构式(I)化合物在X＝C(O)的情况下可通过标准肽偶联条件制备
例如，可在碱的存在下，在溶剂如二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中，采用1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)盐酸盐结合1-羟基苯并三唑(HOBt)和碱(三乙胺或二异丙基乙胺)或者O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)或O-(7-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)。就通过还原性胺化条件的X＝CR13R14而言，例如，可在酸性介质(例如在含有乙酸的溶剂如甲醇或二氯甲烷中)中采用三乙酰氧硼氢化钠结合合适的胺和合适的醛。就通过将酰胺羰基C(O)还原为相应的碳的X＝CR13R14而言，按上述制备的酰胺可在溶剂如四氢呋喃中用氢化铝锂还原。就通过用合适的胺代替合适的离去基团的X＝CR13R14而言，离去基团可为在碱如三乙胺或2，6-二甲基吡啶的存在下、在溶剂如二氯甲烷、乙腈或N，N-二甲基甲酰胺中与胺反应的甲苯磺酰基、卤素、三氟甲磺酰基(triflate)或甲磺酰基。就X＝S(O)2而言，它们可通过在溶剂如二氯甲烷中、在碱如三乙胺或2，6-二甲基吡啶的存在下、按照标准磺酰化条件将合适的胺与合适制成的磺酰氯偶联来制备。就X＝S(O)而言，通过在溶剂如二乙基乙酯中将合适的亚磺酰卤与合适的胺偶联来制备。
路线H概括了采用式(III)的胺和式(IIb)的磺酰氯合成本发明实施方案的优选化合物的步骤。
路线H
路线I概括了采用固相合成法合成本发明实施方案的优选化合物的步骤。
路线I
路线J概括了采用式(III)的胺和式(IIa)的酸合成本发明实施方案的优选化合物的步骤。
路线J
如Protective Groups in Organic Synthesis 第三版，Wiley-VCH编辑，纽约，1999中所述，保护基团在Fmoc的情况下可在例如二氯甲烷中用二乙胺去除，或者在Boc的情况下采用酸性条件(例如二氯甲烷中的三氟乙酸或二噁烷中的盐酸)去除。
对于纯化中间体或终产物而言，硅胶闪式色谱可适用于游离胺的分离，而使用制备型HPLC可使得相应的三氟乙酸盐分离。
然而，也可通过其它途径制备化合物，并且所提出的下述原料和步骤只为示例，而不应认为是限制本发明的范围。
实施例 提出以下实施例，以使本发明可得到更充分的理解。这些实施例只为说明，而不应以任何方式解释为限制本发明。
制备 实施例1
根据路线A制备中间体的步骤。

(2-氟-苄基)-甲胺 0℃下向含300mg(2.40mmol)2-氟苄胺、29.3mg(0.24mmol)4-二甲氨基吡啶和342μl(2.64mmol)三乙胺的3mL二氯甲烷溶液中加入含628mg(2.88mmol)二(叔丁氧基羰基)的3mL二氯甲烷溶液。反应72h，减压除去溶剂。粗产物溶于5mL 1N盐酸溶液中并用乙酸乙酯萃取三次。分出有机相，用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。除去溶剂，得到(2-氟-苄基)氨基甲酸叔丁酯，将其直接带入下一个步骤。
向含250mg(1.11mmol)氨基甲酸酯的1mL四氢呋喃溶液中加入1.66mL 1M氢化铝锂的四氢呋喃溶液。室温下，搅拌反应混合物直至气体逸出停止，进而在回流温度下加热3h。冷却至室温后，加入1N盐酸溶液，并用二氯甲烷萃取水相。分出水相，加入饱和碳酸氢钠溶液至pH达7-8，并加入二氯甲烷。有机层用盐水和水萃取，用硫酸钠干燥，真空下浓缩后获得题述化合物。
LC/MS(III)rt 1.52，m/z 140[M+H]+。
按照实施例1所示的步骤合成表1内的化合物。
表1 实施例10
根据路线B制备中间体的步骤。
步骤1
(R)-1-苯基-2-吡咯烷-1-基-乙胺。(合成参见TetrahedronLett.1996；37；5619-5622。) 100.0mg(0.83mmol)(R)-氧化苯乙烯和94.7mg(1.33mmol)吡咯烷的混合物溶于5mL乙醇中并回流加热3h。冷却后，减压蒸发溶剂得到真空下充分干燥至少一小时的粗产物。氮气氛下，将粗产物溶于5mL乙醚中，加入255μL(2.5mmol)三乙胺，并将溶液冷却至0℃。然后逐滴加入97μL(1.25mmol)甲磺酰氯。使之升至室温后，加入2mL氢氧化铵和4mL THF，得到的反应混合物剧烈搅拌16h。减压蒸发溶剂，混合物粗品通过用二氯甲烷/甲醇(10％氢氧化铵)的硅胶闪式色谱纯化。
1H NMR(d6-DMSO，200MHz)δ＝1.67(m，4H)，2.28-2.60(m，6H)，3.93-3.97(m，1H)，7.14-7.34(m，5H).LC/MS(VIa)rt 0.26，m/z191[M+H]+。
按照实施例10所示的步骤合成表2内的化合物。
表2 实施例17
根据路线C制备中间体的步骤。
步骤1
(3-氯-苯基)-吡咯烷-1-乙腈。
将202mg(1.42mmol)亚硫酸钠和43.6μL(1.42mmol)浓盐酸溶于14mL水，随后加入200mg(1.42mmol)3-氯苯甲醛。室温搅拌15min后加入130μL(1.57mmol)吡咯烷，并继续搅拌30min。反应混合物冷却至0℃，逐滴加入溶于7mL水的70mg(1.42mmol)氰酸钠。混合物升至室温，剧烈搅拌过夜。加入乙醚，分出有机层，用乙醚萃取水层两次。合并的萃取物用硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂。用闪式色谱法(环己烷/乙酸乙酯5∶1)纯化粗产物，得到无色油状题述化合物。
LC/MS(Va)rt 5.75，m/z 221[M+H]+。
步骤2
2-(3-氯-苯基)-2-吡咯烷-1-基-乙胺。
将183mg(0.83mmol)(3-氯-苯基)-吡咯烷-1-基-乙腈溶于8mL乙醇中，加入1.6mL浓氨水，阮内-镍的水浆液，混合物于氢气(1大气压)中暴露16小时。用硅藻土过滤除去催化剂，减压蒸发。经硅胶塞(plug)过滤(DCM/MeOH 9∶1作洗脱剂)纯化粗产物得到题述化合物。
LC/MS(Va)rt 5.75，m/z 225[M+H]+。
按照实施例17所示的步骤合成表3内的化合物。
表3 实施例22
根据路线D制备中间体的步骤。
步骤1
(2-甲硫基(methylsulphanyl)-苄基)-氨基甲酸叔丁酯。
0℃下，向含153.0mg(1.00mmol)2-甲硫基-苄胺、12.2mg(0.10mmol)4-二甲氨基吡啶和11.1mg(1.10mmol)三乙胺的3mL二氯甲烷溶液中加入含262mg(1.20mmol)二(叔丁氧基羰基)的3mL二氯甲烷溶液。反应16h，减压除去溶剂。粗产物溶于5mL 1N盐酸溶液中并用乙酸乙酯萃取三次。分出有机层，用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤并用硫酸钠干燥。除去溶剂得到粗产物。剩余物用闪式色谱(硅胶，洗脱剂0％到25％的乙酸乙酯/环己烷)纯化得到题述化合物。
LC/MS(Ia)rt 2.97，m/z 239(M-(CH3))+；154(M-boc)+。
步骤2
(2-甲基亚磺酰基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯。
向含50.0mg(0.16mmol)(2-甲硫基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯的1mL THF溶液中逐滴加入溶于500μL水的101.3mg(0.47mmol)高碘酸钠。反应16h，并减压除去溶剂。剩余物用闪式色谱(硅胶，洗脱剂0％到5％的甲醇/二氯甲烷)纯化得到题述化合物。
LC/MS(Ia)rt 2.14，m/z 270[M+H]+。
步骤3
2-甲基亚磺酰基-苄胺。
将30mg(0.06mmol)步骤3所得的产物溶于2mL二氯甲烷中并加入1ml三氟乙酸。混合物搅拌30分钟，真空蒸发溶剂。粗产物不作进一步纯化用于下个步骤。
LC/MS(Ia)rt 1.82，m/z 169[M-boc]+。
实施例23
步骤1
5-氯-2-[1，2，4]三唑-1-基-苄腈(合成参见J.Med.Chem.；47；2004；2995-3008) 向含2，5-二氯苄腈(1.00g，5.81mmol)的mL量N，N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中加入碳酸铯(2.27g，6.98mmol)和1，2，4-三唑(482mg，6.98mmol)。反应混合物在85℃搅拌16h，并在100℃搅拌8h。将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用氯化锂水溶液洗涤、干燥并浓缩，得到5-氯-2[1，2，4]三唑-1-基-苄腈(1.12g，5.47mmol)。粗产物不作进一步纯化用于下个步骤。
LC/MS(Ia)rt 3.00，205[M+H]+。
步骤2
5-氯-2-[1，2，4]三唑-1-基-苄胺 用5-氯-2-[1，2，4]三唑-1-基-苄腈(500mg，2.42mmol)的氨饱和乙醇混悬液(20mL)，在阮内镍(50％水浆液、用乙醇洗涤、催化量)存时在氢气氛下搅拌26h。反应混合物经硅藻土过滤并浓缩。闪式色谱(硅胶，洗脱剂＝2％到10％的DCM(含10％氢氧化铵)/甲醇)纯化得到5-氯-2-[1，2，4 ]三唑-1-基-苄腈。
1H NMR(d6-DMSO，200MHz)δ＝3.54(s，2H)，7.43(m，2H)，7.73(m，1H)，8.18(s，1H)，8.60(s，1H)。
LC/MS(Ia)rt 2.06，209(M)。
实施例24
步骤1
5-氯-2-氨基-α-氯代乙酰苯 冰冷条件下，向搅拌的三氯化硼(8.62mL 1M庚烷溶液)的干燥苯(5mL)溶液中逐滴加入4-氯苯胺(1.00g，7.84mmol)的干燥苯(15mL)溶液。向得到的含有4-氯苯胺三氯化硼络合物中相继加入氯代乙腈(0.60mL，9.41mmol)和三氯化铝(1.15g，8.62mmol)。混合物氮气氛下回流6h，形成具有两层的溶液。选出的氯化氢通过含硅胶或氯化钙的干燥管吸收至盐酸水溶液的表面。用冰冷却后，加入2N盐酸，形成黄色沉淀。将混合物在80℃下搅拌至沉淀溶解(约30min)以水解5-氯-2-氨基-α-氯代乙酰苯的酮亚胺。冷却的混合物用氯代甲烷萃取(三次)，有机层用水洗涤，用硫酸钠干燥，并且浓缩。将获得的中性成分(1.00g)重结晶以获得纯的5-氯-2-氨基-α-氯代乙酰苯。
LC/MS(Ia)rt 2.77，245(M+H+AcCN)+。
步骤2
5-氯-3-(氯甲基)-1H-吲唑 向搅拌的2-氨基-5-氯-α-氯代乙酰苯(670mg，3.28mmol)的浓盐酸(10mL)悬浮液中加入亚硝酸钠(250mg，361mmol)的水(2mL)溶液，反应温度保持在0℃。1h后向反应混合物中加入SnCl2·2H2O(1.78g，7.87mmol)的浓盐酸(5mL)溶液，然后该混合物在相同温度下搅拌1h。接着，向反应混合物中加入冰水。过滤收集沉淀，用水洗涤并干燥，得到粗的5-氯-3-(氯甲基)-1H-吲唑，不作进一步纯化用于下个步骤。
LC/MS(Ia)2.67，无质量峰。
步骤3
3-(叠氮甲基)-5-氯-1H吲唑 将搅拌下的含有5-氯-3-(氯甲基)-1H-吲唑(370mg，1.84mmol)、叠氮化钠(156mg，2.40mmol)、水(0.5mL)和N，N-二甲基甲酰胺(5.00mL)的溶液在90℃加热1h，然后减压浓缩混合物。加入冰，过滤收集得到的沉淀物，水洗，得到3-(叠氮甲基)-5氯-1H-吲唑。
LC/MS(Ia)rt 2.63，249(M+H+AcCN)+。
步骤4
3-(氨甲基)-5-氯-1H-吲唑 室温下向搅拌的1M氢化铝锂THF溶液(5.00mL)中逐滴加入3-(叠氮甲基)-5-氯-1H-吲唑(330mg，1.59mmol)的Et2O(10mL)溶液，混合物回流1h。用含水乙醚消除(quench)多余的氢化铝锂后，过滤沉淀，并用二氯甲烷∶乙醇(9∶1)洗涤，得到粗的3-(氨甲基)-5-氯-1H-吲唑。柱色谱(硅胶，洗脱剂＝含0.1％Et3N的10％的DCM/甲醇)纯化得到纯物质。
1H NMR(d6-DMSO，200MHz)δ＝4.01(s，2H)，7.25-7.28(m，1H)，7.43-7.47(m，1H)，7.92-7.93(m，1H)。
LC/MS(Ia)rt 1.59，182[M+H]+。
实施例25
根据路线F制备中间体的步骤。
步骤1
(3-环丙基氨基甲酰基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯 向含77mg(0.62mmol)吡啶二羧酸的2mL N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入156mg(0.81mmol)1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐(EDC)、110mg(0.81mmol)1-羟基苯并三唑(HOBt)和155μL(0.94mmol)二异丙基乙胺(DIEA)，并且10min后加入100mg(0.62mmol)(2-氨基-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯。混合物在室温下搅拌过夜并用乙酸乙酯稀释。有机相用5％柠檬酸、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水顺序洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩得到题述化合物。
LCMS(Ia)rt 3.51，m/z 266[M+H]+。
步骤2
3-氨甲基-N-环丙基-苯甲酰胺 30mg(0.1mmol)步骤1的产物溶解于2mL二氯甲烷中并加入1mL三氟乙酸。将混合物搅拌30min，真空蒸发溶剂。题述化合物直接进入下一步。
1H NMR(d6-DMSO，300MHz)δ＝2.71(m，2H)，3.31(m，2H)，7.52-7.56(m，1H)，7.91-8.00(m，2H)，8.58-8.59(m，1H)。
实施例26
步骤1
2-吡唑-1-基-苄腈 向含有200mg(1.65mmol)2-氟-苄腈和135mg(1.98mmol)吡唑的2mL N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入274mg(1.98mmol)碳酸钾。混合物于120℃在氩气氛下搅拌过夜，并用乙酸乙酯稀释。有机相用水和盐水顺序洗涤，经硫酸钠干燥，并真空浓缩得到题述化合物。
LCMS(IVa)rt 3.31，m/z 170[M+H]+。
步骤2
2-吡唑-1-基-苄胺 2-吡唑-1-基-苄腈(126mg，0.74mmol)的氨饱和乙醇(5mL)混悬液在阮内镍(50％的水浆液，用乙醇洗涤，催化量)存在时氢气氛下搅拌66h。反应混合物经硅藻土过滤并浓缩。经硅胶塞过滤(二氯甲烷∶甲醇9∶1作洗脱剂)纯化粗产物得到题述化合物。
LC/MS(Ia)rt 1.77，174[M+H]+。
实施例27
3-吡唑-1-基-苄胺 按照实施例26的步骤制备题述化合物。
LC/MS(Va)rt 4.49，m/z 174[M+H]+。
实施例28
步骤1
4-吡唑-1-基-苄腈 按照实施例26步骤1的步骤制备题述化合物。
LCMS(IVa)rt 3.78，m/z 170[M+H]+。
步骤2
1-(4-吡唑-1-基-苯基)-乙胺 室温下搅拌硼氢化钠(22.3mg，0.59mmol)的四氢呋喃(5mL)悬浮液。加入含有异丁酸(54.8μL，0.59mmol)和4-吡唑-1-基-苄腈(100mg，0.591mmol)的3mL四氢呋喃溶液。反应混合物在70℃下搅拌6h，然后冷至-80℃。加入甲基锂(739μL，1.18mmol，1.6M溶于乙醚)，使反应混合物升至室温过夜。加入1mL水和2mL1M HCl终止反应。减压蒸发有机溶剂，剩下的水相用氢氧化铵调节pH＝7并用乙酸乙酯萃取(三次)，合并的有机相用水洗涤，硫酸钠干燥并真空浓缩。通过制备型HPLC纯化粗产物得到题述化合物。
1H NMR(d6-DMSO，300MHz)δ＝1.52(d，3H，J＝6.9Hz)，4.43(m，1H)，6.51(m，1H)，7.56(d，2H，J＝9.0Hz)，7.70(s，1H)，7.85(d，2H，J＝9.0Hz)，8.46(d，1H，J＝2.7Hz)。
LC/MS(VIa)rt 3.63，187(M)。
实施例29
按照路线G制备中间体的步骤以及按照路线J制备本发明化合物的步骤。
步骤1
N-羟基-环丙烷甲脒 将1.00g(14.9mmol)环丙烷甲腈溶于20mL甲醇，加入3.09g(22.4mmol)碳酸钾粉末，随后分次加入2.07g(29.8mmol)盐酸羟胺。反应混合物回流5h，然后蒸发溶剂，将剩余物溶于1∶4的水和氯仿的混合物中。分出有机层，用水洗涤两次，硫酸镁干燥，过滤、蒸干。剩余物从乙醚/己烷中重结晶得到所需产物。
步骤2和3
[(S)-1-(3-环丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯 向含50.0mg(0.5mmol)N-羟基-环丙基甲脒、109mg(0.5mmol)Boc-(S)-缬氨酸的2mL二氯甲烷溶液中加入75.5mg(0.6mmol)1，3-二异丙基碳二亚胺，室温下搅拌混合物。12h后，蒸发溶剂，将剩余物溶于10mL吡啶中，并回流4h。然后将吡啶蒸发，剩余物溶于2∶1的二氯甲烷和水的混合物中。水相用二氯甲烷萃取，合并的有机层用3％盐酸溶液、饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤，硫酸钠干燥、过滤、真空浓缩。剩余物经柱色谱(硅胶，洗脱剂环己烷∶乙酸乙酯＝50∶50)后得到题述化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝0.78-0.91(m，8H)，1.04-1.07(m，2H)，1.22-1.37(d，9H)，2.08-2.12(m，2H)，4.52(m，1H)，7.65-7.67(d，1H，NH)。
LCMS(Ia)rt 4.21，226，267，282。
步骤4
(S)-1-(3-环丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-甲基-丙胺三氟乙酸盐 将85.0mg(0.30mmol)步骤3所得的[(S)-1-(3-环丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-甲基-丙基]氨基甲酸叔丁酯溶于2mL二氯甲烷中，混合物冷至0℃。然后加入1mL三氟乙酸，使反应溶液升至室温。用TLC监测起始物转化完成后，溶剂蒸发，剩余物真空干燥得到题述化合物。
步骤5
[(R)-1-{[(S)-1-(3-环丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-甲基-丙基氨基甲酰基]-甲基}-2-(2，4，5-三氟苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯 将含99.0mg(0.30mmol)Boc-(R)-3-氨基-4-(2，4，5三氟-苯基)-丁酸、60.0mg(0.45mmol)1-羟基苯并三唑、183μL(1.31mmol)三乙胺和86.0mg(0.45mmol)1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐的4mL N，N-二甲基甲酰胺的混合物搅拌10min。然后将89.0mg(0.30mmol)(S)-1-(3-环丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-甲基-丙胺的三氟乙酸盐加至反应混合物中。搅拌过夜后，将溶液倒入15mL盐水中，得到的混合物用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层用饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。硅胶闪式色谱纯化(环己烷∶乙酸乙酯50∶50)，得到题述化合物。
LCMS(Ia)rt 4.55，397(M-boc)+，438(M-boc+CH3CN)+，497(M+H)+。
步骤6
(R)-3-氨基-N-[(S)-1-(3-环丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-甲基-丙基]-4-(2，4，5-三氟-苯基)-丁酰胺.甲酸盐 将108mg(0.22mmol)[(R)-1-{[(S)-1-(3-环丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2-甲基-丙基氨基甲酰基]-甲基}-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯溶于1mL二氯甲烷中，并冷却至0℃。然后加入0.5mL三氟乙酸，使反应混合物在反应过程中升至室温。继续搅拌直至通过TLC分析观察到转化完成。真空蒸发溶剂，剩余物用制备型HPLC纯化得到题述化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝0.80-0.82(d，5H)，0.90-0.92(d，3H)，1.04-1.06(m，2H)，2.07-2.12(m，2H)，2.83-2.87(m，2H)，3.63-3.65(m，1H)，4.83-4.86(m，1H)，7.43-7.47(t，1H)，7.50-7.57(t，IH)，8.14(s，1H)，8.84-8.86(d，1H，NH)。
LCMS(Ia)rt 2.54，397(M+H)+，438(M+CH3CN)+。
实施例30
根据路线I制备本发明化合物的步骤。

3-{[(3R)-3-氨基-4-(2-氟-苯基)-丁酰基氨基]-甲基}-苯甲酰胺.三氟乙酸盐 将40mg Rink Amide Novagel(装载0.6mmol/g-0.024mmol)在N，N-二甲基甲酰胺中简单溶涨并排出溶剂(drain)。加入含45mg(0.11mmol)Fmoc-(3-氨甲基)-苯甲酸和21μL(0.15mmol)二异丙基碳二亚胺(DIC)的0.5mL N，N-二甲基甲酰胺溶液，反应在室温下振摇5小时。将溶液排出，树脂用N，N-二甲基甲酰胺(3x)、二氯甲烷(2x)、甲醇(2x)、二氯甲烷(2x)和乙醚(2x)洗涤。用含20％哌啶的N，N-二甲基甲酰胺处理，振摇30min，然后用N，N-二甲基甲酰胺(3x)洗涤，以除去芴甲氧羰基(Fmoc)基团。加入含15mg(0.052mmol)Boc-(R)-3-氨基-4-(2-氟-苯基)-丁酸，9μL(0.057mmol)二异丙基碳二亚胺(DIC)，7.5mg(0.057mmol)1-羟基苯并三唑(HOBt)和15μL(0.092mmol)二异丙基乙胺(DIEA)的0.5mL DMF溶液，混合物振摇过夜。然后用N，N-二甲基甲酰胺(3x)、二氯甲烷(2x)、甲醇(2x)、二氯甲烷(2x)和乙醚(2x)洗涤树脂并干燥。通过用含95％三氟乙酸的DCM处理90min，然后用含95％三氟乙酸的DCM(2x)洗涤树脂，以进行与树脂的解离。蒸发溶剂得到的粗品经反相HPLC纯化得到题述化合物。
LCMS(IIIa)rt 2.07，m/z 330(M+H)+。
实施例31
4-{[(3R)-3-氨基-4-(2-氟-苯基)丁酰氨基]-甲基}-苯甲酰胺.三氟乙酸盐 按照实施例30的步骤制备题述化合物。
LCMS(IIIa)rt 2.08，m/z 330(M+H)+。
实施例32
按照路线E制备中间体的步骤以及按照路线J制备本发明化合物的步骤。
步骤1
(3-环丙基氨基甲酰基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯 向含30mg(0.12mmol)Boc-(3-氨甲基)-苯甲酸的3mL N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入25mg(0.13mmol)1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC)、18mg(0.13mmol)1-羟基苯并三唑(HOBt)和49μL(0.29mmol)二异丙基乙胺(DIEA)，10min后加入8mg(0.14mmol)环丙胺。室温下混合物搅拌过夜并用乙酸乙酯稀释。有机层用5％柠檬酸、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水顺序洗涤，硫酸钠干燥并真空浓缩得到题述化合物。
LCMS(Ia)rt 2.31，m/z 313(M+Na)+。
步骤2
3-氨甲基-N-环丙基-苯甲酰胺.三氟乙酸盐 将30mg(0.1mmol)步骤1的产物溶解于2mL二氯甲烷中，加入1mL三氟乙酸。混合物搅拌30min，真空蒸发溶剂。题述化合物直接用于下个步骤。
LCMS(Ia)rt 1.52，m/z 191(M+H)+。
步骤3
[(R)-1-[(3-环丙基氨基甲酰基-苄基氨基甲酰基)-甲基]-2-(2-氟-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯 向含55mg(0.19mmol)Boc-(R)-3-氨基-4-(2-氟苯基)-丁酸的2mL N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入39mg(0.20mmol)1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐(EDC)、33mg(0.24mmol)1-羟基苯并三唑(HOBt)和75μL(0.44mmol)二异丙基乙胺(DIEA)。10min后将步骤2的粗品(0.10mmol)溶于1mL N，N-二甲基甲酰胺中，并将其加至反应混合物中。混合物在室温下搅拌过夜并用乙酸乙酯稀释。有机相用5％柠檬酸、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水顺序洗涤，硫酸钠干燥并真空浓缩。闪式色谱(硅胶，环己烷到乙酸乙酯)纯化得到题述化合物。
LCMS(IIIa)rt 2.65，m/z 492(M+Na)+。
步骤4
3-{[(3R)-3-氨基-4-(2-氟-苯基)丁酰氨基]-甲基}-N-环丙基-苯甲酰胺.三氟乙酸盐 将30mg(0.06mmol)步骤3的产物溶于2mL二氯甲烷中，并加入1mL三氟乙酸。混合物搅拌30min，真空蒸发溶剂。粗品用反相HPLC纯化得到题述化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝0.57(m，2H)，0.70(m，2H)，2.50(m，2H被DMSO信号覆盖)，2.81-2.90(m，2H)，3.00(dd，1H，J＝13.1Hz，J＝5.1Hz)，3.69(m，1H)，4.27(m，2H)，7.13-7.33(m，6H)，7.66(m，2H)，7.96(bs，3H)，8.30(d，1H，J＝3.8Hz)，8.58(t，1H，J＝5.1Hz)。
LCMS(Ia)rt 2.02，m/z 370(M+H)+。
按照实施例32所示的步骤合成表4内的化合物。
表4 以下的实施例涉及按路线J合成的本发明化合物。
以下对步骤1和2所采用的一般步骤进行叙述。
实施例36 步骤1
[1-(R)-{[(2-氟-苄基)-甲基-氨基甲酰基]-甲基}-2-(2-氟-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯 将含20.0mg(0.07mmol)(3R)-叔丁氧羰基氨基-4-[2-氟-苯基]-丁酸、12.8mg(0.09mmol)1-羟基苯并三唑、18.1mg(0.09mmol)1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和38μL(0.29mmol)二异丙基乙胺的1.5mL N，N-二甲基甲酰胺混合物搅拌5min。加入含11.8mg(0.08mmol)(2-氟-苄基)-甲胺(实施例1)的0.5mL N，N-二甲基甲酰胺后，混合物再搅拌16h。溶液用5mL 1N盐酸溶液稀释，并用10mL二氯甲烷萃取两次。收集到的有机相用盐水和水洗涤，经硫酸钠干燥并减压蒸发。剩余物用闪式色谱纯化(硅胶，洗脱剂0％到20％的乙酸乙酯/环己烷)得到题述化合物。
LC/MS(Ia)rt 3.24，m/z 419[M+H]+。
步骤2
(3R)-氨基-N-(2-氟-苄基)-4-(2-氟-苯基)-N-甲基-丁酰胺盐酸盐。
将含20.0mg(0.04mmol)[1-(R)-{[(2-氟-苄基)-甲基-氨基甲酰基]-甲基}-2-(2-氟苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯的1.0mL 4N盐酸溶液搅拌2h，然后减压蒸发。粗的混合物在甲醇中稀释，再真空干燥得到题述化合物。
1H-NMRδ(ppm)＝2.65-2.88(m，5H)，2.95-3.15(m，2H)，3.67(m，2H)，4.27-4.53(2m，1H)，7.10-7.33(m，8H)，8.28(bs，2H)。
LC/MS(Ia)rt 2，13，m/z 319[M+H]+。
实施例37
根据路线J，按照以上实施例36概括的步骤制备实施例37。
步骤1
(2-(2-氟-苯基)-1-{[甲基-(2-甲基-苄基)-氨基甲酰基]-甲基}-乙基)氨基甲酸叔丁酯 由(3R)-叔丁氧羰基氨基-4-[2-氟-苯基]-丁酸和甲基-(2-甲基-苄基)-胺而得。
LC/MS(Ia)rt 3.37，m/z 415[M+H]+。
步骤2
3-氨基-4-(2-氟-苯基)-N-甲基-N-(2-甲基-苄基)-丁酰胺盐酸盐 按照实施例36所述步骤中的步骤2，由(2-(2-氟-苯基)-1-{[甲基-(2-甲基-苄基)-氨基甲酰基]-甲基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯而得。
LC/MS(Ia)rt 2.30，m/z 315[M+H]+。
实施例38
根据路线J，按照实施例36概括的步骤制备实施例38。
步骤1
(2-(2-氟-苯基)-1-{[甲基-(2-甲硫基-苄基)氨基甲酰基]-甲基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯 由(3R)-叔丁氧羰基氨基-4-[2-氟-苯基]-丁酸和甲基-(2-甲硫基-苄基)-胺而得。
LC/MS(Ia)rt 3.31，m/z 415[M+H]+。
步骤2
3-氨基-4-(2-氟-苯基)-N-甲基-N-(2-甲硫基-苄基)-丁酰胺盐酸盐 按照实施例36所述步骤中的步骤2，由(2-(2-氟苯基)-1-{[甲基-(2-甲硫基-苄基)-氨基甲酰基]-甲基}-乙基)氨基甲酸叔丁酯而得。
LC/MS(Ia)rt 2.30，m/z 315[M+H]+。
表5中所列的具有以下结构式的化合物按以下实验步骤制备

向96-MTP孔中的100μL(3R)叔丁氧羰基氨基-4-[2-氟-苯基]丁酸的0.5M二甲基亚砜溶液中，顺序加入140μL 1-羟基苯并三唑的0.5M二甲基亚砜溶液，140μL 1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐的0.5M二甲基亚砜溶液和20μL(0.15 mmol)二异丙基乙胺。室温搅拌15min后，加入溶于100μL二甲基亚砜的0.06mmol的相应的胺，反应混合物室温搅拌过夜。真空除去溶剂，加入500μL三氟乙酸的二氯甲烷溶液(33％v/v)，反应混合物室温下搅拌2h。减压除去溶剂后，加入500μL甲醇，粗品通过制备型HPLC用5％到95％的乙腈水溶液(0.1％TFA)10min线性梯度纯化，得到题述化合物。
从消旋胺而得的非对映异构体化合物经反相HPLC分离。未指定这些非对映异构体的绝对构型。
表5 表6中所列的具有以下结构式的化合物按照路线J所述的以下实验步骤制备

向96-MTP中的100μL(3R)-叔丁氧羰基氨基-4-[2-氟-苯基]-丁酸的0.5M N，N-二甲基甲酰胺溶液中，顺序加入140μL 1-羟基苯并三唑的0.5M N，N-二甲基甲酰胺溶液、140μL 1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐的0.5M N，N-二甲基甲酰胺溶液和20μL(0.15mmol)二异丙基乙胺。室温下15min后加入溶于100μL N，N-二甲基甲酰胺的0.06mmol相应的胺，反应混合物室温搅拌过夜。真空除去溶剂，加入500μL三氟乙酸的二氯甲烷溶液(33％v/v)，反应混合物室温下搅拌2h。减压除去溶剂后，加入500μL甲醇，粗品通过制备型HPLC用5％到95％的乙腈水溶液(0.1％TFA)10min线性梯度纯化，得到题述化合物。
表6 表7中所列的具有以下结构式的化合物按照路线J所述的以下实验步骤制备

向溶于1mL N，N-二甲基甲酰胺的26.4mg(0.089mmol)(3R)-叔丁氧羰基氨基-4-[2-氟-苯基]-丁酸中加入16.8mg(0.124mmol)1-羟基苯并三唑、23.9mg(0.124mmol)1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和22μL(0.124mmol)二异丙基乙胺。室温搅拌15min后加入0.107mmol相应的胺，反应混合物室温下搅拌过夜。真空除去溶剂，加入500μL三氟乙酸的二氯甲烷溶液(33％v/v)，反应混合物室温下搅拌2h。减压除去溶剂后，加入500μL甲醇，粗品通过制备型HPLC用5％到95％的乙腈水溶液(0.1％TFA)10min线性梯度纯化，得到题述化合物。
表7 实施例179
步骤1
(R)-3-氨基-4-(2-氟-苯基)-N-甲基-N-(1-苯基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-丁酰胺甲酸 向包括1.0等当量三乙胺的溶于3mL N，N-二甲基甲酰胺的40.0mg(0.13mmol)(3R)叔丁氧羰基氨基-4-[2-氟苯基]-丁酸中加入51.2mg(0.13mmol)O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N，N-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)。室温下15min后加入35.7mg(0.176mmol)(R)-甲基-(1-苯基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-胺和37.2μL(0.338mmol)N-甲基吗啉，反应混合物50℃下搅拌过夜。真空下除去溶剂，加入500μL三氟乙酸的二氯甲烷溶液(33％v/v)，反应混合物室温下搅拌2h。减压除去溶剂后，加入500μL甲醇，粗品通过制备型HPLC用5％到95％的乙腈水溶液(0.1％TFA)10min线性梯度纯化，得到题述化合物。从消旋胺而得的非对映异构体经反相HPLC分离。未指定这些非对映异构体的绝对构型。
按照实施例179概括的实验步骤制备表8中所列的化合物。
表8 实施例191
按照路线H制备本发明化合物的步骤。
步骤1
(R)-2-氨基-3-(2-氟-苯基)丙酸甲酯盐酸盐 将1.50g(5.11mmol)(R)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(2-氟-苯基)-丙酸溶于10mL甲醇。溶液冷至0℃，用注射器逐滴加入450μL(6.14mmol)亚硫酰氯。然后使混合物升至室温并搅拌12h。减压下除去溶剂，粗产物不作进一步纯化用于下个步骤。
步骤2
(R)-2-苄氧羰基氨基-3-(2-氟-苯基)-丙酸甲酯 使1.22g(5.2mmol)步骤1所得的粗的(R)-2-氨基-3-(2-氟-苯基)-丙酸甲酯盐酸盐悬浮于10mL四氢呋喃中。然后加入1.81mL(13.1mmol)三乙胺和1.56g(6.26mmol)N-(苄氧基羰基氧)琥珀酰亚胺，然后用足量的水完全溶解混合物。得到的溶液室温下搅拌12h，减压除去有机溶剂。剩余物用10mL饱和碳酸氢钠溶液稀释，并用乙酸乙酯萃取3次。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并蒸发溶剂。粗产物不作进一步纯化用于步骤3。
步骤3
[(R)-2-(2-氟-苯基)-1-羟甲基-乙基]-氨基甲酸苄酯 将1.60g(4.82mmol)步骤2所得的(R)-2-苄氧羰基氨基-3-(2-氟苯基)-丙酸甲酯溶于10mL四氢呋喃，溶液冷至0℃。然后逐滴加入2.8mL(5.78mmol)硼氢化锂的2M四氢呋喃溶液，使混合物升至室温。室温搅拌2h后，加入甲醇，混合物再搅拌30min。蒸发溶剂，剩余物溶于二氯甲烷中。溶液用1M盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发至干。
LCMS(Ia)rt 2.28min，260，304(M+H)+，345(M+CH3CN)+。
步骤4
硫代乙酸S-[(R)-2-苄氧羰基氨基-3-(2-氟-苯基)-丙基]酯 将1.27g(4.19mmol)步骤3所得的[(R)-2-(2-氟-苯基)-1-羟甲基-乙基]-氨基甲酸苄酯溶于20mL二氯甲烷中，溶液冷至0℃。然后加入1.28mL(9.21mmol)三乙胺，随后加入含0.49mL(6.28mmol)甲磺酰氯的10mL二氯甲烷溶液。得到的混合物在0℃搅拌1h，用水洗涤，用硫酸钠干燥，减压除去溶剂。将粗的甲磺酰化物溶于10mL N，N-二甲基甲酰胺中，并转移至装有0.89g(2.73mmol)碳酸铯、10mL N，N-二甲基甲酰胺和0.36mL(5.03mmol)硫代乙酸的用铝箔包裹的烧瓶中。反应混合物室温搅拌12h。之后将溶液倒入50mL盐水中，混合物用乙酸乙酯萃取3次。合并的有机相用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥。然后蒸发溶剂，粗产物用硅胶柱色谱以环己烷∶乙酸乙酯作洗脱剂纯化。产物用环己烷进一步重结晶。
LCMS(Ia)rt 3.20min，302，318，363(M+H)+，384(M-H+Na)+，403(M+CH3CN)+，425(M+CH3CN+Na)+。
步骤5
(R)-2-苄氧羰基氨基-3-(2-氟-苯基)-丙烷-1-磺酸四正丁基铵盐 将942mg(2.61mmol)步骤4所得的硫代乙酸S-[(R)-2-苄氧羰基氨基-3-(2-氟苯基)-丙基]酯溶于80mL甲醇中，加入含4.00g(6.50mmol)过硫酸氢钾制剂的80mL水溶液。室温搅拌30min后，加入含4.00mL四正丁基氢氧化铵水溶液(40％)的20mL水溶液，得到的混合物室温搅拌12h。然后蒸发大部分甲醇，剩余物用80mL水稀释，并用二氯甲烷萃取3次。合并的有机层用硫酸钠干燥，并蒸发溶剂。
步骤6
[(R)-1-氯磺酰甲基-2-(2-氟-苯基)-乙基]-氨基甲酸苄酯 将441mg(0.72mmol)步骤5所得的(R)-2-苄氧羰基氨基-3-(2-氟-苯基)-丙烷-1-磺酸的四正丁基铵盐溶于4.5mL二氯甲烷中。向该混合物中加入含144mg(0.49mmol)三光气的1mL二氯甲烷溶液，反应混合物室温搅拌2h。减压除去溶剂，粗产物用硅胶柱色谱以环己烷∶乙酸乙酯(70∶30)作洗脱剂纯化。
步骤7
((R)-2-(2-氟-苯基)-1-{[(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)磺酰氨基(sulphamoyl)]-甲基}-乙基)氨基甲酸苄酯 将16.4mg(0.09mmol)3-氨甲基-6-(三氟甲基)吡啶溶于500μL二氯甲烷中，并加入溶有20.3mg(0.12mmol)1-甲氧基-1-(三甲基甲硅烷氧基)-2-甲基-1-丙烷的500μL二氯甲烷。该混合物室温下老化5min，加至含30.0mg(0.08mmol)步骤6所得的[(R)-1-氯磺酰甲基-2-(2-氟-苯基)-乙基]-氨基甲酸苄酯的2mL二氯甲烷溶液中。溶液室温搅拌48h后，蒸发溶剂，剩余物用硅胶柱色谱以环己烷∶乙酸乙酯(70∶30)作洗脱剂纯化。
LCMS(Ia)rt 4.33min，526(M+H)+，548(M+Na)+，589(M+Na+CH3CN)+。
步骤8
(R)-2-氨基-3-(2-氟-苯基)-丙烷-1-磺酸(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)酰胺 将15.5mg(0.03mmol)步骤7所得的((R)-2-(2-氟苯基)-1-{[(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-磺酰氨基]-甲基}-乙基)氨基甲酸苄酯溶于2mL甲醇中。然后加入5.6mg(0.09mmol)甲酸铵和15mg 10％的钯炭，反应混合物加热回流45min。混合物经硅藻土过滤，滤液蒸发至干，并用制备型HPLC纯化。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝2.66-2.71(m，2H)，3.02-3.08(m，2H)，3.37-3.38(m，1H)，4.19-4.30(m，2H)，7.14-7.32(m，5H)，7.90(d，1H)，8.00(d，1H)，8.70(s，1H)。
LCMS(Va)rt 6.82min，374，392(M+H)+，415(M+Na)+，433(M+CH3CN)+。
实施例192
根据实施例191实施步骤1-6。
步骤7
{(R)-2-(2-氟-苯基)-1-[(3-三氟甲基-苄基磺酰氨基)-甲基]-乙基}氨基甲酸苄酯 将16.3mg(0.09mmol)3-(三氟甲基)苄胺溶于500μL二氯甲烷，并加入溶有20.3mg(0.12mmol)1-甲氧基-1-(三甲基甲硅烷氧基)-2-甲基-1-丙烷的500μL二氯甲烷。混合物室温老化5min，并加至含30.0mg(0.08mmol)[(R)-1-氯磺酰甲基-2-(2-氟-苯基)-乙基]-氨基甲酸苄酯的2mL二氯甲烷溶液中。溶液室温搅拌48h后，蒸发溶剂，剩余物用硅胶柱色谱以环己烷∶乙酸乙酯(70∶30)作洗脱剂纯化。
LCMS(Ia)rt 4.65min，481，525(M+H)+，547(M+Na)+，588(M+Na+CH3CN)+。
步骤8
(R)-2-氨基-3-(2-氟-苯基)-丙烷-1-磺酸3-三氟甲基-苄基-酰胺 将18.0mg(0.03mmol)步骤7所得的{(R)-2-(2-氟-苯基)-1-[(3-三氟甲基-苄基磺酰氨基)-甲基]-乙基}-氨基甲酸苄酯溶于2mL甲醇中。然后加入6.5mg(0.10mmol)甲酸铵和18mg 10％钯炭，反应混合物加热回流45min。将混合物经硅藻土过滤，滤液蒸发至干并用制备型HPLC纯化。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝2.65-2.70(m，2H)，3.01-3.08(m，2H)，3.38-3.40(m，1H)，4.12-4.24(m，2H)，7.14-7.32(m，5H)，7.58-7.68(m，4H). LCMS(Va)rt 8.86min，373，391(M+H)+，414(M+Na)+，432(M+CH3CN)+。
实施例193
步骤1-6按照实施例191进行。
步骤7
((R)-2-(2-氟苯基)-1{[甲基-(3-三氟甲基-苄基)-磺酰氨基]-甲基}-乙基)-氨基甲酸苄酯 将30.0mg(0.08mmol)[(R)-1-氯磺酰甲基-2-(2-氟-苯基)-乙基]-氨基甲酸苄酯溶于2mL二氯甲烷中。然后加入12.8μL(0.09mmol)三乙胺和14.6mg(0.08mmol)N-甲基-N-[(3-三氟甲基)苄基]胺，得到的混合物室温搅拌12h。
LCMS(Ia)rt 4.89min，539(M+H)+，561(M+Na)+，602(M+Na+CH3CN)+。
步骤8
(R)-2-氨基-3-(2-苯基)-丙烷-1-磺酸甲基-(3-三氟甲基-苄基)-酰胺 将17.7mg(0.03mmol)步骤7所得的((R)-2-(2-氟-苯基)-1-{[甲基-(3-氟甲基-苄基)-磺酰氨基]-甲基}-乙基)-氨基甲酸苄酯溶于2mL甲醇中。然后加入6.2mg(0.09mmol)甲酸铵和18mg10％钯炭，反应混合物加热回流45min。混合物经硅藻土过滤，滤液蒸发至干并用制备型HPLC纯化。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝2.68(s，3H)，2.68-2.93(m，2H)，3.45-3.46(m，1H)，4.38(s，2H)，7.15-7.20(m，2H)，7.29-7.36(m，2H)，7.64-7.69(m，4H)。
LCMS(Va)rt 9.52min，405(M+H)+，446(M+CH3CN)+。
分析 用连续荧光分析监测对DPP-IV肽酶活性的抑制。该分析基于DPP-IV裂解底物Gly-Pro-AMC(Bachem)，释放游离的AMC。分析在96孔微量滴定板中进行。在总体积100μL的情况下，化合物用50pMDPP-IV预温育，采用含10mM Hepes、150mM NaCl，0.005％吐温20的缓冲液(pH7.4)。通过加入16μM底物使反应开始，并在25℃下用荧光读数仪(BMG-Fluostar；BMG-Technologies)检测10min释放的AMC的荧光，激发波长为370nm，发射波长为450nm。DMSO终浓度为1％。测定化合物的抑制效能。用人和猪的DPP-IV进行DPP-IV活性分析(见下文)；两种酶显示活性相当。
缺少穿膜锚(transmembrane anchor)(Gly31-Pro766)的可溶性人DPP-IV以Pre-Pro-α配对融合形式在重组YEAST株中表达。从发酵液(＞90％纯度)中纯化得到分泌产物(rhuDPP-IV-Gly31-Pro766)。
表中列出在上述分析中测得的抑制DPP-IV肽酶活性的IC50值。将这些IC50值分为三组a≤100nM；b≥101nM且≤1001nM；c≥1001nM≤2000nM。

权利要求
1.式(I)化合物或其药物可接受的盐，
Z-C(R1R2)-C(R3NH2)-C(R4R5)-X-N(R6R7)(I)，
其中
Z选自苯基、萘基、茚基、C3-7环烷基、2，3-二氢化茚基、1，2，3，4-四氢化萘基、十氢化萘基、杂环和杂二环，其中Z任选被一个或多个R8取代，其中R8独立地选自卤素、CN、OH、NH2、当环是至少部分饱和时的氧代(＝O)、R9和R10；
R9选自C1-6烷基、O-C1-6烷基和S-C1-6烷基，其中R9任选被氧间断并且其中R9任选被一个或多个独立地选自F和Cl的卤素取代；
R10选自苯基、杂环和C3-7环烷基，其中R10任选被一个或多个R11取代，其中R11独立地选自卤素、CN、OH、NH2、当环是至少部分饱和时的氧代(＝O)、C1-6烷基、O-C1-6烷基和S-C1-6烷基；
R1、R4独立地选自H、F、OH和R4a；
R2、R5独立地选自H、F和R4b；
R4a独立地选自C1-6烷基和O-C1-6烷基，其中R4a任选被一个或多个独立地选自F和Cl的卤素取代；
R4b为C1-6烷基，其中R4b任选被一个或多个独立地选自F和Cl的卤素取代；
R3选自H和C1-6烷基；
任选地，独立地选自R1/R2、R2/R3、R3/R4和R4/R5的R1、R2、R3、R4、R5的一对或多对构成C3-7环烷基环，该环任选被一个或多个R12取代，其中R12独立地选自F、Cl和OH；
X选自S(O)、S(O)2、C(O)和C(R13R14)；
R13、R14独立地选自H、F、C1-6烷基、R15和R16；
任选地，选自R5/R13和R13/R14的R5、R13、R14的一对或两对构成C3-7环烷基环，该环任选被一个或多个R17取代，其中R17独立地选自F、Cl和OH；
R15选自苯基、萘基和茚基，其中R15任选被一个或多个R18取代，其中R18独立地选自R19、R20、卤素、CN、COOH、OH、C(O)NH2、S(O)2NH2、S(O)NH2、C1-6烷基、O-C1-6烷基、S-C1-6烷基、COO-C1-6烷基、OC(O)-C1-6烷基、C(O)N(R21)-C1-6烷基、S(O)2N(R21)-C1-6烷基、S(O)N(R21)-C1-6烷基、S(O)2-C1-6烷基、S(O)-C1-6烷基、N(R21)S(O)2-C1-6烷基和N(R21)S(O)-C1-6烷基，其中每个C1-6烷基任选被一个或多个独立地选自F和Cl的卤素取代；
R16选自杂环、杂二环、C3-7环烷基、2，3-二氢化茚基、1，2，3，4-四氢化萘基和十氢化萘基，其中R16任选被一个或多个R22取代，其中R22独立地选自R19、R20、卤素、CN、OH、当环是至少部分饱和时的氧代(＝O)、NH2、COOH、C(O)NH2、S(O)2NH2、S(O)NH2、C1-6烷基、O-C1-6烷基、S-C1-6烷基、N(R23)-C1-6烷基、COO-C1-6烷基、OC(O)-C1-6烷基、C(O)N(R23)-C1-6烷基、N(R23)-C(O)-C1-6烷基、S(O)2N(R23)-C1-6烷基、S(O)N(R23)-C1-6烷基、S(O)2-C1-6烷基、S(O)-C1-6烷基、N(23)S(O)2-C1-6烷基和N(R23)S(O)-C1-6烷基，其中每个C1-6烷基任选被一个或多个独立地选自F和Cl的卤素取代；
R19选自苯基和萘基，其中R19任选被一个或多个R24取代，其中R24独立地选自卤素、CN、COOH、OH、C(O)NH2、S(O)2NH2、S(O)NH2、C1-6烷基、O-C1-6烷基、S-C1-6烷基、COO-C1-6烷基、OC(O)-C1-6烷基、C(O)N(R25)-C1-6烷基、S(O)2N(R25)-C1-6烷基、S(O)N(R25)-C1-6烷基、S(O)2-C1-6烷基、S(O)-C1-6烷基、N(R25)S(O)2-C1-6烷基和N(R25)S(O)-C1-6烷基，其中每个C1-6烷基任选被一个或多个独立地选自F和Cl的卤素取代；
R20选自杂环、杂二环和C3-7环烷基，其中R20任选被一个或多个R26取代，其中R26独立地选自卤素、CN、OH、当环是至少部分饱和时的氧代(＝O)、NH2、COOH、C(O)NH2、S(O)2NH2、S(O)NH2、C1-6烷基、O-C1-6烷基、S-C1-6烷基、N(R27)-C1-6烷基、COO-C1-6烷基、OC(O)-C1-6烷基、C(O)N(R27)-C1-6烷基、N(R27)-C(O)-C1-6烷基、S(O)2N(R27)-C1-6烷基、S(O)N(R27)-C1-6烷基、S(O)2-C1-6烷基、S(O)-C1-6烷基、N(R27)S(O)2-C1-6烷基和N(R27)S(O)-C1-6烷基，其中每个C1-6烷基任选被一个或多个独立地选自F和Cl的卤素取代；
R21、R23、R25、R27独立地选自H和C1-6烷基，所述C1-6烷基任选被一个或多个R28取代，其中R28独立地选自F、Cl和OH；
R6、R7独立地选自H、(C(R29R30))m-X1-Z1和(C(R31R32))n-X2-X3-Z2，条件是对R6、R7进行选择，以使R6、R7不同时独立地选自H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3和CH(CH3)2；
任选地，R6、R7独立地为被一个或多个R29a取代的C1-4烷基，其中R29a独立地选自R29b和Z1，条件是对R6、R7进行选择，以使R6、R7不同时独立选自CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3和CH(CH3)2；
R29、R29b、R30、R31、R32独立地选自H、卤素、CN、OH、NH2、COOH、C(O)NH2、S(O)2NH2、S(O)NH2、C1-6烷基、O-C1-6烷基、N(R32a)-C1-6烷基、COO-C1-6烷基、OC(O)-C1-6烷基、C(O)N(R32a)-C1-6烷基、N(R32a)-C(O)-C1-6烷基、S(O)2N(R32a)-C1-6烷基、S(O)N(R32a)-C1-6烷基、S(O)2-C1-6烷基、S(O)-C1-6烷基、N(R32a)S(O)2-C1-6烷基和N(R32a)S(O)-C1-6烷基，其中每个C1-6烷基任选被一个或多个独立地选自F和Cl的卤素取代；
R32a选自H和C1-6烷基，所述C1-6烷基任选被一个或多个独立地选自F和Cl的卤素取代；
任选地，独立地选自R29/R30和R31/R32的R29、R30、R31、R32的一对或多对构成C3-7环烷基环，该环任选被一个或多个R32b取代，其中R32b独立地选自F、Cl和OH；
m为0、1、2、3或4；
n为2、3或4；
X1独立地选自共价键、-C1-6烷基-、-C1-6烷基-O-、-C1-6烷基-N(R33)-、-C(O)-、-C(O)-C1-6烷基-、-C(O)-C1-6烷基-O-、-C(O)-C1-6烷基-N(R33)-、-C(O)O-、-C(O)O-C1-6烷基-、-C(O)O-C1-6烷基-O-、-C(O)O-C1-6烷基-N(R33)-、-C(O)N(R33)-、-C(O)N(R33)-C1-6烷基-、-C(O)N(R33)-C1-6烷基-O-、-C(O)N(R33)-C1-6烷基-N(R34)-、-S(O)2-、-S(O)-、-S(O)2-C1-6烷基-、-S(O)-C1-6烷基-、-S(O)2-C1-6烷基-O-、-S(O)-C1-6烷基-O-、-S(O)2-C1-6烷基-N(R33)-和-S(O)-C1-6烷基-N(R33)-，其中每个C1-6烷基任选被一个或多个独立地选自F和Cl的卤素取代；
X2选自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和-N(R35)-；
X3选自共价键、-C1-6烷基-、-C1-6烷基-O-、-C1-6烷基-N(R36)-、-C(O)-、-C(O)-C1-6烷基-、-C(O)-C1-6烷基-O-、-C(O)-C1-6烷基-N(R36)-、-C(O)O-、-C(O)O-C1-6烷基-、-C(O)O-C1-6烷基-O-、-C(O)O-C1-6烷基-N(R36)-、-C(O)N(R36)-、-C(O)N(R36)-C1-6烷基-、-C(O)N(R36)-C1-6烷基-O-和-C(O)N(R36)-C1-6烷基-N(R37)-，其中每个C1-6烷基任选被一个或多个独立地选自F和Cl的卤素取代；
任选地，X2-X3独立选自-N(R35)-S(O)2、-N(R35)-S(O)-、-N(R35)-S(O)2-C1-6烷基-、-N(R35)-S(O)-C1-6烷基-、-N(R35)-S(O)2-C1-6烷基-O-、-N(R35)-S(O)-C1-6烷基-O-、-N(R35)-S(O)2-C1-6烷基-N(R36)-和-N(R35)-S(O)-C1-6烷基-N(R36)-，其中每个C1-6烷基任选被一个或多个独立地选自F和Cl的卤素取代；
R33、R34、R35、R36、R37独立地选自H和C1-6烷基，所述C1-6烷基任选被一个或多个独立地选自F和Cl的卤素取代；
Z1、Z2独立地选自Z3和-C(R37a)Z3aZ3b；
R37a选自H和C1-6烷基，所述C1-6烷基任选被一个或多个F取代；
Z3、Z3a、Z3b独立地选自H、T1、T2、C1-6烷基、C1-6烷基-T1和C1-6烷基-T2，其中每个C1-6烷基任选被一个或多个R37b取代，其中R37b独立地选自卤素、CN、OH、NH2、COOH、C(O)NH2、S(O)2NH2、S(O)NH2、C1-6烷基、O-C1-6烷基、N(R37c)-C1-6烷基、COO-C1-6烷基、OC(O)-C1-6烷基、C(O)N(R37c)-C1-6烷基、N(R37c)-C(O)-C1-6烷基、S(O)2N(R37c)-C1-6烷基、S(O)N(R37c)-C1-6烷基、S(O)2-C1-6烷基、S(O)-C1-6烷基、N(R37c)S(O)2-C1-6烷基和N(R37c)S(O)-C1-6烷基，其中每个C1-6烷基任选被一个或多个独立地选自F和Cl的卤素取代；
T1选自苯基、萘基和茚基；其中T1任选被一个或多个R38取代，其中R38独立地选自卤素、CN、R39、COOH、OH、C(O)NH2、S(O)2NH2、S(O)NH2、COOT3、OT3、ST3、C(O)N(R40)T3、S(O)2N(R40)T3、S(O)N(R40)T3和T3；
T2选自C3-7环烷基、2，3-二氢化茚基、1，2，3，4-四氢化萘基、十氢化萘基、杂环和杂二环；其中T2任选被一个或多个R41取代，其中R41独立地选自卤素、CN、R42、OH、当环是至少部分饱和时的氧代(＝O)、NH2、COOH、C(O)NH2、S(O)2NH2、S(O)NH2、COOT3、OT3、C(O)N(R43)T3、S(O)2N(R43)T3、S(O)N(R43)T3、N(R43)T3和T3；
R39选自C1-6烷基、O-C1-6烷基、S-C1-6烷基、COO-C1-6烷基、OC(O)-C1-6烷基、C(O)N(R44)-C1-6烷基、S(O)2N(R44)-C1-6烷基、S(O)N(R44)-C1-6烷基、S(O)-C1-6烷基、S(O)2-C1-6烷基、N(R44)S(O)2-C1-6烷基和N(R44)S(O)-C1-6烷基，其中每个C1-6烷基任选被一个或多个R45取代，其中R45独立地选自F、COOR46、C(O)N(R46R47)、S(O)2N(R46R47)、OR46、N(R46R47)、T3、O-T3和N(R46)-T3；
R42选自C1-6烷基、O-C1-6烷基、S-C1-6烷基、N(R48)-C1-6烷基、COO-C1-6烷基、OC(O)-C1-6烷基、C(O)N(R48)-C1-6烷基、N(R48)-C(O)-C1-6烷基、S(O)2N(R48)-C1-6烷基、S(O)N(R48)-C1-6烷基、S(O)-C1-6烷基、S(O)2-C1-6烷基、-N(R48)S(O)2-C1-6烷基和-N(R48)S(O)-C1-6烷基，其中每个C1-6烷基任选被一个或多个R45取代，其中R45独立地选自F、COOR49、C(O)N(R49R50)、S(O)2N(R49R50)、S(O)N(R49R50)、OR49、N(R49R50)、T3、O-T3和N(R49)-T3；
R40、R42、R44、R46、R47、R48、R49、R50独立地选自H和C1-6烷基；
T3选自T4和T5；
T4选自苯基、萘基和茚基，其中T4任选被一个或多个R51取代，其中R51独立地选自卤素、CN、COOR52、OR52、C(O)N(R52R53)、S(O)2N(R52R53)、C1-6烷基、O-C1-6烷基、S-C1-6烷基、COO-C1-6烷基、OC(O)-C1-6烷基、C(O)N(R52)-C1-6烷基、S(O)2N(R52)-C1-6烷基、S(O)N(R52)-C1-6烷基、S(O)2-C1-6烷基、S(O)-C1-6烷基、N(R52)S(O)2-C1-6烷基和N(R52)S(O)-C1-6烷基，其中每个C1-6烷基任选被一个或多个选自F和Cl的卤素取代；
T5选自杂环、杂二环、C3-7环烷基、2，3-二氢化茚基、1，2，3，4-四氢化萘基和十氢化萘基，其中T5任选被一个或多个R54取代，其中R54独立地选自卤素、CN、OR55、当环是至少部分饱和时的氧代(＝O)、N(R55R56)、COOR55、C(O)N(R55R56)、S(O)2N(R55R56)、S(O)N(R55R56)、C1-6烷基、O-C1-6烷基、S-C1-6烷基、N(R55)-C1-6烷基、COO-C1-6烷基、OC(O)-C1-6烷基、C(O)N(R55)-C1-6烷基、N(R55)-C(O)-C1-6烷基、S(O)2N(R55)-C1-6烷基、S(O)N(R55)-C1-6烷基、S(O)2-C1-6烷基、S(O)-C1-6烷基、N(R55)S(O)2-C1-6烷基和N(R55)S(O)-C1-6烷基，其中每个C1-6烷基任选被一个或多个选自F和Cl的卤素取代；
R52、R53、R55、R56独立地选自H和C1-6烷基。
2.根据权利要求1的式(Ia)化合物或其药物可接受的盐，
其中Z、R1-R7和X具有如权利要求1所述的含义。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中Z为苯基或杂环。
4.根据前述任一项权利要求的化合物，其中Z任选被1个或2个相同或不同的R8取代。
5.根据前述任一项权利要求的化合物，其中R8选自Cl、F、CN、CH3和OCH3。
6.根据前述任一项权利要求的化合物，其中Z为2-氟-苯基。
7.根据前述任一项权利要求的化合物，其中R1、R4独立地选自H、F、OH、CH3和OCH3。
8.根据前述任一项权利要求的化合物，其中R2、R5独立地选自H、F和CH3。
9.根据前述任一项权利要求的化合物，其中R1、R2、R4、R5为H。
10.根据前述任一项权利要求的化合物，其中R3为H。
11.根据前述任一项权利要求的化合物，其中X为C(O)或S(O)2。
12.根据前述任一项权利要求的化合物，其中R6选自H和CH3。
13.根据前述任一项权利要求的化合物，其中X1为共价键。
14.根据前述任一项权利要求的化合物，其中m为0、1、2或3。
15.根据前述任一项权利要求的化合物，其中R7为Z1。
16.根据前述任一项权利要求的化合物，其中R7为被1-4个相同或不同的R29a取代的C1-4烷基。
17.根据权利要求16的化合物，其中R7选自CH(R29a)2、CHR29a-CH2R29a、CH2-CH(R29a)2、CH2-CHR29a-CH2R29a和CH2-CH2-CH(R29a)2。
18.根据前述任一项权利要求的化合物，其中R29a选自R29b和Z1，并且其中R29b选自H、F、C1、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CH3和C2H5。
19.根据前述任一项权利要求的化合物，其中R29a选自R29b和Z1，并且其中Z1选自T1和T2。
20.根据前述任一项权利要求的化合物，其中T1为苯基，并且其中T1任选被1-3个相同或不同的R38取代。
21.根据前述任一项权利要求的化合物，其中R38独立地选自F、Cl、CN、CH3、C2H5、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CF3、O-CH3、O-C2H5、S-CH3、SO2NH2、T3和O-T3。
22.根据前述任一项权利要求的化合物，其中T2选自
并且其中T2任选被1-2个相同或不同的R41取代。
23.根据前述任一项权利要求的化合物，其中R41选自OH、CH3和T3。
24.根据前述任一项权利要求的化合物，其中T3为T4。
25.根据前述任一项权利要求的化合物，其中T4为苯基，其中T4任选被1-3个相同或不同的R51取代。
26.根据前述任一项权利要求的化合物，其中R51独立地选自F、Cl、CH3、C2H5、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CF3、O-CH3、O-C2H5、S-CH3和SO2NH2。
27.根据前述任一项权利要求的化合物，其中T3为T5。
28.根据前述任一项权利要求的化合物，其中T5为杂环，其中T5任选被1-2个相同或不同的R54取代。
29.根据前述任一项权利要求的化合物，其中R54选自OH和CH3。
30.根据权利要求1的化合物，选自
31.根据权利要求1到30任一项的化合物的前药化合物。
32.一种药物组合物，包括根据权利要求1到31任一项的化合物或其药物可接受的盐，以及药物可接受的载体。
33.根据权利要求32的药物组合物，包括一种或多种选自以下物质的其它化合物或其药物可接受的盐另一种根据权利要求1到27任一项的化合物，另一种DPP-IV抑制剂，胰岛素增敏剂，PPAR激动剂，双胍类，蛋白酪氨酸磷酸酶-IB(PTP-IB)抑制剂，胰岛素和胰岛素仿制物，磺酰脲类和其它胰岛素促分泌素，α-葡糖苷酶抑制剂，胰高血糖素受体拮抗剂，GLP-1、GLP-1仿制物和GLP-1受体激动剂，GIP、GIP仿制物和GIP受体激动剂，PACAP、PACAP仿制物和PACAP受体3激动剂，降低胆固醇剂，HMG-CoA还原酶抑制剂，多价螯合剂，烟醇，烟酸或其盐，PPARa激动剂，PPARoly双重激动剂，胆固醇吸收抑制剂，酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶抑制剂，抗氧化剂，PPARo激动剂，抗肥胖症化合物，回肠胆汁酸转运抑制剂，和抗炎剂。
34.用作药物的根据权利要求1到31任一项的化合物或其药物可接受的盐。
35.根据权利要求1到31任一项的化合物或其药物可接受的盐用于制备治疗或预防以下疾病的药物的用途非胰岛素依赖性(II型)糖尿病、高血糖症、肥胖症、胰岛素耐受、脂质紊乱、血脂异常、高脂血症、高甘油三脂血症、高胆固醇血症、低HDL、高LDL、动脉粥样硬化、生长激素缺乏、免疫应答相关疾病、HIV感染、中性白细胞减少症、神经障碍、肿瘤转移、良性前列腺肥大、龈炎、高血压、骨质疏松症、精子活力相关疾病、低葡萄糖耐量、胰岛素耐受、ist后遗症、血管再狭窄、应激性肠综合征、炎性肠病、包括Crohn症和溃疡性结肠炎、其它炎症病症、胰腺炎、腹部肥胖症、神经退行性疾病、焦虑、抑郁、视网膜病、肾病、神经病、X综合征、卵巢雄激素过多症、多囊性卵巢综合征、n型糖尿病或生长激素缺乏。
36.根据权利要求1到31任一项的化合物作为DPP-IV抑制剂的用途。
全文摘要
本发明涉及式(I)的化合物，Z－C(R1R2)－C(R3NH2)－C(R4R5)－X－N(R6R7)其中Z、R1－7和X具有说明书和权利要求中所述的含义。所述化合物可用作DPP－IV抑制剂。本发明还涉及这些化合物的制备，及其作为药物的生产和用途。
文档编号C07D235/10GK1980892SQ20058001378
公开日2007年6月13日 申请日期2005年2月25日 优先权日2004年3月5日
发明者P·J·爱德华兹, A·福厄尔, S·瑟斯佐－高尔维斯, V·G·马塔斯撒, S·诺德霍夫, C·罗森鲍姆, S·布拉特 申请人:桑赛雷制药(瑞士)有限公司