化合物的制作方法

专利名称：化合物的制作方法
专利说明化合物 本发明涉及具有药学活性的杂环衍生物、制备所述衍生物的方法、包含所述衍生物的药物组合物和所述衍生物作为活性治疗剂的用途。
药学上活性的哌啶衍生物公开于PCT/SE01/01053、EP-A1-1013276、WO00/08013、WO99/38514和WO99/04794中。
趋化因子是趋化细胞因子，其由多种细胞释放，以将巨噬细胞、T细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞以及嗜中性粒细胞吸引到炎症部位，并且还在免疫系统细胞的成熟中发挥作用。趋化因子在多种疾病和失调的免疫和炎性反应中发挥中重要作用，这些疾病和失调包括哮喘和过敏性疾病，以及自身免疫性病变如类风湿性关节炎和动脉粥样硬化。这些被分泌出的小分子属于不断增加的8-14kDa蛋白超家族，该家族特征为保守的4个半光氨酸基序。趋化因子超家族可分成显示出特征性结构基序的两类主要家族Cys-X-Cys(C-X-C，或α)和Cys-Cys(C-C，或β)。这两个家族是根据半光氨酸残基NH-近端对之间的单个氨基酸插入和序列相似性来区分的。
C-X-C趋化因子包括嗜中性粒细胞的几种强效的化学引诱物和活化剂，如白介素-8(IL-8)和嗜中性粒细胞活化肽2(NAP-2)。
C-C趋化因子包括单核细胞和淋巴细胞(但不包括嗜中性粒细胞)的强效化学引诱物，如人单核细胞趋化蛋白1-3(MCP-1，MCP-2和MCP-3)，RANTES(调节活化、正常T表达和分泌)、嗜酸细胞活化趋化因子(eotaxin)以及巨噬细胞炎性蛋白1α和1β(MIP-1α和MIP-1β)。
研究表明趋化因子的作用是通过G蛋白-偶联受体亚族介导的，其中这些受体被称为CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3和CXCR4。由于调节这些受体的药物可用于治疗上述提及的那些疾病和失调，因此这些受体表现了较好的药物开发目标。
CCR5受体被表达在T-林巴细胞、单核细胞、巨噬细胞、树突细胞、小神经胶质细胞和其他细胞类型上。它们检测并且响应于若干趋化因子，主要有“调节活化、正常T表达和分泌”(RANTES)、巨噬细胞炎性蛋白(MIP)MIP-1α与MIP-1β和单核细胞趋化蛋白-2(MCP-2)。
这导致免疫系统细胞募集至疾病部位。在很多疾病中，正是这些表达CCR5的细胞直接或间接地对组织损伤有作用。所以，抑制这些细胞的募集在多种疾病中是有益的。
CCR5也是HIV-1和其他病毒的共同受体，允许这些病毒进入细胞。用CCR5拮抗剂阻滞该受体或者用CCR5激动剂诱导受体内在化(receptorinternalization)可保护细胞不受病毒感染。
本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐
其中 R1为C1-8烷基、C(O)NR10R11、C(O)2R12、NR13C(O)R14、NR15C(O)NR16R17、NR18C(O)2R19、杂环基、芳基或杂芳基； R10、R13、R15、R16和R18为氢或C1-6烷基； R11、R12、R14、R17和R19为C1-8烷基(任选被卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基(任选被卤素取代)、C5-6环烯基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4烷基)、杂芳基、芳基、杂芳氧基(heteroaryloxy)或芳氧基取代)、芳基、杂芳基、C3-7环烷基(任选被卤素、C1-4烷基或C1-4卤代烷基取代)、稠合至苯环的C4-7环烷基、C5-7环烯基或杂环基；或R11、R12、R14和R17还可以为氢； 或R10和R11和/或R16和R17可以连接形成任选含有氮、氧或硫原子的4-、5-或6-元环，所述环任选被C1-6烷基、C1-6卤代烷基、S(O)1(C1-6烷基)或C(O)(C1-6烷基)取代； R2为C1-6烷基、苯基、杂芳基或C3-7环烷基； 当X为NR5时，Y不存在或为CH2； 当X为CH2时，Y不存在或为CH2、NR6、O、S、S(O)或S(O)2； Z为5-或6-元杂环基环； R3、R5和R6独立地为氢或C1-6烷基； R4为氢、C1-4烷基、C3-4烯基、C3-4炔基或C3-6环烷基； 所述芳基、苯基和杂芳基部分任选独立地被以下取代基取代卤素、氰基、硝基、羟基、OC(O)NR20R21、NR22R23、NR24C(O)R25、NR26C(O)NR27R28、S(O)2NR29R30、NR31S(O)2R32、C(O)NR33R34、CO2R36、NR37CO2R38、S(O)qR39、OS(O)2R49、C1-6烷基(任选被S(O)2R50或C(O)NR51R52单取代)、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基(任选被CO2R53、C(O)NR54R55、氰基、杂芳基或C(O)NHS(O)2R56单取代)、NHC(O)NHR57、C1-6卤代烷氧基、苯基、苯基(C1-4)烷基、苯氧基、苯硫基(phenylthio)、苯基S(O)、苯基S(O)2、苯基(C1-4)烷氧基、杂芳基、杂芳基(C1-4)烷基、杂芳氧基或杂芳基(C1-4)烷氧基；其中刚刚提及的苯基和杂芳基部分任选被卤素、羟基、硝基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、CF3或OCF3取代； 除非另有说明，杂环基部分任选独立地被以下取代基取代C1-6烷基[任选被苯基{苯基自身任选被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、OCF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代}或杂芳基{杂芳基自身任选被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代}取代]、苯基{任选被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、OCF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代}、杂芳基{任选被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代}、S(O)2NR40R41、C(O)R42、C(O)2(C1-6烷基)(例如叔丁氧羰基)、C(O)2(苯基(C1-2烷基))(例如苄氧羰基)、C(O)NHR43、S(O)2R44、NHS(O)2NHR45、NHC(O)R46、NHC(O)NHR47或NHS(O)2R48，条件是NHS(O)2NHR45、NHC(O)R46、NHC(O)NHR47或NHS(O)2R48取代基都没有连接在环氮原子上； k、l、p和q独立地为0、1或2； R20、R22、R24、R26、R27、R29、R31、R33、R37、R40、R51和R54独立地为氢或C1-6烷基； R21、R23、R25、R28、R30、R32、R34、R36、R38、R39、R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47、R48、R49、R50、R52、R53、R55、R56和R57独立地为C1-6烷基(任选被卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C5-6环烯基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4烷基)、杂芳基、苯基、杂芳氧基或苯氧基取代)、C3-7环烷基、苯基或杂芳基；其中刚刚提及的苯基和杂芳基部分任选被卤素、羟基、硝基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3取代； R21、R23、R25、R28、R30、R34、R35、R36、R41、R42、R43、R45、R46、R47、R52、R53、R55和R57另外还可以是氢； 可供选择地，R20和R21、和/或R22和R23、和/或R27和R28、和/或R29和R30、和/或R33和R34、和/或R51和R52、和/或R54和R55、和/或R40和R41可以连接形成5-或6-元环，该环任选被卤素、C1-4烷基或苯基取代(其中所述苯环任选被卤素、氰基、硝基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、S(O)mC1-4烷基、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、NHS(O)2(C1-4烷基)、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、NHC(O)NH2、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3或OCF3取代)； m为0、1或2。
本发明的某些化合物可以以不同的异构形式(例如对映异构体、非对映异构体、几何异构体或互变异构体)存在。本发明包括所有上述异构体及其所有比例的混合物。
适合的盐包括酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、甲磺酸盐、琥珀酸盐或对-甲苯磺酸盐。
本发明化合物可以作为溶剂化物(例如水合物)存在，本发明涵盖所有这类溶剂化物。
烷基和烷基部分是直链或支链，例如是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基。在下文中，甲基有时缩写成Me。
卤代烷基包含，例如一至六个，例如一至三个卤原子(例如，氟原子)，例如是CF3或CH2CF3。
环烷基为，例如环丙基、环戊基或环己基。
苯基(C1-4烷基)为，例如苄基、1-(苯基)乙-1-基或1-(苯基)乙-2-基。
杂芳基(C1-4烷基)为，例如吡啶基甲基、嘧啶基甲基或1-(吡啶基)乙-2-基。
苯基(C1-4烷氧基)为，例如苄氧基或1-(苯基)乙-1-基氧基。
芳氧基为，例如苯氧基。
杂芳氧基为，例如吡啶基氧基(pyridinyloxy)或嘧啶基氧基(pyrimidinyloxy)。
杂芳基(C1-4烷氧基)为，例如，吡啶基甲氧基、嘧啶基甲氧基或1-(吡啶基)乙-2-氧基。
杂芳基是芳族5或6元环，其任选与一个或多个其它环稠合，包含至少一个选自氮、氧和硫的杂原子；或其N-氧化物、S-氧化物或S-二氧化物。杂芳基为，例如呋喃基、噻吩基(亦称thiophenyl)、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、唑基、异唑基、咪唑基、[1，2，4]-三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、苯并[b]呋喃基(亦称苯并呋喃基)、苯并[b]噻吩基(亦称苯并噻吩基或benzothiophenyl)、吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、1，2，3-苯并噻二唑基、咪唑并吡啶基(例如咪唑并[1，2a]吡啶基)、噻吩并[3，2-b]吡啶-6-基、1，2，3-苯并二唑基(亦称苯并[1，2，3]噻二唑基)、2，1，3-苯并噻二唑基、苯并呋咱(亦称2，1，3-苯并二唑基)、喹喔啉基、吡唑并吡啶(例如1H-吡唑并[3，4-b]吡啶基)、喹啉基、异喹啉基、萘啶基(例如[1，6]萘啶基或[1，8]萘啶基)、苯并噻嗪基或二苯并噻吩基(亦称dibenzothienyl)；或其N-氧化物或其S-氧化物或S-二氧化物。
适宜的5-或6-元杂环基环(基团Z)包括具有一个或两个氮原子和任选一个氧原子或硫原子的环。适宜的环为，例如哌啶、哌嗪、吗啉、硫吗啉或吡咯烷。在本发明的一方面中，Z为哌啶、哌嗪或吡咯烷(例如哌啶或哌嗪)。
在另一方面，本发明提供了式(I)化合物，其中，除非另有说明，芳基、苯基和杂芳基部分任选独立地被一个或多个下述基团取代卤素、羟基、硝基、S(C1-6烷基)、S(O)(C1-6烷基)、S(O)2(C1-6烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-6烷基)、S(O)2N(C1-6烷基)2、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、CH2S(O)2(C1-6烷基)、OS(O)2(C1-6烷基)、OCH2杂芳基(例如OCH2四唑基)、OCH2CO2H、OCH2CO2(C1-6烷基)、OCH2C(O)NH2、OCH2C(O)NH(C1-6烷基)、OCH2CN、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、C(O)NH2、C(O)NH(C1-6烷基)、C(O)N(C1-6烷基)2、C(O)[N-连接的杂环基]、CO2H、CO2(C1-6烷基)、NHC(O)(C1-6烷基)、NHC(O)O(C1-6烷基)、NHS(O)2(C1-6烷基)、CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3、OCF3、苯基、杂芳基、苯基(C1-4烷基)、杂芳基(C1-4烷基)、NHC(O)苯基、NHC(O)杂芳基、NHC(O)(C1-4烷基)苯基、NHC(O)(C1-4烷基)杂芳基、NHS(O)2苯基、NHS(O)2杂芳基、NHS(O)2(C1-4烷基)苯基、NHS(O)2(C1-4烷基)杂芳基、NHC(O)NH(C1-6烷基)、NHC(O)NH(C3-7环烷基)、NHC(O)NH苯基、NHC(O)NH杂芳基、NHC(O)NH(C1-4烷基)苯基或NHC(O)NH(C1-4烷基)杂芳基； 其中上述苯基和杂芳基基团任选被卤素、羟基、硝基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、CF3或OCF3取代。
另一方面，本发明提供了式(I)化合物，其中，除非另有说明，芳基、苯基和杂芳基部分任选独立地被一个或多个下述取代基取代卤素、羟基、硝基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3或OCF3。
在本发明的另一方面，R10、R13、R15、R16和R18为氢或C1-4烷基(例如甲基)。在另一方面，R10、R13、R15、R16和R18为氢。
在本发明的另一方面，R11、R12、R14、R17、R18和R19为C1-8烷基(任选被卤素、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基(任选被卤素取代)、C5-6环烯基、S(O)2(C1-4烷基)、杂芳基、苯基、杂芳氧基或芳氧基(例如苯氧基)取代)、苯基、杂芳基、C3-7环烷基(任选被卤素或C1-4烷基取代)、稠合至苯环的C4-7环烷基、C5-7环烯基或杂环基(杂环基自身任选被氧代、C(O)(C1-6烷基)、S(O)k(C1-4烷基)、卤素或C1-4烷基取代)；k为0、1或2；或R10和R11和/或R16和R17可以连接形成任选含有氮、氧或硫原子的4-、5-或6-元环，所述环任选被C1-6烷基或C(O)(C1-6烷基)取代。
在本发明的另一方面，R11、R12、R14、R17和R19为C1-8烷基(任选被卤素(例如氟)取代)、苯基(任选如以上所述被取代)、C3-6环烷基(任选被卤素(例如氟)取代)或C-连接的含氮杂环基(任选在环氮原子上被取代)。
在另一方面，R1为NHC(O)R14、苯基或杂环基，其中R14如上所定义，和苯基和杂环基任选如以上所述被取代。
在本发明的另一方面，R1为NR13C(O)R14，其中R13和R14如上所定义。例如R13为氢。
在本发明的另一方面，R14为C1-8烷基(任选被卤素取代(例如氟，例如形成CF3CH2))、苯基(任选如以上所述被取代)、C3-6环烷基(任选被卤素取代(例如氟，例如形成1，1-二氟环己-4-基))或C-连接的含氮杂环基(例如四氢吡喃或哌啶，任选在环氮原子上被取代)。
在另一方面，本发明提供了本发明化合物，其中R14为C1-8烷基(任选被卤素取代(例如氟，例如形成CF3CH2))、苯基(任选被卤素取代)或C5-6环烷基(任选被卤素取代(例如氟，例如形成1，1-二氟环己-4-基))。
在本发明的另一方面，作为R1的杂环基任选被以下基团取代(例如单取代，例如当存在环氮原子时，在该环氮原子被单取代)C1-6烷基[任选被苯基{苯基自身任选被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、OCF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2、C1-4烷硫基或S(O)2(C1-4烷基)取代}或杂芳基{杂芳基自身任选被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2、C1-4烷硫基或S(O)2(C1-4烷基)取代}取代]、苯基{任选被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、OCF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2、C1-4烷硫基或S(O)2(C1-4烷基)取代}、杂芳基{任选被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2、C1-4烷硫基或S(O)2(C1-4烷基)取代}、S(O)2NR40R41、C(O)R42、C(O)NHR43或S(O)2R44；其中R40、R41、R42、R43和R44独立地为氢或C1-6烷基。
在本发明的另一方面，R1是任选取代的芳基(例如任选取代的苯基)或任选取代的杂芳基，其中所述任选的取代基如上所述。
在本发明的另一方面，当R1为杂环基时，它是例如，四氢吡喃、四氢噻喃(tetrahydrothiopyran)、四氢二氧基噻喃(tetrahydrodioxythiopyran)、哌啶、哌嗪、吡咯烷或氮杂环丁烷(azetidine)。在另一方面，当R1为杂环基时，它是，例如哌啶、哌嗪、吡咯烷或氮杂环丁烷。
在本发明的另一方面，R1是任选取代的杂环基，例如任选取代的哌啶-1-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-3-基、氮杂环丁烷-1-基或氮杂环丁烷-3-基。
在本发明的另一方面，作为R1的杂环基被以下基团单取代C1-6烷基、C3-7环烷基、苯基{任选被卤素(例如氟)、C1-4烷基(例如甲基)、C1-4烷氧基(例如甲氧基)、CF3或OCF3取代}、S(O)2(C1-4烷基)(例如S(O)2CH3、S(O)2CH2CH3或S(O)2CH(CH3)2)、S(O)2(C1-4氟代烷基)(例如S(O)2CF3或S(O)2CH2CF3)、S(O)2苯基{任选被卤素(例如氯)、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、S(O)2(C1-4烷基)(例如S(O)2CH3或S(O)2CH2CH2CH3)或S(O)2(C1-4氟代烷基)(例如S(O)2CH2CF3)取代(例如单取代)}、苄基{任选被卤素(例如氯或氟)、C1-4烷基、C1-4烷氧基(例如甲氧基)、CF3或OCF3取代}、C(O)H、C(O)(C1-4烷基)、苯甲酰基{任选被卤素(例如氯或氟)、C1-4烷基(例如甲基)、C1-4烷氧基、CF3或OCF3取代}、C(O)2(C1-4烷基)、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)或C(O)NH苯基{任选被卤素(例如氟)、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3或OCF3取代}。所述杂环基还可以被S(O)2N(C1-4烷基)2单取代。在另一方面，所述杂环基为4-取代的哌啶-1-基、1-取代的哌啶-4-基、4-取代的哌嗪-1-基、3-取代的吡咯烷-1-基、1-取代的吡咯烷-3-基、3-取代的氮杂环丁烷-1-基或1-取代的氮杂环丁烷-3-基(例如，其中所述取代基如本段先前所述)。在另一方面，所述杂环基为1-取代的哌啶-4-基或4-取代的哌嗪-1-基，其中所述取代基为S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4卤代烷基)、S(O)2(苯基)、S(O)2N(C1-4烷基)2或基基。
在本发明的另一方面，R1为哌啶基或哌嗪基(例如哌啶-4-基或哌嗪-1-基)，它们各自被苯基、S(O)2R39(其中R39为C1-4烷基(例如甲基或乙基)、苯基或CF3)或S(O)2NR29R30(其中R29和R30独立地为C1-4烷基(例如甲基))N-取代。
在本发明的另一方面，R1为NHC(O)R14，其中R14为C1-4卤代烷基(例如C1-4氟代烷基，例如CH2CF3或CH2CH2CF3)、苯基(任选被卤素取代)或C3-6环烷基(任选被一个或两个氟原子取代)。
在本发明的另一方面，R1是任选被S(O)2R39取代的苯基(其中R39为C1-4烷基(例如甲基))。
在本发明的另一方面，R1是任选被CF3取代的杂芳基(例如吡啶基)。
在本发明的另一方面，R1为杂环基(例如四氢吡喃或四氢噻喃)。
在本发明的另一方面，R2为苯基或杂芳基，它们各自任选被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、S(O)n(C1-4烷基)、硝基、氰基或CF3取代；其中n为0、1或2，例如0或2。当R2为杂芳基时，例如，它为任选取代的噻吩基(即，thiophenyl)。
在另一方面，R2为苯基或噻吩基，它们各自任选被卤素(例如氯或氟)或CF3取代。
在另一方面，R2是任选被卤素(例如氟)或CF3取代的苯基。例如R2为苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-CF3-苯基、3，5-二氯苯基或3，5-二氟苯基。在本发明的另一方面，R2为苯基、3-氟苯基或3，5-二氟苯基。
在本发明的另一方面，R3为氢或甲基。在本发明的另一方面，当R3为C1-4烷基(例如甲基)时，R3连接的碳原子具有R绝对构型。在本发明的另一方面，R3为氢。
在本发明的另一方面，R4为氢、甲基、乙基、正丙基、烯丙基或环丙基。在另一方面，R4为乙基。
在另一方面，X为CH2，Y不存在。
在另一方面，X为NH，Y为CH2。
在另一方面，Z为杂环基(例如哌啶基或哌嗪基)，其任选被C(O)(C1-6烷基)、C(O)(C1-6烷氧基)或S(O)2(C1-4烷基)取代(例如，在环氮原子上取代)。
在另一方面，本发明提供了式(Ia)化合物
其中 R2a是一个或两个卤素原子(例如两个氟)；R4为C1-4烷基(例如乙基或正丙基)；Z1为CH或N；和Z2为C(O)(C1-6烷基)(例如乙酰基)、C(O)(C1-6烷氧基)(例如叔丁氧羰基)或S(O)2(C1-4烷基)(例如S(O)2CH3)。
在另一方面，本发明提供了式(Ib)化合物
其中R2a和Z2如上所定义。
在另一方面，本发明提供了式(Ic)化合物
其中R2a和Z1如上所定义；和Z3为氧或N-S(O)2(C1-4烷基)(例如N-S(O)2CH3)。
在另一方面，本发明提供了式(Id)化合物
其中R2a和Z2如上所定义。
在另一方面，本发明提供了式(Ie)化合物
其中R2a、R4、Z1和Z3如上所定义。
在另一方面，本发明提供了式(If)化合物
其中R2a、R4和Z2如上所定义。
表I、II、III、IV、V和VI中所列举的化合物说明了本发明。
表I 表I包括式(Ia)化合物。

表II 表II包括式(Ib)化合物。

表III 表Ⅲ包括式(Ic)化合物。

表IV 表IV包括式(Id)化合物。

表V 表V包括式(Ie)化合物。

表VI 表VI包括式(If)化合物。

在另一方面，本发明提供了上表所列举的各单独的化合物。
式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)和(If)化合物可以如下所示进行制备。
本发明化合物通过以下方式得到制备在还原胺化{例如，在适宜的溶剂(例如脂族醇，例如甲醇)，适宜的有机酸(例如脂族酸，例如乙酸)和适宜的还原剂(例如三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠)}的条件下，使式(II)化合物与式(III)化合物反应
可供选择地，本发明化合物可以通过以下方式进行制备使式(IV)化合物与式(III)化合物在标准文献条件(standard literature condition)下反应，
其中离去基团LG1为，例如甲苯磺酸酯基(tosylate)、甲磺酸酯基(mesylate)、三氟甲磺酸酯基(triflate)或卤素。
可供选择地，本发明化合物可以通过以下方式进行制备 使式(V)化合物与下述式(VI)、式(VII)或式(VIII)化合物反应，
即当X为CH2时，与式(VI)化合物反应
其中LG2为，例如卤素、活性酯(active ester)或OH(由此形成羧酸)，周碳二亚胺偶联剂例如HATU或酸与碳酰二咪唑反应的活性产物活化；所述反应在碱(例如三乙胺)存在下，在惰性溶剂(例如二氯甲烷)中进行； 或 当X为NH时，与式(VII)化合物反应
该反应在碱(例如三乙胺)存在下，在惰性溶剂(例如二氯甲烷)中进行； 或 当X为NR5时，与式(VIII)化合物反应
其中LG3为卤素或活性酯；该反应在碱(例如三乙胺)存在下，在惰性溶剂(例如二氯甲烷)中进行。
式(V)可以通过以下方式进行制备对(IX)进行脱保护
其中保护基PG为，例如苄基、Cbz(苄氧羰基)或叔丁氧羰基，并且它们可以通过氢化或酸处理(例如三氟乙酸处理)而除去。
式(IX)可以通过以下方式进行制备使(X)与以上式(II)或(IV)化合物反应，
所使用的条件为以上式(II)或(IV)化合物与式(III)化合物反应所概述的条件。
其中Y不存在，X为CH2并且Z为含N杂环的本发明化合物可以通过以下方式进行制备使式(XI)化合物与含N杂环反应，
其中LG3为卤素(例如溴)、甲苯磺酸酯基或甲磺酸酯基，反应条件为在环境温度至溶剂沸点温度的温度范围内，在碱(例如三乙胺或二异丙基乙胺)存在下，在惰性溶剂(例如二氯甲烷、二氧六环或四氢呋喃)中。
式(XI)化合物可以通过使用本领域已知的酸偶联剂，使式(V)化合物与卤代乙酸反应进行制备，或使式(V)化合物与卤代乙酰卤化物(haloacetyl halide)反应进行制备。
在另一方面，本发明提供了制备式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)和(If)化合物的方法。这些方法中的许多中间体都是新中间体，它们在此提供作为本发明的进一步特征。
本发明化合物具有作为药物的活性，特别是可以作为趋化因子受体(特别是CCR5)活性的调节剂(例如激动剂、部分激动剂、反激动剂或拮抗剂)，并且可以用于治疗自身免疫性、炎性、增殖性或过度增殖性疾病或免疫介导的疾病(包括对移植器官或组织的排斥和获得性免疫缺陷综合征(AIDS))。
本发明化合物也有抑制病毒(例如人免疫缺陷病毒(HIV))进入靶细胞的作用，因此有预防被病毒(例如HIV)感染、治疗被病毒(例如HIV)感染和预防和/或治疗获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的作用。
按照本发明的另一特征，提供了式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)或(If)化合物或其药学上可接受的盐，其用在治疗性(包括预防性)处置温血动物(例如人)的方法中。
按照本发明的另一特征，提供了在有需要这种治疗的温血动物(例如人类)中调节趋化因子受体活性(特别是CCR5受体活性)的方法，包括对所述动物给药有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐。
本发明也提供式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)或(If)化合物或其药学上可接受的盐作为药物的用途，例如作为治疗以下疾病的药物移植排斥、呼吸系统疾病、牛皮癣或类风湿性关节炎(例如类风湿性关节炎)。[呼吸系统疾病例如是COPD、哮喘{如支气管哮喘、过敏性哮喘、内源性哮喘、外源性哮喘或粉尘性哮喘，特别是慢性或成癖哮喘(如迟发性哮喘或气道高反应性)}；或鼻炎{包括急性鼻炎、过敏性鼻炎、萎缩性鼻炎或慢性鼻炎，包括干酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化脓性鼻炎、干燥性鼻炎或药物性鼻炎；膜性鼻炎包括格鲁布性鼻炎、纤维蛋白性鼻炎或假膜性鼻炎或腺病性鼻炎；季节性鼻炎包括神经性鼻炎(枯草热)或血管运动性鼻炎}，并且特别是哮喘或鼻炎]。
另一方面，本发明提供式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)或(If)化合物或其药学上可接受的盐在制备用在治疗的药物中的用途(例如在温血动物(例如人)中调节趋化因子受体活性(特别是CCR5受体活性(特别是类风湿性关节炎)))。
本发明也提供用作药物的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)或(If)化合物或其药学上可接受的盐，特别是作为治疗类风湿性关节炎的药物。
另一方面，本发明提供式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)或(If)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗的药物中的用途(例如在温血动物(例如人)中调节趋化因子受体活性(特别是CCR5受体活性(特别是类风湿性关节炎)))。
本发明进一步提供式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)或(If)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗温血动物(例如人)中如下疾病的药物中的用途 (1)(呼吸道)气道阻塞疾病，包括慢性阻塞性肺疾病(COPD)(例如不可逆性COPD)；哮喘{例如，支气管哮喘、过敏性哮喘、内源性哮喘、外源性哮喘和粉尘诱发哮喘，特别是慢性或成癖哮喘(例如迟发性哮喘或气道高反应性)}；支气管炎{例如嗜酸性支气管炎}；急性鼻炎、过敏性鼻炎、萎缩性鼻炎或慢性鼻炎，如干酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化脓性鼻炎、干燥性鼻炎或药物性鼻；膜性鼻炎包括格鲁布性鼻炎、纤维蛋白性鼻炎或假膜性鼻炎或腺病性鼻炎；季节性鼻炎包括神经性鼻炎(枯草热)或血管运动性鼻炎)；肉样瘤病；农民肺和相关疾病；鼻息肉病；肺纤维化或特发性间质性肺炎； (2)(骨和关节)关节炎，包括风湿性关节炎、感染性关节炎、自身免疫性关节炎、血清阴性脊柱关节病(例如，强直性脊柱炎、牛皮癣性关节炎或莱特尔氏病(Reiter’s disease))、贝切特病、斯耶格伦综合征或全身性硬化； (3)(皮肤和眼)牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎或其他湿疹性皮炎、脂溢性皮炎、扁平苔癣、天疱疮、大疱性天疱疮、大疱性表皮松解、荨麻疹、皮肤血管炎(angiodermas)、血管炎红斑(vasculitideserythemas)、皮肤酸性细胞过多、葡萄膜炎、斑秃、或春季结膜炎 (4)(胃肠道)腹部疾病、直肠炎、嗜酸性肠胃炎、肥大细胞病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、过敏性肠疾病或者具有远离肠的效应的食物相关的过敏症(例如偏头痛、鼻炎或湿疹)； (5)(同种异体移植物排斥)急性和慢性同种异体移植物排斥，例如在肾、心脏、肝、肺、骨髓、皮肤或角膜移植后或输血后的急性和慢性同种异体移植物排斥；或慢性移植物抗宿主病；和/或 (6)(其他组织或疾病)阿尔茨海默病、多发性硬化、动脉粥样硬化、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、狼疮病(如红斑狼疮或全身性狼疮)、全身性红斑狼疮、桥本(氏)甲状腺炎、重症肌无力、I型糖尿病、肾病综合征、嗜酸性细胞增多筋膜炎、高IgE综合征、麻风病(如瘤型麻风)、牙周病、塞泽里综合征、先天性血小板减少紫癜或月经周期失调。
本发明进一步提供治疗温血动物(例如人)中趋化因子介导的病症(特别是CCR5介导的病症)的方法，包含对需要这种治疗的哺乳动物给药有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)或(If)化合物或其药学上可接受的盐。
为了使用本发明化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物来治疗性处置温血动物(例如人)特别是调节趋化因子受体(例如CCR5受体)活性，通常按照标准药学实践将所述成分配制成药物组合物。
因此在另一方面，本发明提供药物组合物，包含式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)或(If)化合物或其药学上可接受的盐(活性成分)和药学上可接受的助剂、稀释剂或载体。另一方面，本发明提供制备所述组合物的方法，包含混合活性成分与药学上可接受的助剂、稀释剂或载体。依赖于给药的方式，药物组合物将包含，例如0.05至99％w(重量百分比)、例如0.05至80％w、例如0.10至70％w(例如0.10至50％w)的活性成分，所有重量百分比均基于全部组合物。
本发明的药物组合物可以按标准方式给药用于需要治疗的病症，例如局部(例如肺和/或气道或者皮肤)、口服、直肠或肠胃外给药。就这些目的而言，本发明化合物可以借助本领域已知的手段配制成例如气雾剂、干粉制剂、片剂、胶囊剂、糖浆剂、粉剂、颗粒剂、水性或油性溶液剂或混悬剂、(脂质)乳剂、可分散粉剂、栓剂、软膏剂、霜剂、滴剂和无菌可注射的水性或油性溶液剂或混悬剂的形式。
适合的本发明药物组合物是适合于以单元剂型口服给药的药物组合物，例如药片或胶囊，含有0.1mg与1g之间的活性成分。
另一方面，本发明的药物组合物是适合于静脉内、皮下或肌内注射的药物组合物。
每名患者可以接受例如0.01mgkg-1至100mgkg-1本发明化合物的静脉内、皮下或肌内剂量，优选0.1mgkg-1至20mgkg-1，组合物每天给药1至4次。静脉内、皮下和肌内剂量可以借助单次快速静脉注射(bolus injection)给药。可供选择地，静脉内剂量可以通过一段时间的连续输注给药。可供选择地，每名患者将接受大约相当于每日肠胃外剂量的每日口服剂量，组合物每天给药1至4次。
下面阐述含有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)或(If)化合物或其药学上可接受的盐(下称化合物X)的代表性药物剂型，用于人的治疗或预防应用 (a) (b) (c) (d) (e) 可使用缓冲液、药学上可接受的助溶剂如聚乙二醇、聚丙二醇、甘油或乙醇或络合剂如羟基-丙基β-环糊精来辅助配制。
可通过药物领域中熟知的常规过程得到上述制剂。可通过常规手段对片剂(a)至(c)进行肠包衣，例如提供邻苯二甲酸醋酸纤维素包衣。
本发明还涉及联合治疗或组合物，其中式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)或(If)化合物或其药学上可接受的盐或包含式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)或(If)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物与用于治疗任何一种上述病症的药剂同时(可能在同一组合物中)或依次给药。
特别地，为了治疗炎性疾病(类风湿性关节炎、牛皮癣、炎症性肠病、COPD、哮喘和过敏性鼻炎)，本发明化合物可以与以下药物联合使用TNF-α抑制剂(如抗-TNF单克隆抗体(例如Remicade、CDP-870和D2E7)；或TNF受体免疫球蛋白分子(例如Enbrel)，非选择性的COX-1/COX-2抑制剂(例如吡罗昔康或双氯芬酸，丙酸类例如萘普生，氟比洛芬，非诺洛芬，酮洛芬或布洛芬，芬那酸类例如甲芬那酸，消炎痛(Indomethacin)，舒林酸，阿扎丙酮(azapropazone)；吡唑酮例如保泰松，水杨酸盐例如阿斯匹林)；COX-2抑制剂(例如美洛昔康，塞来考昔，罗非考昔，伐地考昔或依托考昔)；低剂量的甲氨蝶呤，来氟米特；环索奈德、羟氯喹，d-青霉胺或金诺芬，或肠胃外或口服用黄金制剂(oral gold)。
本发明更进一步涉及本发明的化合物与下列药物组合 ·白细胞三烯生物合成抑制剂，5-脂肪氧合酶(5-LO)抑制剂或5-脂肪氧合酶活化蛋白(FLAP)拮抗剂，例如弃留通(zileuton)；ABT-761；芬留顿(fenleuton)；替泊沙林(tepoxalin)；Abbott-79175；Abbott-85761；N-(5-取代的)-噻吩-2-烷基磺酰胺；2，6-二-叔丁基酚腙；甲氧基四氢吡喃例如Zeneca ZD-2138、SB-210661；吡啶基-取代的2-氰基萘化合物，例如L-739，010；2-氰基喹啉化合物，例如L-746，530；吲哚和喹啉化合物，例如MK-591，MK-886，和BAYx1005； ·白细胞三烯LTB4、LTC4、LTD4和LTE4的受体拮抗剂，选自吩噻嗪-3-酮，例如L-651，392；脒基化合物例如CGS-25019c；苯并胺(benzoxalamine)例如昂唑司特；苯甲脒(benzenecarboximidamides)例如BIIL 284/260；化合物例如扎鲁司特、阿鲁司特、孟鲁司特、普仑司特、维鲁司特(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、伊拉司特(CGP45715A)和BAYx7195； ·PDE4抑制剂，包括同工型PDE4D的抑制剂； ·抗组胺H1受体拮抗剂，例如西替立嗪(cetirizine)、氯雷他定(loratadine)、地氯雷他定(desloratadine)、非索非那定(fexofenadine)、阿司咪唑(astemizole)、氮卓斯汀(zaelastine)以及扑尔敏(chlorpheniramine)； ·胃保护性H2受体拮抗剂； ·α1-和α2-肾上腺素受体激动剂、血管收缩剂、拟交感神经剂，例如丙己君(propylhexedrine)、去氧肾上腺素(phenylephrine)、苯丙醇胺、伪麻黄碱(pseudoephedrine)、萘甲唑林盐酸盐(naphazolinehydrochloride)、羟甲唑啉盐酸盐(oxymetazoline hydrochloride)、四氢唑林盐酸盐(tetrahydrozoline hydrochloride)、赛洛唑啉盐酸盐(xylometazoline hydrochloride)以及乙基去甲肾上腺素盐酸盐； ·抗胆碱能剂，例如异丙托溴铵(ipratropium bromide)、噻托溴铵(titropium bromide)、氧托溴铵(oxitropium bromide)、哌仑西平(pirenzepine)和替仑西平(telenzepine)； ·β1-至β4-肾上腺素受体激动剂，例如奥西那林(metaproterenol)、异丙肾上腺素(isoproterenol)、去甲肾上腺素(isoprenaline)、沙丁胺醇(albutero)、柳丁氨醇(salbutamol)、福莫特罗(formoterol)、沙美特罗(sameterol)、特布他林(terbutaline)、奥西那林(oreiprenaline)、比托特罗甲磺酸盐(bitolterol mesylate)以及吡布特罗(pirbuterol)；或者甲基黄嘌呤(methylxanthanine)，包括茶碱(theophylline)和氨茶碱(aminophylline)；色甘酸钠(sodium cromoglycate)；或蕈毒碱性受体(muscarinic receptor)(M1、M2、和M3)拮抗剂； ·胰岛素类生长因子I型(IGF-1)模拟物； ·降低全身性副作用的吸入糖皮质激素，例如泼尼松(prednisone)、泼尼松龙(prednisolone)、氟尼缩松(flunisolide)，曲安奈德(triamcinolone)，二丙酸倍氯米松(beclomethasone dipropionate)，布地奈德(budesonide)，丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)和糠酸莫美松(mometasone furoate)； ·基质金属蛋白酶抑制剂，即溶基质蛋白酶(stromelysins)、胶原酶和明胶酶以及蛋白聚糖酶(aggrecanase)的抑制剂；特别是胶原酶-1(MMP-1)，胶原酶-2(MMP-8)，胶原酶-3(MMP-13)，溶基质蛋白酶-1(MMP-3)，溶基质蛋白酶-2(MMP-10)和溶基质蛋白酶-3(MMP-11)和MMP-12； ·趋化因子受体功能的调节剂，例如CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10以及CCR11(对C-C家族而言)；CXCR1、CXCR3、CXCR4和CXCR5(对C-X-C家族而言)以及对C-X3-C家族而言的CX3CR1受体； ·骨质疏松症药物，例如罗咯昔芬、屈洛昔芬、拉索昔芬或fosomax； ·免疫抑制剂例如FK-506、雷帕霉素(rapamycin)、环孢灵(cyclosporine)、硫唑嘌呤(azathiprine)和甲氨蝶呤(methotrexate)；或 ·用于治疗骨性关节炎的现有治疗药物，例如非甾类抗炎剂(后文称作NSAID)例如吡罗昔康或双氯芬酸，丙酸类例如萘普生，氟比洛芬，非诺洛芬，酮洛芬和布洛芬，芬那酸类例如甲芬那酸，消炎痛，舒林酸，阿扎丙酮，吡唑酮例如保泰松，水杨酸盐例如阿斯匹林；COX-2抑制剂例如塞来考昔，罗非考昔，伐地考昔和依托考昔，止痛剂和关节内治疗剂例如皮质甾类和透明质酸类例如海尔根(hyalgan)和synvisc以及P2X7受体拮抗剂。
本发明进一步还涉及本发明化合物与下述药物的组合使用(i)类胰蛋白酶抑制剂；(ii)血小板活化因子(PAF)拮抗剂；(iii)白介素转换酶(ICE)抑制剂；(iv)IMPDH抑制剂；(v)粘附分子抑制剂包括VLA-4拮抗剂；(vi)组织蛋白酶；(vii)MAP激酶抑制剂；(viii)葡萄糖-6磷酸脱氢酶抑制剂；(ix)激肽-B1-和B2-受体拮抗体；(x)抗痛风剂，例如，秋水仙碱；(xi)黄嘌呤氧化酶抑制剂，例如，别嘌呤醇；(xii)排尿酸剂，例如丙磺舒或磺砒酮或苯溴马隆；(xiii)生长激素促分泌剂；(xiv)转化生长因子(TGF)；(xv)血小板衍生生长因子(PDGF)；(xvi)成纤维细胞生长因子，例如基本成纤维细胞生长因子(bFGF)；(xvii)粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)；(xviii)辣椒素油(capsaicin cream)；(xix)速激肽NK1或NK3受体拮抗剂，例如选自NKP-608C、SB-233412(他奈坦)或D-4418；(xx)弹性蛋白酶抑制剂，选自UT-77和ZD-0892；(xxi)TNFα转化酶抑制剂(TACE)；(xxii)诱导的一氧化氮合成酶抑制剂(iNOS)或(xxiii)TH2细胞上表达的化学引诱物受体同源分子(CRTH2拮抗剂)。
现在，本发明将通过以下非限制性实施例进行说明，其中除非另有说明 (i)所给出的温度为摄氏度(℃)；在室温或环境温度下的操作是指在18-25℃的温度下进行操作； (ii)有机溶液用无水硫酸镁干燥；溶剂的蒸发使用旋转蒸发仪在减压(600-4000帕斯卡；4.5-30mmHg)、浴温高达60℃下进行； (iii)除非另有说明，色谱法是指在硅胶上进行的快速色谱法；薄层色谱法(TLC)在硅胶板上进行；其中“Bond Elut”柱是指由Varian，Harbor City，California，USA获得的、名称为“Mega Bond Elut SI”的柱，所述柱含有10g或20g粒径为40微米的硅胶，其中所述硅胶二氧化硅包装在60mL的一次性注射器中，并由多孔板支撑。其中“IsoluteTM SCX柱”是指由InternationalSorbent Technology Ltd.，1st House，Duffryn Industial Estate，Ystrad Mynach，Hengoed，Mid Glamorgan，UK获得含有苯磺酸的柱子(末端没有封闭)。其中“ArgonautTM PS-三-胺清除剂树脂”是指由Argonaut Technologies Inc.，887Industrial Road，Suite G，San Carlos，California，USA获得的三-(2-氨乙基)胺聚苯乙烯树脂； (iv)反应过程通常由TLC进行监测，反应时间仅仅作为示例给出； (v)如果给出的话，则收率仅仅作为示例给出，并且不一定是经过努力提高获得的产量；如果需要更多的物质，可以重复进行制备； (vi)当给出时，引用1H NMR数据，并且以主要诊断质子的δ值形式，以相对于作为内标的四甲基硅烷(TMS)的百万分之一(ppm)的形式表示，使用全氘DMSO(CD3SOCD3)作为溶剂，在400MHz测定，除非另有说明；耦合常数(J)的单位是Hz； (vii)所用化学符号具有其常见含义；使用SI单位和符号； (viii)溶剂比例为体积百分数； (ix)使用直接暴露的探针，以化学电离(APCI)的方式，用70电子伏特的电子能量运行质谱(MS)；其中所表示的电离是通过电喷射(ES)实现的；如果给出m/z值，通常只报道表示母体质量的离子，且除非另有说明，引用的质量离子是带正电质量离子-(M+H)+； (x)LCMS表征使用一对Gilson 306泵以及带有Gilson 233XL取样机和Waters ZMD4000质谱仪进行。LC包括水对称4.6x50柱C18，具有5微米粒径。洗脱剂是A，水和0.05％甲酸，以及B，乙腈和0.05％甲酸。洗脱剂梯度在6分钟内由95％A变为95％B。其中所述电离通过电喷射(ES)进行；如果给出m/z值，通常只报道表示母体质量的离子，且除非另有说明，引用的质量离子是带正电质量离子-(M+H)+； (xi)使用以下缩略语 DMSO二甲亚砜； DMF N-二甲基甲酰胺； DCM 二氯甲烷； THF 四氢呋喃； DIPEA N，N-二异丙基乙胺； NMP N-甲基吡咯烷酮； HATUO-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基六氟磷酸盐； HBTUO-(7-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基六氟磷酸盐； Boc 叔丁氧羰基 MeOH甲醇； EtOH乙醇； EtOAc 乙酸乙酯； MP 大孔性的；和， PS 聚合物负载的。
实施例1 该实施例说明了4-{2-[(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)(乙基)氨基]-2-氧代乙基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物1，表I)的制备。

将MP-三乙酰氧基硼氢化物(2.5g)加至(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙醛(662mg)(方法A)和4-{2-[乙基(哌啶-4-基)氨基]-2-氧代乙基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯(方法B)(704mg)的二氯甲烷(25ml)溶液中，并且将上述混合物搅拌18小时。将上述反应混合物过滤，并且用1∶9的甲醇和二氯甲烷混合物(50ml)对树脂进行洗涤。将合并的滤液蒸干，并且通过经过用乙酸乙酯-30％甲醇-乙酸乙酯溶剂梯度洗脱的40g二氧化硅柱对所得残余物进行纯化。获得标题化合物，收率为58％，LC-MS M+H＝670。
1H NMR1.15(3H，m)，1.20-2.17(14H，m)，1.42(9H，s)，2.36-2.54(6H，m)，2.62(2H，t)，2.74(3H，s)，2.90(2H，m)，3.18(2H，d)，3.22-3.48(6H，m)，3.71(1H，d)，3.79&4.29(1H，m)，3.85(1H，d)，6.63(3H，m). 实施例1b 按照类似的方式，不同的是使用4-{2-[异丁基(哌啶-4-基)氨基]-2-氧代乙基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯(方法B)代替4-{2-[乙基(哌啶-4-基)氨基]-2-氧代乙基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯，由此制备得到4-{2-[(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)(异丁基)氨基]-2-氧代乙基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物12，表I)，LC-MS M+H＝698 NMR CDCl3 0.65(d，3H)，0.75(d，3H)，1.1-1.3(m，3H)，1.4(s，9H)，1.45-2.1(m，14H)，2.3-2.6(m，10H)，2.7(s，3H)，2.8-3.2(m，4H)，3.3-3.4(m，3H)，3.7(m，1H)，3.8(m，1H)，6.6(m，3H)
实施例1c 按照类似的方式，不同的是使用4-{2-[甲基(哌啶-4-基)氨基]-2-氧代乙基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯(方法B)代替4-{2-[乙基(哌啶-4-基)氨基]-2-氧代乙基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯，由此制备得到4-{2-[(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物20，表I)；LC-MS M+H＝656 NMR CDCl3 1.2-1.4(2H，m)，1.45(9H，s)，1.5-2.2(14H，m)，2.35-2.5(5H，m)，2.6(1H，m)，2.7(3H，s)，2.75-2.95(5H，m)，3.2(2H，d)，3.45-3.5(4H，m)，3.7(1H，m)，3.75-4.4(1H，m)，3.85(1H，m)，6.7(3H，m)
实施例1d 按照类似的方式，不同的是使用4-{2-[异丁基(哌啶-4-基)氨基]-2-氧代乙基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯(方法B)代替4-{2-[乙基(哌啶-4-基)氨基]-2-氧代乙基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯，以及使用(3R)-3-(3-氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙醛(方法A)，由此制备得到4-{2-[(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)(异丁基)氨基]-2-氧代乙基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯；LC-MS M+H＝680 NMR CDCl3 0.75(3H，d)，0.85(3H，d)，1.1-1.35(4H，m)，1.4(9H，s)，1.45-2.1(16H，m)，2.3-2.5(5H，m)，2.55(1H，t)，2.65(3H，s)，2.7-3.05(4H，m)，3.1(1H，s)，3.3-3.4(3H，m)，3.6(1H，m)，3.8-4(1H，m)，6.7-6.9(3H，m)，7.2(1H，m)
实施例2 该实施例描述了4-{2-[(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)(乙基)氨基]-2-氧代乙基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物2，表I)的制备。

将MP-三乙酰氧基硼氢化物(2.5g)加至(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙醛(662mg)(方法A)和4-{2-[乙基(哌啶-4-基)氨基]-2-氧代乙基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(方法B)(706mg)的二氯甲烷(25ml)溶液中，并且将上述混合物搅拌18小时。将上述反应混合物过滤，并且用1∶9的甲醇和二氯甲烷混合物(50ml)对树脂进行洗涤。将合并的滤液蒸干，并且通过经过用乙酸乙酯-10％甲醇-乙酸乙酯溶剂梯度洗脱的40g二氧化硅柱对所得残余物进行纯化，从而得到684mg标题化合物，LC-MS M+H＝669。
1H NMR1.10-2.23(25H，m)，1.43(9H，s)，2.38(1H，t)，2.51(1H，t)，2.62(1H，t)，2.72(2H，m)，2.73(3H，s)，2.88(2H，m)，3.24(2H，m)，3.48&4.38(1H，m)，3.72(1H，d)，3.84(1H，d)，4.08(2H，m)，6.62(3H，m). 实施例3 该实施例描述了N-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-N-乙基-2-哌啶-4-基乙酰胺(化合物3，表I)的制备。

将4-{2-[(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)(乙基)氨基]-2-氧代乙基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(635mg)加至4M HCl的二氧六环溶液(10ml)中，并且将所得混合物放置15分钟。将甲醇(10ml)加入其中并且将所得溶液搅拌45分钟。蒸发出溶剂，从而得到560mg白色泡沫，LC-MS M+H 569。
1H NMR(CDCl3)1.10-2.14(23H，m)，2.22(2H，m)，2.42(1H，t)，2.54(1H，t)，2.66(3H，m)，2.74(3H，s)，2.88(2H，m)，3.12(2H，d)，3.28(2H，m)，3.50&4.38(1H，m)，3.72(1H，d)，3.84(1H，d)，6.64(3H，m) 使用4-{2-[(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)(乙基)氨基]-2-氧代乙基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物1，表I)作为原料，获得N-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-N-乙基-2-哌嗪-1-基乙酰胺(化合物4，表I)；LC-MS M+H 570，1HNMR(CDCl3)1.10-2.14(18H，m)，2.36-2.56(6H，m)，2.64(2H，t)，2.74(3H，s)，2.78-2.96(5H，m)，3.14(2H，d)，3.32(2H，m)，3.72(1H，m)，3.78&4.28(1H，m)，3.86(1H，m)，6.64(3H，m). 实施例3a 使用4-{2-[(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)(异丁基)氨基]-2-氧代乙基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物12，表I)作为原料，获得N-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-N-异丁基-2-哌嗪-1-基乙酰胺(化合物13，表I)；LC-MS M+H 598 NMR CDCl3 0.7(d，3H)，0.8(d，3H)，1-2.1(m，20H)，2.3-2.45(m，5H)，2.6(t，1H)，2.7(s，3H)，2.75-2.8(m，2H)，2.9(d，1H)，3.1(m，2H)，3.7(d，1H)，3.8(m，1H)，6.6(m，3H) 实施例3b 使用4-{2-[(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)(异丁基)氨基]-2-氧代乙基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物1d)作为原料，获得N-(1-{(3R)-3-(3-氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-N-异丁基-2-哌嗪-1-基乙酰胺(化合物16，表I)；LC-MS M+H 580 NMRCDCl3 0.75(3H，d)，0.85(3H，d)，1.1-2.1(14H，m)，2.2-2.5(7H，m)，2.55(1H，t)，2.65(3H，s)，2.7-2.9(8H，m)，2.95(1H，d)，3.05(2H，m)，3.6(1H，m)，3.7-3.9(2H，m)，6.6-6.9(3H，m)，7.2(1H，m) 实施例3c 使用4-{2-[乙基(哌啶-4-基)氨基]-2-氧代乙基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯制备的4-{2-[(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯(实施例1c)作为原料，制备N-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-N-甲基-2-哌嗪-1-基乙酰胺；LC-MS M+H 556 实施例4 该实施例描述了N-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-N-乙基-2-[4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基]乙酰胺(化合物5，表I)的制备。

在氩气下，在0℃，将甲磺酰氯(55μl)加至N-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-N-乙基-2-哌嗪-1-基乙酰胺(200mg)和三乙胺(143μl)的二氯甲烷(3.5ml)溶液中。使上述反应混合物升温至室温，并且将其继续搅拌3小时。用二氯甲烷(15ml)对反应混合物进行稀释，用饱和氯化铵溶液(2×10ml)和盐水(1×10ml)洗涤并且对其进行干燥。蒸发出溶剂，从而得到185mg标题化合物，为白色泡沫，LC-MS M+H 648。
1H NMR(CDCl3)1.10-2.98(27H，m)，2.74(3H，s)，2.78(3H，s)，3.18-3.32(8H，m)，3.62&4.34(1H，m)，3.72(1H，d)，3.84(1H，d)，6.64(3H，m). 利用该方法，由N-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-N-乙基-2-哌啶-4-基乙酰胺(实施例3)开始，获得N-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-N-乙基-2-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]乙酰胺(化合物6，表I)。LC-MS M+H 647，1HNMR(CDCl3)1.08-2.96(32H，m)，2.72(3H，s)，2.74(3H，s)，3.26(2H，m)，3.48&4.38(1H，m)，3.72(1H，d)，3.82(3H，m)，6.64(3H，m). 利用该方法，由N-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-N-异丁基-2-哌嗪-1-基乙酰胺(实施例3a)开始，获得N-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-N-异丁基-2-[4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基]乙酰胺(化合物14，表I)。LC-MS M+H 676，1H NMR(CDCl3)0.8(d，3H)，0.9(d，3H)，1.1-2.2(m，16H)，2.4-2.7(m，7H)，2.75(s，3H)，2.8(s，3H)，2.85-3.1(m，4H)，3.2-3.4(m，6H)，3.6(m，1H)，3.7(m，1H)，3.8(m，1H)，6.6(m，3H). 利用该方法，由N-(1-{(3R)-3-(3-氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-N-异丁基-2-哌嗪-1-基乙酰胺(实施例3b)开始，获得N-(1-{(3R)-3-(3-氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-N-异丁基-2-[4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基]乙酰胺(化合物17，表I)。LC-MS M+H 658，1HNMR(CDCl3)0.85(3H，d)，0.95(3H，d)，1.2-2.2(17H，m)，2.4(1H，m)，2.5(1H，m)，2.6-2.7(5H，m)，2.75(3H，s)，2.78(3H，s)，2.8-2.95(2H，m)，3.05(2H，m)，3.2-3.35(6H，m)，3.6，4.05(1H，m)，3.7(1H，m)，3.85(1H，m)，6.75-6.95(3H，m)，7.2(1H，m). 利用该方法，由N-(环丙基甲基)-N-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-2-哌嗪-1-基乙酰胺(方法H)开始，获得N-(环丙基甲基)-N-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-2-[4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基]乙酰胺(化合物22，表I)。LC-MS M+H 674，1H NMR(CDCl3)0.2(d，2H)，0.4(d，1H)，0.6(d，1H)，1.5-1.1(m，10H)，2.1-1.7(m，6H)，1.55(br，3H)，2.6-2.3(m，6H)，2.55(s，3H)，2.6(s，3H)，2.9-2.78(m，2H)，3.3-3.1(m，6H)，3.5(m，1H)，3.7(d，1H)，3.8(d，1H)，6.65(m，3H). 利用该方法，由N-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-N-甲基-2-哌嗪-1-基乙酰胺(实施例3c)开始，获得N-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-N-甲基-2-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]乙酰胺(化合物24，表I)。LC-MS M+H 634，1HNMR(CDCl3)1.2-2.2(16H，m)，2.4(1H，m)，2.5(1H，m)，2.6-2.7(5H，m)，2.75(3H，s)，2.8(3H，s)，2.85(1H，m)，2.9-2.95(3H，m)，3.2-3.3(6H，m)，3.6，4.4(1H，m)，3.75(1H，m)，3.85(1H，m)，6.7(3H，m). 利用该方法，由N-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-N-异丁基-N’-哌啶-4-基脲(方法K)开始，获得N-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-N-异丁基-N’-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]脲(化合物1，表VI)。LC-MS M+H 676，1HNMR(CDCl3)0.9(6H，d)，1.2-2.2(24H，m)，2.4(1H，m)，2.5(1H，m)，2.6(1H，m)，2.7(3H，s)，2.75-2.8(4H，m)，2.9(2H，m)，3.7-4(4H，m)，4.25(1H，d)，6.7(3H，m). 利用该方法，由N-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-N-甲基-N’-哌啶-4-基脲(方法K)开始，获得N-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-N-甲基-N’-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]脲(化合物4，表VI)。LC-MS M+H 634，1HNMR(CDCl3)1.3-1.7(7H，m)，1.9-2.3(8H，m)，2.4(1H，m)，2.5(1H，m)，2.6(1H，m)，2.7(7H，m)，2.8(5H，m)，2.85-2.9(3H，m)，3.7-3.9(6H，m)，4.1(1H，m)，4.2(1H，d)，6.65(3H，m). 实施例5 该实施例描述了N-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-N-乙基-N’-{[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]甲基}脲(化合物1，表II)的制备。

将PS-三乙酰氧基硼氢化物(694mg)加至N-乙基-N’-{[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]甲基}-N-哌啶-4-基脲(173mg)的二氯甲烷(10ml)溶液中并且将其搅拌18小时。对上述反应混合物进行过滤，所得滤液用饱和碳酸氢钠溶液(1×15ml)和盐水(1×15ml)洗涤并且对其进行干燥。在用梯度乙酸乙酯-30％甲醇/乙酸乙酯溶剂洗脱的20g二氧化硅Bond Elut上对通过除去溶剂得到的残余物进行纯化，并且使所得物质通过最初用甲醇，然后用10％的7M氨的甲醇溶液洗脱的20g SCX2柱。将甲醇氨洗涤液蒸发，从而得到120mg标题化合物，为白色泡沫，LC-MS M+H 662。
1H NMR(CDCl3)1.2(t，3H)，1.2-2.1(m，19H)，2.4-2.7(m，5H)，2.8(m，6H)，2.9(m，2H)，3.2(m，4H)，3.7-3.9(m，4H)，4.1(m，1H)，4.5(m，1H)，6.6(m，3H). 实施例6 该实施例描述了N-烯丙基-N-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-2-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]乙酰胺(化合物7，表I)的制备。

向(R)3-(N-甲磺酰基哌啶-4-基)-3-(3，5-二氟苯基)丙醛(300mg)的CH2Cl2(40ml)溶液中加入N-烯丙基-2-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]-N-哌啶-4-基乙酰胺盐酸盐(412mg)、三乙胺(0.15ml)和三乙酰氧基硼氢化钠(471mg)，并且在室温将所得混合物搅拌18小时。所得反应混合物用碳酸氢钠水溶液(30ml)洗涤、然后用盐水(30ml)洗涤并且对其进行干燥(MgSO4)。通过制备型HPLC(乙腈/水)，从而得到产物(340mg)，为白色固体，MH+(659)。
NMR(DMSO)1.0-1.3(m，2H)，1.35(d，1H)，1.5-2.0(m，6H)，2.0-2.5(m，5H)，2.5-2.7(m，2H)，2.81(s，3H)，2.83(s，3H)，2.8-3.1(m，1H)，3.3-3.7(m，5H)，3.7-4.0(m，9H)，4.5(t，1H)，5.0-5.2(m，2H)，5.8-5.9(m，1H)，7.0(m，2H)，7.1(t，1H). 实施例7 该实施例描述了N-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-2-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]-N-丙基乙酰胺(化合物8，表I)的制备。

在室温和氢气气氛中，将N-烯丙基-N-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-2-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]乙酰胺(50mg)和钯碳(10％，20mg)的乙醇(20ml)悬浮液搅拌18小时。将所得反应混合物滤过Celite塞，并且在减压下对所得滤液进行浓缩，从而得到产物(50mg)，为白色固体。MH+(661). NMR(DMSO)0.8(m，2H)，0.9(t，3H)，1.0-1.4(m，4H)，1.4-1.8(m，4H)，1.8-2.2(m，6H)，2.2-2.4(m，6H)，2.6-2.8(m，6H)，2.85(s，3H)，2.9(s，3H)，2.9-3.1(m，4H)，3.4-3.6(m，6H)，6.9-7.0(m，2H)，7.1(t，1H). 实施例8 该实施例描述了N-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[4-(甲磺酰基)苯基]丙基}哌啶-4-基)-N-乙基-2-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]乙酰胺(化合物1，表III)的制备。

将二异丙基乙胺(130μl)加至[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]乙酸[CAS423722-27-4](111mg)和HATU(228mg)的二氯甲烷(3ml)悬浮液中，并且将所得混合物搅拌15分钟。将1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[4-(甲磺酰基)苯基]丙基}-N-乙基哌啶-4-胺(218mg)的二氯甲烷(2ml)溶液加入其中，并且将所得混合物搅拌16小时。所得反应混合物用二氯甲烷(15ml)进行稀释、用水(2×20ml)洗涤、用饱和碳酸氢钠水溶液(2×20ml)和盐水(10ml)洗涤并且对其进行干燥。蒸发出溶剂，并且在用乙酸乙酯-20％甲醇/乙酸乙酯溶剂梯度洗脱的二氧化硅柱上对所得残余物进行纯化，从而得到184mg产物，M+H 640。
按照类似的方式，不同的是使用四氢-2H-吡喃-4-基乙酸[CAS85064-61-5]作为原料，由此获得N-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[4-(甲磺酰基)苯基]丙基}哌啶-4-基)-N-乙基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰胺，M+H 563，(化合物2，表III)。
按照类似的方式，不同的是使用四氢-2H-吡喃-4-基乙酸[CAS85064-61-5]和1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}-N-异丁基哌啶-4-胺(方法H)作为原料，由此获得N-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-N-异丁基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰胺(化合物1，表V)。LC-MS M+H 598，1H NMR(CDCl3)0.75(d，3H)，0.8(d，3H)，1.1-2.2(m，26H)，2.3(m，1H)，2.4(t，1H)，2.6(t，1H)，2.7(s，3H)，2.75-2.9(m，2H)，3.4-3.5(m，2H)，3.65(m，1H)，3.8(m，1H)，3.85(m，2H)，6.6(m，3H). 按照类似的方式，不同的是使用四氢呋喃-2-基乙酸和1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}-N-异丁基哌啶-4-胺(方法H)作为原料，由此获得N-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-N-异丁基-2-(四氢呋喃-2-基)乙酰胺(化合物2，表V)。LC-MS M+H584，1H NMR(CDCl3)0.75(3H，d)，0.85(3H，d)，1.1-2.15(22H，m)，2.35(2H.m)，2.45(1H，m)，2.55(1H，m)，2.65(4H，m)，2.7-2.8(2H，m)，3.5，4.1(1H，m)，3.65(2H，m)，3.8(2H，m)，4.2(1H，m)，6.6(3H，m). 按照类似的方式，不同的是使用(1，1-二氧代硫吗啉-4-基)乙酸和1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}-N-异丁基哌啶-4-胺(方法H)作为原料，由此获得N-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-2-(1，1-二氧代硫吗啉-4-基)-N-异丁基乙酰胺(化合物3，表V)。LC-MS M+H 647，1H NMR(CDCl3)0.9(dt，6H)，1.4-2.0(m，23H)，2.4-2.6(m，4H)，2.7(s，H)，3.1(br，5H)，3.35(s，2H)，3.7(d，1H)，3.85(d，1H)，6.65(m，3H). 实施例9 该实施例描述了2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-N-乙基乙酰胺(化合物9，表I)的制备。

在氩气气氛和0℃，将乙酸酐(66μl)加至搅拌着的N-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-N-乙基-2-哌嗪-1-基乙酰胺(200mg)[实施例3，部分2]和三乙胺(143μl)的二氯甲烷(3.5ml)溶液中。使上述混合物升温至室温并且将其搅拌16小时。所得反应混合物用二氯甲烷(10ml)进行稀释，用氯化铵溶液(2×10ml)和盐水(10ml)洗涤并且对其进行干燥。在用乙酸乙酯-40％甲醇/乙酸乙酯溶剂梯度洗脱的12g二氧化硅柱体上通过色谱法对通过蒸发溶剂获得的残余物进行纯化，从而得到105mg产物，M+H 612。
按照类似的方式，不同的是使用N-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-N-乙基-2-哌啶-4-基乙酰胺(实施例3)作为原料，由此获得2-(1-乙酰基哌啶-4-基)-N-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-N-乙基乙酰胺(化合物10，表I)。
按照类似的方式，不同的是使用N-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-N-异丁基-2-哌嗪-1-基乙酰胺(化合物13，表I)作为原料，由此获得2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-N-异丁基乙酰胺(化合物15，表I)。LC-MS M+H 640，1H NMR(CDCl3)0.8(d，3H)，0.9(d，3H)，1.1-2.2(m，24H)，2.4-2.65(m 7H)，2.7(m，3H)，2.8-3.2(m，4H)，3，45(m，1H)，3.6(m，1H)，3.7(m，1H)，3.8(m，1H). 按照类似的方式，不同的是使用N-(1-{(3R)-3-(3-氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-N-异丁基-2-哌嗪-1-基乙酰胺(化合物16，表I)作为原料，由此获得2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-(1-{(3R)-3-(3-氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-N-异丁基-乙酰胺(化合物19，表I)。LC-MSM+H 622，1H NMR(CDCl3)0.85(3H，d)，0.95(3H，d)，1.2-2.0(15H，m)，2.05(3H，s)，2.1(1H，m)，2.35(1H，m)，2.5-2.65(6H，m)，2.75(3H，s)，2.8-2.95(2H，m)，3.1(2H，m)，3.2(2H，m)，3.45(2H，m)，3.5，4.05(1H，m)，3.6-3.75(3H，m)，3.85(1H，m)，6.8-6.95(3H，m)，7.25(1H，m). 按照类似的方式，不同的是使用N-(环丙基甲基)-N-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-2-哌嗪-1-基乙酰胺(方法H)作为原料，由此获得2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-(环丙基甲基)-N-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)乙酰胺(化合物23，表I)。LC-MS M+H 638，1H NMR(CDCl3)0.3(d，2H)，0.5(d，1H)，0.65(d，1H)，1.2-1.55(m，8H)，1.65(br，3H)，1.75-2.05(m，4H)，2.1(s，3H)，2.4-2.7(m，8H)，2.75(s，3H)，2.85-2.95(m，2H)，3.0-3.3(m，5H)，3.45-3.6(m，4H)，3.75(d，1H)，3.85(d，1H)，6.65(m，3H). 按照类似的方式，不同的是使用N-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-N-甲基-2-哌嗪-1-基乙酰胺(实施例3c)作为原料，由此获得2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-N-甲基乙酰胺(化合物26，表I)。LC-MSM+H 598，1H NMR(CDCl3)1.2-2.05(15H，m)，2.1(3H，s)，2.4(1H，m)，2.45-2.65(6H，m)，2.7(3H，s)，2.8-2.95(5H，m)，3.2(2H，d)，3.4-3.5((2H，m)，3.6-3.7(2H，m)，3.75(1H，m)，3.85(1H，m)，4.4(1H，m)，6.7(3H，m). 按照类似的方式，不同的是使用N-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-N-异丁基-N’-哌啶-4-基脲(方法K)作为原料，由此获得N′-(1-乙酰基哌啶-4-基)-N-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-N-异丁基脲(化合物3，表VI)。LC-MS M+H640，1H NMR(CDCl3)0.95(6H，d)，1.2-2.1(21H，m)，2.15(3H，s)，2.35(1H，m)，2.5(1H，m)，2.6(1H，m)，2.7(4H，m)，2.8-2.9(4H，m)，3.15(1H，m)，3.75(2H，m)，3.8-4(3H，m)，4.2(1H，d)，4.5(1H，m)，6.65(3H，m). 实施例10 该实施例描述了N-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[4-(甲磺酰基)苯基]丙基}哌啶-4-基)-N-乙基-2-吗啉-4-基乙酰胺(化合物3，表III)的制备。

步骤12-溴-N-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[4-(甲磺酰基)苯基]丙基}哌啶-4-基)-N-乙基乙酰胺的制备
在0℃和氩气气氛下，将1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[4-(甲磺酰基)苯基]丙基}-N-乙基哌啶-4-胺(方法F)(314mg)和三乙胺(200μl)的二氯甲烷(3.5ml)溶液加至搅拌着的溴乙酰氯(72μl)的二氯甲烷(3.5ml)溶液中。使上述反应混合物升温至室温，并且将其继续搅拌2小时。用二氯甲烷(15ml)对反应混合物进行稀释，用氯化铵溶液(2×15ml)和盐水(15ml)洗涤并且对其进行干燥。将蒸发溶剂而获得褐色泡沫(339mg)[M+H 558]直接用于步骤2中。
步骤2标题化合物的制备 在室温，将2-溴-N-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[4-(甲磺酰基)苯基]丙基}哌啶-4-基)-N-乙基乙酰胺(170mg)、吗啉(53μl)和碳酸钾(126mg)的二氧六环(3.1ml)混合物搅拌30分钟，然后将其升温至50℃保持1小时。蒸发出溶剂，将所得残余物溶于二氯甲烷(15ml)中、用水(2×15ml)和盐水(15ml)进行洗涤并且对其进行干燥。在用梯度乙酸乙酯-30％甲醇/乙酸乙酯溶剂洗脱的12g二氧化硅柱体上对通过蒸发溶剂得到的残余物进行纯化(产率58mg，M+H564)。
实施例11 该实施例描述了N-[(1-((3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-{1-[(三氟甲基)磺酰基]哌啶-4-基}丙基)哌啶-4-基]-N-乙基-2-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]乙酰胺(化合物11，表I)的制备。

步骤14-{2-[[1-((3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-{1-[(三氟甲基)磺酰基]哌啶-4-基}丙基)哌啶-4-基](乙基)氨基]-2-氧代乙基}哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
向(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-{1-[(三氟甲基)磺酰基]哌啶-4-基}丙醛(271mg)(方法A)和4-{2-[乙基(哌啶-4-基)氨基]-2-氧代乙基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(方法C)的二氯甲烷(7ml)溶液中加入冰醋酸(50mL)和三乙酰氧基硼氢化钠(178mg)，并且将所得混合物搅拌18小时。用碳酸氢钠溶液将上述反应混合物猝灭并且用二氯甲烷对其进行萃取。对有机物进行干燥和蒸发，从而得到固体，通过用梯度乙酸乙酯/异己烷(0-20％)洗脱的二氧化硅色谱法对该固体进行纯化，从而得到副标题化合物(产率270mg)，为白色固体。M+H 723。
步骤2标题化合物的制备 向4-{2-[[1-((3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-{1-[(三氟甲基)磺酰基]哌啶-4-基}丙基)哌啶-4-基](乙基)氨基]-2-氧代乙基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(270mg)的甲醇(1ml)溶液中加入4N HCl的二氧六环溶液(4ml)，并且将所得混合物搅拌1小时。对上述混合物进行浓缩，将其分配在二氯甲烷和2M NaOH之间，并且进一步用二氯甲烷对所得水相进行萃取(3×)。对所得有机相进行干燥并且将其蒸干。在氩气气氛下，将所得残余物溶于二氯甲烷(4ml)中并且将其冷却至5℃。将三乙胺(104μl)和甲磺酰基氯(44μl)加入其中，使混合物升温至室温并且将其搅拌18小时。所得混合物用二氯甲烷进行稀释并且用饱和氯化铵(2×)进行洗涤。对所得有机相进行干燥和蒸发，从而得到胶状物，通过用梯度甲醇/二氯甲烷(0∶100至20∶80)洗脱的二氧化硅色谱法对其进行纯化，从而得到标题化合物(121mg)，为白色固体。LC-MS M+H 701 1H NMR(CDCl3)1.06-2.29(m，26H)，2.42(m，1H)，2.67(t，2H)，2.76(s，3H)，2.78(m，1H)，2.89(t，1H)，3.00(t，1H)，3.28(m，2H)，3.48and4.37(m，1H)，3.78(m，2H)，3.87(m，1H)，4.00(m，1H)，6.66(m，3H). 实施例12 该实施例描述了4-{2-[(1-{(3R)-3-(3-氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)(异丁基)氨基]-2-氧代乙基}哌嗪-1-羧酸甲酯(化合物18，表I)的制备。

向N-(1-{(3R)-3-(3-氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-N-异丁基-2-哌嗪-1-基乙酰胺(化合物16，表I)(329mg)和三乙胺(104μL)的二氯甲烷(25ml)溶液中加入氯甲酸甲酯(53μL)。在室温将上述反应混合物搅拌24小时、用2N NaOH(2×25ml)洗涤、用MgSO4干燥并且对其进行蒸发。通过用梯度乙酸乙酯-35％甲醇/乙酸乙酯洗脱的二氧化硅色谱法对所得残余物进行纯化，从而得到标题化合物，为固体。产率159mg。LC-MS M+H 6381H NMR(CDCl3)0.85(3H，d)，0.95(3H，d)，1.2-2.2(18H，m)，2.4(1H，m)，2.5(4H，m)，2.6(1H，m)，2.7(3H，s)，2.8-2.95(2H，m)，3.05(2H，m)，3.2(2H，m)，3.45(3H，m)，3.5，4.05(1H，m)，3.7(4H，m)，3.85(1H，m)，6.8-6.95(3H，m)，7.25(1H，m). 按照类似的方式，不同的是使用N-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-N-甲基-2-哌嗪-1-基乙酰胺(实施例3c)作为原料，由此获得4-{2-[(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}哌嗪-1-羧酸甲酯(化合物25，表I)。LC-MS M+H 614，1H NMR(CDCl3)1.15-2.1(16H，m)，2.35-2.5(5H，m)，2.6(1H，m)，2.75(3H，s)，2.8-2.95(5H，m)，3.15(2H，d)，3.45-3.55(4H，m)，3.7(4H，m)，3.75-4.4(1H，m)，3.85(1H，m)，6.7(3H，m). 按照类似的方式，不同的是使用N-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-N-异丁基-2-哌嗪-1-基乙酰胺(化合物13，表I)作为原料，由此获得4-{2-[(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)(异丁基)氨基]-2-氧代乙基}哌嗪-1-羧酸甲酯(化合物27，表I)。LC-MS M+H 656，1H NMR(CDCl3)0.35(m，3H)，0.9(m，3H)，1.2-2.1(m，17H)，2.35-2.55(m，6H)，2.65(m，1H)，2.8(s，3H)，2.9(m，2H)，3.1(m，2H)，3.2(d，2H)，3.5(m，4H)，3.7(s，3H)，3.75(d，1H)，3.85(d，1H)，6.65(m，3H). 按照类似的方式，不同的是使用N-(环丙基甲基)-N-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-2-哌嗪-1-基乙酰胺(方法H)作为原料，由此获得4-{2-[(环丙基甲基)(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)氨基]-2-氧代乙基}哌嗪-1-羧酸甲酯(化合物28，表I)。LC-MS M+H 654，1H NMR(CDCl3)0.25(m，2H)，0.45(d，1H)，0.6(d，1H)，1.0-2.1(m，12H)，2.35-2.65(m，9H)，2.7(s，3H)，2.8(s，1H)，2.9(m，2H)，3.1-3.25(m，5H)，3.45(m，5)3.7(s，3H)，3.75(d，1H)，3.85(d，1H)，6.65(m，3H). 按照类似的方式，不同的是使用N-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-N-异丁基-N’-哌啶-4-基脲(方法K)作为原料，由此获得4-({[(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)(异丁基)氨基]羰基}氨基)哌啶-1-羧酸甲酯(化合物2，表VI)。LC-MS M+H 656，1H NMR(CDCl3)0.9(6H，d)，1.2-2.2(19H，m)，2.35(1H，m)，2.5(1H，m)，2.6(1H，m)，2.75(3H，s)，2.8-2.95(6H，m)，3.65(3H，s)，3.7(1H，m)，3.85(2H，m)，3.9-4.15(3H，m)，4.2(1H，d)，6.7(3H，m). 按照类似的方式，不同的是使用N-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-N-甲基-N’-哌啶-4-基脲(方法K)作为原料，由此获得4-({[(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)(甲基)氨基]羰基}氨基)哌啶-1-羧酸甲酯(化合物5，表VI)。LC-MSM+H 656。
实施例13 该实施例描述了N-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-N-异丁基-2-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]乙酰胺(化合物21，表I)的制备。

向N-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-N-异丁基-2-哌嗪-1-基乙酰胺(化合物13，表I)(105mg)和三乙胺(0.033ml)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入2-氯乙烷甲基醚(0.018ml)。在室温将上述反应混合物搅拌18小时、用2N NaOH(2×10ml)洗涤、用MgSO4干燥、过滤并且将其蒸干。将所得残余物溶于甲醇(10ml)中，将其倾倒在SCX2筒上并且用甲醇(6×20ml)洗涤，然后用1M NH3/甲醇(6×50ml)洗涤。对合并的氨水级分进行蒸发，从而得到油，将其转移至装有二氯甲烷/甲醇溶液的小瓶中，利用Genevac将其蒸干，从而得到油，对其进行高真空干燥，从而得到标题化合物，为泡沫。产量44mg。LC-MS M+H 656，1H NMR(CDCl3)0.85(d，3H)，0.9(d，3H)，1.2-1.5(m，4H)，1.6-2.1(m，22H)，2.35-2.65(m，7H)，2.7(s，3H)，2.8-3.2(m，8H)，3.75(d，1H)，3.85(d，1H)，6.65(m，3H). 实施例14 该实施例描述了N-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-N-甲基-2-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]乙酰胺(化合物30，表I)的制备。

[将[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]乙酸(117mg)和HATU(202mg)溶于DMF(10ml)中，并且将三乙胺(149uL)加入其中。在室温将上述反应混合物搅拌10分钟。将1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}-N-甲基哌啶-4-胺(方法I)(250mg)加入其中，并且在室温将该反应搅拌18小时。通过蒸发将溶剂除去。将所得残余物溶于二氯甲烷(25ml)中，用2N NaOH(2×25ml)洗涤、用MgSO4干燥并且对其进行蒸发。通过用乙酸乙酯-30％甲醇/乙酸乙酯洗脱的色谱法对所得残余物进行纯化。产率105mg。LC-MS M+H 633，1H NMR(CDCl3)1.2-2.15(21H，m)，2.25(2H，d)，2.4(1H，s)，2.5(1H，s)，2.6-2.7(3H，m)，2.75(3H，s)，2.78(3H，s)，2.8-2.95(5H，m)，3.5，4.45(1H，m)，3.7-3.9(4H，m)，6.65(3H，m). 按照类似的方式，不同的是使用1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}-N-异丁基哌啶-4-胺(方法I)作为原料，由此获得N-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-N-异丁基-2-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]乙酰胺(化合物29，表I)。LC-MS M+H 675，1H NMR(CDCl3)0.85(3H，d)，0.9(3H，d)，1.2-2.15(21H，m)，2.25(2H，d)，2.4(1H，m)，2.5(1H，m)，2.65(3H，m)，2.75(3H，s)，2.78(3H，s)，2.8-2.9(2H，m)，3.05(1H，m)，3.1(1H，m)，3.45，4.1(1H，m)，3.7-3.9(4H，m)，6.65(3H，m). 实施例15 该实施例描述了N-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-N-异丁基-2-[1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基]乙酰胺(化合物4，表V)的制备。

[将1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基]乙酸(方法J)(93mg)溶于二氯甲烷(20ml)中，并且将碳酰二咪唑(73mg)加入其中。在室温将上述反应混合物搅拌2小时。然后，将1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}-N-异丁基哌啶-4-胺(方法I)(212mg)加入其中，并且在室温将该反应搅拌24小时。蒸发出溶剂，将所得残余物溶于二氯甲烷(25ml)中，用2N NaOH(2×20ml)洗涤、用MgSO4干燥并且对其进行蒸发。通过二氧化硅色谱法对所得残余物进行纯化，用梯度乙酸乙酯-30％甲醇/乙酸乙酯进行洗脱，从而得到标题化合物，为白色泡沫。产率16mg。LC-MS M+H 661. 按照类似的方式，不同的是使用1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}-N-乙基哌啶-4-胺，由此获得N-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-N-乙基-2-[1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基]乙酰胺(化合物5，表V)。LC-MS M+H 633，1H NMR(CDCl3)1-2.2(m，23H)，2.3-2.6(m，5H)，2.7(s，3H)，2.75(s，3H)，2.8-2.9(m，2H)，3.2(m，3H)，3.35-3.5(m，2H)，3.65(m，1H)，3.8(m，1H)，6.6(m，3H). 实施例16 该实施例描述了N-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-N-乙基-2-[(2S)-1-(甲磺酰基)吡咯烷-2-基]乙酰胺的制备。

步骤1(2S)-2-{2-[(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)(乙基)氨基]-2-氧代乙基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的制备
向[(2S)-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-基]乙酸(399mg)和HATU(343mg)的DMF(10ml)溶液中加入三乙胺(182mg)，并且在室温将所得混合物搅拌10分钟。然后，将1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}-N-乙基哌啶-4-胺加入其中，并且在室温将上述反应混合物搅拌24小时。所得反应混合物用2N NaOH洗涤(2×10ml)、用MgSO4干燥并且对其进行蒸发。通过用梯度乙酸乙酯-20％甲醇/乙酸乙酯洗脱的二氧化硅色谱法对所得残余物进行纯化，从而得到副标题化合物(500mg)，为胶状物。LC-MS M+H 655，1H NMR(CDCl3)1-1.3(m，8H)，1.4(s，9H)，1.45-2.1(m，18H)，2.6(m，3H)，2.7(s，3H)，2.7-2.9(m，2H)，3.0-3.4(m，4H)，3.65(d，1H)，3.8(d，1H)，6.6(m，3H). 步骤2N-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-N-乙基-2-[(2S)-吡咯烷-2-基]乙酰胺的制备
将(2S)-2-{2-[(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)(乙基)氨基]-2-氧代乙基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(400mg)溶于TFA(10ml)中，并且在室温将其放置1小时。将TFA蒸发并且将所得残余物溶于二氯甲烷(50ml)中，用2N NaOH洗涤、用MgSO4干燥并且对其进行蒸发，从而得到副标题化合物(350mg)，为玻璃态物质，该化合物没有进一步纯化就使用。LC-MS M+H 555，1H NMR(CDCl3)1.0-2.1(m，23H)，2.2-2.6(m7H)，2.7(s，3H)，2.75-2.95(m，2H)，3.2(m，2H)，3.4(m 1H)，3.65(d，1H)，3.8(d，1H)，6.6(m，3H). 步骤3标题化合物的制备 将N-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-N-乙基-2-[(2S)-吡咯烷-2-基]乙酰胺(250mg)溶于二氯甲烷(20ml)中，并且将三乙胺(45mg)加入其中。将甲磺酰氯(51mg)加入其中并且在室温将所得反应混合物搅拌2小时。所得反应混合物用2N NaOH洗涤(2×20ml)、用MgSO4干燥并且对其进行蒸发。将所得残余物溶于二氯甲烷(10ml)中，将其倾倒在20g SCX2筒上并且用甲醇(6×20ml)和1M NH3/甲醇(6×20ml)对其进行洗脱。对合并的氨水洗涤液进行蒸发，从而得到标题化合物(112mg)，为玻璃态物质。LC-MS M+H 633，1H NMR(CDCl3)1.0-2.0(m，19H)，2.6(m，6H)，2.65(s，3H)，2.7(s，3H)，2.75-3.2(m，3H)(m，3H)，3.3-3.6(m，3H)，3.65(d，1H)，3.8(d，1H)，3.95(m，1H)，6.6(m，3H). 实施例17 该实施例描述了N-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-N-乙基-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙酰胺的制备。

步骤1(2E)-N-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-N-乙基-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙烯酰胺的制备
将(2E)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙烯酸(181mg)和HATU(342mg)溶于DMF(10ml)中，并且将三乙胺(91mg)加入其中。在室温将上述反应搅拌20分钟。将{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}-N-乙基哌啶-4-胺(方法I)加入其中，并且在室温将该反应搅拌24小时。蒸发出溶剂，将所得残余物溶于二氯甲烷(50ml)中，用2N NaOH洗涤、用MgSO4干燥并且对其进行蒸发。通过用梯度乙酸乙酯-25％甲醇/乙酸乙酯洗脱的二氧化硅色谱法对所得残余物进行纯化，从而得到副标题化合物(产率420mg)，为玻璃态物质。LC-MS M+H 659，1H NMR(CDCl3)1.1-2.1(m，22H)，2.2-2.6(m，7H)，2.65(s，3H)，2.7(m，3H)，2.8(m，1H)，3.2-3.4(m，3H)，3.6-3.9(m，4H)，6.1(d，1H)，6.6(m，3H)，6.8(m，1H). 步骤2标题化合物的制备 将(2E)-N-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-N-乙基-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙烯酰胺(300mg)溶于乙醇(25ml)中，用氩气吹洗，将20％氢氧化钯(50mg)加入其中，用氩气吹洗并且用气囊使其充满氢气。在氢气气氛下，在室温将上述反应混合物搅拌18小时。用氩气对上述反应混合物吹洗，将其滤过硅藻土并且对其进行蒸发，从而得到标题化合物(产率214mg)，为固体。LC-MS M+H 661，1H NMR(CDCl3)1.1-2.6(m，33H)，2.65(s，3H)，2.7(s，3H)，2.8-2.9(m，2H)，3.2(m，2H)，3.6-3.8(m，4H)，6.6(m，3H) 方法A (3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙醛的制备
步骤1(2E)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙烯酰氯的制备。

将草酰氯(5.1g)加至含有2-3滴DMF的(2E)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙烯酸(9.4g)的二氯甲烷溶液中，并且在室温将该混合物搅拌1.5小时。将上述反应混合物蒸干，将由此获得的残余物直接用于下一步骤中。
步骤2(4R，5S)-1，5-二甲基-3-{(2E)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙-2-烯酰基}-4-苯基咪唑烷-2-酮的制备。

在-10℃和氩气气氛下，将双(三甲基甲硅烷)氨基锂(Lithiumbis(trimethylsilyl)amide)(8ml的1M THF溶液)滴加加至(4R，5S)-1，5二甲基-4-苯基-2-咪唑烷酮(1.52g)的THF(20ml)悬浮液中。在-10℃将上述反应混合物搅拌10分钟，使其升温至0℃并且在此温度下将其保持10分钟，然后再次将其冷却至-10℃。将步骤1中制备的酰基氯(2g，溶于10ml二氯甲烷中)溶液滴加至其中，使所得反应混合物升温至室温并且用水(100ml)对其进行洗涤。用乙酸乙酯(3x50ml)对含水萃取物进行萃取，对乙酸乙酯萃取物进行干燥并且使所得残余物通过用溶剂梯度(50％乙酸乙酯/异己烷至70％乙酸乙酯/异己烷)洗脱的90g Biotage柱。产率1.89g。LC-MS MH+406，NMR(CDCl3)0.8(d，3H)，1.5-1.6(m，3H)，1.9(m，2H)，2.3(m，1H)，2.7(m，2H)，2.75(s，3H)，2.8(s，3H)，3.75(m，2H)，3.9(m，1H)，5.3(d，1H)，6.85(d-d，1H)，7.1(d，1H)，7.2-7.35(m，3H)，7.45(d，1H). 步骤3(4S，5R)-1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙酰基}-3，4-二甲基-5-苯基咪唑烷-2-酮的制备。

步骤A 在氩气下将TMEDA(11.6g)加至碘化亚铜(19.4g)的THF(240ml)悬浮液中，并且将所得混合物搅拌45分钟，然后将其冷却至-70℃。在10分钟时间内，将3，5-二氟苯基溴化镁的THF溶液(201.1ml，0.5M THF溶液)加入其中，并且在-70℃将上述混合物搅拌30分钟。
步骤B 将二-正丁基硼三氟甲磺酸酯(Di-n-butylboron triflate)(100.7ml，1M二氯甲烷溶液)加至保持在-40℃的(4R，5S)-1，5-二甲基-3-{(2E)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙-2-烯酰基}-4-苯基咪唑烷-2-酮(20.41g)[步骤2]的THF悬浮液中，并且将其继续搅拌10分钟，将上述混合物冷却至-70℃并且经套管将其加至步骤A中制备的铜酸盐悬浮液中。在-70℃将上述反应混合物搅拌1小时并且使其升温至室温，然后将饱和氯化铵溶液(200ml)加入其中。蒸发出THF，并且将乙酸乙酯(200ml)加入其中。用空气吹拂该混合物1小时。将乙酸乙酯层进行收集，并且用乙酸乙酯(2×100mL)对水层部分进行萃取。合并的乙酸乙酯萃取物用饱和氯化铵溶液(2×100ml)洗涤、干燥并且将其蒸干。在用乙酸乙酯-异己烷(1∶1)至净乙酸乙酯溶剂梯度洗脱的二氧化硅上通过色谱法对所得残余物进行纯化，从而得到副标题化合物，为白色固体，产率25g。NMR(CDCl3)0.78(d，3H)，1.2-1.6(m，6H)，1.9(m，1H)，2.4-2.65(m，2H)，2.75(s，3H)，2.85(s，3H)，3-3.2(m，2H)，3.7-3.9(m，4H)，5.2(d，1H)，6.6(m，3H)，6.85(m，2H)，7.2(m，3H). 步骤4(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙-1-醇的制备
将硼氢化锂(48ml，2M THF溶液)加至(4S，5R)-1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙酰基}-3，4-二甲基-5-苯基咪唑烷-2-酮(25g)的THF(200ml)溶液中，在70℃将该混合物加热3小时，然后将其冷却至室温，并且将其继续搅拌16小时。将乙醇(20ml)小心地加入其中，并且通过加入2M HCl将上述反应混合物酸化至pH4。蒸发出THF，将所得残余物溶于二氯甲烷(100ml)中，用水(100ml)进行洗涤并且对其进行干燥。将溶剂除去，并且在用乙酸乙酯/异己烷1∶1混合物洗脱的Biotage 65柱上通过色谱法对所得产物进行纯化。产率13g，NMR(CDCl3)1.2-1.8(m，5H)，1.95-2.2(m，2H)，2.5-2.7(m，3H)，2.75(s，3H)，3.3-3.6(m，2H)，3.7-3.9(m，2H)，6.65(m，3H). 步骤5标题化合物的制备。
将戴斯-马丁高碘剂(Dess-Martin periodinane)(5.09g)加至(R)3-(N-甲磺酰基哌啶-4-基)-3-(3，5-二氟苯基)丙醇(4.0g)的二氯甲烷(100ml)溶液中，并且将所得混合物搅拌1.5小时。用2M NaOH(2×100ml)对上述反应混合物进行洗涤并且对其进行干燥。将标题化合物的二氯甲烷溶液用于随后的反应中。
按照类似的方式，但是在步骤1中使用3-(N-三氟甲磺酰基哌啶-4-基)丙烯酸代替3-(N-甲磺酰基哌啶-4-基)丙烯酸，制备得到(R)3-(N-三氟甲磺酰基哌啶-4-基)-3-(3，5-二氟苯基)丙醛。

按照类似的方式，但是在步骤3中使用3-氟苯基溴化镁代替3，5-二氟苯基溴化镁，制备得到(3R)-3-(3-氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙醛。

方法B 4-{2-[乙基(哌啶-4-基)氨基]-2-氧代乙基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备。

步骤14-{2-[{1-[(苄氧基)羰基]哌啶-4-基}(乙基)氨基]-2-氧代乙基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备。

将二异丙基乙胺(1.3ml)加至[4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基]乙酸二水合物(1.12g)[154478-71-6]的二氯甲烷(16ml)浆液中，随后将HATU(1.82g)加入其中，并且在氩气下将上述混合物搅拌30分钟。将4-(乙氨基)哌啶-1-羧酸苄酯(1.05g)[159874-38-1]的二氯甲烷(4ml)溶液加入其中并且将所得混合物搅拌24小时，然后用二氯甲烷(25ml)进行稀释，用2M NaOH(2×20ml)和盐水(1×20ml)连续洗涤并且对其进行干燥。蒸发出溶剂，并且在用由乙酸乙酯-5％甲醇乙酸乙酯组成的溶剂梯度洗脱的40g二氧化硅柱上对所得残余物进行纯化。将获得的黄色油状物直接用于下一步骤，LC-MS M+H 489，加上由HATU衍生得到的杂质M+H 175。
1H NMR(CDCl3)1.12(3H，m)，1.44(9H，s)，1.54-1.74(8H，m)，2.48(4H，d)，3.19-3.38(4H，m)，3.44(4H，d)，4.30(1H，m)，5.14(2H，s).7.36(5H，s). 步骤2标题化合物的制备 利用充氢气的气囊，对4-{2-[{1-[(苄氧基)羰基]哌啶-4-基}(乙基)氨基]-2-氧代乙基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.98g)的乙醇(20ml)溶液进行氢化，使用20％Pd(OH)2/C作为催化剂。将上述反应混合物滤过硅藻土并且在减压下对溶剂进行蒸发。通过初始用甲醇以及随后用1M氨的甲醇溶液洗脱的SCX-2二氧化硅柱对所得残余物进行纯化。将甲醇氨级分蒸干，从而得到1.3g标题化合物，为油状物，LC-MS M+H 335。1H NMR(CDCl3)1.18(3H，m)，1.44(9H，s)，1.72(8H，m)，2.48(3H，m)，2.70(1H，m)，3.22(2H，m)，3.32(2H，m)，3.46(4H，m)，3.92&4.38(1H，m). 按照类似的方式，但是在步骤1中使用4-(异丁基氨基)哌啶-1-羧酸苄酯代替4-(乙氨基)哌啶-1-羧酸苄酯，制备得到4-{2-[异丁基(哌啶-4-基)氨基]-2-氧代乙基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
按照类似的方式，但是在步骤1中使用4-(甲基氨基)哌啶-1-羧酸苄酯代替4-(乙氨基)哌啶-1-羧酸苄酯，制备得到4-{2-[异丁基(哌啶-4-基)氨基]-2-氧代乙基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
方法C 4-{2-[乙基(哌啶-4-基)氨基]-2-氧代乙基}哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备。

步骤14-{2-[{1-[(苄氧基)羰基]哌啶-4-基}(乙基)氨基]-2-氧代乙基}哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备。

将1-氯-N，N-2-三甲基丙烯基胺(891μl)加至[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]乙酸(1.60g)[157688-46-5]的二氯甲烷(10ml)溶液中，并且将上述混合物搅拌2小时。再将等当量1-氯-N，N-2-三甲基丙烯基胺加入其中并且将其继续搅拌3小时。将4-(乙氨基)哌啶-1-羧酸苄酯(1.735g)和三乙胺(1.84ml)的二氯甲烷(30ml)溶液加入其中并且将所得混合物搅拌16小时，然后用二氯甲烷(30ml)进行稀释，用饱和氯化铵溶液(2×25ml)、2M NaOH(2×25ml)和盐水(25ml)洗涤并且对其进行干燥。除去溶剂，得到橙色油状物，LC-MS M+H(-Boc)388。该物质直接用于步骤2中。
步骤2标题化合物的制备 利用充氢气的气囊，对4-{2-[{1-[(苄氧基)羰基]哌啶-4-基}(乙基)氨基]-2-氧代乙基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.1g)的乙醇(30ml)溶液进行氢化，使用20％Pd(OH)2/C作为催化剂。将上述反应混合物滤过硅藻土并且在减压下对溶剂进行蒸发。通过初始用甲醇以及随后用1M氨的甲醇溶液洗脱的SCX-250g二氧化硅柱对所得残余物进行纯化。将甲醇氨级分蒸干，从而得到1.3g标题化合物，为油状物，产率2.08g。1H NMR(CDCl3)1.14(3H，m)，1.44(9H，s)，1.52-1.78(8H，m)，2.10(1H，m)，2.22(2H，m)，2.70(4H，m)，3.14(2H，m)，3.28(2H，m)，3.62&4.48(1H，m)，4.10(2H，m). 随后使用上述方法，并且使用4-(乙氨基)哌啶-1-羧酸苄酯和[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]乙酸[157688-46-5]作为原料，由此获得4-[{[4-(叔丁氧羰基)哌啶-1-基]乙酰基}(乙基)氨基]哌啶-1-羧酸苄酯。
方法D N-乙基-N’-{[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]甲基}-N-哌啶-4-基脲的制备。

步骤12，2，2-三氯-N-{[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]甲基}乙酰胺的制备
将三氯乙酰氯(0.41ml)加至含有吡啶(0.59ml)和DMAP(73mg)的{[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]甲基}胺(700mg)[325153-03-5]的二氯甲烷(20ml)溶液中并且将所得混合物搅拌3小时，然后用水(1×15ml)和盐水(1×15ml)洗涤并且对其进行干燥。在用11的乙酸乙酯/己烷-乙酸乙酯溶剂梯度洗脱的20g二氧化硅Bond Elut上对通过除去溶剂得到的残余物进行纯化，从而得到2，2，2-三氯-N-{[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]甲基}乙酰胺，产率578mg，LC-MS M+H337/339。
1H NMR(CDCl3)1.3-1.5(m，2H)，1.8(m，3H)，2.7(m，3H)，3.3(m，2H)，3.8(m，2H)，6.8(bs，1H). 步骤24-{乙基[({[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]甲基}氨基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备。

将2，2，2-三氯-N-{[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]甲基}乙酰胺(578mg)的DMA(3ml)溶液加至搅拌着的4-(乙氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(521mg)的DMA(7ml)溶液中，随后将DBU(0.34ml)加入其中，并且在85℃将上述混合物搅拌4小时。蒸发出溶剂，并且在用1∶1的乙酸乙酯/己烷-乙酸乙酯的溶剂梯度洗脱的20g二氧化硅Bond Elut上对所得残余物进行纯化。产率770mg，LC-MS M+H 469。
1H NMR(CDCl3)1.2(m，3H)，1.4(m，2H)，1.5(s，9H)，1.6(m，3H)，1.8(m，1H)，2.1(m，3H)，2.6-2.8(m，5H)，2.9(m，3H)，3.0(s，3H)，3.1-3.2(m，3H)，3.8(m，1H)，4.2(m，1H). 步骤3标题化合物的制备 将TFA(5ml)加至4-{乙基[({[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]甲基}氨基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(750mg)的二氯甲烷(20ml)中，并且将上述混合物搅拌1小时。蒸发出溶剂，将所得残余物再溶解于2M NaOH(1×15ml)中并且用二氯甲烷(2×15ml)对其进行萃取。对二氯甲烷萃取物进行干燥并且将溶剂除去，从而得到标题化合物，产率480mg，LC-MS M+H 347。
方法E N-烯丙基-2-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]-N-哌啶-4-基乙酰胺盐酸盐的制备
步骤14-(烯丙基{[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]乙酰基}氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
向[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]乙酸[CAS 423722-27-4](0.8g)的CH2Cl2(20ml)溶液中加入1-氯-N，N-2-三甲基丙烯基胺(0.53ml)，并且在室温将上述混合物搅拌2小时。然后，将4-(烯丙基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯[CAS235420-68-5](770mg)和三乙胺(1ml)的CH2Cl2(10ml)溶液加入其中，并且在室温将该混合物搅拌18小时。将反应混合物倾倒入NaHCO3水溶液(50ml)中并且用CH2Cl2(2×100ml)对其进行萃取。用盐水(100ml)对合并的萃取物进行洗涤并且对其进行干燥(MgSO4)。在减压下对其进行浓缩，从而得到为透明油的粗产物(1.5g)，M+H+(344，M+-BOC)。
NMR(CDCl3)1.2-1.5(m，3H)，1.4(s，9H)，1.6(d，2H)，1.8-1.9(m，4H)，2.6-2.8(m，3H)，2.8(s，3H)，3.7-3.8(m，4H)，4.1-4.3(m，2H)，5.1-5.3(m，2H)，5.7-5.9(m，1H). 步骤2标题化合物的制备 在室温，将4-(烯丙基{[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]乙酰基}氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(800mg)的CH2Cl2(20ml)溶液和饱和含甲醇的氯化氢(15ml)搅拌18小时。在减压下对上述反应混合物进行浓缩，从而得到粗产物(560mg)，为吸湿性白色固体。M+H+(344.3). NMR(DMSO)1.1-1.3(m，2H)，1.5-2.1(m，8H)，2.2(d，1H)，2.4(d，1H)，2.7(m，3H)，2.8(s，3H)，2.9-3.0(m，3H)，3.3(d，2H)，3.9(br m，2H)，4.5(m，1H)，5.0-5.3(m，2H)，5.8-5.9(m，1H). 方法F 1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[4-(甲磺酰基)苯基]丙基}-N-乙基哌啶-4-胺的制备
将三乙酰氧基硼氢化钠(2.54g)分份加至含有乙酸(0.2ml)的(R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[4-(甲磺酰基)苯基]丙醛的二氯甲烷(3.2g，50ml，方法G)溶液和乙基(哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(2.28g)[CAS 313977-45-6]的二氯甲烷(50ml)溶液中，并且将上述混合物搅拌16小时。用二氯甲烷(50ml)对反应混合物进行稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(2×25ml)和盐水(25ml)洗涤并且对其进行干燥。在用5％甲醇/乙酸乙酯洗脱的二氧化硅柱上对通过蒸发溶剂得到的残余物进行纯化，产率4.18g，M+H 537。
方法G (R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[4-(甲磺酰基)苯基]丙醛的制备
步骤1E-(4S，5R)-1-(3-[4-甲磺酰基苯基]丙烯酰基)-3，4-二甲基-5-苯基-咪唑烷-2-酮的制备
向搅拌着的3-(4-甲磺酰基苯基)丙烯酸(7.14g)的DCM(10mL)溶液中滴加亚硫酰氯(3mL)，并且在室温将所得混合物搅拌18小时。在室温，向此溶液中滴加DIPEA(5.04mL)。将上述所得溶液加至搅拌着的(4R，5S)-1，5-二甲基-4-苯基-咪唑烷-2-酮(5.0g)的DCM(20mL)和DIPEA(4.58mL)溶液中，并且在室温将所得混合物搅拌4小时。所得混合物用水和盐水洗涤，预吸附在BondElut上，用梯度异己烷-乙酸乙酯进行洗脱，从而得到副标题化合物(7.61g，73％)，为固体。
NMR(CDCl3)0.84(d，3H)，2.89(s，3H)，3.04(s，3H)，3.98(m，1H)，5.42(d，1H)，7.20(m，2H)，7.32(m，3H)，7.69(d，1H)，7.74(d，2H)，7.93(d，2H)，8.31(d，1H)；MS399. 步骤2(4S，5R)-1-[(R)-3-(4-甲磺酰基-苯基)-3-(3，5-二氟苯基)-丙酰基]-3，4-二甲基-5-苯基-咪唑烷-2-酮的制备
向碘化亚铜(I)(5.01g)和THF(90mL)的混合物中加入N，N，N’，N’-四甲基乙二胺(4.2mL)，并且在室温将所得混合物搅拌10分钟，然后将其冷却至-78℃。将3，5-二氟苯基溴化镁(52mL，0.5M THF溶液)加入其中，并且在-78℃将所得混合物搅拌30分钟。将二正丁基硼三氟甲磺酸酯(15.8mL，1M乙醚溶液)和(E)-(4S，5R)-1-(3-[4-甲磺酰基苯基]丙烯酰基)-3，4-二甲基-5-苯基-咪唑烷-2-酮(5.2g)的THF(90mL)溶液逐渐加入其中，并且将所得混合物搅拌18小时，同时使其升温至室温。用饱和氯化铵水溶液对上述反应混合物进行洗涤，然后用浓EDTA四钠溶液进行洗涤，并且对其进行蒸发，从而得到黄色固体。将该固体与乙醚一起进行研磨，从而得到副标题化合物(4.04g，60％)，为白色粉末。
NMR0.78(d，3H)，2.83(s，3H)，3.26(s，3H)，3.75(dd，1H)，4.05(m，2H)，4.80(t，1H)，5.35(d，1H)，7.10(m，3H)，7.20(m，2H)，7.35(m，3H)，7.73(d，2H)，7.93(d，2H)；LC-MS513. 步骤3(R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[4-(甲磺酰基)苯基]丙醇的制备
在20℃，向(4S，5R)-1-[(R)-3-(4-甲磺酰基-苯基)-3-(3，5-二氟苯基)-丙酰基]-3，4-二甲基-5-苯基-咪唑烷-2-酮(57g)和THF(500mL)的混合物中逐步加入硼氢化锂(2M THF溶液，80mL)。将所得混合物加热回流1小时、冷却至5℃和通过逐步加入2M氢氯酸(200mL)将反应猝灭。用乙醚对上述混合物进行萃取，并且对所得萃取物进行干燥和浓缩。将所得残余物与乙酸乙酯(200mL)一起进行研磨并且对所得混合物进行过滤。对所得滤液进行浓缩，并且通过二氧化硅柱色谱(用乙酸乙酯洗脱)对其进行纯化，从而得到副标题化合物(25.5g)，为油状物。
NMR(CDCl3)1.65(br s，1H)，2.3(m，2H)，3.55(m，2H)，4.3(t，1H)，6.7(m，1H)，6.75(m，2H)，7.25(d，2H)，7.9(d，2H). 步骤4标题化合物的制备 将戴斯-马丁高碘剂(5.09g)加至(R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[4-(甲磺酰基)苯基]丙醇(3.26g)的二氯甲烷(50ml)溶液中，并且将所得混合物搅拌45分钟，用等体积的二氯甲烷进行稀释，用2M NaOH(2×25ml)和盐水(25ml)洗涤并且对其进行干燥。将通过过滤干燥剂获得的溶液直接用于随后的步骤中。
方法H N-(环丙基甲基)-N-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-2-哌嗪-1-基乙酰胺的制备
步骤14-[(环丙基甲基)氨基]哌啶-1-羧酸苄酯的制备
向4-氧代哌啶-1-羧酸苄酯(10g)的二氯甲烷(250ml)溶液中加入(环丙基甲基)胺(6.09g)，并且在室温将所得混合物搅拌30分钟。将上述反应混合物冷却至0℃并且将三乙酰氧基硼氢化钠(10.9g)加入其中。使上述混合物升温至室温然后将其搅拌18小时。随后，用2N NaOH(100ml)将该反应猝灭。所得有机相用MgSO4干燥、进行过滤并且将其蒸干，从而得到油状物，对其进行真空干燥。(产率12.1g)。
CDCl30.1(m，2H)，0.6(m，2H)，0.85(m，1H)，1.15(br，3H)，1.7(br，2H)，2.4(m，2H)，2.52(m，1H)，2.89(br，2H)，4.0(br，2H)，5.02(s，2H)，7.25(m，5H). 步骤24-[(叔丁氧羰基)(环丙基甲基)氨基]哌啶-1-羧酸苄酯的制备
历时20分钟，分三份向4-[(环丙基甲基)氨基]哌啶-1-羧酸苄酯(12.05g)和三乙胺(6.98ml)的二氯甲烷(250ml)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(10.9g)。在室温将反应混合物搅拌18小时。所得反应混合物用2N NaOH(2×100ml)洗涤、用MgSO4干燥、进行过滤并且将其蒸干，从而得到油状物，其没有进一步纯化就使用。产率17g。LC-MS(M+H-Boc)＝288 步骤3(环丙基甲基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯的制备
向4-[(叔丁氧羰基)(环丙基甲基)氨基]哌啶-1-羧酸苄酯(17g)的乙醇(200ml)溶液中加入20％氢氧化钯/碳(1.7g)，并且在氢气气氛下将上述反应混合物搅拌18小时。将上述反应混合物滤过硅藻土并且将其蒸干，从而得到油状物，其没有进一步纯化就使用。产率10.79g。
NMR CDCl30.25(m，2H)，0.45(m，2H)，0.95(m，1H)，1.45(s，9H)，1.6(m，1H)，1.7(m，2H)，1.85(m，2H)，2.65(m，2H)，3.0(m，2H)，3.1(m，2H)， 步骤4(环丙基甲基)(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
将(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙醛(6.6g)的二氯甲烷(100ml)溶液加至(环丙基甲基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(5.08g)的二氯甲烷(100ml)溶液中。将三乙酰氧基硼氢化钠(5.09g)加入其中并且在室温将所得反应混合物搅拌18小时。所得反应混合物用2M NaOH(2×150ml)洗涤、用MgSO4干燥并且对其进行过滤。将PS-异氰酸酯树脂(1.2mm/g；5g)加至滤液中，并且在室温将所得混合物搅拌3小时。将上述反应混合物滤过硅藻土并且将其蒸干，从而得到无色油状物，其没有进一步纯化就使用。产率12.4g。LC-MS(M+H-Boc)＝570. NMR CDCl30.25(m，2H)，0.5(m，2H)，0.95(m，1H)，1.2-1.4(m，4H)，1.45(s，9H)，1.6-2.6(m，17H)，2.75(s，3H)，2.95(br，3H)，3.7(d，1H)，3.85(d，1H)，6.65(m，3H). 步骤5N-(环丙基甲基)-1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-胺的制备
将(环丙基甲基)(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(11.4g)溶于TFA(150ml)中，并且在室温将其搅拌1小时。对上述反应混合物进行浓缩，并且将所得残余物分配在二氯甲烷(150ml)和2M NaOH(150ml)之间。所得水层进一步用二氯甲烷进行萃取(3×100ml)。将有机萃取物合并、对其进行干燥(MgSO4)、过滤并且将其蒸干，从而得到油状物，其没有进一步纯化就使用。产率8.28g。LC-MS(M+H)＝470.NMR CDCl3 0.1(m，1H)，0.5(m，2H)，0.95-2.1(m，16H)，2.3-2.7(m，8H)，2.75(s，3H)，2.8(m，1H)，3.65(d，1H)，3.8(d，1H)，6.65(m，3H). 步骤64-{2-[(环丙基甲基)(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)氨基]-2-氧代乙基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
[将[4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基]乙酸(518mg)和HATU(804mg)溶于DMF(40ml)中，并且将三乙胺(0.9ml)加入其中。在室温将上述反应混合物搅拌10分钟，然后将N-(环丙基甲基)-1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-胺(994mg)加入其中。在室温将上述反应混合物搅拌24小时并且将其蒸干。将所得残余油溶于二氯甲烷(100ml)中、用2MNaOH(2×100ml)进行洗涤、用MgSO4进行干燥、过滤并且将其蒸干，从而得到黄色油状物，通过使用12g Redisep柱并且用0-25％甲醇/乙酸乙酯梯度洗脱的联合快速色谱法(combifiash chromatography)对其进行纯化，从而得到油状物。产率250mg。LC-MS(M+H)＝696. NMR CDCl3 0.25(m，2H)，0.4(d，2H)，0.6(d，2H)，1.2-1.4(m，2H)，1.45(s，9H)，1.6(br，3H)，1.8(m，2H)，2.0(m，4H)，2.3-2.7(m，10H)，2.75(s，3H)，2.90(m，2H)，3.05-3.3(m，4H)，3.4(m，4H)，3.5(s，1H)，3.7(d，1H)，3.85(d，1H)，6.65(m，3H). 步骤7标题化合物的制备 将4-{2-[(环丙基甲基)(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)氨基]-2-氧代乙基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯(231mg)的TFA(10ml)溶液搅拌1小时。将上述反应混合物蒸干并且将其分配在2MNaOH(15ml)和二氯甲烷(3×15ml)之间。对有机相进行收集、用MgSO4对其进行干燥、进行过滤并且将其蒸干，从而得到标题化合物，为油状物。产率195mg。LC-MS(M+H)596. NMR CDCl30.3(d，2H)，0.55(dd，2H)，1.3-2.65(m，24H)，2.75(s，3H)，2.95(m，7H)，3.2(m，4H)，3.75(d，1H)，3.85(d，1H)，6.65(m，3H). 方法I 1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}-N-甲基哌啶-4-胺的制备
步骤1(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯的制备
向甲基(哌啶-4-基氨基甲酸叔丁基酯(CAS 188174-17-6)(4g)和(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙醛(方法A)(6.2g)的二氯甲烷(100ml)溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(4.7g)。在室温将上述反应混合物搅拌24小时，然后用2N NaOH(2×100ml)进行洗涤、用MgSO4进行干燥并且对其进行蒸发。通过用乙酸乙酯-20％甲醇/乙酸乙酯梯度洗脱的二氧化硅色谱法对所得残余物进行纯化，从而得到副标题化合物，为浅褐色油状物。产率9.7g，LC-MS(M+H)530。NMR CDCl31.2-1.35(m，3H)，1.4(s，9H)，1.6(m，7H)，1.9-2.1(m，6H)，2.35(m，1H)，2.5(m，1H)，2.6(m，1H)，2.7(s，3H)，2.75(s，3H)，2.8-2.9(m，2H)，3.7(m，1H)，3.85(m，1H)，6.6(m，3H). 步骤2标题化合物的制备 将三氟乙酸(25ml)加至(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(9.7g)中，并且在室温将其搅拌1小时。蒸出三氟乙酸，并且将2N NaOH(100ml)加入其中，所得混合物用二氯甲烷(3×100ml)进行萃取。用MgSO4对合并的萃取物进行干燥并且对其进行蒸发，从而得到浅褐色胶状物，其没有进一步纯化就使用。产率7.6g。LC-MS(M+H)430NMR CDCl31.2-2.2(m，15H)，2.4(m，2H)，2.45(s，3H)，2.5-2.7(m，3H)，2.75(s，3H)，2.8(m，1H)，3.7(m，1H)，3.85(m，1H)，6.65(m，3H). 按照类似的方式，但是在步骤1中使用异丁基(哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁基酯，制备得到1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}-N-异丁基哌啶-4-胺。
按照类似的方式，但是在步骤1中使用乙基(哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁基酯，制备得到1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}-N-乙基哌啶-4-胺。
方法J [1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基)乙酸的制备
步骤1[1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基]乙酸叔丁酯的制备
向吡咯烷-3-基-乙酸叔丁酯(1g)和三乙胺(0.85ml)的二氯甲烷(50ml)溶液中加入甲磺酰氯(0.48ml)。在室温将上述反应混合物搅拌24小时。所得反应混合物用2N NaOH(2×20ml)洗涤、用MgSO4干燥并且对其进行蒸发，从而得到流性油(产率1.8g)，其没有进一步纯化就使用。
步骤2标题化合物的制备 将[1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基]乙酸叔丁酯(1.8g)溶于TFA(20ml)中，并且在室温将其放置1小时。将TFA蒸发。将所得残余物与乙醚(6x20ml)一起进行研磨，并且对合并的醚萃取物进行蒸发，从而得到白色固体(产率140mg)。LC-MS(M-H)206 NMR CDCl31.6(m，1H)，2.15(m，1H)，2.4(m，2H)，2.6(m，1H)，2.75(s，3H)，2.9(m，1H)，3.25(m，1H)，3.4(m，1H)，3.6(m，1H). 方法K N-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-N-异丁基-N’-哌啶-4-基脲的制备
步骤14-({[(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)(异丁基)氨基]羰基}氨基)哌啶-1-羧酸苄酯的制备
将1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}-N-异丁基哌啶-4-胺(方法I)(600mg)溶于二氯甲烷(25ml)中，并且将4-异氰酸基哌啶-1-羧酸苄酯(331mg)加入其中。在室温将上述反应混合物搅拌18小时。将上述反应混合物倾倒在20g SCX2筒上，并且用甲醇(6×20ml)和1M氨/甲醇(6×20ml)进行洗脱。对合并的氨洗涤液进行蒸发，从而得到胶状物，通过用乙酸乙酯-20％甲醇/乙酸乙酯梯度洗脱的二氧化硅色谱法对其进行纯化，从而得到副标题化合物，为固体。产率750mg。LC-MS(M+H)732 NMR CDCl30.85(6H，d)，1.21.7(10H，m)，1.8-2.1(9H，m)，2.35(1H，m)，2.5(1H，m)，2.6(1H，m)，2.7(3H，s)，2.8-95(5H，m)，3.7(1H，m)，3.8(2H，m)，3.95(1H，m)，4.05-4.2(4H，m)，5.2(2H，s)，6.7(3H，m)，7.35(5H，m). 步骤2标题化合物的制备 将4-({[(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶4-基)(异丁基)氨基]羰基}氨基)哌啶-1-羧酸苄酯(600mg)溶于乙醇(50ml)中，并且用氩气吹洗。将20％氢氧化钯(100mg)加入其中，并且用氩气对反应吹洗。从气囊中引入氢气，并且在氢气气氛下将该反应搅拌24小时。用氩气将反应吹洗、将反应混合物滤过硅藻土和对其进行蒸发，从而得到标题化合物。产率500mg LC-MS(M+H)598 NMR CDCl30.9(6H，d)，1.1-2.2(17H，m)，2.4(1H，m)，2.5(1H，m)，2.55-2.77(4H，m)，2.75(3H，s)，2.8-2.9(4H，m)，3.05(2H，m)，3.7-3.8(3H，m)，3.85(1H，m)，3.95(1H，m)，4.25(1H，m)，6.7(3H，m). 按照类似的方式，但是在步骤1中使用1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}-N-甲基哌啶-4-胺，由此获得N-(1-{(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]丙基}哌啶-4-基)-N-甲基--N’-哌啶-4-基脲。LC-MS(M+H)556 NMR CDCl31.2-2.3(16H，m)，2.35-2.65(5H，m)，2.7(3H，s)，2.75(3H，s)，2.8-2.95(2H，m)，3.05(2H，m)，3.7(4H，m)，3，75(1H，m)，4.15(1H，m)，4.2(1H，d)，6.7(3H，m). 实施例18 化合物抑制MIP-1α结合的能力通过体外放射配体结合测定评价。膜由表达重组人CCR5受体的中国仓鼠卵巢细胞制备得到。将这些膜用0.1nM碘化后的MIP-1α、闪烁接近珠和各种浓度的本发明化合物在96-孔板中培养。与受体结合的碘化MIP-1α量由闪烁计数法测得。得到化合物的竞争曲线，计算置换50％结合碘化MIP-1α的化合物浓度(IC50)。优选式(I)化合物的IC50小于50μM。
由上述测试针对本发明某些化合物测得的结果显示在表VII中。在表VII中，结果以Pic50值表示。Pic50值为IC50结果的负log(以10为底)，因此1μM(即1x10-6M)的IC50得到的Pic50为6。如果化合物测试不止一次，则下述数据为检验测试结果的平均值。
表VII

权利要求
1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐，
其中
R1为C1-8烷基、C(O)NR10R11、C(O)2R12、NR13C(O)R14、NR15C(O)NR16R17、NR18C(O)2R19、杂环基、芳基或杂芳基；
R10、R13、R15、R16和R18为氢或C1-6烷基；
R11、R12、R14、R17和R19为C1-8烷基(任选被卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基(任选被卤素取代)、C5-6环烯基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4烷基)、杂芳基、芳基、杂芳氧基或芳氧基取代)、芳基、杂芳基、C3-7环烷基(任选被卤素、C1-4烷基或C1-4卤代烷基取代)、稠合至苯环的C4-7环烷基、C5-7环烯基或杂环基；或R11、R12、R14和R17还可以为氢；
或R10和R11和/或R16和R17可以连接形成任选含有氮、氧或硫原子的4-、5-或6-元环，所述环任选被C1-6烷基、C1-6卤代烷基、S(O)1(C1-6烷基)或C(O)(C1-6烷基)取代；
R2为C1-6烷基、苯基、杂芳基或C3-7环烷基；
当X为NR5时，Y不存在或为CH2；
当X为CH2时，Y不存在或为CH2、NR6、O、S、S(O)或S(O)2；
Z为5-或6-元杂环基环；
R3、R5和R6独立地为氢或C1-6烷基；
R4为氢、C1-4烷基、C3-4烯基、C3-4炔基或C3-6环烷基；
芳基、苯基和杂芳基部分任选独立地被以下取代基取代卤素、氰基、硝基、羟基、OC(O)NR20R21、NR22R23、NR24C(O)R25、NR26C(O)NR27R28、S(O)2NR29R30、NR31S(O)2R32、C(O)NR33R34、CO2R36、NR37CO2R38、S(O)qR39、OS(O)2R49、C1-6烷基(任选被S(O)2R50或C(O)NR51R52单取代)、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基(任选被CO2R53、C(O)NR54R55、氰基、杂芳基或C(O)NHS(O)2R56单取代)、NHC(O)NHR57、C1-6卤代烷氧基、苯基、苯基(C1-4)烷基、苯氧基、苯硫基、苯基S(O)、苯基S(O)2、苯基(C1-4)烷氧基、杂芳基、杂芳基(C1-4)烷基、杂芳氧基或杂芳基(C1-4)烷氧基；其中刚刚提及的苯基和杂芳基部分任选被卤素、羟基、硝基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、CF3或OCF3；
除非另有说明，杂环基部分独立地任选被以下取代基取代C1-6烷基[任选被苯基{苯基自身任选被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、OCF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代}或杂芳基{杂芳基自身任选被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代}取代]、苯基{任选被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、OCF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代}、杂芳基{任选被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代}、S(O)2NR40R41、C(O)R42、C(O)2(C1-6烷基)(例如叔丁氧羰基)、C(O)2(苯基(C1-2烷基))(例如苄氧羰基)、C(O)NHR43、S(O)2R44、NHS(O)2NHR45、NHC(O)R46、NHC(O)NHR47或NHS(O)2R48，条件是最后四个取代基都没有连接在环氮原子上；
k、l、p和q独立地为0、1或2；
R20、R22、R24、R26、R27、R29、R31、R33、R37、R40、R51和R54独立地为氢或C1-6烷基；
R21、R23、R25、R28、R30、R32、R34、R36、R38、R39、R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47、R48、R49、R50、R52、R53、R55、R56和R57独立地为C1-6烷基(任选被卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C5-6环烯基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4烷基)、杂芳基、苯基、杂芳氧基或苯氧基取代)、C3-7环烷基、苯基或杂芳基；其中刚刚提及的苯基和杂芳基部分任选被卤素、羟基、硝基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3取代；
R21、R23、R25、R28、R30、R34、R35、R36、R41、R42、R43、R45、R46、R47、R52、R53、R55和R57另外还可以是氢；
可供选择地，R20和R21、和/或R22和R23、和/或R27和R28、和/或R29和R30、和/或R33和R34、和/或R51和R52、和/或R54和R55、和/或R40和R41可以连接形成5-或6-元环，该环任选被卤素、C1-4烷基或苯基取代(其中所述苯环任选被卤素、氰基、硝基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、S(O)mC1-4烷基、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、NHS(O)2(C1-4烷基)、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、NHC(O)NH2、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3或OCF3取代)；
m为0、1或2。
2.根据权利要求1的式(I)化合物，其中R1为杂环基。
3.根据权利要求1或2的式(I)化合物，其中R1为哌啶基或哌嗪基，它们各自在N原子上被苯基、S(O)2R39(其中R39为C1-4烷基、苯基或CF3)或S(O)2NR29R30(其中R29和R30独立地为C1-4烷基)取代。
4.根据权利要求1-3中任一项的式(I)化合物，其中R2为苯基或杂芳基，它们各自任选被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、S(O)n(C1-4烷基)、硝基、氰基或CF3取代；其中n为0、1或2。
5.根据权利要求1-4中任一项的式(I)化合物，其中R4为氢、甲基、乙基、正丙基、烯丙基或环丙基。
6.根据权利要求1-5中任一项的式(I)化合物，其中Z为哌啶基或哌嗪基，它们任选被C(O)(C1-6烷基)、C(O)(C1-6烷氧基)或S(O)2(C1-4烷基)取代(例如在环氮原子上被取代)。
7.一种制备如权利要求1中所要求的式(I)化合物的方法，包括
(a)在还原胺化条件下，利用适宜的有机酸和适宜的还原剂，使式(II)化合物与式(III)化合物反应，
或
(b)使式(IV)化合物与式(III)化合物反应，
其中离去基团LG1为甲苯磺酸酯基、甲磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基或卤素；或
(c)使式(V)化合物与下述式(VI)、(VII)或(VIII)反应，
当X为CH2时，与式(VI)化合物反应，
其中LG2为卤素、活性酯或用碳二亚胺偶联剂活化的OH，或酸与碳酰二咪唑反应的活性产物；所述反应在惰性溶剂中，在碱存在下进行；
或
当X为NH时，与式(VII)化合物反应，
该反应在惰性溶剂中，在碱存在下进行；
或
当X为NR5时，与式(VIII)化合物反应，
其中LG3为卤素或活性酯；该反应在惰性溶剂中，在碱存在下进行；
其中R1、R2、R3、R4和R5如权利要求1中所定义。
8.一种药物组合物，其包括如权利要求1-6中所要求的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的助剂、稀释剂或载体。
9.如权利要求1-6所要求的化合物或其药学上可接受的盐，其用作药物。
10.如权利要求1-6所要求的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗的药物中的用途。
11.一种治疗CCR5介导的病症的方法，包括对需要所述治疗的患者给药有效量的如权利要求1-6所要求的化合物或其药学上可接受的盐。
全文摘要
本发明披露式(I)化合物，其中当X为NR5时，Y不存在或为CH2；当X为CH2时，Y不存在或为CH2、NR6、O、S、S(O)或S(O)2；Z为5-或6-元杂环基环；含有它们的药物组合物、它们的制备方法和它们在医药治疗中的用途(例如，调节温血动物中的CCR5受体活性)。
文档编号C07D401/12GK101124203SQ200580048478
公开日2008年2月13日 申请日期2005年12月15日 优先权日2004年12月20日
发明者霍德华·塔克, 约翰·奥德菲尔德, 迪尔格·布朗 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司