专利名称：生产光学活性的羰基化合物的方法
技术领域：
本发明涉及一种通过在光学活性的过渡金属催化剂存在下不对称氢化α，β-不饱和羰基化合物而制备光学活性的羰基化合物的方法，其中所述催化剂可溶于反应混合物且具有至少一个一氧化碳配体。本发明尤其涉及一种通过不对称氢化相应光学活性的α，β-不饱和醛或酮而制备光学活性的醛或酮，尤其是香茅醛的方法。
许多光学活性的醛和酮构成了用于合成具有有价值且有活性成分的高浓度手性物质的有价值中间体，且其自身经常为有价值的香料和芳香物。
EP-A 0 000 315涉及一种通过在催化剂配合物存在下氢化香叶醛或橙花醛而制备光学活性的香茅醛的方法，所述催化剂配合物溶于反应体系且由铑和手性膦组成。
在J.Mol.Cat.1982，16，51-59中T.-P.Dang等人描述了α，β-不饱和醛的均相催化氢化，并将该方法用于制备光学活性的香茅醛。所用催化剂为羰基铑和手性膦的配合物。
在Helv.Chim.Acta 2001，84，230-242，脚注4中Chapuis等人描述了将香叶醛或橙花醛在由Rh4(CO)12和(R，R)-手性膦、(2R，3R)-2，3-双(二苯基膦基)丁烷组成的催化剂存在下不对称氢化为光学活性的香茅醛。
当借助可溶性催化剂催化(均相)反应时存在的问题为所用催化剂配合物或者催化活性金属或由其形成的过渡金属配合物经常不够稳定。相对于这类催化剂或催化剂前体的经常高价格的背景，仅可在特定情况下以经济可行的方式在工业规模上使用配合过渡金属催化剂均相催化反应。
JP-A 52078812描述了一种在三芳基膦、化学计量的叔胺和一氧化碳存在下，在加氢甲酰化条件下，在均相Rh催化剂上氢化α，β-不饱和醛如巴豆醛、肉桂醛或α-甲基肉桂醛的方法。
本发明的目的为提供一种均相催化不对称氢化α，β-不饱和醛或酮的方法，该方法显著增加了所用光学活性形式的催化活性的过渡金属配合物的稳定性和寿命，因此尤其适合在工业规模上使用。
令人惊讶的是该目的通过提供一种通过在光学活性的过渡金属催化剂存在下不对称氢化α，β-不饱和羰基化合物而制备光学活性的羰基化合物的方法实现，所述催化剂可溶于反应混合物中且具有至少一个一氧化碳配体，所述方法包括用包含一氧化碳和氢气的气体混合物预处理催化剂和/或在额外供入反应混合物中的一氧化碳存在下进行不对称氢化。
本发明方法适合通过不对称地，即对映选择性地氢化在羰基的α，β-位具有烯属双键的相应羰基化合物而制备光学活性的羰基化合物如醛、酮、酯、内酯或内酰胺。根据本发明，在可溶于反应混合物且具有至少一个一氧化碳，即CO配体的光学活性的过渡金属催化剂存在下氢化在羰基的α，β-位的烯属双键而得到碳-碳单键，其中不对称取代在β-位新形成的四面体碳原子并得到非外消旋形式的四面体碳原子。因此，在本发明上下文中术语不对称氢化指其中以不相等份数获得两种对映体形式氢化产物的氢化。在本发明方法中，将可溶于反应混合物的，即均相的所用催化剂在不对称氢化前用包含一氧化碳和氢气的气体混合物预处理(即作为预制(preformation)已知)，或在额外供入反应混合物的一氧化碳存在下进行不对称氢化，或进行预制，然后在额外供入反应混合物的一氧化碳存在下进行不对称氢化。
可溶于反应混合物且根据本发明使用的过渡金属催化剂至少以在催化循环中通过的形式或以先于实际催化循环的形式具有至少一个CO配体，但是所述具有至少一个CO配体的催化形式是否构成实际催化活性的催化剂形式并不重要。对本发明方法而言，以有利的方式通过额外供入反应混合物的一氧化碳来稳定具有至少一个CO配体的催化剂形式。尤其令人惊讶的是已知为催化剂毒物的一氧化碳也可根据本发明用来促进待进行的反应。
本发明方法尤其适合通过不对称氢化式(II)的α，β-不饱和醛或酮而制备式(I)的光学活性的羰基化合物 其中基团R1、R2各自为具有1-25个碳原子的未支化、支化或环状烷基并可任选带有一个或多个，通常1至约5个烯属双键和/或一个或多个，通常1至约5个相同或不同的选自OR4、NR5R6、卤素、C6-C10芳基和C3-C9杂芳基取代基的取代基，并且R1、R2可与R3一起形成5-25元环，条件为R1和R2不同，基团R3为氢或具有1-25个碳原子的未支化、支化或环状烷基并可任选带有一个或多个，通常1至约5个烯属双键和/或一个或多个，通常1至约5个相同或不同的选自OR4、NR5R6、卤素、C6-C10芳基和C3-C9杂芳基取代基的取代基，或为OR7或NR8R9，其中R4、R5、R6各自独立地为氢、C1-C6烷基、C6-C10芳基、C7-C12芳烷基或C7-C12烷基芳基，和R5和R6也可一起为具有2-5个碳原子的可由N或O插入的亚烷基链，和R7、R8各自为具有1-25个碳原子的未支化、支化或环状烷基并可任选带有一个或多个，通常1至约5个烯属双键和/或一个或多个，通常1至约5个相同或不同的选自OR4、NR5R6、卤素、C6-C10芳基和C3-C9杂芳基取代基的取代基，并且R7、R8可与R1或R2一起形成5-25元环，和R9为氢，C1-C4烷基、C6-C10芳基、C7-C12芳烷基或C7-C12烷基芳基，和*表示不对称碳原子， 其中基团R1至R3各自如上所述。
在本发明上下文中，通过举例列出所述取代基或基团的如下定义C1-C6烷基例如为甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3、3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基或1-乙基-2-甲基丙基。
C6-C10芳基例如为苯基或萘基。
C7-C12芳烷基例如为苯基甲基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、1-苯基丙基、2-苯基丙基或3-苯基丙基。
C3-C9杂芳基例如为2-呋喃基、3-呋喃基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基、7-吲哚基。
C7-C12烷基芳基例如为1-甲基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、1-乙基苯基、2-乙基苯基、3-乙基苯基、1-丙基苯基、2-丙基苯基、3-丙基苯基、1-异丙基苯基、2-异丙基苯基、3-异丙基苯基、1-丁基苯基、2-丁基苯基、3-丁基苯基、1-异丁基苯基、2-异丁基苯基、3-异丁基苯基、1-仲丁基苯基、2-仲丁基苯基、3-仲丁基苯基、1-叔丁基苯基、2-叔丁基苯基、3-叔丁基苯基、1-(1-戊烯基)苯基、2-(1-戊烯基)苯基、3-(1-戊烯基)苯基、1-(2-戊烯基)苯基、2-(2-戊烯基)苯基、3-(2-戊烯基)苯基、1-(3-戊烯基)苯基、2-(3-戊烯基)苯基、3-(3-戊烯基)苯基、1-(1-(2-甲基丁基))苯基、2-(1-(2-甲基丁基))苯基、3-(1-(2-甲基丁基))苯基、1-(2-(2-甲基丁基))苯基、2-(2-(2-甲基丁基))苯基、3-(2-(2-甲基丁基))苯基、1-(3-(2-甲基丁基))苯基、2-(3-(2-甲基丁基))苯基、3-(3-(2-甲基丁基))苯基、1-(4-(2-甲基丁基))苯基、2-(4-(2-甲基丁基))苯基、3-(4-(2-甲基丁基))苯基、1-(1-(2，2-二甲基丙基))苯基、2-(1-(2，2-二甲基丙基))苯基、3-(1-(2，2-二甲基丙基))苯基、1-(1-己烯基)苯基、2-(1-己烯基)苯基、3-(1-己烯基)苯基、1-(2-己烯基)苯基、2-(2-己烯基)苯基、3-(2-己烯基)苯基、1-(3-己烯基)苯基、2-(3-己烯基)苯基、3-(3-己烯基)苯基、1-(1-(2-甲基戊烯基))苯基、2-(1-(2-甲基戊烯基))苯基、3-(1-(2-甲基戊烯基))苯基、1-(2-(2-甲基戊烯基))苯基、2-(2-(2-甲基戊烯基))苯基、3-(2-(2-甲基戊烯基))苯基、1-(3-(2-甲基戊烯基))苯基、2-(3-(2-甲基戊烯基))苯基、3-(3-(2-甲基戊烯基))苯基、1-(4-(2-甲基戊烯基))苯基、2-(4-(2-甲基戊烯基))苯基、3-(4-(2-甲基戊烯基))苯基、1-(5-(2-甲基戊烯基))苯基、2-(5-(2-甲基戊烯基))苯基、3-(5-(2-甲基戊烯基))苯基、1-(1-(2，2-二甲基丁烯基))苯基、2-(1-(2，2-二甲基丁烯基))苯基、3-(1-(2，2-二甲基丁烯基))苯基、1-(3-(2，2-二甲基丁烯基))苯基、2-(3-(2，2-二甲基丁烯基))苯基、3-(3-(2，2-二甲基丁烯基))苯基、1-(4-(2，2-二甲基丁烯基))苯基、2-(4-(2，2-二甲基丁烯基))苯基、3-(4-(2，2-二甲基丁烯基))苯基。
在本发明上下文中，卤素指氟、氯、溴或碘，优选氟、氯或溴。
因此本发明方法例如适合制备通过举例列出的式(I-1)至(I-25)的光学活性形式的如下化合物
本发明方法尤其适合通过不对称氢化α，β-不饱和醛或酮制备光学活性的醛或酮。因此，该方法尤其适合通过不对称氢化式(II’)的α，β-不饱和醛或酮制备式(I’)的光学活性化合物 其中R1’、R2’可各自如上对R1和R2所定义，和R3’为氢或具有1-25个碳原子的未支化、支化或环状烷基并可任选带有一个或多个，通常1至约5个烯属双键和/或一个或多个，通常1至约5个相同或不同的选自OR4、NR5R6、卤素、C6-C10芳基和C3-C9杂芳基取代基的取代基，其中R4、R5和R6可各自如上所定义， 其中基团R1’至R3’各自如上所定义。
本发明方法优选适合通过不对称氢化式(IV)或(V)的α，β-不饱和醛而制备在羰基的β-位上具有甲基的式(III)的光学活性的醛 其中R10为具有2-25个碳原子的未支化或支化的烷基且可任选具有1-5个烯属双键，和*表示不对称碳原子， 其中基团R10如上所定义。
根据本发明可以光学活性形式制备的式(I’)或(III)的醛或酮的实例包括如下化合物 根据本发明，可通过不对称地，即对映选择性地氢化相应的式(IV)或(V)的α，β-不饱和醛获得式(III)的醛。式(IV)和(V)的化合物相互构成E/Z双键异构体。原则上，可起始于式(IV)和(V)的两个双键异构体而获得式(III)的光学活性的醛。取决于催化剂的对映体形式的选择，即取决于催化剂的(+)或(-)对映体或所用手性配体的(+)或(-)对映体的选择，优选以本发明方式由所用的E或Z双键异构体获得光学活性醛的对映体中的一种。同样适用于上述底物或产物种类。原则上，还可以本发明方式转化这两种双键异构体的混合物。以这种方式获得所需目标化合物的两种对映体的混合物。
本发明方法更优选适合通过不对称氢化式(VII)的橙花醛或式(VIII)的香叶醛而制备式(VI)的光学活性的香茅醛 还可以本发明方式转化香叶醛和橙花醛的混合物，此时，如上所述，如果这两种对映体不以相等份数存在，则存在D-和L-香茅醛的混合物且该混合物为光学活性。
在本发明方法中尤其优选通过不对称氢化橙花醛或香叶醛而制备D-香茅醛。
本发明制备方法在可溶于反应混合物和具有至少一个一氧化碳配体的光学活性过渡金属催化剂存在下进行。
这类催化剂例如可通过使至少一种可溶于反应混合物的合适的过渡金属化合物与具有至少一个磷和/或砷原子的光学活性配体反应而获得。
优选的过渡金属化合物为元素周期表的VIII过渡族的金属的那些化合物，尤其是Ru、Rh、Pd、Ir和Pt。根据本发明尤其优选的周期表中VIII过渡族的过渡金属为Rh和Ir。
所述过渡金属的合适化合物尤其为那些可溶于所选反应介质的化合物，例如盐或与合适配体如羰基、乙酰丙酮化物、羟基、环辛二烯、降冰片二烯、环辛烯、甲氧基、乙酰基或其它脂族或芳族羧酸盐的配合物。在本发明方法中优选的过渡金属化合物为Rh(I)和Rh(III)和Rh(0)化合物，Ir(I)、Ir(III)、Ir(IV)和Ir(0)化合物，Ru(II)、Ru(III)、Ru(IV)和Ru(0)化合物，Pd(II)、Pd(IV)和Pd(0)化合物以及Pt(II)、Pt(IV)和Pt(0)化合物。优选那些已具有至少一个CO配体的过渡金属化合物。此外，还可在本发明方法中将不具有任何CO配体的过渡金属化合物用作制备根据本发明使用的催化剂的起始化合物。在根据本发明可任选进行的预制或进行本发明的氢化的条件下，这些化合物随一氧化碳的加入转化为所需催化剂。
根据本发明可使用的过渡金属化合物的实例为RhCl3、Rh(OAc)3，[Rh(cod)Cl]2、Rh(CO)2acac、[Rh(cod)OH]2、[Rh(cod)OMe]2、Rh4(CO)12、Rh6(CO)16或Ir4(CO)12、[Ir(cod)Cl]2，其中“acac”为乙酰丙酮化物配体且“cod”为环辛二烯配体。
所述的过渡金属化合物和配合物以及它们的其它实例是已知的且充分描述在文献中或可由本领域熟练技术人员类似于已知化合物制备。
根据本发明，基于待氢化的底物的量，所述过渡金属化合物的用量通常为约0.01至约1mol％，优选约0.05至约0.5mol％，尤其是约0.02至约0.2mol％(基于所存在的过渡金属原子)。
在连续条件下进行反应的情况下，有利的是以这种方式选择用作本发明均相催化剂前体的过渡金属化合物的量与待氢化的底物的量的比例，从而维持催化剂浓度为约100ppm至10000ppm，尤其是约200ppm至5000ppm。
根据本发明，使所述过渡金属化合物与其它光学活性的，优选基本纯对映体的(即对映体过量至少约99％)且具有至少一个磷和/或砷原子，优选至少一个磷原子的化合物接触。称为手性配体的所述化合物与所用过渡金属化合物形成根据本发明用于反应混合物或预制混合物中的过渡金属催化剂。
尤其优选那些具有两个磷原子且与所用过渡金属形成螯合物的手性配体。
在本发明上下文中，合适的手性配体为那些例如描述在如下文献中的化合物I.Ojima(编辑)，Catalytic Asymmetric Synthesis，Wiley-VCh，第2版，2000或E.N.Jacobsen，A.Pfaltz，H.Yamamoto(编辑)，Comprehensive Asymmetric Catalysis，2000，Springer，或W.Tang，X.Zhang，Chem.Rev.2003，103，3029-3069。
通过举例列出的如下化合物为根据本发明可优选使用的手性配体 根据本发明可使用的通过举例额外列出的手性配体为如下化合物
在这些结构中，“Ph”是指苯基，“Cy”是指环己基，“Xyl”是指二甲苯基，“Tol”是指对甲苯基和“Bn”是指苄基。
根据本发明尤其优选的配体为结构式(1)至(13)和(37)、(38)、(41)、(43)、(49)、(50)、(51)、(52)、(65)、(66)、(67)、(68)、(69)、(71)、(72)、(73)、(74)、(75)、(83)、(84)、(85)、(86)、(87)的那些配体。
尤其优选那些通式(IX)至(XI)的配体
其中R11、R12各自独立地为具有1-20个碳原子的未支化、支化或环状烷基并可任选带有一个或多个，通常1至约4个烯属双键和/或一个或多个，通常1至约4个相同或不同的选自OR19、NR20R21、卤素、C6-C10芳基和C3-C9杂芳基取代基的取代基，且R11和R12可一起形成可含有一个或多个，通常1或2个氧原子的4-20元环，和R13、R14各自独立地为氢或直链或支化的C1-C4烷基，和R15、R16、R17、R18各自为C6-C10芳基，其各自可任选带有一个或多个，通常1-8个，优选1-4个选自C1-C4烷基、C6-C10芳基、C1-C4烷氧基和氨基取代基的取代基，和R19、R20、R21各自独立地为氢、C1-C4烷基、C6-C10芳基、C7-C12芳烷基或C7-C12烷基芳基，其中R20、R21也可一起为具有2-5个碳原子且可由N或O插入的亚烷基链。
在本发明方法中尤其优选的配体为通式(IX)的那些配体，尤其是在下文中称作“手性膦(chiraphos)”的式(1)的化合物。
根据本发明，所选手性配体各自可以其两种对映体的形式使用。
当使用具有两个磷原子的手性配体时，有利的是每摩尔所用过渡金属化合物使用约1至约10摩尔，优选约1至约4摩尔手性配体。
包含至少一个一氧化碳配体的实际预催化剂可通过将所选过渡金属化合物和所选手性配体组合，以及合适的话用氢气和一氧化碳的混合物预制而获得。
本发明方法应以如下方式进行将可溶于反应混合物的，即均相的催化剂需要的话在待氢化的底物存在下，在不对称氢化前用包含一氧化碳和氢气的气体混合物预处理(即进行催化剂的预制)，或者在额外供入反应混合物的一氧化碳存在下进行不对称氢化，或者进行预制，然后在额外供入反应混合物的一氧化碳存在下进行不对称氢化。
优选以如下方式进行本发明方法用包含一氧化碳和氢气的气体混合物预处理催化剂(即预制)并在额外供入反应混合物的一氧化碳存在下进行不对称氢化。
当进行预制时，通常使所选过渡金属化合物和所选手性配体和需要的话通常将待不对称氢化的底物溶于合适的在反应条件下呈惰性的溶剂或溶液介质如醚、四氢呋喃、甲苯、氯苯、十八醇、联苯醚、Texanol、Marlotherm、Oxo oil 9N(异构辛烯的加氢甲酰化产物，BASF Aktiengesellschaft)等。所用溶液介质还可为待反应的底物、反应中产生的产物或任何高沸点副产物。有利的是在合适的加压反应器或高压釜中，在通常约5至约350巴，优选约20至约200巴，更优选约50至约100巴的压力下将包含氢气和一氧化碳的气体混合物注射入所得溶液中。对预制而言，优选使用包含如下气体的气体混合物约30-99体积％氢气，约1-70体积％一氧化碳，和约0-5体积％其它气体，体积％数之和必须为100体积％。
对预制而言，特别优选使用包含如下气体的气体混合物约40-80体积％氢气，约20-60体积％一氧化碳，和约0-5体积％其它气体，体积％数之和必须为100体积％。
尤其优选用于预制的气体混合物为以合成气体已知的混合物，该合成气体通常由约35至55体积％一氧化碳以及氢气和痕量其它气体组成。
本发明的催化剂预制通常在约25℃至约100℃，优选约40℃至约80℃的温度下进行。当在待不对称氢化的底物存在下进行预制时，有利的是这样选择温度以使待氢化双键的异构化不产生至麻烦的程度。通常在约1h至约24h后，经常在约1至约12h后完成预制。
在任选进行的预制后，根据本发明进行所选底物的不对称氢化。在预先进行的预制之后，通常在供入或不供入额外一氧化碳下非常成功地进行所选底物的氢化。当不进行预制时，本发明的不对称氢化应在额外供入反应体系的一氧化碳存在下进行。尤其有利的是如上所述进行预制并在不对称氢化过程中将额外的一氧化碳供入反应混合物。
额外一氧化碳的加入可以各种方式进行例如可将一氧化碳加入待用于不对称氢化的氢气中或以气体形式直接计量加入反应溶液中。还可将易于释放一氧化碳的化合物如甲酸盐或乙二酰化合物加入反应混合物中。
优选将一氧化碳加入用于不对称氢化的氢气中。所用氢气中一氧化碳的比例通常为约100至约10000ppm，优选约500至约5000ppm，更优选约600至约3000ppm。
有利的是本发明的不对称氢化在约1至约300巴，优选约10至约100巴，尤其是约50至约100巴的压力和通常约0℃至约100℃，优选约0℃至约30℃，尤其是约10℃至约30℃的温度下进行。
待用于进行本发明不对称氢化的溶剂的选择并不重要。合适的溶剂例如为对进行本发明预制提及的那些溶剂。尤其有利的是如果合适的话在和预先进行的预制相同的溶剂中进行不对称氢化。
本发明方法可在加入或不加入叔胺的条件下非常成功地进行。优选本发明方法在不存在，即不加入叔胺的条件下或仅在催化量的额外叔胺存在下进行。
适合进行本发明的不对称氢化的反应容器原则上为所有允许在所述条件，尤其是压力和温度下反应且适合氢化反应的那些容器，例如高压釜、管式反应器、泡罩塔等。
有利的是当目标化合物以所需产率和所需光学活性，即以所需的对映体过量(ee)存在于反应混合物中时终止反应，对映体过量可由本领域熟练技术人员通过常规分析方法如借助色谱法测定。通常而言，氢化在约1h至约150h后，经常在约2h至约24h后完成。
本发明方法成功地以高产率和对映体过量地提供了光学活性的羰基化合物，尤其是光学活性的醛。通常而言，所需不对称氢化的化合物以至少80ee％，经常约85至约99ee％对映体过量地获得。应注意的是可获得的最大对映体过量可取决于所用底物的纯度，尤其是关于待氢化的双键异构体纯度。
因此，合适的起始物质尤其为基于E/Z双键异构体具有至少约90∶10，优选至少约95∶5异构体比例的那些物质。
本发明方法的显著之处在于通过将一氧化碳额外引入反应体系而稳定所用均相催化剂，其首先显著增加了催化剂的寿命，其次使得可再利用均相催化剂。
例如可通过本领域熟练技术人员本身已知的方法如蒸馏从反应混合物中取出所得反应产物，且如果合适的话在重复预制之后可将剩余催化剂用于其它反应中。
因此本发明方法可分批或半连续或连续地操作，且尤其适合工业规模的反应。
在本发明方法的尤其优选的实施方案中，将各自包含至多约5mol％，优选至多约2mol％特定双键异构体的橙花醛或香叶醛转化为光学活性的香茅醛。为形成催化剂，优选使用可溶于反应混合物中的铑化合物，尤其是Rh(OAc)3、[Rh(cod)Cl]2、Rh(CO)2acac、[Rh(cod)OH]2、[Rh(cod)OMe]2、Rh4(CO)12或Rh6(CO)16，并且使用(R，R)-手性膦或(S，S)-手性膦(分别为(2R，3R)-(+)-2，3-双(二苯基膦基)丁烷和(2S，3S)-(-)-2，3-双(二苯基膦基)丁烷)作为手性配体，铑化合物和手性配体的摩尔比为约1∶1至约1∶4。在本发明方法的尤其优选的实施方案中，在Rh(OAc)3、[Rh(cod)Cl]2、Rh(CO)2acac、[Rh(cod)OH]2、[Rh(cod)OMe]2、Rh4(CO)12或Rh6(CO)16和(R，R)-手性膦存在下将包含至多约5mol％，优选至多约2mol％香叶醛的橙花醛转化为D-香茅醛。优选在上述条件下预制催化剂，随后在包含约600至约3000ppm一氧化碳的氢气存在下进行不对称氢化。在优选实施方案中，有利的是不加入溶剂，且所述反应在作为溶液介质的待转化底物或产物和合适的话高沸点副产物中进行。尤其优选再利用或再循环根据本发明稳定的均相催化剂的连续反应。
本发明的另一方面涉及一种使用由本发明方法制备的光学活性香茅醛来制备光学活性的薄荷醇的方法。由光学活性的香茅醛制备光学活性的薄荷醇是已知的。就此而言，关键步骤例如如EP-A 1 225 163中所述为将光学活性的香茅醛环化为光学活性的异胡薄荷醇。
如下文对制备式(XIII)的L-薄荷醇的示意图所示，可将根据本发明制备的光学活性香茅醛在合适的酸，尤其是路易斯酸存在下环化而得到式(XII)的L-异胡薄荷醇，并随后氢化得到L-薄荷醇。
因此本发明的另一方面涉及由本发明方法制备的光学活性香茅醛在制备光学活性薄荷醇中的用途。具体而言，本发明涉及由本发明方法制备的D-香茅醛在制备光学活性的L-薄荷醇中的用途。
以下实施例用于说明本发明而不是以任何方式限值它实施例1在一氧化碳存在下不对称氢化顺式柠檬醛在保护气体气氛下将17.9mg Rh(CO)2acac和38.5mg(R，R)-手性膦溶于20g甲苯并将其转移至已预先用一氧化碳和氢气(1∶1体积/体积)混合物吹扫3次的100ml高压釜中。在8巴的1∶1CO/H2压力和60℃下将混合物搅拌3h并随后将其冷却至室温。然后借助气压阀将10.94g橙花醛(橙花醛/香叶醛双键异构体的比例＝99.1∶0.9；底物/催化剂比例＝1000)用15巴的H2注入。通过注射氢气将反应压力调节至80巴。为降低CO分压，将压力降低至8巴三次并通过注射氢气恢复至80巴三次，并在3h后再次降至8巴。18h后，使用气相色谱法测得转换率为99.9％，光学纯度为90ee％的D-香茅醛的产率为99.8％。
实施例2在一氧化碳存在下不对称氢化橙花醛将17.0mg Rh(CO)2acac和43.8mg(R，R)-手性膦溶于0.8ml THF并在80巴合成气体(H2/CO＝1∶1，体积/体积)和60℃下将其在高压釜中搅拌8h。随后使39.00g橙花醛溶解(橙花醛/香叶醛双键异构体的比例＝95.2∶4.8；底物/催化剂比例＝4000)并将其和催化剂溶液一起引入已预先用1∶1CO/H2(体积/体积)吹扫3次的100ml高压釜中。通过注射包含1000ppm一氧化碳的氢气将反应压力调节至80巴。144h后，通过气相色谱法测得转换率为84.3％，光学纯度为64ee％的D-香茅醛的产率为80.9％。
实施例3用再利用催化剂不对称氢化橙花醛在保护气体气氛下将23.7mg Rh(CO)2acac和55.7mg(R，R)-手性膦溶于24g THF中并将其引入已预先用1∶1CO/H2(体积/体积)吹扫3次的100ml高压釜中。在80巴的1∶1CO/H2压力和60℃下将混合物搅拌3h。随后将混合物冷却至室温并减压至8巴的1∶1CO/H2压力。借助气压阀将13.2g橙花醛(橙花醛/香叶醛双键异构体的比例＝99.4∶0.6)用15巴H2注入。通过注射氢气将反应压力调节至80巴。为降低CO分压，将压力降低至8巴5次并通过注射氢气恢复至80巴5次。由气相色谱法测得顶部空间中CO的含量为510ppm。在20h和40h后的各自情形下，分别再加入13.20g和19.80g橙花醛。66h后，通过气相色谱法测得转换率为75.8％，光学纯度为87ee％的D-香茅醛的产率为72.8％。
基于D-香茅醛产率的整个周转数为1030。
实施例4不对称氢化顺式柠檬醛，并蒸馏出产物和再利用催化剂，将8.4mg Rh(CO)2acac和21.6mg(R，R)-手性膦溶于0.8ml THF并在80巴合成气体(H2/CO＝1∶1，体积/体积)和60℃下将其在高压釜中搅拌8h。随后，将9g橙花醛(橙花醛/香叶醛双键异构体的比例＝95.2∶4.8)引入高压釜中。通过注射包含1000ppm一氧化碳的氢气将反应压力调节至80巴。24h后，已达到99％的转换率；所得D-香茅醛的ee为83％。
蒸出产物后，再加入8.5g橙花醛(橙花醛/香叶醛双键异构体的比例＝95.2∶4.8)并在包含1000ppm一氧化碳的氢气的80巴压力下氢化48h。转化率为36％；所得D-香茅醛的ee为54％。
再次蒸出产物后，再加入6.8g橙花醛(橙花醛/香叶醛双键异构体的比例＝95.2∶4.8)并在80巴包含1000ppm一氧化碳的氢气的压力下氢化72h。转化率为13％；所得D-香茅醛的ee为30％。
基于D-香茅醛产率的整个周转数为2312。
实施例5带有预制、取出产物和催化剂再利用的橙花醛的不对称氢化将30mg Rh(CO)2acac和75mg(R，R)-手性膦溶于3ml THF并在80巴合成气体(H2/CO＝1∶1，体积/体积)存在下在60℃下将其在高压釜中搅拌20h。随后，加入37g橙花醛(橙花醛/香叶醛双键异构体的比例＝96.6∶3.4)并将溶液引入已预先用1∶1CO/H2(体积/体积)吹扫3次的100ml高压釜中。通过注射包含1000ppm一氧化碳的氢气将反应压力调节至80巴。24h后，已达到＞99％的转换率；所得D-香茅醛的ee为87％。
蒸出产物后，用THF稀释蒸馏残余物并在80巴合成气体(H2/CO＝1∶1，体积/体积)压力和60℃下将其在高压釜中搅拌20h。随后，再加入32g橙花醛(橙花醛/香叶醛双键异构体的比例＝96.6∶3.4)并在80巴包含1000ppm一氧化碳的氢气的压力下氢化24h。转化率为＞99％；所得D-香茅醛的ee为87％。
再次蒸出产物后，用THF稀释蒸馏残余物并在80巴合成气体(H2/CO＝1∶1，体积/体积)压力和60℃下将其在高压釜中搅拌20h。随后，再加入32.96g橙花醛(橙花醛/香叶醛双键异构体的比例＝96.6∶3.4)并在80巴包含1000ppm一氧化碳的氢气的压力下氢化24h。转化率为90％；所得D-香茅醛的光学纯度为88ee％。
加入33g橙花醛(橙花醛/香叶醛双键异构体的比例＝96.6∶3.4)，再次重复实验。在转化率为17％时，获得光学纯度为89ee％的D-香茅醛。
基于D-香茅醛整个产率的整个周转数为4975。
实施例6连续不对称氢化橙花醛在连续的实验室设备中，引入已在60℃和80巴1∶1CO/H2(体积/体积)压力下预先搅拌的2.13g Rh(CO)2acac和6.00g(R，R)-手性膦在70g THF和60g Oxo oil 9N(BASF Aktiengesellschaft)中的溶液和170g橙花醛(橙花醛/香叶醛双键异构体的比例约为95∶5)，然后将设备的预制反应器中的气体混合物调节至氢气(80巴)中有10000ppm一氧化碳，温度调为60℃。在氢化反应器中，设置氢气(80巴)中有1000ppm一氧化碳的气体混合物和25℃的温度。
将新鲜反应物的进料调节为6g/h。在减压下以使设备内容物基本保持恒定的方式连续蒸出含有产物的馏分。在19天的过程中，获得6.01mol(927.7g)D-香茅醛。基于D-香茅醛产率的整个周转数为10914。
实施例7在一氧化碳存在下不对称氢化3-甲基环戊-2-烯酮在保护气体气氛下将0.3049g Rh(CO)2acac和0.7767g(R，R)-手性膦溶于15g四氢呋喃中并将其转移至已预先用一氧化碳和水(1∶1，体积/体积)混合物吹扫3次的100ml高压釜中。在8巴的1∶1CO/H2压力和60℃下将其搅拌24h，然后冷却至室温。在保护气体气氛下从所得储备溶液中取出2.48g并将其溶于35ml四氢呋喃中。借助注射器加入2.0g 3-甲基环戊-2-烯酮并使混合物在50℃和60巴包含2000ppm一氧化碳的氢气下反应21h。3-甲基环戊酮的转化率为99％；对映体过量为87％。
对比例1不对称氢化橙花醛在保护气体气氛下将12.3mg Rh4(CO)12和31.5mg(R，R)-手性膦溶于15g甲苯中并将其转移至已预先用H2吹扫3次的100ml高压釜中。将混合物在1.5巴H2下搅拌1.5h并减压至标准压力，借助注射器加入1g溶于15g甲苯中的橙花醛(橙花醛/香叶醛双键异构体的比例＝98.7∶1.3；底物/催化剂比例＝100)。通过注射氢气将反应压力调节为90巴。气相色谱监测显示15h后完全转化且由气相色谱法测得具有96ee％光学纯度的L-香茅醛的产率为98％。
权利要求
1.一种通过在光学活性的过渡金属催化剂存在下不对称氢化α，β-不饱和羰基化合物而制备光学活性的羰基化合物的方法，所述催化剂可溶于反应混合物中且具有至少一个一氧化碳配体，所述方法包括用包含一氧化碳和氢气的气体混合物预处理所述催化剂和/或在额外供入所述反应混合物中的一氧化碳存在下进行所述不对称氢化。
2.根据权利要求1的通过不对称氢化式(II)的α，β-不饱和醛或酮而制备式(I)的光学活性的羰基化合物的方法 其中基团R1、R2各自为具有1-25个碳原子的未支化、支化或环状烷基并可任选带有一个或多个烯属双键和/或一个或多个相同或不同的选自OR4、NR5R6、卤素、C6-C10芳基和C3-C9杂芳基取代基的取代基，并且R1、R2可与R3一起形成5-25元环，条件为R1和R2不同，基团R3为氢或具有1-25个碳原子的未支化、支化或环状烷基并可任选带有一个或多个烯属双键和/或一个或多个相同或不同的选自OR4、NR5R6、卤素、C6-C10芳基和C3-C9杂芳基取代基的取代基，或为OR7或NR8R9，其中R4、R5、R6各自独立地为氢、C1-C6烷基、C6-C10芳基、C7-C12芳烷基或C7-C12烷基芳基，和R5和R6也可一起为具有2-5个碳原子的可由N或O插入的亚烷基链，和R7、R8各自为具有1-25个碳原子的未支化、支化或环状烷基并可任选带有一个或多个烯属双键和一个或多个相同或不同的选自OR4、NR5R6、卤素、C6-C10芳基和C3-C9杂芳基取代基的取代基，并且R7、R8可与R1或R2一起形成5-25元环，和R9为氢，C1-C6烷基、C6-C10芳基、C7-C12芳烷基或C7-C12烷基芳基，和*表示不对称碳原子， 其中基团R1至R3各自如上所述。
3.根据权利要求1或2的通过不对称氢化α，β-不饱和醛或酮而制备光学活性的醛或酮的方法。
4.根据权利要求3的通过不对称氢化式(IV)或(V)的α，β-不饱和醛而制备式(III)的光学活性的醛的方法 其中R10为具有2-25个碳原子的未支化或支化的烷基且可任选具有1-5个烯属双键，和*表示不对称碳原子， 其中基团R10如上所定义。
5.根据权利要求4的通过不对称氢化式(VII)的橙花醛或式(VIII)的香叶醛而制备式(VI)的光学活性的香茅醛的方法
6.根据权利要求5的通过不对称氢化橙花醛而制备D-香茅醛的方法。
7.根据权利要求1-6中任一项的方法，其中使用可通过使至少一种可溶于反应混合物的过渡金属化合物与具有至少一个磷和/或砷原子的光学活性配体反应而获得的过渡金属催化剂。
8.根据权利要求7的方法，其中所用光学活性的配体为通式(IX)、(X)或(XI)的配体 其中R11、R12各自独立地为具有1-20个碳原子的未支化、支化或环状烷基并可任选带有一个或多个，通常1至约4个烯属双键和/或一个或多个，通常1至约4个相同或不同的选自OR19、NR20R21、卤素、C6-C10芳基和C3-C9杂芳基取代基的取代基，且R11和R12可一起形成可含有一个或多个，通常1或2个氧原子的4-20元环，和R13、R14各自独立地为氢或直链或支化的C1-C4烷基，和R15、R16、R17、R18各自为C6-C10芳基，其各自可任选带有一个或多个，通常1-8个，优选1-4个选自C1-C4烷基、C6-C10芳基、C1-C4烷氧基和氨基取代基的取代基，和R19、R20、R21各自独立地为氢、C1-C4烷基、C6-C10芳基、C7-C12芳烷基或C7-C12烷基芳基，其中R20、R21也可一起为具有2-5个碳原子且可由N或O插入的亚烷基链。
9.根据权利要求7或8的方法，其中所述过渡金属化合物为元素周期表的VIII过渡族的金属的化合物。
10.根据权利要求7-9中任一项的方法，其中使用金属铑或铱的化合物。
11.根据权利要求7-10中任一项的方法，其中使用包含两个磷原子的光学活性的配体。
12.根据权利要求1-11中任一项的方法，其中将所述催化剂用包含一氧化碳和氢气的气体混合物预处理，并且所述不对称氢化在额外供入反应混合物中的一氧化碳存在下进行。
13.根据权利要求1-12中任一项的方法，其中用包含如下气体的气体混合物预处理所述催化剂30-99体积％氢气，1-70体积％一氧化碳，和0-5体积％其它气体，体积％数之和必须为100体积％。
14.根据权利要求1-13中任一项的方法，其中将包含100-10000ppm一氧化碳的氢气用于所述不对称氢化。
15.根据权利要求1-14中任一项的方法，其中所述不对称氢化在10-100巴的压力下进行。
16.根据权利要求1-15中任一项的方法，其中该方法连续进行。
17.一种使用根据权利要求1-16中任一项的方法制备的光学活性香茅醛来制备光学活性的薄荷醇的方法。
18.根据权利要求17的方法，其中将根据权利要求1-15中任一项的方法制备的光学活性的香茅醛在路易斯酸存在下环化为L-异胡薄荷醇，随后氢化。
19.根据权利要求1-16中任一项的方法制备的光学活性的香茅醛在制备光学活性的薄荷醇中的用途。
全文摘要
本发明涉及一种借助在光学活性的过渡金属催化剂存在下不对称氢化α，β－不饱和羰基化合物而制备光学活性的羰基化合物的方法，其中所述催化剂溶于反应混合物且具有至少一个一氧化碳配体。本发明尤其涉及一种借助不对称氢化相应光学活性的α，β－不饱和醛或酮而制备光学活性的醛或酮，尤其是香茅醛的方法。
文档编号C07C47/21GK101039894SQ200580034654
公开日2007年9月19日 申请日期2005年10月8日 优先权日2004年10月11日
发明者C·耶克尔, R·帕切洛 申请人:巴斯福股份公司