专利名称：手性药物左乙拉西坦中间体(s)-(+)-2-氨基丁酰胺盐酸盐的合成、拆分与消旋的制作方法
技术领域：
本发明涉及手性药物中间体制备技术领域。尤其涉及手性药左乙拉西坦中间体 (S)-(+)-2-氨基丁酰胺盐酸盐的合成、拆分与消旋方法。
技术背景手性药物左乙拉西坦的制备方法已有文献报道，如EP1566376、 CN1015541B和 CN1583721A分别介绍了该化合物的合成，主要路线有， 一是以L-2-氨基丁酸为起始原 料，经酯化、氨解、环合或先环合、酯化、再氨解制得，目标化合物。虽然该路线步骤 少，但起始原料L-2-氨基丁酸价格昂贵，成本较高。二是以正丙醛为起始原料，经斯特 雷克反应、水解、拆分、酯化、氨解、环合六步反应制备目标化合物，该方法的反应步 骤长，收率仅为4.7%， CN1583721A对该路线进行了改进，以正丙醛、氰化钠为起始 原料，经斯特雷克反应、水解、拆分、环合四步反应制备目标化合物，用此方法，产品 的收率得到了提高，但该方法采用剧毒化合物氰化钠，对操作人员的安全性、三废处理 及环保等要求较高。(S)-(+)-2-氨基丁酰胺盐酸盐是合成手性药物左乙拉西坦的重要中间体。在 CN1583721A中提到采用非对应异构体拆分的方法，将混旋(±)-2-氨基丁酰胺盐酸盐经 拆分分别获得光学纯的(S)-(+)-2-氨基丁酰胺盐酸盐和(R)-(-)-2-氨基丁酰胺盐酸盐。但以 混旋(±)-2-氨基丁酰胺盐酸盐为原料进行拆分时，由于碱的存在，如氢氧化钠，有相当 一部分的无机盐类，如氯化钠，酒石酸钠等与产物会同时沉淀析出，造成分离困难，得 到的产品纯度不高。
另外，由于(R)-构型的异构体生物活性远低于(S)-构型的异构体，没有利用价值，CN1583721A并没有进行回收再利用。因此，该路线收率低，成本较高。 发明内容本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，设计一种左乙拉西坦中间体 (S)-(+)-2-氨基丁酰胺盐酸盐的制备方法。本发明提供一种(S)-(+)-2-氨基丁酰胺盐酸盐的合成、拆分与消旋方法。本发明的合成工艺采用了半量拆分的方法，即拆分剂的用量是被拆分化合物量的一 半。具有单一手性中心的外消旋化合物含两个对映异构体，其中任何单一异构体均占总 量的1/2，选择特定的拆分剂，按与单一异构体相同摩尔数的用量，并在特定的溶剂中， 与其定量结合成盐析出，另一构型的异构体因在该溶剂中与拆分剂无法形成牢固的化学 键即无法成盐而仍以游离状态存在于该溶剂中，从而得到分离的目的。本发明以混旋的游离碱(±)-2-氨基丁酰胺为原料，采用半量拆分的方法，得到光学 活性的(S)-(+)-2-氨基丁酰胺盐酸盐。拆分后的母液中主要含有(R)-(-)-2-氨基丁酰胺，该化合物在酸性溶剂及少量催化剂 的作用下，经消旋化反应，可得到混旋的游离碱(±)-2-氨基丁酰胺，再经半量拆分法仍 可得到光学活性的(S)-(+)-2-氨基丁酰胺盐酸盐，而该拆分后母液可继续消旋后再拆分。本发明的方法是将混旋的游离碱(±)-2-氨基丁酰胺在溶剂中，经与拆分剂采用半量 拆分的方法得到(S)-(+)-2-氨基丁酰胺盐酸盐，不存在无机盐等杂质，纯度高，拆分剂用 量少，(R)-构型异构体可消旋后再利用，提高了整个反应的收率，进而明显降低了原材 料成本。本发明制得的(S)-(+)-2-氨基丁酰胺盐酸盐，其理化性质与标准样品一致。
本发明的拆分方法采用半量拆分法，被拆分的混旋化合物与光学拆分剂的摩尔比为2:1，混旋化合物中的单一光学异构体与拆分剂结合，沉淀析出，而另一构型的异构体 保留在溶剂中，从而达到分离提纯的目的。本发明采用混旋的游离碱(±)-2-氨基丁酰胺为原料，拆分剂为L-酒石酸。本发明拆分的溶剂为低级醇，如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇，与 水的混和物，浓度50% 99%，首选为卯％ 95%。一般光学活性胺类化合物的消旋原理是在酸性条件下，与醛类或同类化合物形成不 稳定的希夫碱，随着电子的转移，从而达到消旋的目的。本发明消旋反应采用的酸性溶剂为低级酸，如甲酸、乙酸、丙酸或它们的混和溶剂， 首选为乙酸。本发明消旋反应采用的酸性溶剂的用量与底物的重量比为1 20: 1，首选为5 10:1。本发明消旋反应采用的催化剂为芳香醛类化合物，如苯甲酸、对甲基苯甲醛、水杨 醛，首选为水杨醛。本发明消旋反应釆用的催化剂的用量与底物的摩尔比为0.05 0.50: 1，首选为 0.10 0.20: 1。本发明消旋反应采用的温度为室温至所使用溶剂的沸点，首选为S0 10(TC. 本发明消旋反应采用的时间为0.5 10小时，首选为3 5小时。 本发明采用半量拆分方法及消旋后再拆分得到的(S)-(+)-2-氨基丁酰胺盐酸盐，其理 化性质与标准样品一致。合成工艺包括(1)以2-溴丁酸为原料在氨水中经胺化得到2-氨基丁酸，参照EP1566376的方法，经 酯化、氨解得到混旋的游离碱(±)-2-氨基丁酰胺，再按本发明采用半量拆分的方法，得 到光学活性的(S)-(+)-2-氨基丁酰胺盐酸盐。<formula>formula see original document page 7</formula>(2)上述拆分后的母液含有(R)-(-)-2-氨基丁酰胺，本发明采用酸性溶剂及少量催化剂 水杨醛的作用下，经消旋化反应，可得到混旋的游离碱(±)-2-氨基丁酰胺。<formula>formula see original document page 7</formula>
本发明的方法有以下优点1、采用半量拆分方法拆分混旋的游离碱(±)-2-氨基丁酰 胺，制备光学活性的(S)-(+)-2-氨基丁酰胺盐酸盐，拆分剂用量少，纯度高，操作简单； 2、 (R)-构型异构体(R)- (-)-2-氨基丁酰胺经消旋回收再利用，使整个合成反应的收率明 显提高，从而降低了成本，减少了对环境的污染；3、各步原材料价廉易得，单元操作 简单，设备要求低，适合工业化大生产。
图1 (S)-(+)-2-氨基丁酰胺盐酸盐标准样品HPLC图谱。图2实施例1.3拆分制得的(S)-(+)-2-氨基丁酰胺盐酸盐HPLC图。图3实施例2.3拆分制得的(S)-(+)-2-氨基丁酰胺盐酸盐HPLC图。图4实施例3.3拆分制得的(S)-(+)-2-氨基丁酰胺盐酸盐HPLC图。图5(±)-2-氨基丁酰胺标准样品HPLC图。图6实施例1.4消旋制得的(±)-2-氨基丁酰胺HPLC图。图7实施例2.4消旋制得的(±)-2-氨基丁酰胺HPLC图。图8实施例3.4消旋制得的(±)-2-氨基丁酰胺HPLC图。
具体实施例方式以下结合实施例对本发明作进一步说明，但并非限制本发明的应用范围。 实施例1:1.1:制备2-氨基丁酸在5000ml烧瓶中，加入1500ml 28%氨水，室温滴加500g 2-溴丁酸，滴加完毕， 加热至40'C,反应12小时。减压浓縮至干，残余固体用甲醇精制，得到白色结晶2- 氨基丁酸220g,收率71%，含量99.45%。1.2:制备混旋的游离碱(±)-2-氨基丁酰胺在2000ml烧瓶中，加入88g(0.854mol)2-氨基丁酸，600ml甲醇，冷却至(TC以下， 滴加142.6g(1.2mol)氯化亚砜，滴加完毕，回流3小时，减压浓縮除去甲醇，加入400ml 氨水，用400ml二氯甲烷提取，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓縮除去溶剂，加入660ml 无水甲醇，搅拌溶解，冷却至Ot:，通入氨气至饱和，室温搅拌24小时，减压浓缩除 去溶剂，得到白色固体80g，收率91.8%，纯度98.6%。1.3:制备(S)-(+)-2-氨基丁酰胺盐酸盐在1000ml烧瓶中，加入80g(0.784mo1)混旋的游离碱(±)-2-氨基丁酰胺，480ml 95% 乙醇，加热至60'C,加入58g(0.392mol)L-酒石酸，搅拌2小时，过滤，用适量95%乙 醇洗涤，滤饼为(S)-(+)-2-氨基丁酰胺L-酒石酸盐固体，滤液减压浓缩除去溶剂，残余 液约42g，主要含有将(R)-(-)-2-氨基丁酰胺，[a]=—19.1° (c=1，1NHC1)。将(S)-(+)-2-氨基丁酰胺L-酒石酸盐固体悬浮与无水乙醇中，通入氨气至饱和，室温 搅拌6 8小时，过滤，减压浓縮至大约200ml,滴加30X氯化氢/乙醇溶液，调节pH-l 2， 过滤，用乙醇洗涤，真空干燥，得到(S)-(+)-2-氨基丁酰胺盐酸盐45.8g，收率40.2%， [a〗=+25.9° (c=l,MeOH)， mp: 258.0~258.6。C 。纯度99.01%1.4: (R)-(-)-2-氨基丁酰胺的消旋制备混旋的游离碱(士)-2-氨基丁酰胺将实施例1.3中拆分后母液浓縮残余液约21g(0.206mol)，溶于105ml乙酸，加入 4ml(0.041mol)水杨醛，加热至80 90'C，反应2小时，减压浓縮除去乙酸，加入105ml
无水乙醇，滴加30°/。氯化氢/乙醇溶液，调节pH-l，过滤，用乙醇洗涤，滤饼悬浮于乙 醇中，通入氨气至饱和，搅拌3小时，过滤，减压浓縮除去溶剂，得到混旋的游离碱(±)-2-氨基丁酰胺12.6g，收率60%， 纯度98.78%， [a]=0° (c=1，1NHC1)。实施例2:2.1:制备2-氨基丁酸在5000ml烧瓶中，加入2400ml 28%氨水，室温滴加800g 2-溴丁酸，滴加完毕， 加热至40°C，反应12小时。减压浓縮至干，残余固体用甲醇精制，得到白色结晶2-氨基丁酸340g，收率68.9%，含量99.3%。2.2:制备混旋的游离碱(±>2-氨基丁酰胺在5000ml烧瓶中，加入325g 2-氨基丁酸，2200ml甲醇，冷却至O'C以下，滴加 527g(1.2mol)氯化亚砜，滴加完毕，回流3小时，减压浓縮除去甲醇，加入1480ml氨7jC， 用1500ml 二氯甲烷提取，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓縮除去溶剂，加入2440ml 无水甲醇，搅拌溶解，冷却至Oi:，通入氨气至饱和，室温搅拌24小时，减压浓縮除 去溶剂，得到白色固体294.8g，收率91.6%，纯度98.2%。2.3:制备(S)-(+)-2-氨基丁酰胺盐酸盐在3000ml烧瓶中，加入294.8g混旋的游离碱(±)-2-氨基丁酰胺，1800ml 95%乙醇， 加热至6(TC,加入213.7gL-酒石酸，搅拌使溶解，继续搅拌2小时，有固体析出，过滤， 用适量95%乙醇洗涤，滤饼为(S)-(+)-2-氨基丁酰胺L-酒石酸盐固体，滤液减压浓縮除 去溶剂，残余液约185.4g，主要含有(R)-(-)-2-氨基丁酰胺。
将(S)-(+)-2-氨基丁酰胺L-酒石酸盐固体悬浮与无水乙醇中，通入氨气至饱和，室温 搅拌6 8小时，过滤，减压浓縮至大约750ml，滴加30%氯化氢/乙醇溶液，调节pH=l~2， 过滤，用乙醇洗涤，真空干燥，得到(S)-(+)-2-氨基丁酰胺盐酸盐135.2g，收率33.8%， [a]=+26.3。 (c=l,MeOH)， mp: 258.7~259.1'C。纯度99.04%2.4: (RH-)-2-氨基丁酰胺的消旋制备混旋的游离碱(i)-2-氨基丁酰胺将实施例2.3中拆分后母液浓縮残余液约19.6g，溶于100ml乙酸，加入4ml水杨醛， 加热至80 90。C，反应2小时，减压浓縮除去乙酸，加入100ml无水乙醇，滴加30% 氯化氢/乙醇溶液，调节pH-l，过滤，用乙醇洗涤，滤饼悬浮于乙醇中，通入氨气至饱 和，搅拌3小时，过滤，减压浓縮除去溶剂，得到混旋的游离碱(±)-2-氨基丁酰胺11.6g， 收率59%，纯度98.86%， [a]=0° (c=1,1NHC1)。实施例3:3.1:制备2-氨基丁酸在5000ml烧瓶中，加入2400ml 28%氨水，室温滴加800g 2-溴丁酸，滴加完毕， 加热至40'C,反应12小时。减压浓縮至干，残余固体用甲醇精制，得到白色结晶2-氨 基丁酸355g，收率71.9%，含量99.0%。3.2:制备混旋的游离碱(±)-2-氨基丁酰胺在5000ml烧瓶中，加入350g2-氨基丁酸，2300ml甲醇，冷却至(TC以下，滴加549g 氯化亚砜，滴加完毕，回流3小时，减压浓縮除去甲醇，加入1540ml浓氨水，用1540ml 二氯甲烷提取，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓縮除去溶剂，加入2540ml无水甲醇，
搅拌溶解，冷却至0'C，通入氨气至饱和，室温搅拌24小时，减压浓縮除去溶剂，得 到白色固体308.7g， 收率89.1%，纯度99.0%。3.3:制备(S)-(+)-2-氨基丁酰胺盐酸盐在3000ml烧瓶中，加入308.7g混旋的游离碱(士)-2-氨基丁酰胺，1850加195%乙醇， 加热至60'C，加入223.8gL-酒石酸，搅拌使溶解，继续搅拌2小时，有固体析出，过 滤，用适量95%乙醇洗涤，滤饼为(S)-(+)-2-氨基丁酰胺L-酒石酸盐固体，滤液减压浓 縮除去溶剂，残余液约189.4g，主要含有(R)-(-)-2-氨基丁酰胺。将(S)-(+)-2-氨基丁酰胺L-酒石酸盐固体悬浮与无水乙醇中，通入氨气至饱和，室温 搅拌6 8小时，过滤，减压浓縮至大约770ml,滴加30%氯化氢/乙醇溶液，调节pH=l~2， 过滤，用乙醇洗涤，真空干燥，得到(S)-(+)-2-氨基丁酰胺盐酸盐146.3g，收率35.0%， [a〗=+26.1。 (c=l，MeOH)， mp: 258.6~259.0'C 。纯度99.06%3.4: (R)-(-)-2-氨基丁酰胺的消旋制备混旋的游离碱(i)-2-氨基丁酰胺将实施例4中拆分后母液浓缩残余液约189.4g，溶于947ml乙酸，加入37.8ml水杨 酸，加热至80 90。C，反应2小时，减压浓縮除去乙酸，加入947ml无水乙醇，滴加 30%氯化氢/乙醇溶液，调节pH-l，过滤，用乙醇洗涤，滤饼悬浮于乙醇中，通入氨气 至饱和，搅拌3小时，过滤，减压浓缩除去溶剂，得到混旋的游离碱(±)-2-氨基丁酰胺 114.6g，收率60.5%，纯度98.76%， [a]=0° (c-l,lNHCl)。
权利要求
1、一种手性药物左乙拉西坦中间体(S)-(+)-2-氨基丁酰胺盐酸盐的合成、拆分与消旋方法，其特征在于在化学拆分反应中，以混旋的游离碱(±)-2-氨基丁酰胺为原料，采用半量拆分的方法，得到光学活性的(S)-(+)-2-氨基丁酰胺盐酸盐；拆分后母液含有的(R)-(-)-2-氨基丁酰胺，在酸性溶剂及催化剂的作用下，经消旋化反应，得到混旋的游离碱(±)-2-氨基丁酰胺，再经半量拆分法仍可得到光学活性的(S)-(+)-2-氨基丁酰胺盐酸盐。
2、 根据权利要求1所述的手性药物左乙拉西坦中间体(S)-(+)-2-氨基丁酰胺盐酸盐的合 成、拆分与消旋方法，其特征在于半量拆分方法所用的原料为混旋的游离碱(±)-2-氨基丁酰胺，所用的化学拆分剂为L-酒石酸。
3、 根据权利要求1所述的手性药物左乙拉西坦中间体(S)-(+)-2-氨基丁酰胺盐酸盐的合 成、拆分与消旋方法，其特征在于半量拆分方法中所用化学拆分剂与被拆分化合物 的摩尔比为2: 1。
4、 根据权利要求1所述的手性药物左乙拉西坦中间体(S)-(+)-2-氨基丁酰胺盐酸盐的合 成、拆分与消旋方法，其特征在于拆分的溶剂为d C4的低级醇甲醇、乙醇、丙 醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇与水的混和物，混合物的醇浓度为50%~99%。
5、 根据权利要求1所述的手性药物左乙拉西坦中间体(S)-(+)-2-氨基丁酰胺盐酸盐的合 成、拆分与消旋方法，其特征在于消旋化反应的酸性溶剂为，甲酸、乙酸或丙酸或 它们的混合溶剂，消旋反应采用的酸性溶剂的用量与底物的重量比为1 20: 1。
6、 根据权利要求1所述的手性药物左乙拉西坦中间体(S)-(+)-2-氨基丁酰胺盐酸盐的合 成、拆分与消旋方法，其特征在于消旋化反应的催化剂为芳香醛类化合物苯甲醛、 对甲基苯甲醛或水杨醛。消旋反应采用的催化剂的用量与底物的摩尔比为0.05 0.50: 1。
7、根据权利要求1所述的手性药物左乙拉西坦中间体(S)-(+)-2-氨基丁酰胺盐酸盐的合 成、拆分与消旋方法，其特征在于消旋化反应为室温至反应溶剂沸点温度，优选为 80 100°C;反应时间0.5 10小时，优选3 5小时。
全文摘要
本发明公开了一种具有抗癫痫作用的手性药(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺(左乙拉西坦)中间体(S)-(+)-2-氨基丁酰胺盐酸盐的合成新工艺。以2-溴丁酸为起始原料，经胺化、酯化、氨解、拆分、环合等反应制得目标化合物。该方法首先制备混旋的游离碱(±)-2-氨基丁酰胺，再采用半量拆分的方法，与化学拆分剂结合成盐析出，达到分离纯化的目的，经碱化去除拆分剂，进而得到光学活性的(S)-(+)-2-氨基丁酰胺盐酸盐，母液还可继续采用本方法制得产品。本发明方法收率高，原材料价廉易得，工艺操作简便，成本低，拆分后母液继续消旋后再拆分，反复循环利用，减少对环境的污染，适合工业化生产。
文档编号C07C237/00GK101130504SQ200610030420
公开日2008年2月27日 申请日期2006年8月25日 优先权日2006年8月25日
发明者史宝珠, 彤 蔡, 阙利明 申请人:雅本化学(苏州)有限公司