作为胰岛素样生长因子-1受体抑制剂的异喹啉衍生物的制作方法

专利名称：作为胰岛素样生长因子-1受体抑制剂的异喹啉衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种能够降调或抑制胰岛素样生长因子-1受体(IGF-1R)的 表达或功能的新的化合物和药物前体化合物。本发明还涉及对IGF-1R的表 达或功能进行降调(down-regulate)或抑制以预防和/或治疗癌症、其它细胞 异常生长、代谢紊乱以及血管增殖病变的药物组合物和方法，在上述疾病中 观察到所述受体不受控制地表达。
背景技术：
本发明是对本申请的申请人的PCT/CH2004/000147专利申请在某些方 面的改进，在此结合了该申请的全部内容作为参考。胰岛素样生长因子-1受体(IGF-1R)是存在于人体的58种跨膜酪氨酸激 酶受体中的一禾中[见Structure and function of the Type 1 insulin-like growth factor receptor. T.E.Adams W a/. Ce//. Mo/, h/e Sc/. 57 (2000) 1050-1093; Insulin-Like Growth Factors. Kluwer Academic/Plenum Publishers (2003). Editors: LeRoith, D.， Zumkeller， W.和Baxter, R.C.]。有关缺乏IGF-l受体的细 胞的遗传学证据和研究表明，对于最佳生长来说IGF-l受体是必须的，但 IGF-l受体不是生长的绝对条件[Baserga ^ a/. B/oc/n'肌j5z'o/ s.爿cto 1332(1997) 105-126]。IGF-1受体的表达使细胞免受凋亡并且似乎是在体外和 体内建立并维持转化表型的必要条件[R. Baserga " a/. 5/oc/ 'm.所o; /7^.爿cto 1332 (1997) 105-126]。 一些体外和体内研究表明，抑制IGF-l受体的表达或 功能可以使转化表型发生逆转，并且抑制肿瘤细胞生长。用于这些研究的技 术包括中和抗体[Kalebic " Ca"cer 54(1994) 5531-5534; Arteaga, C丄. W a/. Cawcer Aes. 49(1989) 6237-6241; De Leon, D.D.a/. Grow" Factors 6(1992) 327-336]、反义寡核苷酸[Resnicoff " Owe" / 仏54(1994) 2218-2222; Andrews, D.W. Wa/.丄C7/", (9"co/. 19(2001) 2189-2200; White, P.J. "a/.爿油'化"化iVwc/e/c Drag Dev. 10(2000) 195-203]、显性阴性突变体 [D'Ambrosio W a/. Owcer 7 ^. 56(1996) 4013-4020; Prager， D. W a/. Prac. iV"//. 爿cad L/iSJ 91(1994) 2181-2185; Reiss， K. " C7/". Ca"cw 4(1998) 2647-2655]、形成三倍螺旋体的寡核苷酸[Rinninsland " a/.尸rac. A^/. Jcad 94(1997) 5854-5859]、反义mRNA [Nakamura W a/. Owe" W仏 60(2000) 760-765]、和使用双链RNA的RNA干扰技术[V.M. Macaulay "/. WO-A-03/100059]。使用反义寡核苷酸来抑制IGF-l受体在角化细胞中的表达已经表现出使 牛皮癣病变中的表皮过度增殖发生逆转[C丄Wraight " a/. A^. ^'ofec^o/. 18(2000) 521-526]。IGF-1受体的降调还可能对以下疾病具有好的效果，如糖尿病性视网膜 病[L.K. Shawver " o/. Z)Z)r2(1997) 50-63]、动脉粥样硬化、再狭窄(restinosis) [A.Bayes-Genis " a/. Oc. 86(2000) 125-130]、以及风湿性关节炎[J.Pritchard "a/. J.Immunol. 173(2004) 3564-3569]。IGF-1受体系统被认为是预防和/或治疗基于IGF-1受体表达或过度表达 的疾病的有吸引力的目标，IGF-1受体作用于所述疾病的增殖[L. Long "a/. C朋cer i esearc/z 55(1995) 1006-1009， R. Baserga 7187^0/ 14(19%) 150-152; R. Baserga ￡Woc77'we 7 (August 1997) 99-102; V.M. Macaulay " a/.J朋油。/Ocog騰20(2001) 4029-4040; A J. Salisbury " a/, //o環.她to6.紐 35(2003) 843-849; Mitsiades， C,S. W a/. C薩er Ce〃 5(2004) 221-230]。称作酪氨酸磷酸化抑制剂(tyrphostins)的一系列物质据称能够降调或 抑制IGF-1受体的表达[M. Parrizas "a/. ￡"^cr/"o/ogy 138(1997) 1427-1433; G. Blum " a/. B/oc/zew/W^ 39(2000) 15705-15712; G. Blum W a/. CTzew, 278(2003)40442-40454]。酪氨酸磷酸化抑制剂的缺点是在细胞系统中的活性低并且与胰岛素受体交叉反应。已经证实高浓度的三苯氧胺(tamoxifen)能够降调或抑制IGF-1R的|3 亚单元的酪氨酸磷酸化，从而阻断了下游信号[L. Kanter-Lewensohn " a/. Mo/. 0〃.五油cn'"o/ogy 165(2000) 131-137]。美国专利6,337,338 Bl中描述了许多杂芳基-芳基脲物质作为IGF-l受体 的拮抗剂。在对MCF-7和MCF-10细胞系的细胞生长抑制研究中，这些物 质表现出的活性很低。WO 02/102804 Al中证实鬼臼毒素(pod叩hyllotoxin)、脱氧鬼臼毒素、 苦鬼臼脂素(picr叩odophyllin)和脱氧苦鬼臼脂素为可以选择的有效的IGF-l受体抑制剂。之前己经表明脱氧苦鬼臼脂素在延缓接种有淋巴细胞性白血病 L1210的小鼠的死亡方面优于脱氧鬼臼毒素[A. Akahori " a/. Ozew.尸/zar肌 20(1972) 1150-1155]。但是没有给出作用机理。WO 02/102805A1表明乙酰基鬼臼毒素、鬼臼乙叉苷 (epipod叩hyllotoxin)、鬼臼毒酮(podophyllotoxone)和4'-脱甲基鬼臼脂 素(4'-demethylpodophyllotoxin)也是有效的IGF-1R磷酸化抑制剂。WO 03/048133 Al中描述了许多嘧啶衍生物作为IGF-1受体的调控剂。 然而，这些嘧啶表现出的IGF-IR降调活性较差。PCT/CH2004/000147(Analytecon S.A.)提供了新的杂环化合物，该化合物 的IGF-1R降调活性具有令人惊讶的改进。然而，仍然需要具有如改进的水溶性及不同的物理及代谢性质的具有 IGF-IR降调功能的化合物来作为PCT/CH2004/000147和其它地方所述的化 合物的替代物。另外，还需要能够提供抗癌剂的药物前体，如在 PCT/CH2004/000147中描述的化合物和在此描述的化合物，所述药物前体的 水溶性得到了改进，药物前体或活性母体化合物在口服之后被高效地系统吸 收(systemic uptake),在一些特殊的情况下充分地延长血浆半衰期时间以使活体内的浓度更长时间地保持在治疗范围内。本发明的目的在于提供一种新的具有高度的IGF-1R降调活性的化合 物，顺利地解决了上述问题。特别地，本发明的另一个目的是提供一种药物前体组合物，其中，在此以及在PCT/CH2004/000147中所描述的活性母体化 合物的水溶性、稳定性等都得到改善。发明内容本发明的目的可以通过如下式(I)所示的化合物来实现<formula>formula see original document page 11</formula>其中，R4表示氢、0H、 CN、三氟甲基、NH2 、 NHCN、 NHCOCH3 、 NHCOCH2CH3 、 NHCHO、 NHCOOCH3、氨基CrQ烃基、氨基C-C3二烃基、CrCV烃氧基、 C广C6烃基、或羰基-R9，其中，R9表示氢、d陽C6烃基、C广C6烃氧基、d-C6烃基-Ru)、 d-C6烃氧基-Ru)、氨基CrC6烃基-R,0、和氨基CrC3 二经基-R,o， Rm表示甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、0H、 CN、 NH2、具有C,-C3 烃基的酯基、和具有CrCV烃基的碳酸酯基中的至少一种；R2表示氢、甲基、乙基、甲酰基、CN、 OH、甲氧基、COR9、 COOR9、 CONHR9、或CSNHR9，其中，R9表示C,-C4烃基；Rs表示氢、C,-C4烃基、OH、 d-C4烃氧基、部分或全部氟化的CrC2(II)其中，Rs和/或R4'中至少存在一个OX基团，从而使如通式(II)所示的化合物具有药物前体性质。可选地，OX基团可以同时存在于R5和RV中(当V表示RV时)。烃氧基、三氟甲基、卤素、或OX;R6表示甲基、卤素、C,-Q烃氧基、部分或全部氟化的C,-C2烃氧基、 甲硫基、或乙硫基；如果Rs为OH或OX， R6可以为氢；n为1或2;R 和Rs'各自独立地表示OH、甲基、乙基、甲氧基、部分或全部氟化 的甲氧基、三氟甲基、或卤素；U表示N或CR2'，其中R2'表示氢、C,-Q烃基、C广C4烃氧基、三氟甲 基、或卤素；V表示N或CR4'，其中RV表示氢、C,-C6烃氧基、部分或全部氟化的 C广C4烃氧基、C广C6烃基、OH、三氟甲基、卤素、或OX;W表示N或CR6'，其中R6'表示氢、C,-C4烃基、C，-C4烃氧基、三氟甲 基、或卤素；其中，OX表示能够带来药物前体性质的基团； 以及在适用的情况下该化合物的药学上可接受的盐(参见下文)。 本发明还提供了一种如下列通式(II)所示的药物前体化合物和该化合物 的药学上可接受的盐药物前体化合物(n)的优选的实施方式可以从以下描述中得到。本发明的另一个目的是式(I)的化合物和/或药物前体化合物(II)在制备 药物(特别是用于预防或治疗其中IGF-1受体的表达或功能需要受到降调或 抑制的疾病的药物)中的用途，以及含有所述化合物的药物组合物。对本领域的技术人员而言，通过阅读下面详细的说明，并结合附图和所 附的权利要求，本发明的其它目的和优点将会变得很明显。


图1显示的是(lR)-l-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2-甲酰基-5-(二氢磷酸酯 基)-6-甲氧基-l，2,3,4-四氢异喹啉在碱性磷酸酯酶作用下的去磷酸化速率。
具体实施方式
出于本发明的目的，"药物前体(prodrug)"是指一种本体(entity),该 本体包括活性药物(母体化合物)的非活性形式，或者含有可以为药物带来 优选特征的化学基团。换句话说，本发明涉及能够对细胞产生所需要的生理 作用的组分，但它起初是惰性的(即，不会产生所述作用)，只有在经过特 定修饰后才会变得具有生理活性，并对细胞产生所述生理作用。特别地，本 发明的母体化合物的衍生物具有可化学降解的或可代谢降解的基团，并在生 物转化后变得具有药学活性。根据本发明，药物前体或它的盐的生物转化是在生理条件(体内)下进 行的，是与酶或包括胃酸和血液在内的体液反应的结果，因此经过酶促氧化、 还原和水解等转化为活性母体化合物，或者经过化学水解转化为活性母体化 合物。在此使用的术语"母体化合物(parent compound)"或"活性母体化合 物(active parent compound)"或"活性药物(active drug)"可以互换地使用，用来表示本文和PCT/CH2004/000147(Analytecon S.A.)中所述的缺少OX部分的杂环化合物。术语"生理作用(physiological effect)"表示药物可能对细胞产生的提 高服用该药物的对象的健康的任何效果。该效果是为了治疗或预防疾病、缺 陷或病症，或为了减轻疾病、缺陷或病症的某些症状。在此所用的术语"含有(comprise)" —般用作包括(include)的意思， 即可以存在一个或多个特征或成分。化合物(I)和如通式(II)所示的药物前体化合物含有四氢异喹啉部分(n = 1)或四氢苯并氮杂卓部分(tetrahydrobenzazepine moiety) (n = 2)。在上述通式(I)中，R4优选为H、 OH、 NH2、氨基C,-C3烃基、氨基C,-C3 二烃基、CH2OH、 COOCH3、 OCOOCH3、甲基、或乙基等。R2优选为甲基、OH、 CN、 CHO、 COR9或COOR9; 112进一步优选的例 子包括甲基、甲酰基、乙酰基和氰基。Rs优选为氢、OH、甲基、甲氧基、卤素、或OX; R6优选为OCHF2、 甲氧基、OCH2CF3或乙氧基。Rs进一步优选为氢、OX、 OH或甲氧基；& 进一步优选为OCHF2、甲氧基、OCH2CF3或乙氧基。R5和R6最优选的取代 形式为，Rs为氢、OH或OX，而R6为OCHF2、甲氧基、OCH2CF3或乙氧 基。在式(I)中，在1，2,3，4-四氢异喹啉或2,3,4，5-四氢-lH-2-苯并氮杂卓部分 的l-位上的取代基可以为苯基取代基(U:CR2'; V = CRV; W = CR6'，)、 4-吡 啶基取代基(11 = 012'; V = N; W = CR6')、 2-吡啶基取代基(V二CRV; U = N、 W = CR6'，或U = CR2'、 W = N)、 2-嘧啶基取代基(U、 W = N; V = CR4')、 4画嘧啶基取代基(V二N; U = CR2'、 W = N，或U-N、 W = CR6')、或三嗪基 取代基(U、 V、 W = N)。l-位上的取代基的优选取代模式为R3'和Rs'各自独立地为氯、溴、甲基、甲氧基或OCHF2。在一个更优选的实施方式中，R3邻R5'相同。在另一个优选实施方式中，它们都为氯、溴、甲基、甲氧基或OCHF2。在另一优选 实施方式中，R3'为氯或溴，Rs'为甲氧基。最优选地，R3'和Rs'均为氯、溴或 OCHF2。当l-取代基为苯基时，则112邻R6'优选为氢。R4'优选为氢、OH、 氯、溴、甲基、甲氧基、OCHF2或OX。作为1-取代基的苯基上的三种最优 选的取代模式为a)R3'、 R4'、 Rs'为甲氧基；b)R3'为氯，RV、 Rs'为甲氧基； 和c)RV为氢、OH或OX， R3邻Rs'都为氯、溴、或OCHF2。由于苯基可以 自由旋转，因此在b)中R3邻Rs'的定义可以互换。在式(I)的取代基定义中所用的d-C4烃基或Q-C4烃氧基中的烃基残基可以为支链的、无支链的或环状的，并且可以含有双键或三键。例如，它 为甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丙基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、乙烯基、2-丙烯基、3-丙烯基、l-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基或炔丙基。 优选为甲基、乙基或异丙基，特别优选甲基。d-Q烃基或d-C6烃氧基中的烃基残基可以为无支链的、支链的或环状 的，并且可以含有双键或三键。无支链的烃基的例子为甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基和正己基。支链的烃基的例子为异丙基、仲丁基、叔丁基、(l,l-二乙基)甲基、(l-丙基-l-甲基)甲基、(l-异丙基-l-甲基)甲基、(l，l-二甲基-l-乙基)甲基、(l-叔丁基)甲基、(l-丙基-l-乙基)甲基、(l-异丙基-l-乙基)甲基、(l，l-二乙基-l-甲基)甲基、禾口(l-叔丁基-l-甲基)甲基。环状烃基的例子为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、或(2-或3-甲基)环戊基。不饱和烃基的例子为乙烯基、2-丙烯基、l-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、 l-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1,3-戊二烯基、1,4-戊二烯基、 2，4-戊二烯基、或炔丙基。在本发明上下文中，术语"卤素"是指氟、氯或溴。在本发明上下文中，术语"IGF-1受体"包括氨基酸序列已知的人IGF-1受体[参见，如T.E. Adams " a/. Cellular and Molecular Life Sciences 2000， 57， 第1050-1093页]，但是它还包括其它IGF-1R如一般哺乳动物的IGF-IR。如通式(II)所示的药物前体化合物在Rs或RV中含有OX基团，或者， OX基团可以同时存在于R5和R4'中(当V表示CRt'时)。在本发明中，-OX基团表示如下所述的磷酸酯衍生物、酯衍生物、碳酸 酯衍生物(母体化合物的酰氧基衍生物)、和/或连接的聚乙二醇衍生物。本 领域技术人员已知的被认为等同的任何其它适合的衍生物也可以在本发明 的范围内使用。当本发明的活性母体化合物具有羟基时，药物前体的例子为碳酸盐衍生 物，该碳酸盐衍生物是通过将母体化合物与合适的烃基氯甲酸酯或芳基氯甲 酸酯进行反应而制得的。作为药物前体，特别优选的衍生物为-OCOOCH3、 -OCOOC2H5、 -OCOOC3H7、 -OCOOCH(CH3)2 、 -OCOOC4H9、 -OCOO-对苯 甲酸钠、-OCOOCH2CH2COONa、 -OCOOCH2CH2N(CH3)2等。酯衍生物的例子为甲酸酯、乙酸酯、苯甲酸酯(如oco-对苯甲酸钠)、二甲基氨基乙酸酯、氨基烷基酯、羧基烷基酯、氨基酸酯等。本发明还包括为了延长循环寿命而对母体化合物的化学修饰。具有该性质的合适的聚乙二醇衍生物的例子如美国专利2005171328 (NEKTAR THERAPEUTICS AL CORP)或美国专利6,713,454 (NOBEX CORP)所述。由 于母体化合物为亲脂的，因此PEG-低聚物/聚合物还促进药物前体的亲水性， 从而提高它们的水溶性。合适的药物前体衍生物的选择方法和制备方法在文献中有描述，如 Dew'g" o/ /Vw/rMgs， Elsevier, Amsterdam 1985; G.R. Pettit e a/.」"？/-Cawcer 16 (2001) 185-193。最优选地，OX基团表示磷酸酯衍生物。如下所述的特别令人感兴趣的 药物前体化合物为(lR)-l-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-甲酰基-5-(二氢磷酸酯基)-6-甲氧基-l,2,3，4-四氢异喹啉、(1R)-l-(3，5-二氯苯基)-2-甲酰基-5-(二氢磷 酸酯基)-6-二氟甲氧基-l,2,3，4-四氢异喹啉、禾口(lR)-l-[3，5-二氯-4-(二氢磷酸 酯基)苯基]-2-甲酰基-6-二氟甲氧基-l,2，3，4-四氢异喹啉，和它们相应的 6-(2,2，2-三氟乙氧基)、2-氰基和2-乙酰基衍生物，以及它们的盐。上述物质可以通过将它们的含有5-或4'-羟基的母体化合物与三氯氧磷 (phosphoroxychloride)反应，然后水解成相应的磷酸酯而合成得到[参见， 如US 5，637，680 (Etoposide phosphate)]。其它合适的反应试剂包括亚磷酸二 苄酯与四氯化碳的组合(实施例l)，以及氯磷酸二乙酯(实施例4和6)。发现药物前体化合物l-(3，4,5-三甲氧基苯基)-2-甲酰基-5-(二氢磷酸酯 基)-6-甲氧基-l，2，3，4-四氢异喹啉在pH为7.4的磷酸钠缓冲溶液中的溶解度 超过50mg/mL，相比之下，相应的母体化合物的溶解度约为20微克/毫升(实 施例2)。根据本发明，所述药学上可接受的盐由酸性的无机或有机化合物、或者 碱性的无机或有机化合物形成。在此所用的术语"药学上可接受的盐"是指保留有特定化合物的游离酸 和碱的生物效力的盐，并且不是生物学上或其它方面不合需要的。当R2为 氢、甲基或乙基时，和/或当U、 V和W中的至少一个为氮并且OX基含有碱性氮原子时，式(i)的化合物和/或式(n)的药物前体化合物的药学上可接受的盐可以为使用药学上可接受的酸所形成的酸加成盐。需要的盐可以通过现有技术中己知的任何合适的方法制备，所述方法包 括用无机酸或有机酸对游离碱进行处理，所述无机酸的例子包括盐酸、氢溴 酸、硫酸、硝酸、磷酸等；所述有机酸的例子包括甲酸，乙酸，顺丁烯二酸， 丁二酸，扁桃酸，反丁烯二酸，丙二酸，丙酮酸，草酸，乙醇酸，水杨酸，吡喃糖苷酸(pyranosidyl acid)如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸，a-羟基酸如柠 檬酸或酒石酸，氨基酸如天冬氨酸或谷氨酸，芳族酸如苯甲酸或肉桂酸，璜 酸如甲磺酸、对甲苯璜酸或乙璜酸等。在本发明中，优选的铵盐衍生自盐酸、氢溴酸、甲璜酸、乙酸、丙酸、 苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、苹果酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、乳酸、硝酸、 磷酸或丁二酸。一般地，所述盐可以通过将游离碱与化学计量的或过量的形成所需盐的 无机酸或有机酸在合适的溶剂或各种组合溶剂中进行反应而制得。例如，可 以将所述游离碱溶于合适的酸的混合水溶液中，并通过标准技术如对溶液进 行蒸发而回收所述盐。另外，可以将所述游离碱放入有机溶剂中(例如低碳 垸醇、具有2-10个碳原子的对称或不对称的醚、烷基酯、或者它们的混合 物等)，然后用合适的酸进行处理，以形成相应的盐。可以通过标准回收技 术来回收盐，例如，从混合物中过滤出所需的盐；或者，可以加入不能溶解 盐的溶剂，使盐沉淀并从中回收盐。适用于进行各种反应的无机溶剂和有机溶剂的例子包括不会对反应物 或所得的产物有不利影响的任何无机溶剂或有机溶剂，包括卤化溶剂，如 二氯甲烷、氯仿；醚溶剂，如二乙醚；以及其它溶剂，如四氢呋喃、二氧杂 环己烷、二甘醇二甲醚、环辛垸、苯或甲苯、庚垸、环己烷、脂肪烃以及脂 环烃和芳烃溶剂、水、酸化的水溶液、混合的有机和无机溶液、乙酸乙酯、 乙酸丙酯、以及它们的混合物。本发明还包括由酸性药物前体(如磷酸盐)与碱性无机或有机化合物所 形成的盐。盐中所含的无机阳离子优选为锂、钠、钾、铷、铵、钙、镁、锌和锰。磷酸盐的制备如G.R. Pettit et al. Anti-Cancer Drug Design 16 (2001) 185-193所述。优选的盐还包括由酸性药物前体与有机胺所形成的盐，包括但不限于咪 唑和吗啉。也可以使用碱性氨基酸盐。根据本发明，术语"氨基酸"特别表示 天然存在的a-氨基酸，但是还包括它们的同系物、异构体和衍生物。对映异 构体也被称为异构体的例子。例如，衍生物可以为具有保护基的氨基酸。碱 性氨基酸优选为精氨酸、鸟氨酸、二氨基丁酸、赖氨酸或羟基赖氨酸，特别 优选L-精氨酸、L-赖氨酸或L-羟基赖氨酸；碱性二肽或药学上可接受的碱 性氨基酸衍生物。根据本发明，式(I)的化合物可以使用PCT/CH2004/000147中所述的常 规方法制得，在此全部引用其内容以做参考。可以理解的是，本领域技术人 员公知的任何其它合适的方法也可以包括在本发明的范围之内。在PCT/CH2004/000147中， 一种起始原料为芳香部分被取代的苯乙胺。 本发明中，起始原料为苯乙胺，另外在苄基的碳原子上可能具有取代基。起 始原料中的一些可以通过对合适的被取代的苯乙腈烷基化，然后还原为胺而 制得[Organic Syntheses, Coll. Vol. 76， p. 169; Sukata， K. Bull. C/z隨5bc.如. 56 (1983) 3306-3307]，或者通过卩-硝基苯乙烯制得[Ambros， R. ef a/. / Meof. Ozem. 33 (1990) 153-160; Schafer, H. "a/. 7^ra/z^/ra" 51 (1995) 2305-2334]。本领域的技术人员可以认识到，本发明的制备过程中，起始试剂或中间 体化合物中的特定官能团如羟基可能需要用保护基团来保护。因此，制备化 合物(I)时可能需要添加和除去一个或多个保护基团。对官能团的保护和去保 护在J,W.F. McOmie所著的Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (1973)、 T,W. Greene禾口 P.G.M. Wuts所著的Protective Groups in OrganicSynthesis,第二版，Wiley-Interscience (1991)， 以及P丄Kocienski禾口 Georg Thieme Verlag所著的Protecting Groups第三版中有描述。例如，在本发明中，用于芳族羟基的合适的保护基团为苄基和异丙基。 节基和异丙基可以分别通过催化加氢(催化剂Pd/碳)和用BCl3进行处理而 除去。其它试剂为三甲基碘硅烷，特别适用于存在二氟甲氧基时选择性地除 去异丙基的情况。从本发明的药物前体化合物通过生物转化而得到的药物前体(II)的母体 化合物可以通过下述实施例1、 4、 5和6中描述的方法制备，也可以通过 PCT/CH2004/000147中描述的方法制备，其全部内容在此引用以做参考。一 些优选的化合物(I)具有一个或几个二氟甲氧基。在合成某些化合物(I)时的中 间体是2-(3-二氟甲氧基苯基)乙胺，该中间体可以根据PCT/CH2004,/000147 中描述的常规方法由3-二氟甲氧基苯甲醛(可商购获得)制得。另一种有用 的起始原料为2-苄氧基-3-二氟甲氧基苯甲醛，该化合物可以通过对2-苄氧 基_3-羟基-苯甲醛进行二氟甲基化(与Guay, D. " a/. 12 (2002) 1457-1461类似)而制得[Kessar， S.V. " a/. JOg. C&w, 53 (1988) 1708-1713]。其它的起始原料可以由合适的羟化苯甲酸制得。例子包括3，5-二羟基苯甲酸，使用一氯二氟乙酸甲酯(或一氯二氟甲烷)和碳酸钾在二甲 基甲酰胺中处理，然后水解，得到3,5-二(二氟甲氧基)苯甲酸。可以理解的 是，本领域技术人员公知的任何其它合适的方法也可以包括在本发明的范围 之内。本发明的化合物和药物前体化合物具有至少一个手性中心，因此可以以不同的对映异构体形式存在。尽管化合物(i)和药物前体化合物(n)特别优 选为纯的对映异构体，但是本发明的范围也涵盖所有的对映异构体本身以及 它们的任意比例的混合物如外消旋混合物。可以通过使用纯的对映异构的母体化合物作为起始原料得到本发明的药物前体化合物(II)的纯的对映异构体形式。也可以通过使它们与手性酸形 成的加成盐结晶，由外消旋物制得纯的对映异构的化合物(I)和药物前体化合物(II)[参见，如，D丄.Minor ef a/. J. Med. Chem. 37 (1994) 4317-4328; US 4349472]，或者，也可以使用可商购的手性相通过准备好的高效液相色谱而 分离。其它制备本发明的化合物(I)和药物前体(II)的母体化合物的纯的对映 异构体的方法包括本领域技术人员公知的不对称合成法[M丄Munchhof" a/. J. Org. Chem. 60(1995) 7086-7087; R.P. Polniaszek w a/. Tetrahedron Letters 28 (1987) 4511-4514],对中间体亚胺(II)或亚铵盐(m)进行不对称转移加氢[N. Uematsu W a/. 7!」m. CVz缀118 (1996) 4916-4917; G. Meuzelaar et al. Eur.J.Org.Chem. 1999,2315-2321]，或对它们的手性非对映衍生物进行拆分。在适用时，式(I)的化合物和/或式(II)的药物前体化合物以及它们的药学 上可接受的盐，可以以药物组合物的形式进行给药，在该药物组合物中它们 与药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体进行组合，以预防或治疗任何被本领 域技术人员认为对IGF-1受体的抑制可以带来益处的疾病。本发明还提供了 一种药物组合物，该药物组合物含有在上文中定义的式(I)的药物前体化 合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体。关于合适的赋形剂、稀释剂和佐剂，可以参考描述它们的标准文献，例如 "Comprehensive Medicinal Chemistry", Pergamon Press 1990中的第5巻第25.2 节和H.P. Fiedler, Editio Cantor所著的"Lexikon der Hilfsstoffe flir Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete" 2002 (德语)。式(i)的化合物和/或式(n)的药物前体化合物还可以包埋在制好的微胶囊中，例如，通过凝聚(coacervation)技术或界面聚合，如分别在胶体药物 传递系统(如脂质体、白蛋白微球、微乳液、纳米颗粒和纳米胶囊)或粗乳液 (macroemulsion)中的羟甲基纤维素或凝胶微胶囊和聚(甲基丙烯酸甲酯)微 胶囊。这些技术公开于Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Oso/,A W. (1980)。可以制备缓释制剂。合适的缓释制剂的例子包括含有式(I)的药物前 体化合物的固态疏水性聚合物的半透性基质，该基质的形式为成型制品如膜 或微胶囊。缓释基质的例子包括聚酯、水凝胶(如聚(2-羟乙基-甲基丙烯酸酯)、 或聚(乙烯醇))、聚乳酸(U.S. 3,773,919)、 L-谷氨酸与M乙基-L-谷氨酸酯的共 聚物、不可降解的乙烯-醋酸乙烯酯、可降解的乳酸-乙二醇酸共聚物如 LUPRON DEPOT(TM)(由乳酸-乙二醇酸共聚物和醋酸亮丙瑞林组成的可注 入的微球体)、以及聚-D-(-)-3-羟基丁酸。优选地，本发明的药物组合物含有0.001-50重量％的化合物(1)。 药物前体化合物(II)通过生物体被转化成相应的活性母体化合物后，在 完整的细胞系统中的ICso活性在8微克/毫升至150皮克/毫升的范围内。由 于在活性上的较大差别，本发明的药物组合物优选含有0.001-50重量％的药 物前体化合物(II)。化合物(I)和/或式(II)的药物前体化合物的日剂量需要根据被治疗的对 象、特定的给药途径和被治疗的疾病的严重程度和种类进行调整。相应地， 可以由对特定病人实施治疗的医生确定最佳的剂量。当用于局部给药时，本发明的药物组合物可以被配制为乳剂、凝胶、溶 液、软膏剂(ointment)、悬浮液或硬膏剂等；用于吸入给药时，为气雾剂或 干粉；用于口服给药时，为片剂、胶囊、凝胶、糖浆、悬浮液、溶液、粉剂 或颗粒的形式；用于直肠或阴道给药时，为栓剂；或者，用于肠道外注射时 (包括静脉注射、皮下注射、肌内注射、血管内注射、或输液)，为无菌的溶 液、悬浮液或乳液。药物前体化合物(II)通过生物体被转化成相应的活性母体化合物后，被 发现能降调或抑制人IGF-1受体的表达或功能，而不会抑制结构接近的胰岛 素受体。发现它们能够促进恶性细胞的凋亡并且能够通过阻止细胞进入有丝分裂周期的前期而干扰细胞分裂。得到的活性母体化合物可用于预防和/或治 疗IGF-1R表达失调的疾病，所述疾病包括细胞增殖疾病如癌症、动脉粥样 硬化、再狭窄、炎症如牛皮癣、自体免疫疾病如风湿性关节炎、和移植排斥。 "治疗"既指治疗学治疗也指预防的或预防性的措施。需要治疗的对象包 括已经患有疾病的对象和需要预防疾病的对象。因此，在此所述的待治疗的 哺乳动物可能已经被诊断出患有疾病、或者可能容易感染疾病或容易患上疾 病。为了治疗目的的"哺乳动物"指任何分类为哺乳动物的动物，包括但不限 于人、驯服的农场动物或宠物如狗、马、猫、牛、猴等。优选地，哺乳动物 为人。术语"治疗有效剂量"指有效地治疗哺乳动物的疾病的药物的剂量。对于 癌症，治疗有效剂量的药物可以减少癌细胞的数量、减小肿瘤的尺寸、抑制 (即，在一定程度上减缓或优选停止)癌细胞向周围器官渗透、抑制(即，在一 定程度上减缓或优选停止)肿瘤转移、在一定程度上抑制肿瘤生长、和/或在 一定程度上缓解与癌症相关的一种或多种症状。当药物达到预防生长和/或杀 死现存的癌细胞的程度时，它可能是抑制细胞的和/或毒害细胞的。在此所用 的术语"治疗有效剂量"是指剂量足以预防或使目标细胞团生长、发展或有丝 分裂活性的临床重大变化，癌细胞或肿瘤群，或其它病理学特征优选降低至少约30%、优选至少50%、优选至少70%、优选至少80%、优选至少90 %。术语"癌"和"癌的"是指或描述哺乳动物中的典型特征在于细胞生长失 调的生理学状态。其中IGF-1R失调或过度表达并且能够被得到的活性母体化合物化合物 所预防和/或治疗的癌包括但不限于乳腺癌、前列腺癌、结肠癌、肺癌、肾癌、 胰腺癌、黑素瘤、多发性骨髓瘤、淋巴瘤和白血病。选择性地，化合物(I)和/或式(II)的药物前体化合物可以与常规的治疗(如 放射治疗)和/或一种或多种化疗试剂结合使用来抵抗细胞增殖疾病，所述化疗试剂的例子包括放线菌素(Actinomycin)、六甲蜜胺(Altretamine)、博来 霉素(Bleomycin)、 二甲磺酸丁酯(Busulphan)、卡培他滨(Capecitabine)、 卡钼(Carboplatin)、卡氮芥(Carmustine)、苯丁酸氮芥(Chlorambucil)、顺 钼(Cisplatin)、克拉屈滨(cladribine)、门冬酰胺酶(Crisantaspase)、环磷酰 胺(Cyclophosphamide阿糖胞苷(Cytarabine)、达卡巴嗪(Dacarbazine)、 柔红霉素(Daunorubicin)、阿霉素(Doxorubicin)、表阿霉素(Epirubicin)、 依托泊甙(Etoposide)、氟达拉滨(Fludarabine)、氟尿嘧啶(Fl匿o扁cil)、 吉西他滨(Gemcitabine)、依达比星(Idambicin)、异环磷酰胺(Ifosfamide)、 伊立替康(Irinotecan)、洛莫司汀(Lomustine)、美法仑(Melphalan)、巯基 嘌呤(Mercaptopurine)、甲氨蝶呤(Methotrexate)、丝裂霉素(Mitomycin)、 米托蒽醌(Mitoxantrone)、奥沙利铂(OxalipIati)、喷司他丁 (Pentostatin)、 甲基苄肼(Procarbazine)、链脲佐菌素(Streptozocin)、塔科(Taco)、替莫 唑胺(Temozolomide )、硫鸟嘌呤(Tioguanine/Thioguanine )、噻替派 (Thiotepa)、托泊替康(Topotecan)、曲奥舒凡(Treosulfan)、长春碱 (Vinblastine )、长春新碱(Vincristine)、长舂地辛(Vindesine)、或长春瑞 宾(Vinorelbine)。当化疗试剂与式(i)的化合物和/或式(n)的药物前体化合物结合使用时， 它们的使用形式可以为用于同时给药的含有这两种试剂的组合的药物，或者 为各自含有一种试剂的单独剂型，在后一种情况下，可以依次使用单独的剂 型，即先使用含有化合物(i)和/或式(n)的药物前体化合物的剂型，然后使 用含有化疗试剂的剂型(或者反之亦可)。两种单独的剂型的实施方式可以设 计并提供为试剂盒的形式。试剂盒一般包括容器和位于该容器上的或与该容器相连的标签或包装说明书。例如，合适的容器包括瓶、小瓶(vial)、注射器等。所述容器可以由各种材料形成如玻璃或塑料。所述容器容纳能够有效地治疗病症的化合物 的组合物、药物前体、或它们的药学上可接受的盐，所述容器可以具有无菌 入口部分(例如，所述容器可以为静脉溶液袋或具有能够被皮下注射针头剌 穿的塞子的小瓶)。标签或包装说明书标明了用于治疗病症如癌症的成分。除了在治疗药物中的用途之外，化合物(I)和/或式(II)的药物前体化合物 和它们的药学上可接受的盐还可以在用于评价细胞循环活性抑制剂在实验 动物中的效果的体内测试系统的开发与标准化进程中用作药理学工具，作为 对新治疗试剂的部分搜索，所述实验动物的例子包括猫、狗、兔、猴、大鼠 和小鼠。本领域技术人员可以理解的是，除了具体描述的实施方式之外，在此所 描述的本发明容易进行改变或修改。需要理解的是，本发明包括所有不脱离 其主旨和实质特点的改变或修改。本发明还包括说明书中单独地或共同地提 及或指出的步骤、特征、组合物和化合物、以及任意和所有的组合或者所述 步骤或特征中的任意两种或两种以上。因此，本发明公开的内容应该从所述 的所有方面不受限定地考虑，本发明的范围由随附的权利要求指出，在该意 思或等价物的范围内的所有变化都包括在本发明中。在整个说明书中引用了许多文献，它们在此都以全部内容引入作为参考。参考以下实施例将能够更全面地理解以上描述。然而，这些实施例是实 施本发明的示范性方法，不是为了限制本发明的范围。实施例实施例中描述的产品具有令人满意的质子核磁共振谱和/或质谱数据。 熔点未作修正。实施例1: (lR)小(3,4,5-三甲氧基苯基)-2-甲酰基-5-(二氢磷酸酯基)-6-甲 氧基-l，2，3,4-四氢异喹啉1 、将2-苄氧基-3-甲氧基苯基乙基胺(74.7 g)加入到氢氧化钠水溶液(450 ml， 2M)和二氯甲垸(300 mL)中。剧烈搅拌该含有胺的混合物，室温下在 30分钟内加入溶解在二氯甲烷(250mL)中的3,4,5-三甲氧基苯甲酰氯(66.8 g)。加完后，再将溶液搅拌60分钟。分离出二氯甲垸相，并用盐酸(200mL， 2M)洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩至干燥状态。在不经过进一步纯化的情况 下使用残留的酰胺(137.4 g)制备相应的亚胺。2、 将在步骤1中得到的酰胺(105.0 g)、甲苯(500mL)和磷酰氯(160 mL) 的混合物在回流下加热2小时。反应混合物被冷却至室温并过滤。先后使用 甲苯(200 mL)和二乙基醚(200 mL)洗涤得到的晶体，得到预期的亚胺盐酸盐 (79.8 g)。通过在甲醇-二乙基醚中结晶得到白色固态的分析样品，熔点为 200-204。C.3、 将根据步骤2得到的亚胺(47.0 g)溶解在甲醇(250 mL)和1,2-二甲氧 基乙烷(250 mL)的混合物中，在10°C下用硼氢化钠处理至无剩余的起始原 料(薄膜色谱法(TLC):硅胶/乙酸乙酯)。将混合物浓縮至干燥状态，并分 离于氢氧化钠水溶液(400 mL, 2M)和二氯甲烷(400 mL)之中。分离出有机相， 干燥并浓缩至干燥状态，得到仲胺(46.4g)。通过在乙醇中结晶得到白色固态 的分析样品(47.0g)，熔点为122-124°C。4、 将根据步骤3制得的仲胺(40.0g)溶解在热乙醇(1000mL)中，将溶液 和溶解在热乙醇(400mL)中的乙酰基-D-亮氨酸(16.0g)混合。将混合物搅拌， 当浆液的温度达到45。C后过滤。用乙醇(1000mL)洗涤得到的晶体，然后干 燥，得到白色固体(24.8, 53.1%ee)。在乙醇(950 mL)中的二次结晶(24.5 g)得 到白色固体(13.9g，>99.9%ee)，熔点为209-212°C， [a]D2°-53.5° (c = 1.0， 二 甲基甲酰胺(DMF))。5、 将由上述步骤4得到的乙酰基-D-亮氨酸盐(29.5 g)分离于二氯甲烷 (300 mL)和氢氧化钠水溶液(200 mL， 2M)之中。将有机相干燥并浓縮至干燥 状态，得到仲胺。将胺、甲苯(400 mL)和甲酸(20 mL)的溶液使用迪安-斯达 克榻分水器(Dean-Stark trap)回流18小时。将反应物浓縮至干燥状态，得到 粘性油状的5-苄基醚的甲酰基衍生物。在负载于碳上的钯(2.5 g， 5 %)的存在 下，将残留物在二甲基甲酰胺(200 mL)和乙醇(lOO mL)的混合物中溶解得到 的溶液与氢气反应2小时。将混合物过滤，将滤液浓縮至干燥状态。将残留 物在乙醇中结晶，得到(lR)-l-(3，4,5-三甲氧基-苯基)-2-甲酰基-5-羟基-6-甲氧 基-1，2,3,4-四氢异喹啉(20.1 g),熔点为190-192。C, [a]D20 —191.2。 (c = 1.0, CHC13)。6、 将(lR)-l-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2-甲酰基-5-羟基-6-甲氧基-l，2，3，4-四 氢异喹啉(11.0g)、四氯化碳(25mL)、 二异丙基乙胺(17mL)和4-二甲基氨基 吡啶(400 mg)在乙腈(100 mL)禾卩二甲基甲酰胺(40 mL)的混合物中的溶液冷 却至-10。C。在-5。C至-10。C下滴加亚磷酸二苄酯(25g，纯度80%)，同时进 行搅拌。在-5。C下搅拌5小时后，通过先后滴加磷酸二氢钾水溶液(50 mL, 0.5 M)和水(400 mL)终止反应。用乙酸乙酯对混合物进行萃取(2次，每次300 mL)，将有机相干燥并浓縮至干燥状态。在硅胶上使用乙酸乙酯作为洗脱液 通过液相色谱对残留物进行纯化(250 X 6cm)。得到的粘性油状的第二馏分 (15.0 g)，该第二馏分含有少量的起始原料，大部分为它的5-0-二苄基磷酰 基衍生物。7、 将上述步骤6中得到的(lR)-l-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2-甲酰基-5-(二苄 基磷酸酯基)-6-甲氧基-1，2,3,4-四氢异喹啉(15.0 g)的乙醇(200 mL)溶液与负 载在碳上的钯(2.5g,5。/。)一起，在氢气气氛中搅拌2小时。将浆液过滤并将 滤液浓縮至干燥状态。将残留物(10.8 g)分离于水(400 mL)和二氯甲烷(2X 100mL)之中。将水相浓縮至干燥状态，残留物(8.6g)通过2-丙醇结晶，得到(1尺)-1-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-2-甲酰基-5-(二氢磷酸酯基)-6-甲氧基-1,2，3，4-四氢异喹啉(7.2g)，熔点为138-141°C,[a]D2°-145.2° (c= 1.0,甲醇)。实施例2: (lR)-l-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-2-甲酰基-5-(Zl氢磷酸酯基)-6-甲 氧基-l,2，3,4-四氢异喹啉在生理可接受的缓冲溶液中的溶解度发现标题所述化合物在pH为7.4的磷酸钠缓冲溶液中的溶解度大于 50mg/mL。相对应的母体混合物的溶解度为约20微克。实施例3:通过碱性磷酸酯酶对(lR)-l-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-甲酰基 -5-(二氢磷酸酯基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉进行去磷酸化在体外测试牛碱性磷酸酯酶(VII S型，Sigma-Aldrich公司)对标题所述的 化合物的去磷酸化能力。发现，在磷酸酯酶浓度为10单位/毫升(37。C， pH 7.4) 时，半衰期的时间为8.0分钟。相应地，可以预期，静脉内给药题述化合物 可以快速地形成活性部分(lR)-l-(3，4,5-三甲氧基-苯基)-2-甲酰基-5-氢-6-甲 氧基-l,2，3，4-四氢异喹啉(见图1)。实施例4: (lR)-l-(3,5-二氯苯基)-2-乙酰基-5-(二氢磷酸酯基)-6-乙氧基 -l，2，3，4-四氢异喹啉1、将按照与实施例3类似的方法制得的(lR)-l-(3,5-二氯苯萄-2-乙酰基 -5-羟基-6-乙氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉[(6.2 g)，熔点为238陽241。C， [a]D20 -128.9°(c = 1.0, CHCl3)]溶解在不含有乙醇的氯仿(150 mL)中。向溶液中加入 二异丙基-乙胺(15 mL)和4-二甲基氨基吡啶(200 mg)，然后滴加氯磷酸二乙 酯(6 mL)。搅拌5小时后，加入水(200 mL)。分离有机相，使用盐酸(0.5 M， 200 mL)洗涤，干燥并浓縮至干燥状态。在硅胶上以乙酸乙酯作为洗脱剂用液相 色谱对残留物进行纯化(250X6cm)，得到固态5-O-二乙基-磷酰基衍生物(7.9g)。2、将三甲基溴硅垸(9.2 g)加入到(lR)-l-(3，5-二氯苯基)-2-乙酰基-5-(二乙 基磷酸酯基)-6-乙氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉(7.5 g)的二氯甲烷(50mL)溶液中。 在室温下搅拌17小时后，加入二氯甲垸(150mL)和水(200mL)。分离出有机 相，干燥并浓缩至干燥状态，得到白色固体(6.2g)。从乙醇-水中结晶，得到 白色固态(lR)-l-(3,5-二氯苯基)-2-乙酰基-5-(二氢磷酸酯基)-6-乙氧基 -1,2，3,4-四氢异喹啉(5.3§)，熔点为225-228°C，[a]D2Q—79.7° (c= 1.0,甲醇)。实施例5: l-(3，5-二氯-4-羟基苯基)-2-甲酰基-6-二氟甲氧基-l，2,3，4-四氢异喹啉1、 将3，5-二氯-4-羟基苯甲酸乙酯(100.0 g)、碳酸钾(60 g)和苄基氯(98 mL) 在二甲基甲酰胺(400mL)中形成的混合物在55 。C下加热15小时。将浆液过 滤并将滤液浓縮至干燥状态。将残留物从甲醇中结晶，得到白色固态4-苄氧 基-3，5-二氯苯甲酸乙酯(104.2g)，熔点为66-68°C。2、 将4-节氧基-3，5-二氯苯甲酸乙酯(103.0g)、氢氧化钾(32g)和乙醇-水 (1000mL，8:2)的混合物在室温下搅拌3小时。将溶液浓縮至干燥状态，将残 留物分离于盐酸水溶液(l M， 500 mL)和氯仿-乙醇(lOOO mL， 3:2)之中。将有 机相干燥并浓缩至干燥状态，得到4-苄氧基-3，5-二氯苯甲酸(90.2g)。从乙醇 中结晶，得到白色固体4-苄氧基-3,5-二氯苯甲酸分析样品，熔点为 211-213。C。3、 将4-苄氧基-3,5-二氯苯甲酸(64.8 g)的二甲基甲酰胺(500 mL)溶液用 1,1，-羰基二咪唑(40.5 g)在50°C下处理1小时。将溶液冷却至25°C，向其中 滴加2-(3-二氟甲氧基苯基)乙胺(40.8 g)的二甲基甲酰胺(150 mL)溶液。搅拌 l小时后，将混合物分离于水(1000mL)和叔丁基甲基醚(500mL)之中。先后 用盐酸水溶液(1M， 300 mL)和氢氧化钠水溶液(lM, 200 mL)洗涤有机相，干燥并浓縮至干燥状态。在硅胶上用二氯甲烷-乙酸乙酯(9:l)作为洗脱液通过液 相色谱对残留物进行纯化(8X40cm)，得到纯的酰胺(84.0g)。从甲醇中结晶 得到分析样品，熔点为99-100°C。4、 将步骤3中得到的酰胺(4.0g)、 二甲苯(50mL)和磷酰氯(15mL)的混 合物在回流下加热67小时。将反应混合物浓缩至干燥状态，将残留物分离 于二氯-甲烷(200 mL)和氢氧化钠水溶液(2M, 200 mL)之中。将有机相千燥 并浓縮至干燥状态。在硅胶上以二氯甲烷和乙酸乙酯的混合液(97:3)作为洗 脱液通过液相色谱对残留物进行纯化(6X25 cm)，得到粘性油状的亚胺(0.8g)。5、 将步骤4中得到的亚胺(0.8g)溶解于甲醇(100mL)中，并用硼氢化钠 在室温下处理至没有残留的初始物质(TLC:硅胶/乙酸乙酯)。将混合物浓縮 至干燥状态，并分离于氢氧化钠水溶液(2M， 200 mL)和二氯甲烷(200 mL)之 中。分离出有机相，干燥并浓縮至干燥状态，得到粘性油状的仲胺粗产品(0.75 g)。6、 将胺(0.75g)、甲苯(100mL)和甲酸(2mL)的溶液使用迪安-斯达克榻 分水器回流3小时。将反应混合物浓縮至干燥状态，得到胶状甲酰基衍生物。7、 向步骤6中制得的甲酰基衍生物(300 mg)的乙酸乙酯(50 mL)溶液中 加入两滴浓盐酸，然后在负载于碳上的钯(IOO mg, 10 %)的存在下与氢气反应 2小时。将混合物过滤，将滤液浓縮至干燥状态，得到胶状l-(3，5-二氯-4-羟 基苯基)-2-甲酰基-6-二氟甲氧基-l,2，3,4-四氢异喹啉，使用二乙基醚处理后固 化，熔点为173-176°C.实施例6: (111)-1-[3，5-二氯-4-(二氢磷酸酯基)苯基]-2-甲酰基-6-(2,2，2-三氟乙氧基)-l，2,3,4-四氢异喹啉1、将3，5-二氯-4-羟基苯甲酸乙酯(102.7g)、碳酸钾(60 g)和异丙基溴化物(80 mL)在二甲基甲酰胺(600mL)中形成的混合物在55。C下加热15小时。 将浆液过滤并将滤液浓縮至干燥状态。将残留物分离于叔丁基甲基醚(700 mL)和氢氧化钠水溶液(2M, 400 mL)之中。将有机相干燥并浓縮至干燥状态， 得到粘性油状的4-异丙氧基-3，5-二氯苯甲酸乙酯(109.0 g)。2、 将3，5-二氯-4-异丙氧基-苯甲酸乙酯(103.0g)、氢氧化钾(32g)和乙醇 -水(80011^，8:2)的混合物在室温下搅拌3小时。将溶液浓縮至干燥状态，将 残留物分离于盐酸水溶液(l M, 500 mL)和氯仿-乙醇(lOOO mL， 3:2)之中。将 有机相干燥并浓縮至干燥状态，得到4-异丁氧基-3,5-二氯苯甲酸(90.28)。将 残留物从乙醇-水(1:1)中结晶，得到白色固态4-异丙氧基-3,5-二氯苯甲酸(79.2 g)，熔点为140-142°C。3、 将3，5-二氯-4-异丙氧基苯甲酸(61.5 g)的二甲基甲酰胺(500 mL)溶液 用1,1，-羰基二咪唑(44.4 g)在50°C下处理1小时。将溶液冷却至25°C，向其 中滴加2-(3-苄氧基苯基)乙斷56.0 g)的二甲基甲酰胺(150 mL)溶液，搅拌1 小时后，将混合物分离于水(1000mL)和叔丁基甲基醚(500mL)之中。先后用 盐酸水溶液(1M, 300 mL)和氢氧化钠水溶液(lM, 200 mL)洗涤有机相，干燥 并浓缩至干燥状态得到粘性油状的酰胺粗产品(109.7 g)。4、 将步骤3中得到的酰胺(109.7g)、甲苯(550 mL)和磷酰氯(180mL)的 混合物在回流下加热2.5小时。将反应混合物浓缩至干燥状态，将残留物分 离于二氯甲烷(IOOO mL)和氢氧化钠水溶液(2M， 600 mL)之中。将有机相干燥 并浓縮至干燥状态，得到亚胺的粗产品(110g)。5、 将根据步骤4制得的亚胺(IIO g)溶解在甲醇(500 mL)和四氢呋喃(500 mL)的混合物中，用硼氢化钠在室温下处理至没有残留的初始原料(TLC:硅 胶/乙酸乙酯)。将混合物浓缩至干燥状态，并分离于氢氧化钠水溶液(2M，400 mL)和二氯甲烷(600 mL)之中。分离出有机相，干燥并浓縮至干燥状态，得 到粘性油状仲胺粗产品(109g)。将胺转化为它的盐酸盐，分离成白色晶体粉末(59.2g)。从甲醇中结晶得到分析样品，熔点为220-240。C(dec.)。6、 将根据步骤5制得的仲胺(24.5 g，从盐酸盐中制得)溶解于热乙醇 (400 mL)中，将该溶液与溶解在热乙醇(IOO mL)中的乙酰基-D-亮氨酸(10.0 g) 混合。将混合物在室温下放置20小时，然后过滤。用乙醇(200 mL)洗涤得 到的晶体并干燥，得到白色固体(15.6g，79.5o/。ee)。通过乙醇(370 mL)进行第 二次结晶(15.2g)，得到白色固体(13.1g，99.0。/oee)，熔点为188-192°C， [a]D2Q -21.2° (c= 1.0, DMF)。7、 将根据上述步骤6制得的乙酰基-D-亮氨酸盐(12.4 g)分离于二氯甲烷 (300 mL)和氢氧化钠水溶液(2M， 200 mL)之中。将有机相干燥并浓缩至干燥 状态，得到仲胺。将胺、甲苯(200 mL)和甲酸(20 mL)的溶液使用迪安-斯达 克榻分水器回流18小时。将反应混合物浓缩至干燥状态，得到胶状甲酰基 衍生物。将残留物溶解在含有0.3mL的浓盐酸的乙酸乙酯(130mL)中形成溶 液，并在负载于碳上的钯(0.5 g, 5%)的存在下与氢气反应2小时。将混合物 过滤并将滤液浓縮至干燥状态。将残留物在甲醇中结晶得到(lR)-l-(3，5-二氯 -4-异丙氧基苯基)-2-甲酰基-6-羟基-1，2,3，4-四氢异喹啉(4.2 g)，熔点为 196-1980C, [oc]d20 -207.7。 (c=0.4， CHC13)。8、 将(lR)-l-(3，5-二氯-4-异丙氧基苯基)-2-甲酰基-6-羟基-l，2,3,4-四氢异 喹啉(7.0 g)的二甲基甲酰胺(70 mL)溶液用氢化锂(350 mg)在80。C下处理40 分钟。加入2，2，2-三氟乙基甲磺酸酯(5.9 g)，将溶液在120。C下加热20小时， 然后将混合物分离于盐酸水溶液(2M, 300 mL)和二氯甲烷(400 mL)之中。使 用氢氧化钠水溶液(2M，300 mL)洗涤有机相，干燥并浓縮至干燥状态。在硅 胶上以二氯甲垸-乙酸乙酯(9:l)为洗脱液通过液相色谱对残留物进行纯化，得 到粘性油状的(lR)-l-(3,5-二氯-4-异丙氧基苯基)-2-甲酰基-6-(2,2,2-三氟乙氧 基)-l，2，3,4-四氢异喹啉(4.0 g)， [a]D20 -50。 (c=U, CHC13)。9、 将(lR)-l-(3，5-二氯-4-异丙氧基苯基)-2-甲酰基-6-(2，2,2-三氟乙氧基)-1,2，3，4-四氢异喹啉(3.8 g)的二氯甲烷(40mL)溶液用三氯化硼的二氯甲烷 溶液(1M， 24 mL)在-20。C下处理10分钟。将反应混合物在室温下保持30分 钟，然后加入二氯甲烷(200 mL)和水(200 mL)。使混合物充分地混合20分钟， 然后分离出有机相，干燥并浓縮至干燥状态，得到无定形固态的(111)-1-(3,5-二氯-4-羟苯基)-2-甲酰基-6-(2,2，2-三氟乙氧基)-1，2,3，4-四氢异喹啉(3.5 g), [a]D20 -55。 (c=1.0, CHC13)。10、 按照实施例4步骤1中所述的步骤合成步骤9中所述物质的4'-0-二乙基磷酰基衍生物，分离出粘性油状产物。11、 基本上按照实施例4的步骤2中描述的方法，使用三甲基溴硅烷对 4，-0-二乙基磷酰基衍生物(步骤IO)进行处理，得到题述物质。产品为无定形 固体，[a]D2° —38.9。(c=1.15,甲醇)。实施例7: (1R)-l-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-甲酰基-5-羟基-6-甲氧基 -1，2,3,4-四氢异喹啉对011-145细胞中的MAPK和AKT的磷酸化的抑制作用用标题化合物将DU-145细胞(前列腺癌)在无血清培养基中培养过夜。 用IGF1 (50 nM)刺激15分钟后，细胞被溶解，溶解产物通过免疫印迹对磷 酸基-MAPK和磷酸基-AKT进行分析。发现在标题化合物的存在下，MAPK (Erkl/2)的磷酸化以及AKT的磷酸化受到剂量依赖方式的抑制，ICso分别为 约50 nM和40 nM。用作标准的苦鬼臼脂素对MAPK (Erkl/2)的磷酸化的抑 制作用的IC5n为约5pM。
权利要求
1、一种如下列通式(I)所示的化合物和该化合物的药学上可接受的盐其中，R4表示氢、OH、CN、三氟甲基、NH2、NHCN、NHCOCH3、NHCOCH2CH3、NHCHO、NHCOOCH3、氨基C1-C6烃基、氨基C1-C3二烃基、C1-C6烃氧基、C1-C6烃基、或羰基-R9，其中，R9表示氢、C1-C6烃基、C1-C6烃氧基、C1-C6烃基-R10、C1-C6烃氧基-R10、氨基C1-C6烃基-R10、和氨基C1-C3二烃基-R10，R10表示甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、OH、CN、NH2、具有C1-C3烃基的酯基、和具有C1-C3烃基的碳酸酯基中的至少一种；R2表示氢、甲基、乙基、甲酰基、CN、OH、甲氧基、COR9、COOR9、CONHR9、或CSNHR9，其中，R9表示C1-C4烃基；R5表示氢、C1-C4烃基、OH、C1-C4烃氧基、部分或全部氟化的C1-C2烃氧基、三氟甲基、卤素、或OX；R6表示甲基、卤素、C1-C4烃氧基、部分或全部氟化的C1-C2烃氧基、甲硫基、或乙硫基；n为1或2；R3′和R5′各自独立地表示OH、甲基、乙基、甲氧基、部分或全部氟化的甲氧基、三氟甲基、或卤素；U表示N或CR2′，其中R2′表示氢、C1-C4烃基、C1-C4烃氧基、三氟甲基、或卤素；V表示N或CR4′，其中R4′表示氢、C1-C6烃氧基、部分或全部氟化的C1-C4烃氧基、C1-C6烃基、OH、三氟甲基、卤素、或OX；W表示N或CR6′，其中R6′表示氢、C1-C4烃基、C1-C4烃氧基、三氟甲基、或卤素；其中，OX表示能够带来药物前体性质的基团。
2、 根据权利要求l所述的化合物，其中，R4表示氢、OH、 NH2、氨基 C广C3烃基、氨基C广C3二烃基、CH2OH、 COOCH3、 OCOOCH3、甲基、或乙基。
3、 根据权利要求l所述的化合物，其中，该化合物为如下列通式(II)所示的化合物及其药学上可接受的盐<formula>formula see original document page 3</formula>(II)其中，R5和/或R4'中至少存在一个OX基团，从而使如通式(II)所示的化 合物具有药物前体性质。
4、根据权利要求1-3中的任意一项所述的化合物，其中，R2表示甲基、 OH、 CN、甲酰基、COR9、或COOR9。
5、 根据权利要求4所述的化合物，其中，R2表示甲基、CN、甲酰基、 或COCH3。
6、 根据权利要求1-5中的任意一项所述的化合物，其中，R5表示氢、 甲基、甲氧基、卤素、OH、或OX。
7、 根据权利要求1-6中的任意一项所述的化合物，其中，R6表示OCHF2、 OCH2CF3、甲氧基、或乙氧基。
8、 根据权利要求l-7中的任意一项所述的化合物，其中，Rs表示OX、 OH、氢、或甲氧基；R6表示OCHF2、 OCH2CF3、甲氧基、或乙氧基。
9、 根据权利要求1-8中的任意一项所述的化合物，其中，R3'和Rs'各自 独立地表示氯、溴、甲基、甲氧基、或OCHF2。
10、 根据权利要求1-9中的任意一项所述的化合物，其中，R3'和Rs'相 同；或者，R3'表示氯或溴，IV表示甲氧基。
11、 根据权利要求9所述的化合物，其中，R 和Rs'同时表示氯、同时 表示溴、或同时表示OCHF2。
12、 根据权利要求1-11中的任意一项所述的化合物，其中，U和W表 示CH， V表示CRV。
13、 根据权利要求12所述的化合物，其中，R4'表示氢、OH、氯、溴、 甲基、甲氧基、OCHF2、或OX。
14、 根据权利要求1-13中的任意一项所述的化合物，其中，R3'、 R4邻Rs'表示甲氧基；或者，R3'表示氯，R4'和Rs'表示甲氧基；或者，RV表示氢， R3'和R5'同时表示氯、溴、或OCHF2。
15、 根据权利要求1-14中的任意一项所述的化合物，其中，该化合物 为(R)或(S)对映异构体。
16、 根据权利要求1-15中的任意一项所述的化合物，其中，OX基团表 示磷酸酯衍生物、酯衍生物、碳酸酯衍生物、和/或连接的聚乙二醇衍生物。
17、 根据权利要求16所述的化合物，其中，优选的碳酸盐衍生物包括 -OCOOCH3、 —OCOOC2H5、 -OCOOC3H7、 -OCOOCH(CH3)2、 -OCOOC4H9、 -OCOO-间苯甲酸钠、-OCOOCH2CH2COONa、和陽OCOOCH2CH2N(CH3)2。
18、 根据权利要求16所述的化合物，其中，优选的磷酸酯衍生物包括.-(IR)-1 -(3,4，5-三甲氧基苯基)-2-甲酰基-5-( 二氢磷酸酯基)-6-甲氧基-1,2，3,4-四氢异喹啉、(lR)-l-(3，5-二氯苯基)-2-甲酰基-5-(二氢磷酸酯基)-6-二 氟甲氧基-l，2，3，4-四氢异喹啉、禾卩(111)-1-[3，5-二氯-4-(二氢磷酸酯基)苯基]-2-甲酰基-6-二氟甲氧基-l，2，3,4-四氢异喹啉，和它们的相应的6-(2，2，2-三氟乙 氧基)、2-氰基、和2-乙酰基衍生物；以及 它们的药学上可接受的盐。
19、 根据权利要求1-18中的任意一项所述的化合物，其中，所述药学 上可接受的盐是通过酸性的无机或有机化合物、或碱性的无机或有机化合物 制得的。5
20、 根据权利要求1-18中的任意一项所述的化合物，其中，该化合物 用作药物。
21、 权利要求1-19中的任意一项所述的化合物在制备用于预防或治疗 其中胰岛素样生长因子-1受体的表达或功能需要受到降调或抑制的疾病的 药物中的用途。
22、 根据权利要求21所述的用途，其中，所述疾病选自包括癌症在内 的细胞增殖疾病，动脉硬化，再狭窄，包括牛皮癣在内的炎症，包括风湿性 关节炎在内的自体免疫疾病，和移植排斥。
23、 一种对需要的对象预防或治疗其中胰岛素样生长因子-1受体的表达 或功能需要受到降调或抑制的疾病的方法，该方法包括以有效地降调或抑制 胰岛素样生长因子-1受体的表达或功能的量，使用权利要求1-19中的任意 一项所述的化合物对所述对象进行给药。
24、 根据权利要求23所述的方法，其中，所述疾病选自包括癌症在内 的细胞增殖疾病，动脉硬化，再狭窄，包括牛皮癣在内的炎症，包括风湿性 关节炎在内的自体免疫疾病，和移植排斥。
25、 一种药物组合物，该组合物含有权利要求1-19中的任意一项所述 的化合物，以及药学上可接受的佐剂、稀释剂、或载体。
26、 一种物品，该物品含有权利要求l-19中的任意一项所述的化合物、 以及化疗剂，在治疗其中胰岛素样生长因子-1受体的表达或功能需要受到降 调或抑制的疾病时，该化合物和化疗剂作为用于同时、单独或连续地给药的组合。
27、权利要求1-19中的任意一项所述的化合物在用于评价细胞循环活 性抑制剂在实验动物中的效果的体内测试系统的开发与标准化进程中作为 药理学工具的用途。
全文摘要
合成了如式(I)所示的化合物，该化合物被发现有助于降调或抑制IGF-1受体的表达或功能。
文档编号C07D217/18GK101282935SQ200680032919
公开日2008年10月8日 申请日期2006年9月8日 优先权日2005年9月9日
发明者J·冈辛盖尔, K·莱安德 申请人:阿纳里特康股份有限公司