硫代烷基胺的高产率制备方法

专利名称：硫代烷基胺的高产率制备方法
疏代烷基胺的高产率制备方法 本发明涉及一种制备已知的疏代烷基胺衍生物的新方法。
根据硫代烷基胺衍生物的化学结构可以把它们分成两类硫醇类 和桥u醚类。对于这两类物质的制备，已记述了下述方法。
用于硫醇类制备的第一种方法是基于噻唑啉或瘗唑啉酮衍生物的 水解分裂(参看如J. Med. Chem. 1965， ^， 762; JP 59-231064， Bull. Soc. Chim. Fr. 1967， 3637 )。由于必须首先经过几个反应步骤制备 瘘唑啉或遙唑啉酮衍生物，因此这种方法的总产率非常低。
硫醇类的获得还可以通过一种包括氨基醇的硫酸酯与硫化铵的反 应的方法(参看如Nihon Kagaku Kaishi 1979， 149)。该方法需要在 密封反应器中进行长时间的反应，这会使得由于需要具有低生产率的 生产装置而使成本提高。
噁唑啉或噁唑啉酮衍生物与硫醇类的反应是一种制备硫醚类的方 法(参看如J. Org. Chem. 1992, 12， 6257; J. Med. Chem. 1984， ^1， 1354 )。根据该方法，需要一种水解处理以产生作为酰胺的反应产物。 然而，如果初始化合物的噁唑烷环发生例如烷基的取代时，不会观察 到反应。而且，由于硫醇的酸性，因此仅芳香族硫醚可使用这种方法 制备。
酰胺的水解分裂也可提供疏醚，所述酰胺可以在羧酸的存在下由 氨基醇与硫醇反应获得(参看如DE-OS 14 93 534 )。该方法必须在高温 和压力下进行长时间的反应，因此限制于硫醚的合成。此外，还需要 一个水解步骤以由酰胺获得反应产物。
氮丙啶与如疏醇的硫化合物的反应提供了 一种制备硫醚类和硫醇 类的方法(参看如Tetrahedron 1992， 2359; Tetrahedron Lett. 1983， 11， 2131)。利用该方法进行工业规模生产必须满足对安全的高 要求，因为必须制备和分离高毒性和可能不稳定的氮丙啶。
里特反应(Ritter reaction)和接下来的水解分裂可以提供一种 硫代烷基醇转化成硫代烷基胺的方法(参看如DE-OS 20 45 905 )。该方法使用过量的氢氰酸，其必须高度小心处理。在使用可容易处理的腈 的情况下，所述水解处理会引起问题。另 一种用于制备硫代烷基胺衍生物的方法使用氨基醇作为原料，所述氨基醇在第一步中与硫酸反应生成相应的酯(参看WO 01/23350 )。 所述酯被蒸发至干之后通过与硫醇反应进一步转化。当该方法用于大 规模生产时，在第 一反应步骤之后所需进行的蒸发会引起问题。在WO 03/099777中描述了利用发烟疏酸作为反应物的另 一种由氨 基醇制备硫代烷基胺衍生物的方法。然而，使用所述方法，反应混合 液中包含在实施第二步前必须进行中和的过量辟K酸，从而增加^:溶盐 (Na2S04)的形成。额外的稀释也会对第二步的产率有不利的影响。我们现已发现，式(I)化合物通过以下方式获得W和R2各自相互独立地代表氢、d-C广烷基、C3-C广环烷基、C「Cs-环烷 基-C广C广烷基、羟基-C广C广烷基；未取代的或者被单取代至五取代 的苯基,其中取代基可相同或不同并且选自卣素、氰基、硝基、d-C4-烷基、C广C8-环烷基、C广C广烷氧基、C广C广坑疏基、C广C广烷基亚磺 酰基、d-C广烷基磺酰基、羧基、C广C广烷氧羰基、C广C广烷氧基 -C广C广烷基、C广C广烷基羰基、卣代d-C广烷基、卣代C广C广烷氧基、卣代c广c广烷疏基、卣代c广c广烷基亚磺酰基、鹵代c广c广烷基磺酰基、卤代c广c广烷基羰基、苯基羰基、苯氧基羰基、氨基、C广C广烷基氨基和二- (d-C4-烷基)-氨基(其中烷基可相同或不同)； 其中两个相邻的碳原子处被C3-C4-亚烷基或者C广C广亚烷基二氧基 取代的苯基；未取代的或者被单取代至五取代的笨基-C厂C广烷基， 其中取代基可相同或不同并且选自卣素、氰基、硝基、d-C广烷基、 C3-Cs-环烷基、d-C广烷氧基、c!-c广烷硫基、c广c广烷基亚磺酰基、C广C广烷基磺酰基、卣代d-C广烷基、卣代d-C广烷氧基、卣代 d-C广烷疏基、卣代d-C广烷基亚磺酰基和卣代C广(V烷基磺酰基；W和R'相互独立地代表氲或者C广C广烷基，其中W和R6相互独立地代表氢、d-C4-烷基、未取代的或者被单取代至五取 代的苯基，其中取代基可相同或不同并且选自卣素、氰基、硝基、 d-C4-烷基、C3-Cs-环烷基、d-C广烷氧基、d-C广烷發u基、d-Cr 烷基亚磺酰基，d-C广烷基磺酰基、卣代d-C4-烷基、卣代d-C4-烷氧基、卣代d-C4-烷硫基、面代C广C4-烷基亚磺酰基和卤代 d-C4-烷基磺酰基；未取代的或者被单取代至五取代的苯基-d-C4-烷基，其中取代基可相同或不同并且选自卤素、氰基、硝基、C!-C4-烷基、C3—Cs一环烷基、C-C4—烷氧基、C-C4—烷石克基、C广C广烷基亚 磺酰基，C广C4-烷基磺酰基、卣代C广C广烷基、离代d-C4-烷氧基、 卣代C广C4-烷硫基、卣代d-C4-烷基亚磺酰基和卣代c广c广烷基磺酰基，R 代表未取代的或者被单取代或多取代的d-d广烷基，其中取代基可 相同或不同并且选自卣素、羟基、C广C4-烷氧基、卤代c广c广烷氧 基、C「C广烷硫基、d-C4-烷基亚磺酰基和C广C广烷基磺酰基；未取 代或者被单取代或多取代的C3-Cs-环烷基或C3-C8-环烷基-C广C广烷 基，其中取代基可相同或不同并且选自卤素、C广C4-烷基和C广C广 烷氧基；未取代的或者被单取代至五取代的苯基，其中取代基可相同或不同并且选自卤素、C「C广烷基、C3-C8-环烷基、d-C广烷氧基、卣代d-C4-烷基、卣代C广C广烷氧基；未取代的或者被单取代 至五取代的苯基-C广C广烷基，其中取代基可相同或不同并且选自卣 素和d-C广烷基；萘基；未取代的或者被单取代或多取代的杂芳基， 其中取代基可相同或不同并且选自卤素、C广C厂烷基、d-C广烷氧 基、未取代的或者被单取代至五取代的苯基一其中取代基可相同或不同并且选自卣素和C「C4-烷基，n 代表l、 2、 3、 4、 5、 6、 7或8，其中当n大于l时，C(R"R2基团 可相同或不同，并且当n代表1时，W和R'还一起代表C2-C厂亚烷基，W还与R'或者W—起代表C厂C5-亚烷基，f和R"还一起代表C广C广亚烷基，f和Rs还一起代表C广C广亚烷基，W和W还一起代表C广Cs-亚烷基，在第一步中将式(II)的氨基醇与硫酸混合生成溶解形式的相应 的盐，然后第二步中将它们转化为通式(III )的硫酸酯，并且第三步 中在一种碱的存在下并且优选在一种稀释剂的存在下使这些硫酸酯 与通式(IV)的硫醇或者其盐反应，<formula>formula see original document page 11</formula>其中R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 W和n具有上文给出的含义:<formula>formula see original document page 11</formula>(III)其中R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6和n具有上文给出的含义，RSM(IV)其中R具有上文给出的含义，并且 M代表氢、铵或碱金属原子。与本领域的现有技术相比，本发明的第二步反应不是在反应器而 是在干燥装置中进行。从反应混合物中极快速地去除水可以推进反应 的进行。利用这种方法不需要使用相对于乙醇过量的硫酸，因此可以 获得没有残留酸的纯产品。另外，在本发明的方法中没有使用有机溶 剂，这使得本方法与W0 01/23350中描述的方法相比在生态方面还具 有优势，在W0 01/23350中是使用曱苯把水从反应混合物中去除。因为在第一步中使用等摩尔量的氨基醇和硫酸，所以在第二步中仅需要加入极少量的碱(每摩尔醇大约一摩尔)而使pH值保持在足够 高水平以防止硫醇盐的分解。这也使得第三步反应能够在高度浓缩的 反应混合物中进行，这也对产率有益。令人惊奇的是，使用本发明的方法，可以一种简单的方式以非常 高的时空产率获得式(I)的硫代烷基胺。因此，本发明的反应具有提高反应速率和产率的优点。这使得其 具有高时空产率的技术优势。本发明方法的具体描述使用2-氨基-2-甲基-l-丙醇和甲硫醇钠盐作为原料，本发明的方法 的反应过程可用反应示意图l概括。示意

图1式(II)提供了实施本发明方法的ini中所需原料氨基醇的宽泛 的定义。优选的原料是这样的式(II)的氨基醇，其中W和R2各自相互独立地代表氢、C广C4-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基-d-C广烷基、羟基-d-C4-烷基；未取代的或者被单取代至五取代的苯基，其中取代基可相同或不同并且选自氟、氯、渙、坱、氰基、 硝基、C厂C4-烷基、C3-Cs-环烷基、C广C广烷氧基、d-C4-烷硫基、d-C广 烷基亚磺酰基、d-C广烷基磺酰基、羧基、C广C广烷氧基羰基、C广C广 烷氧基-d-C广烷基、C广C4-烷基羰基，各自具有1至9个相同的或 者不同的氟、氯和/或溴原子的卤代C广C厂烷基、卤代C广C广烷氧 基、卣代d-C4-烷硫基、卣代C「C广烷基亚磺酰基、卣代d-C广烷 基磺酰基、囟代d-C广烷基羰基，苯基羰基、苯氧基羰基、氨基、d-C广烷基氨基和二-(d-C广烷基)-氨基(其中烷基可相同或不同)； 其中两个相邻的碳原子处被C广C4-亚烷基或者C广C广亚烷基二氧基 取代的苯基；未取代的或者被单取代至五取代的苯基-d-C2-烷基，其中取代基可相同或不同并且选自氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、 d-C广烷基、C广C6-环烷基、C广C广烷氧基、C广C广烷辟u基、C广C广 烷基亚磺酰基、d-C4-烷基磺酰基，各自具有1至9个相同的或者 不同的氟、氯和/或溴原子的卤代C广C4-烷基、卤代d-C广烷氧基、 囟代d-C广烷硫基、卣代d-C广烷基亚磺酰基和卣代d-C广烷基磺 酰基；f和114相互独立地代表氢或者d-C广烷基，W和R6相互独立地代表氢、d-C广烷基、未取代的或者被单取代至五取 代的苯基，其中取代基可相同或不同并且选自氟、氯、溴、碘、氰 基、硝基、C广C4-烷基、C3-Cs-环烷基、d-C广烷氧基、d-C4-烷硫 基、d-C4-烷基亚磺酰基、d-C广烷基磺酰基，各自具有1至9个相 同的或者不同的氟、氯和/或溴原子的卤代C!-C广烷基、卤代d-C广 烷氧基、卣代C广C广烷硫基、卣代C广C广烷基亚磺酰基和卤代 C广C广烷基磺酰基；未取代的或者被单取代至五取代的苯基-d-Cf烷基，其中取代基可相同或不同并且选自氟、氯、溴、碘、氰基、 >^'基、d—G4—坑基、C3-Gs—Jf、坑基、C-G4—坑氧基、C-坑^Tu基、 d-C4-烷基亚磺酰基，C广C厂烷基磺酰基，各自具有1至9个相同的 或者不同的氟、氯和/或溴原子的卣代C广C广烷基、卣代C广C4-烷氧 基、卣代d-C广烷硫基、面代d-C4-烷基亚磺酰基和卣代C广C广烷 基磺酰基；n 代表l、 2、 3、 4、 5或6,其中当n大于1时C (R1) 112基团可以相同或不同， 并且当n代表1时， W和R'还一起代表C2-Cs-亚烷基， W还与W或者W—起代表C广C5-亚烷基， f和W还一起代表C4-C广亚烷基， f和W还一起代表C2-C广亚烷基，ff和W还一起代表C广C广亚烷基。特别优选的原料是这样的式(II)的氨基醇，其中 ^和R'各自相互独立地代表氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环 丙基曱基、环丁基曱基、环戊基曱基、环己基曱基、环丙基乙基、环丁基乙基、环戊基乙基、环己基乙基、羟曱基、羟乙基；未取代 的或者被单取代至三取代的苯基，其中取代基可相同或不同并且选 自氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、 正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环 己基、曱氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧 基、仲丁氧基、叔丁氧基、甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、 正丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、甲基亚磺酰基、乙基 亚磺酰基、正丙基亚磺酰基、异丙基亚磺酰基、正丁基亚磺酰基、 异丁基亚磺酰基、仲丁基亚磺酰基、叔丁基亚磺酰基、曱磺酰基、 乙磺酰基、正丙磺酰基、异丙磺酰基、正丁磺酰基、异丁磺酰基、 仲丁磺酰基、叔丁磺酰基、三氟曱基、三氯曱基、二氟甲基、二氯 曱基、二氟氯甲基、氟二氯甲基、三氟曱氧基、三氯甲氧基、二氟 甲氧基、二氯曱氧基、二氟氯曱氧基、氟二氯甲氧基、三氟甲硫基、 三氯曱疏基、二氟曱硫基、二氯甲硫基、二氟氯曱硫基、氟二氯甲 硫基、三氟甲基亚磺酰基、三氯曱基亚磺酰基、二氟曱基亚磺酰基、二氯甲基亚磺酰基、二氟氯曱基亚磺酰基、氟二氯曱基亚磺酰基、 三氟曱磺酰基、三氯曱磺酰基、二氟曱磺酰基、二氯甲磺酰基、二 氟氯曱基磺酰基、氟二氯甲基磺酰基、三氟曱基羰基、氛基、甲氧 羰基、乙氧羰基、甲氧基甲基、乙氧基乙基、甲氧基乙基、乙氧基 甲基、甲羰基、乙羰基、苯羰基、苯氧基羰基、氨基、甲氨基、乙 氨基、丙氨基、二甲氨基、二乙氨基；其中两个相邻的碳原子处 被-(CH2)3-、 -(CH2)广、-0CH20-、 -0(CH2)20-取代的苯基；各自未取 代的或者被单取代至三取代的苯曱基或者苯乙基，其中各自取代基 可相同或不同并且选自氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、甲基、乙基、 正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环 丁基、环戊基、环己基、曱氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、 正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、曱硫基、乙硫基、正 丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、正丙基亚磺酰基、异丙基亚磺酰基、 正丁基亚磺酰基、异丁基亚磺酰基、仲丁基亚磺酰基、叔丁基亚磺 酰基、曱磺酰基、乙磺酰基、正丙磺酰基、异丙磺酰基、正丁磺酰 基、异丁磺酰基、仲丁磺酰基、叔丁磺酰基、三氟曱基、三氯甲基、 二氟曱基、二氯曱基、二氟氯曱基、氟二氯甲基、三氟甲氧基、三 氯曱氧基、二氟曱氧基、二氯甲氧基、二氟氯甲氧基、氟二氯曱氧 基、三氟曱硫基、三氯曱硫基、二氟甲硫基、二氯甲硫基、二氟氯 曱硫基、氟二氯甲硫基、三氟甲基亚磺酰基、三氯甲基亚磺酰基、 二氟曱基亚磺酰基、二氯甲基亚磺酰基、二氟氯曱基亚磺酰基、氟 二氯甲基亚磺酰基、三氟甲基磺酰基、三氯曱基磺酰基、二氟甲基磺酰基、二氯曱基磺酰基、二氟氯曱基磺酰基、氟二氯甲基磺酰基；W和W相互独立地代表氢、曱基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、 异丁基、仲丁基、叔丁基，W和R6相互独立地代表氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、 异丁基、仲丁基、叔丁基，未取代的或者被单取代至三取代的苯基， 其中取代基可相同或不同并且选自氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、 甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、 环丙基、环丁基、环戊基、环己基、曱氧基、乙氧基、正丙氧基、 异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、曱硫基、 乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、 叔丁硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、正丙基亚磺酰基、异丙 基亚磺酰基、正丁基亚磺酰基、异丁基亚磺酰基、仲丁基亚磺酰基、 叔丁基亚磺酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺 酰基、正丁基磺酰基、异丁基磺酰基、仲丁基磺酰基、叔丁基磺酰 基、三氟甲基、三氯甲基、二氟甲基、二氯曱基、二氟氯曱基、氟 二氯曱基、三氟曱氧基、三氯曱氧基、二氟曱氧基、二氯曱氧基、 二氟氯曱氧基、氟二氯曱氧基、三氟曱硫基、三氯曱硫基、二氟甲 硫基、二氯曱硫基、二氟氯甲硫基、氟二氯曱硫基、三氟曱基亚磺 酰基、三氯甲基亚磺酰基、二氟曱基亚磺酰基、二氯曱基亚磺酰基、 二氟氯甲基亚磺酰基、氟二氯曱基亚磺酰基、三氟曱基磺酰基、三 氯曱基磺酰基、二氟曱基磺酰基、二氯甲基磺酰基、二氟氯甲基磺 酰基和氟二氯甲基磺酰基；各自未取代的或者被单取代至三取代的苯曱基或苯乙基，其中各自取代基相同或不同并且选自氟、氯、溴、 碘、氰基、硝基、曱基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、 仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、曱氧基、乙 氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔 丁氧基、曱硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁 硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、曱基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、正丙 基亚磺酰基、异丙基亚磺酰基、正丁基亚磺酰基、异丁基亚磺酰基、 仲丁基亚磺酰基、叔丁基亚磺酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、正丙基 磺酰基、异丙基磺酰基、正丁基磺酰基、异丁基磺酰基、仲丁基磺 酰基、叔丁基磺酰基、三氟甲基、三氯甲基、二氟甲基、二氯曱基、 二氟氯曱基、氟二氯甲基、三氟甲氧基、三氯曱氧基、二氟曱氧基、 二氯曱氧基、二氟氯曱氧基、氟二氯曱氧基、三氟甲硫基、三氯曱 硫基、二氟曱硫基、二氯曱硫基、二氟氯曱硫基、氟二氯甲硫基、 三氟曱基亚磺酰基、三氯甲基亚磺酰基、二氟曱基亚磺酰基、二氯 曱基亚磺酰基、二氟氯曱基亚磺酰基、氟二氯甲基亚磺酰基、三氟 曱基磺酰基、三氯曱基磺酰基、二氟甲基磺酰基、二氯曱基磺酰基、 二氟氯甲基磺酰基、氟二氯曱基磺酰基，n 代表l、 2、 3、 4、 5或6,其中当n大于1时C (R1) 112基团可相同或 不同，并且当n代表1时，Ri和R2还一起代表-(CH2)2-、 - (CH2)3-、 - (CH2)4-、 -(CH2)5-，W还与R3或者R5—起代表-(CH2)3-、- (CH2)4-、- (CH2)5-，f和R4还一起代表-(CH2)广、-(CH2)5-、 _(CH2)6-，f和R5还一起代表-(CH2)2-、-(CH2)3-、- (CH2)4-，R5和W还一起代表-(CH2)4-、 -线)5-、 - (CH2)6-。极特别优选的原料是这样的式(II)的氨基醇，其中Ri和W各自相互独立地代表氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、 异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环戊基、环己基、环丙基甲基、 环戊基曱基、环己基甲基、羟甲基、羟乙基；未取代的或者被单取 代至三取代的苯基，其中取代基相同或不同并且选自氟、氯、溴、 碘、氰基、硝基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、 仲丁基、叔丁基、环丙基、环戊基、环己基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、 甲疏基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、仲 丁疏基、叔丁疏基、曱基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、正丙基亚磺酰 基、异丙基亚磺酰基、正丁基亚磺酰基、异丁基亚磺酰基、仲丁基 亚磺酰基、叔丁基亚磺酰基、曱磺酰基、乙磺酰基、正丙基磺酰基、 异丙基磺酰基、正丁基磺酰基、异丁基磺酰基、仲丁基磺酰基、叔 丁基磺酰基、三氟甲基、二氟甲基、三氟曱氧基、二氟甲氧基、三 氟甲基亚磺酰基、三氟曱基磺酰基、三氟甲基羰基、羧基、甲氧羰 基、甲氧基甲基、乙氧基乙基、甲氧基乙基、乙氧基甲基、曱羰基、 乙羰基、苯基羰基、苯氧基羰基、氨基、曱氨基、乙氨基、丙氨基、 二甲氨基、二乙氨基；其中两个相邻的碳原子处 被-(CH2)3-、 -(CH2)4-、 -0CH20-、 -0(012)20-取代的苯基；未取代的 或者被单取代至三取代的苯甲基，其中取代基相同或不同并且选自 卤素、氰基、硝基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁 基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环戊基、环己基、甲氧基、乙氧基、 正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、 甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、仲 丁硫基、叔丁硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、正丙基亚磺酰 基、异丙基亚磺酰基、正丁基亚磺酰基、异丁基亚磺酰基、仲丁基 亚磺酰基、叔丁基亚磺酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、正丙基磺酰基、 异丙基磺酰基、正丁基磺酰基、异丁基磺酰基、仲丁基磺酰基、叔 丁基磺酰基、三氟甲基、二氟曱基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟曱基亚磺酰基、三氟曱基磺酰基； f和纩相互独立地代表氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基，RS和W相互独立地代表氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异 丁基、仲丁基、叔丁基，未取代的或者被单取代至三取代的苯基， 其中取代基相同或不同并且选自氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、甲 基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、 环丙基、环戊基、环己基、曱氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、 正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、甲硫基、乙硫基、正 丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、 甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、正丙基亚磺酰基、异丙基亚磺酰基、 正丁基亚磺酰基、异丁基亚磺酰基、仲丁基亚磺酰基、叔丁基亚磺 酰基、曱磺酰基、乙磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基、正丁 基磺酰基、异丁基磺酰基、仲丁基磺酰基、叔丁基磺酰基、三氟甲 基、二氟曱基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟曱基亚磺酰基、三 氟甲基磺酰基；未取代的或者被单取代至三取代的笨甲基，其中取 代基相同或不同并且选自氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、曱基、乙 基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、 环戊基、环己基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧 基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、甲硫基、乙硫基、正丙疏基、 异丙硫基、正丁疏基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、甲基亚磺 酰基、乙基亚磺酰基、正丙基亚磺酰基、异丙基亚磺酰基、正丁基 亚磺酰基、异丁基亚磺酰基、仲丁基亚磺酰基、叔丁基亚磺酰基、 曱磺酰基、乙磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基、正丁基磺酰 基、异丁基磺酰基、仲丁基磺酰基、叔丁基磺酰基、三氟甲基、二 氟曱基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲基亚磺酰基、三氟曱基 磺酰基，n 代表l、 2、 3或4，其中当n大于1时C(R》f基团可相同或不同， 并且当n代表1时，R工和R2还一起代表-(CH2)2-、 -(CH2)3-、 -(CH2)4-、 _(CH2)5-， R工还与R3或者R5—起代表-(CH2)3-、 -(Ciy广、-(CH2)5-， R3和R4还一起代表-(CH2)广、-(CH》广、-(CH2)6-， f和R5还一起代表-(CH2)2-、 -(CH2)3-、 -(CHJ广， W和116还一起代表-(012)4-、 -(CH2)5-、 -(CH2)6-。最特别优选的原料是这样的式(II)的氨基醇，其中 ^和W各自相互独立地代表氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基， f和W相互独立地代表氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、 异丁基、仲丁基、叔丁基，RS和R^相互独立地代表氢、曱基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基， n 代表1或者2，其中当n大于l时CaOW基团可相同或不同。ia的原料是这样的式(II)的氨基醇，其中W和R2各自相互独立地代表氩或者甲基，R3和R4代表氢，W和116独立地代表氢并且n 代表l。式(II )的氨基醇是普遍已知的并且/或者可以通过已知的方法制备。式(IV)给出了进行本发明方法的第三步所需原料^>醇或者其盐的 宽泛的定义。优选的原料是这样的式(IV)的疏醇或者其盐，其中 R 代表未取代的或者被单取代或者多取代的d-Cu-烷基，其中取代基 相同或不同并且选自氟、氯、溴、碘、羟基、C广C广烷氧基，具有 1至9个相同或者不同的氟、氯和/或溴原子的卣代CfC广烷氧基， d-C4-烷疏基、C广C4-烷基亚磺酰基和C广C广烷基磺酰基；未取代的 或者被单取代或多取代的C3-Cs-环烷基或C广C广环烷基-C广C厂烷 基，其中取代基相同或不同并且选自氟、氯、溴、碘、C广C广烷基 和C广C广烷氧基；未取代的或者被单取代至五取代的苯基，其中取 代基相同或不同并且选自氟、氯、溴、碘、C「C厂烷基、C广C广环烷 基、CfC广烷氧基，各自具有1至9个相同的或者不同的氟、氯和/ 或溴原子的卤代C广C广烷基、卤代d-C广烷氧基；未取代的或者被 单取代至五取代的苯基-C广C广烷基，其中取代基相同或不同并且选 自氟、氯、溴、碘和d-C广烷基；萘基；未取代的或者被单取代或多取代的杂芳基(优选呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噁唑啉基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、1，2,4-噁二 唑基、1， 3， 4-噁二唑基、1， 2， 4-噻二唑基、1, 3， 4-噻二唑基、1， 2， 3-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑 基、吡咬基、嘧咬基、喊溱基、吡溱基、三溱基)，其中取代基相 同或不同并且选自氟、氯、溴、碘、C广C广烷基、C!-C广烷氧基、未 取代的或者被单取代至五取代的苯基一其中取代基相同或不同并 且选自氟、氯、溴、碘和C广C4-烷基，M 代表氢、铵或者碱金属原子(优选钠、钾、锂和铯)。特别优选的原料是这样的式(IV)的硫醇或者其盐，其中R 代表各自未取代的或者被单取代或多取代的曱基、乙基、正丙基、 异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基，戊基、己基、辛基、 癸基和十二烷基的所有同分异构体，其中取代基相同或不同并且选自氟、氯、溴、碘、羟基、曱氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、 正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、三氟曱氧基、三氯甲 氧基、二氟曱氧基、二氯甲氧基、二氟氯甲氧基、氟二氯曱氧基、 甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、仲 丁硫基、叔丁硫基、曱基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、正丙基亚磺酰 基、异丙基亚磺酰基、正丁基亚磺酰基、异丁基亚磺酰基、仲丁基 亚磺酰基、叔丁基亚磺酰基、曱磺酰基、乙磺酰基、正丙基磺酰基、 异丙基磺酰基、正丁基磺酰基、异丁基磺酰基、仲丁基磺酰基、叔 丁基磺酰基；各自未取代的或者被单取代或多取代的环丙基、环丁 基、环戊基、环己基、环丙基曱基、环丁基曱基、环戊基甲基、环 己基曱基、环丙基乙基、环丁基乙基、环戊基乙基、环己基乙基， 其中取代基相同或不同并且选自氟、氯、溴、碘、曱基、乙基、正 丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧 基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁 氧基；未取代的或者被单取代至三取代的苯基，其中取代基相同或 不同并且选自氟、氯、溴、碘、曱基、乙基、正丙基、异丙基、正 丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、曱氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、 仲丁氧基、叔丁氧基、三氟曱基、三氯曱基、二氟曱基、二氯曱基、 二氟氯曱基、氟二氯甲基、三氟曱氧基、三氯甲氧基、二氟甲氧基、二氯曱氧基、二氟氯甲氧基、氟二氯曱氧基；各自未取代的或者被 单取代至三取代的苯曱基或者苯乙基，其中各自取代基相同或不同 并且选自氟、氯、溴、捵和曱基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、 异丁基、仲丁基、叔丁基；萘基；各自未取代的或者被单取代或多 取代的呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噁唑啉基、异噁唑基、 噻唑基、异瘗唑基、咪唑基、吡唑基、1，2，4-噁二唑基、1,3，4-噁二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-噻二唑基、 1， 2， 5-蓬二唑基、1， 2， 3-三唑基、1， 2， 4-三唑基、四唑基、吡交基、 嘧咬基、歧嚷基、吡嗪基、三溱基，其中各自取代物基相同或不同 并且选自氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、 异丁基、仲丁基、叔丁基、曱氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、 正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基，未取代的或者被单取 代至三取代的苯基一其中取代基相同或不同并且选自氟、氯、溴、 碘和甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔 丁基，M 代表氢、铵、钠、钾、锂和铯。极特别优选的原料是这样的式(IV)的硫醇或者其盐，其中R 代表各自未取代的或者被单取代或多取代的曱基、乙基、正丙 基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基，戊基、己基、 辛基、癸基和十二烷基的所有同分异构体，其中取代基相同或 不同并且选自氟、氯、溴、碘、羟基、甲氧基、乙氧基、正丙 氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、 三氟甲氧基、三氯曱氧基、曱硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙 硫基、叔丁硫基、曱基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、正丙基亚磺 酰基、异丙基亚磺酰基、叔丁基亚磺酰基、甲磺酰基、乙磺酰 基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基、叔丁基磺酰基；各自未取 代的或者被单取代或多取代的环丙基、环戊基、环己基、环丙 基甲基、环戊基曱基、环己基甲基，其中取代基相同或不同并且选自氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、曱氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基；未取 代的或者被单取代至三取代的苯基，其中取代基相同或不同并 且选自氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁 基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环戊基、环己基、曱 氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、 仲丁氧基、叔丁氧基、三氟甲基、二氟曱基、三氟甲氧基；未 取代的或者被单取代至三取代的苯曱基，其中取代基相同或不 同并且选自氟、氯、溴、碘和甲基、乙基、正丙基、异丙基、 正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基；萘基；各自未取代的或者 被单取代或多取代的呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噁唑 啉基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑 基、1，2，3-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1,2，4-三唑基、四唑基、吡啶基、嗜啶基、哒嚷基、吡,基、三漆基， 其中各自取代基相同或不同并且选自氟、氯、溴、碘、曱基、 乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、 曱氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、 仲丁氧基、叔丁氧基，未取代的或者被单取代至三取代的苯基一其中取代基相同或不同并且选自于氟、氯、溴和甲基、乙基、 正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基，M 代表氢、铵、钠和钾。最特别优选的原料是这样的式(IV)的硫醇或者其盐，其中 R 代表各自未取代的或者被单取代或多取代的曱基、乙基、正丙 基、异丙基或正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基，其中取代基 相同或不同并且选自氟、氯、溴、碘、羟基、曱氧基、乙氧基、 正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁 氧基、三氟甲氧基、三氯曱氧基、甲硫基、乙硫基、正丙硫基、 异丙硫基、叔丁硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、正丙基 亚磺酰基、异丙基亚磺酰基、叔丁基亚磺酰基、曱磺酰基、乙 磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基、叔丁基磺酰基。M 代表钠或钾。aa的原料是这样的式(iv)的硫醇或者其盐，其中 R 代表曱基并且M 代表钠。式(IV)的硫醇或者其盐是普遍已知的并且/或者可以通过已知的方 法制备。饱和的或不饱和的烃基(例如烷基和烯基)——包括与杂原子的 结合，例如烷氧基中一如果可能可各自是直链的或者是有支链的。任选取代的基团可以是单取代的或多取代的，其中在多取代的情况 下取代基可相同或不同。被卣素取代的基团(例如卣代烷基)可以是单取代的或多取代的， 多取代最多为全卤化。在多卤化的情况下，卤素原子可相同或不同。卤 素代表氟、氯、溴或者碘。然而，也可在上述宽泛的或者优选的基团定义或说明之间按需进行 组合，即，在各自范围与优选范围之间组合。所述定义既适用于终产物 又因而适用于前体和中间体。本发明第一步的反应——盐的形成——可以通过把式(II)的氨基 醇加入到例如稀(50-70%(w/w))硫酸中进行。将式(II)的氨基醇加入到硫酸中优选地在冷却至保持在60。C以下的水中进行，特别优选4or至50x:的温度范围。通常，即使在使用高度 取代的氨基醇时也不会发生碳化现象。氨基醇以液体形式使用。也可使用最高达40-80 °/。的水溶液。本发明的第 一 步反应所用的反应温度可在一个宽范围内变化。该反 应通常在20-7(TC下进行，优选30-60X:，特别优选40-50'C。所述的第一步反应方便地在大气压下进行，然而也可在减压或者升 高的压力下进行。特别优选在大气压下进行反应。示意图2所述的第一步反应方便地使用大致等摩尔量的氨基醇和硫酸进行，即，每摩尔硫酸0. 8至1. 2摩尔的氨基醇，优选每摩尔硫酸0. 9至1. 1 摩尔的氨基醇。反应时间可随反应的规模而不同，并且可在10分钟至4小时之间变 化，然而反应通常在反应物混合之后即完成。示意图3本方法的第二步反应(磺酸盐的形成，参见示意图3)在干燥装置 中进行。通常，任何能够处理所用化学试剂的干燥装置都是合适的，例 如干燥箱、冰冻干燥器、喷雾干燥器、联合干燥器、旋转式干燥器、接 触式干燥器、对流式千燥器、辐射式干燥器、红外线辐射干燥器、微波 辐射干燥器、真空干燥器、紫外辐射干燥器、流化床干燥器、带式干燥 器或者输送式千燥器。优选的干燥装置是干燥箱、喷雾干燥器和输送式 干燥器。特别优选干燥箱。所述第二步反应方便地在升温(50-20(TC，优选100-150。C )、在大 气压下进行，然而，也可在减压的情况下进行以加速水的去除。特别优 选在减压(10-50亳巴)、升温(80-120°C )下进行反应以缩短反应时间 并提高时空产率。CH3SNa + NaOH 示意图4本发明的第三步反应(参见示意图4)可通过把式(III)的疏酸酯 以溶液或固体的形式加入到式(IV)的^Jl或其盐(优选于水中)中进 行。在加入所述酯时，需保持反应混合物的pH在10-12的范围内。优选地，把碱以固体的形式直接加入水中的好b醇盐或其盐中，接着加入固体或者浓液形式的磺酸酯。把磺酸酯加入到硫醇盐和NaOH的混合物中可以 提高产率至最高达92-95% (对比EP 1231698的产率82 % )。这样的步骤可以避免不稳定的、有毒的爆炸性吖丙咬的形成，吖丙 啶在pH 10-12下把磺酸酯加入到碱中后立即生成(参见示意图5)。另外，这可使反应物浓度最大化，从而提高反应的时空产率并减少 浪费。式(III)的硫酸酯的加入根据反应的规模在10分钟至最长达2小 时之间完成，优选20分钟至1小时，特别优选30分钟至1小时。本方法的第三步在一种碱的存在下进行。可提及的实例有碱金属 和碱土金属氢氧化物，例如NaOH、 KOH、 Ca(OH)2;碱金属碳酸盐或者碳 酸氢盐，例如Na2C03、 Li2C03、 K2C03、 Cs2C03或NaHC03和KHC03。优选Na2C03、 KOH、 NaOH和NaHC03，特别是NaOH。本发明的第三步反应所用的反应温度可在一个宽范围内变化。通常， 该反应在30。C至150'C之间进行，优选地在50'C至120。C之间，特别优 选地在60。C至IOO"C之间。该第三步反应方便地在大气压下实施，然而也可在减压或升高的压 力下进行。特别优选在大气压下实施该反应。本发明的第三步反应可在还有一种稀释剂的存在下进行，其中所有 的常规惰性有机溶剂都适用。优选使用任选卣代的脂族烃、脂环族烃或 者芳族烃，例如石油醚、己烷、庚烷、环己烷、曱基环己烷、苯、甲苯、 二曱苯或者十氢化萘；氯苯、二氯苯、二氯甲烷、二氯乙烷或者三氯乙 烷；醚，例如二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、1,2-二甲氧基乙烷、1，2-二乙氧基乙烷或者苯曱醚；腈，例如乙腈、丙腈、 正丁腈、异丁腈或者苯基氰；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲 基乙酰胺、N-甲基甲酰苯胺、N-甲基吡咯烷酮；酯类例如乙酸甲酯或乙 酸乙酯，亚砜例如二甲基亚砜，或者砜例如环丁砜。优选可通过简单蒸 馏容易地与产物分离的惰性溶剂。示意图5该方法的第三步在实践中通过例如在一种碱的存在下使1摩尔的式(III)的硫酸酯与l至5摩尔-优选1至3摩尔、特别优选1至1.5摩尔——的式(IV)的疏醇或者其盐反应进行，所述反应中存在碱以保 持pH值大体上在pH 11至12之间。反应时间可通过使用相转移催化剂(PTC)缩短，PTC例如四烷基铵、四烷基鳞、四芳基鳞、胍盐或者吡咬 鐵。同时，PTC的使用可以提高产率。优选的催化剂是四甲铵化溴、氬 氧化四丁铵、為t酸氢化四丁铵、溴化四丁铵、溴化四苯鳞和18-冠醚-6。终产物可使用标准方法——例如结晶、色谞法、萃取和蒸馏—— 行分离。本发明方法通过以下给出的制备实施例说明。所述实施例不应理解 为任何形式的限制。制备实施例在冷却以将温度保持在低于50。C的条件下，把75 g (1摩尔)的 (2S)-2-氨基丙醇(L-丙氨醇(Alaninol))和80 % (w/w)的水溶液形式 的l摩尔H2S04—起混合。形成的溶液在真空干燥箱中110'C干燥2. 5小 时，得到l55 g的GS)-卜铵(ammonio)丙基硫酸盐的白色固体，相当 于IOO %产率。熔点260-263。C。力NMR (d6-DMSO): 5 1. 2 (d， 3H) ， 3. 4 (m， 1H)， 3.6-3. 8(d.m, ABX 体系，2 H), 7.8 (宽.s.，冊3)ppm。把^P危醇钠(1. 2摩尔)以20%水溶液的形式置于烧瓶中并且在搅拌下 加入40 g (1摩尔)的NaOH (固体)。充分搅拌该混合物并且在30分钟 内加入(1摩尔)磨碎的(2S)-2-铵丙基硫酸盐。然后将该混合物在 9(TC下搅拌5-10小时并且冷却到30匸。分离上面的有机层，得到159g 的纯度为62%(38%的含水量)的产物(2S)-l-(曱硫基)丙-2-胺。该产物 可用MgS04干燥或者与己烷共淬干燥，得到102 g (理论值的94%)的纯 度为97%的胺。沸点154匸。实施例1(2S)-l-(曱硫基)丙-2-胺实施例l:制备2-甲基-l-(甲硫基)丙-2-胺H3C V根据本发明制备在冷却以将温度保持在低于50。C的条件下把89 g (1摩尔)的2-氨基-2-甲基-1-丙醇和50 % (w/w)的水溶液形式的1摩尔H2S04—起混 合。形成的溶液在真空干燥箱中120'C保持3个小时，得到白色固体。 可分离出169 g的2-铵-2-甲基丙基疏酸盐，相当于IOO %产率。把硫醇钠(1. 2摩尔)以20%水溶液的形式置于烧瓶中并且在搅拌下 加入40 g (1摩尔)的NaOH (固体)。充分搅拌该混合物并且在30分钟 内加入169g (1摩尔)磨碎的2-铵-2-曱基丙基硫酸盐。然后将该混合 物在90"下搅拌5至10小时并且冷却到30X:。分离上面的有机层，得 到169g的纯度为53%(47%的含水量)的产物2-甲基-1-(甲硫基)丙-2-胺。该产物可用MgS04干燥或者与己烷共沸干燥，得到110g(理论值的 90%)的纯度为97 / 的胺。沸点55-58匸/25毫巴。才艮据WO 03/099777制备把发烟硫酸(120.1 g的20% S(h于H2S04中，即0. 3摩尔- 0. 6当量 的S03)置于1升的带有平法兰连接的平底烧瓶中，并且在机械搅拌下把 2-氨基-2-甲基-l-丙醇(46. 9 g， 0. 5摩尔=1当量，95%)直接加入到 发烟硫酸中以使2-氨基-2-甲基-1-丙醇接触到烧瓶的玻璃表面。通过冷 却把温度保持在85至90'C之间。在90'C下再继续搅拌该反应混合物30 分钟。在冷却到室温以后，该混合物首先用200 ml的水稀释，然后加入 45 °/ 的氢氧化钠水溶液。在这两个步骤中温度都不要超过30 'C。在冷 却的条件下加入甲疏醇钠盐溶液(183. 6g, 0. 5摩尔-l当量，19.1% 的水溶液)，然后在60至65'C下持续搅拌6小时。将该混合物冷却到32。C并且此后所有的步骤都在此温度下进行。加 入100 ml甲基味又丁基醚，搅拌混合物并且分离有机层。用两份100 mi 的叔丁基醚萃取水层。把合并的有机相用无水硫酸钠干燥。在过滤以后， 在2(TC和150毫巴减压下除去溶剂。产率62.7 g (粗产物，根据内标法的纯度68.8 %，即理论值的 72 %)的2-曱基-l-曱硫基-2-丙胺。4 NMR(d6-DMS0): 5 1.04 (s， 6H) ， 1.44 (宽峰，2H) ， 2.10 (s， 3H)， 2.48 (s， 2H) ppm。GC/MS-联用m/z (°/。) =104(3) [M—15]+， 58 (100)， 42(11)， 41(8)， 31(5)。才艮据EP 1216988制备 产率81 %。
权利要求
1.制备式(I)化合物的方法，其中R1和R2各自相互独立地代表氢、C1-C4-烷基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷基-C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基；未取代的或者被单取代至五取代的苯基，其中取代基相同或不同并且选自卤素、氰基、硝基、C1-C4-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-烷基亚磺酰基、C1-C4-烷基磺酰基、羧基、C1-C4-烷氧羰基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷基羰基、卤代C1-C4-烷基、卤代C1-C4-烷氧基、卤代C1-C4-烷硫基、卤代C1-C4-烷基亚磺酰基、卤代C1-C4-烷基磺酰基、卤代C1-C4-烷基羰基、苯基羰基、苯氧基羰基、氨基、C1-C4-烷基氨基和二-(C1-C4-烷基)-氨基(其中烷基可相同或不同)；其中两个相邻的碳原子处被C3-C4-亚烷基或者C1-C2-亚烷基二氧基取代的苯基；未取代的或者被单取代至五取代的苯基-C1-C4-烷基，其中取代基相同或不同并且选自卤素、氰基、硝基、C1-C4-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-烷基亚磺酰基、C1-C4-烷基磺酰基、卤代C1-C4-烷基、卤代C1-C4-烷氧基、卤代C1-C4-烷硫基、卤代C1-C4-烷基亚磺酰基和卤代C1-C4-烷基磺酰基；R3和R4相互独立地代表氢或C1-C4-烷基，R5和R6相互独立地代表氢、C1-C4-烷基、未取代的或者被单取代至五取代的苯基，其中取代基相同或不同并且选自卤素、氰基、硝基、C1-C4-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-烷基亚磺酰基，C1-C4-烷基磺酰基、卤代C1-C4-烷基、卤代C1-C4-烷氧基、卤代C1-C4-烷硫基、卤代C1-C4-烷基亚磺酰基和卤代C1-C4-烷基磺酰基；未取代的或者被单取代至五取代的苯基-C1-C4-烷基，其中取代基相同或不同并且选自卤素、氰基、硝基、C1-C4-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-烷基亚磺酰基、C1-C4-烷基磺酰基、卤代C1-C4-烷基、卤代C1-C4-烷氧基、卤代C1-C4-烷硫基、卤代C1-C4-烷基亚磺酰基和卤代C1-C4-烷基磺酰基，R 代表未取代的或者被单取代或多取代的C1-C12-烷基，其中取代基相同或不同并且选自卤素、羟基、C1-C4-烷氧基、卤代C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-烷基亚磺酰基和C1-C4-烷基磺酰基；未取代的或者被单取代或多取代的C3-C8-环烷基或C3-C8-环烷基-C1-C4--烷基，其中取代基相同或不同并且选自卤素、C1-C4-烷基和C1-C4-烷氧基；未取代的或者被单取代至五取代的苯基，其中取代基相同或不同并且选自卤素、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C4-烷氧基、卤代C1-C4-烷基、卤代C1-C4-烷氧基；未取代的或者被单取代至五取代的苯基-C1-C4-烷基，其中取代基相同或不同并且选自卤素和C1-C4-烷基；萘基；未取代的或者被单取代或多取代的杂芳基，其中取代基相同或不同并且选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、未取代的或者被单取代至五取代的苯基-其中取代基相同或不同并且选自卤素和C1-C4-烷基，n 代表1、2、3、4、5、6、7或8，其中当n大于1时C(R1)R2基团可相同或不同，并且当n代表1时，R1和R2还一起代表C2-C5-亚烷基，R1还与R3或者R5一起代表C3-C5-亚烷基，R3和R4还一起代表C4-C6-亚烷基，R3和R5还一起代表C2-C4-亚烷基，R5和R6还一起代表C4-C6-亚烷基，其特征在于，在第一步中将式(II)的氨基醇与硫酸混合，然后第二步中使它们在干燥装置中反应以得到通式(III)的硫酸酯，并且第三步中在一种碱的存在下并且优选在一种稀释剂的存在下使这些硫酸酯与通式(IV)的硫醇或者其盐反应，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和n具有上文给出的含义，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和n具有上文给出的含义，RSM(IV)其中R具有上文给出的含义，并且M代表氢、铵或者碱金属原子。
2.根据权利要求l的方法，其特征在于使用这样的式(II)化合 物，其中W和R2各自相互独立地代表氬、d-C4-烷基、C3-C6-环烷基、C广C6-环烷 基-C广C广烷基、羟基-C广C广烷基；未取代的或者被单取代至五取代 的苯基，其中取代基相同或不同并且选自氟、氯、溴、碘、氰基、 硝基、C广C广烷基、C3-C6-环烷基、C「C广烷氧基、C广C广烷硫基、d-C广 烷基亚磺酰基、d-C广烷基磺酰基、羧基、d-C4-烷氧基羰基、d-C广 烷氧基-d-C广烷基、d-C广烷基羰基，各自具有1至9个相同的或 者不同的氟、氯和/或溴原子的囟代C广C广烷基、卣代C广C4-烷氧 基、卣代d-C广烷硫基、卣代C广C广烷基亚磺酰基、卣代C广C广烷基磺酰基、卣代d-C4-烷基羰基，苯基羰基、苯氧基羰基、氨基、C「C广烷基氨基和二-(C广C广烷基)-氨基(其中烷基可相同或不同)； 其中两个相邻的碳原子处被C3-C4-亚烷基或者C广C广亚烷基二氧基 取代的苯基；未取代的或者被单取代至五取代的苯基-d-C广烷基， 其中取代基相同或不同并且选自氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、d-C广烷基、C3-C「环烷基、d-C广烷氧基、c广c广烷硫基、c广c广烷基亚磺酰基、C!-C4-烷基磺酰基，各自具有1至9个相同的或者不同的 氟、氯和/或溴原子的卣代d-C广烷基、卤代d-C广烷氧基、卣代 C厂C广烷硫基、卣代d-C广烷基亚磺酰基和卣代C广C广烷基磺酰基； f和R"相互独立地代表氢或C广C广烷基，115和R6相互独立地代表氢、d-C广烷基、未取代的或者被单取代至五取 代的苯基，其中取代基相同或不同并且选自氟、氯、渙、碘、氰基、 硝基、d-C厂烷基、C3-C6-环烷基、c广c广烷氧基、c广c广烷硫基、 C广C广烷基亚磺酰基、d-C4-烷基磺酰基，各自具有1至9个相同的 或者不同的氟、氯和/或溴原子的卤代d-C广烷基、卤代C广C广烷氧 基、卣代C广C广烷疏基、卣代d-C4-烷基亚磺酰基和卣代C广C4-烷 基磺酰基；未取代的或者被单取代至五取代的苯基-C广C广烷基，其 中取代基相同或不同并且选自氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、C广C广烷基、C3-C广环烷基、c广c广烷氧基、c「c广烷硫基、c广c广烷基亚磺酰基、C广C广烷基磺酰基，各自具有1至9个相同的或者不同的 氟、氯和/或溴原子的卤代C广C广烷基、卤代d-C广烷氧基、卣代 C广C广烷硫基、卣代d-(V烷基亚磺酰基和卣代C广C广烷基磺酰基；n 代表l、 2、 3、 4、 5或6,其中当n大于1时C (R1) R2基团可相同或 不同，并且当n代表1时，R1和W还一起代表C2-C5-亚烷基，R'还与f或者f一起代表C广C广亚烷基，R'和R'还一起代表C4-C广亚烷基，W和W还一起代表C广C广亚烷基，f和R'还一起代表C4-C6-亚烷基。
3.根据权利要求1或2的方法，其特征在于使用这样的式(IV)的化合物，其中R 代表未取代的或者被单取代或多取代的d-d广烷基，其中取代基相 同或不同并且选自氟、氯、溴、碘、羟基、C广C广烷氧基，具有1 至9个相同的或者不同的氟、氯和/或溴原子的卣代C广C广烷氧基， C广C广烷硫基、d-C广烷基亚磺酰基和d-C4-烷基磺酰基；未取代的 或者被单取代或多取代的C3-C6-环烷基或C3-C6-环烷基-d-C厂烷 基，其中取代基相同或不同并且选自氟、氯、溴、碘、C「C广烷基 和C「C广烷氧基；未取代的或者被单取代至五取代的苯基，其中取 代基相同或不同并且选自氟、氯、溴、碘、C广C广烷基、C3-C广环烷 基、d-C广烷氧基，各自具有l-9个相同的或者不同的氟、氯和/ 或溴原子的卤代C广C广烷基、卤代d-C4-烷氧基；未取代的或者被单取代至五取代的苯基-C广C2-烷基，其中取代基相同或不同并且选自氟、氯、溴、碘和d-C4-烷基；萘基；未取代的或者被单取代或 多取代的杂芳基(优选呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噁唑啉 基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、1，2，4-噁二 唑基、1， 3， 4-噁二唑基、1， 2， 4-瘗二唑基、1， 3， 4-噻二唑基、1， 2， 3-蓬二唑基、1，2，5-參二唑基、1，2，3-三峻基、1,2, 4-三峻基、四峻 基、吡咬基、嘧啶基、喊溱基、吡嗪基、三嗪基)，其中取代基相 同或不同并且选自氟、氯、溴、坱、d-C广烷基、C广C广烷氧基、未 取代的或者被单取代至五取代的苯基一其中取代基相同或不同并 且选自氟、氯、溴、碘和d-C广烷基，M 代表氢、铵或者碱金属原子。
4.根据权利要求l的方法，其特征在于使用这样的式(II)的化 合物和这样的式(IV)的化合物，所述式(II)的化合物中W和W各自相互独立地代表氢、曱基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基， R'和114相互独立地代表氢、曱基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基， W和^相互独立地代表氢、曱基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基，n 代表1或2，其中当n大于l时C(R》R'基团可相同或不同，所述式(IV)的化合物中R 代表各自未取代的或者被单取代或者多取代的曱基、乙基、正 丙基、异丙基或正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基，其中取代 基相同或不同并且选自氟、氯、溴、碘、羟基、曱氧基、乙氧 基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、 叔丁氧基、三氟甲氧基、三氯曱氧基、曱硫基、乙硫基、正丙 硫基、异丙硫基、叔丁硫基、曱基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、 正丙基亚磺酰基、异丙基亚磺酰基、叔丁基亚磺酰基、甲磺酰 基、乙磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基、叔丁基磺酰基，M 代表钠或钾。
5. 根据权利要求1至4的任一项的方法，其特征在于，所述第二 步反应在干燥箱、输送式干燥器或喷雾干燥器中进行。
6. 根据权利要求1至5的任一项的方法，其特征在于，在所述第 一步反应中每摩尔的硫酸用0. 8至1.2摩尔的氨基醇。
7. 根据权利要求1至6的任一项的方法，其特征在于，在所述第 三步处理中所用的碱选自碱金属和碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸盐 或碳酸氬盐。
8. 根据权利要求1至7的任一项的方法，其特征在于，在所述第 三步反应中使用硫醇或者其盐的水溶液。
9. 根据权利要求1至8的任一项的方法，其特征在于，所述第三 步通过首先制备硫醇或者其盐和所述碱的溶液、然后把磺酸酯加入该 溶液中而进行。
10. 根据权利要求1至9的任一项的方法，其特征在于，所述第 二步处理在50t:至200。C的温度下进行。
11. 根据权利要求1至10的任一项的方法，其特征在于，所述第 三步通过使用一种相转移催化剂进行。
12. 根据权利要求1至11的任一项的方法，其特征在于，在所述 第三步反应中每摩尔的磺酸酯用1至5摩尔的硫醇或者其盐。
全文摘要
本发明涉及一种制备式(I)化合物的新方法，所述方法是在第一步中将式(II)的氨基醇与硫酸混合生成盐，然后第二步中在干燥装置中使它们反应生成通式(III)的硫酸酯，并且第三步中在一种稀释剂的存在下和一种碱的存在下使这些硫酸酯与通式(IV)RSM的硫醇或者其盐反应，在各式中，如果适用，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R、n和M的含义在说明书中给出。
文档编号C07C323/25GK101248040SQ200680030786
公开日2008年8月20日 申请日期2006年8月16日 优先权日2005年8月24日
发明者S·帕泽诺克 申请人:拜尔农作物科学股份公司