杂二环吡唑化合物和使用方法

专利名称：杂二环吡唑化合物和使用方法
技术领域：
本发明的优先权
本申请要求2006年3月7日提交的美国临时申请号60/779,805和2006年12月14日提交的美国临时申请号60/874,832的优先权。这些临时申请的全部内容在此引入作为参考。
发明领域 本发明涉及具有蛋白酪氨酸激酶活性的杂二环吡唑化合物。杂二环吡唑化合物可以用于治疗哺乳动物中的过度增殖疾病，比如癌症。本发明还涉及药物组合物和制剂、合成方法和比如治疗过度增殖病症的应用方法。

背景技术：
Met酪氨酸激酶是肝细胞生长因子的高亲合性横跨膜受体(HGF，Bottaro等人(1991)Science 251802-804)。Met已经被克隆、命名(Cooper等人(1984)31129-33)和确定为致癌基因(Park等人(1986)Cell45895-904)。当通过超表达或者突变失去调节时，Met受体酪氨酸激酶引起肿瘤生长和侵入(Cristiani等人(2005)Biochem.4414110-14119)。配体HGF(亦称扩散因子)对Met的刺激作用，引发多种生理学过程，包括细胞增殖、扩散、形态学变异、血管形成、创伤愈合、组织再生和记载胚胎学发展(Parr等人(2004)Clin.Cancer Res.10(1，Pt.1)202-211；Comoglio等人(2002)J.Clin.Invest.109857-862；Maulik等人(2002)Cytokine Growth Factor Reviews 1341-59；Hecht等人(2004)Cancer Res.64(17)6109-6118)。受体c-Met经披网格蛋白小泡被迅速内在化和在肝细胞生长因子刺激之后运动通过初期endosomal隔室。c-Met逐渐在核周隔室中累积，其部分包括Golgi(Kermorgant等人(2003)J.of Biol.Chem.278(31)28921-28929)。
以下现象Met和/或HGF的反调节或者调节障碍；Met超表达；和Met突变与无控的细胞增殖和生存有着复杂的关系，并且在初期阶段肿瘤发生、癌细胞的侵入生长和转移中起着关键作用(Danilkovitch-Miagkova等人(2002)J.Clin.Invest.109(7)863-867；Di Renzo等人(1994)Int.J.Cancer 58658-662；Matsumoto等人(1994)J.Biol.Chem.26931807-31813；Tusolino等人(1998)J.Cell Biol.1421145-1156；Jeffers等人(1996)Mol.Cell.Biol.161115-1125；Wong等人(2004)Exper.Cell Res.299(1)248-256；Konda等人(2004)J.Urology 171(6)，Pt.12166-2170；Heideman等人(2004)J.Gene Med.6(3)317-327；Ma等人(2003)Cancer Res.63(19)6272-6281；Maulik等人(2002)Clin.Cancer Res.8620-627)，使得Met成为抗癌药物开发的重要目标(Cohen，P.(2002)Nat.Rev.Drug Discovery 1309-315)。Met和HGF的超表达与不良的疾病预断相关。
表明通过抑制Met结合HGF和Met受体产生二聚作用而抑制癌细胞增殖、存活和侵入的当前数据(Furge等人(2001)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 9810722-10727；Michieli等人(2004)Cancer Cell661-73)证实了在肿瘤形成中涉及Met和提供了开发用于抗肿瘤(例如，抗多发性骨髓瘤)疗法的小分子化合物的进一步理论依据(Hov等人(2004)Clin，Cancer Res.10(19)6686-6694)。对Met的抑制作用导致肿瘤异种移植的鼠模型中肿瘤生长减速。c-Met的特定抗体的表达阻断HGF与c-Met的结合(US 2005/0037431；US 2004/0166544)。
蛋白质激酶(PK)是通过从ATP上传送末端(γ)磷酸盐来催化蛋白质的酪氨酸、丝氨酸和苏氨酸残基上的羟基发生磷酸化作用的酶。通过信号转导途径，这些酶调节细胞生长、异化和增殖，即事实上细胞生命的所有方面无论如何都取决于PK活性。此外，在多种疾病中都涉及异常的PK活性，从相对非危急生命的疾病(比如牛皮癣)到极端恶性的疾病(比如恶性胶质瘤(脑癌))。蛋白质激酶包括两种类型蛋白质酪氨酸激酶(PTK)和丝氨酸-苏氨酸激酶(STK)。
PTK活性的一个根本方面是它们涉及在为细胞表面蛋白质的生长因子受体中。当被生长因子配体结合时，生长因子受体被转化为与细胞膜内表面上的蛋白质相互作用的活性形式。这导致受体酪氨酸残基和其它蛋白质上的磷酸化作用和在细胞内与多种胞质信号分子形成配合物，这反过来实现多种对胞外微环境的细胞响应，比如细胞分裂(增殖)、细胞分化、细胞生长、代谢效应的表达等等。更完全的论述参见Schlessinger和Ullrich，(1992)Neuron 9303-391。
熟知具有PTK活性的生长因子受体为受体酪氨酸激酶(RTK，Plowman等人(1994)DN & P，7(6)334-339)，其包括具有不同生物活性的横跨膜受体大家族。目前，已经有至少十九种(19)不同的RTK亚族得到了鉴定。这些亚族的实例是表示为“HER”RTK的亚族，其包括EGFR(上皮生长因子受体)、HER2、HER3和HER4。这些RTK由胞外糖基化的配体结合域、跨膜结构域和可以在蛋白质上磷酸化酪氨酸残基的胞内胞质催化域组成。另一RTK亚族由胰岛素受体(IR)、胰岛素样生长因子I受体(IGF-IR)和胰岛素受体相关受体(IRR)组成。IR和IGF-IR与胰岛素、IGF-I和IGF-II相互作用，从而形成穿过细胞膜和含有酪氨酸激酶域的两个完全胞外糖基化α亚单位和两个β亚单位的杂四聚体。第三RTK亚族是指源于生长因子受体(PDGFR)组的血小板，其包括PDGFR-α、PDGFR-β、CSFlR、c-kit和c-fms。这些受体由糖基化胞外域和其中酪氨酸激酶域由不相关的氨基酸序列间断的胞内域组成，所述糖基化胞外域由可变数目的免疫球蛋白样环组成。由于类似于PDGFR亚族，所以有时也包含在PDGFR亚族中的另一组为胎肝激酶(flk)受体亚族。该组被认为是由激酶嵌入域-受体胎牛肝激酶-1(KDR/FLK-1)、fik-1R、flk-4和fms-类酪氨酸激酶1(flt-1)组成。酪氨酸激酶生长因子受体家族的另一成员是成纤维细胞生长因子(“FGF”)受体亚组。该组由四种受体(FGFR1-4)和七种配体(FGF1-7)组成。虽然没有明确界定，但是似乎这些受体由含有可变数目的免疫球蛋白样环和其中酪氨酸激酶序列被不相关的氨基酸序列域间断的胞内域组成。酪氨酸激酶生长因子受体家族的另一成员是血管内皮细胞生长因子(VEGF)受体亚组。VEGF是与PDGF类似但是具有不同的生物学功能和体内靶细胞特异性的二聚糖蛋白。特别是，目前认为VEGF在血管发生和血管形成中起着至关重要的作用。
Met是酪氨酸激酶生长因子受体家族的另一成员，并且通常被称为c-Met或者人类肝细胞生长因子受体酪氨酸激酶(hHGFR)。c-Met的表达被认为在原发肿瘤生长和转移中起着至关重要的作用(Kim等人Clin.Cancer Res.(2003)9(14)5161-5170)。
HGF/c-Met信号途径的调节作用可以通过调节HGFβ与cMet的结合实现。在具体实施方案中，已经表明，酶原类似形式的HGFβ变种与Met的结合比野生型丝氨酸蛋白酶-类似形式低14倍，这表明通过单个链形式的裂解，构造变化导致了优化的相互作用(US 2005/0037431)。与丝氨酸蛋白酶的活性部位和活化域对应的HGFβ域的广泛诱变表明，38个纯化双链HGF变种中的17种导致了削弱的细胞迁移或者Met磷酸化作用，但是在Met结合中没有损失。然而，在消除支配α-链结合作用的测定中，降低的生物学活性与HGFβ自身的相应变种的降低Met结合作用充分相关。
蛋白质-酪氨酸激酶(PTK)是控制细胞增殖和异化的信号途径的关键组分。PTK再分为两个大家族，受体酪氨酸激酶(RTK)和非受体酪氨酸激酶(NRTK)。RTK跨越胞质膜并且含有结合配体的胞外域和具有催化活性和调节序列的胞内部分。大多数RTK，比如肝细胞生长因子受体c-met，具有一个多肽链，并且是缺少配体的单体。与RTK5的胞外部分结合的配体与单体受体二聚，导致胞质部分中的具体酪氨酸残基产生自磷酸化(综述参见Blume-Jensen，P.，和Hunter，T.，Nature(2001)411355-365；Hubbard，S.R.，等人，J.Biol.Chem.273(1998)11987-11990；Zwick，E.等人，Trends MoI.Med.(2002)817-23)。通常，酪氨酸自磷酸化或者刺激受体的固有催化激酶活性或者产生含有磷酸酪氨酸-识别域的下游信号蛋白质的补充位置，比如Src同源2(SH2)域或者磷酸酪氨酸-结合(PTB)域。
PTK已经成为开发设计用于阻断癌细胞增殖、转移和血管形成以及促进细胞程序死亡的新颖治疗的主要目标。在临床研发中具有最大程度发展的策略是使用单克隆抗体靶向生长因子受体酪氨酸激酶。然而，小分子酪氨酸激酶抑制剂的应用相对于单克隆抗体具有显著的理论优势。小分子抑制剂可以具有更高的组织渗透性、可以对胞内目标和突变的目标具有活性并且可以设计具有口服的生物利用度。数种先导化合物对所述目标具有潜在的活性，比如EGFR、血管内皮细胞生长因子受体和bcr-abl。由于具有转化NIH 3T3鼠成纤维细胞的能力，肝细胞生长因子受体c-Met首先被确定为N-甲基-N′-硝基soguanidinic处理的人类骨原性肉瘤细胞系(MUNG-HOS)中的活化致癌基因。由c-Met原癌基因(位于染色体7上)编码的受体是在190kDa的α-β配合物中，由与145kDa(β)链连接的50kDa(α)链二硫化物组成的双链蛋白质。α-链暴露在细胞表面，而β链跨越细胞膜并且具有胞内酪氨酸激酶域。该胞内酪氨酸激酶域的存在将c-Met组成为细胞表面分子的受体酪氨酸激酶(RTK)家族的成员。
多种证据支持HGF作为致癌作用、癌症侵入和转移调节剂的作用(综述参见Herynk，M.H.和Radinsky，R.(2000)In Vivo 14587-596；Jiang等人(1999)Crit.Rev.Oncol.Hematol.29209-248；Longati(2001)Curr.Drug Targets 241-55；Maulik等人，(2002)Cytokine Growth FactorRev.1341-59；Parr，C和Jiang，W.G.，(2001)Histol.Histopathol.16251-268)。HGF结合和诱发成熟的c-met受体β-链的酪氨酸磷酸化。该作用被认为能够促进含有src同源(SH)域(比如PLC-γ、Ras-GAP、PI-3激酶pp60c-src和GRB-2Socs配合物)的胞内信号蛋白质与活化受体的结合。各个含有SH2的蛋白质可以活化信号磷肽的不同子集，由此在细胞内引起不同的响应。c-Met突变体已经在遗传和突发性人类乳突状肾癌中得到了充分描述，并且已经在卵巢癌症、儿童肝细胞癌、转移性头部和颈鳞状细胞癌和胃癌中得到了报道。c-Met还在肺、乳房、结肠和前列腺肿瘤中的非小细胞肺癌和小细胞肺癌细胞中过表达(Herynk等人(2003)Cancer Res.63(11)2990-2996；Maulik等人(2002)Clin.Cancer Res.8620-627)。因为c-Met似乎在多种肿瘤的肿瘤生成中起着重要作用，因此已经使用多种策略治疗性地靶向该受体酪氨酸激酶。抑制蛋白质-酪氨酸激酶c-Met以用于抑制肿瘤生长和侵入的有效性已经在多个充分记录的前临床试验中表明(Abounader等人(1999)J.Natl.Cancer Inst.911548-1556；Laterra等人(1997)Lab.Invest.76565-577；Tomioka，D.(2001)Cancer Res.617518-7524；Wang等人(2001)J.CellBiology 1531023-1033)。
c-Met抑制剂已经被报道(US 2004/0242603；US 2004/0110758；US 2005/0009845；WO 2003/000660；WO 98/007695；US 5,792,783；US5,834,504；US 5,880,141；US 2003/0125370；US 6,599,902；WO2005/030140；WO 2005/070891；US 2004/0198750；US 6,790,852；WO2003/087026；US 6,790,852；WO 2003/097641；US 6,297,238；WO2005/005378；WO 2004/076412；WO 2005/004808；WO 2005/010005；US 2005/0009840；WO 2005/121125；WO 2006/014325)。PHA-665752是小分子、ATP-竞争的、c-Met催化活性的活性位置抑制剂，以及多种肿瘤细胞的比如细胞生长、细胞运动性、侵入和形态的表型(Ma等人(2005)Clin.Cancer Res.112312-2319；Christensen等人(2003)CancerRes.637345-7355)。
发明概述 在一方面，本发明涉及为受体酪氨酸激酶(RTK)(包括c-Met)抑制剂的杂二环吡唑化合物。某些过度增殖疾病的特征在于c-Met激酶功能的过度活化，比如由蛋白质突变或者过表达导致的过度活化。据此，本发明化合物可以用于过度增殖疾病(比如癌症)的治疗中。
更具体而言，本发明的一方面提供了式Ia和Ib的杂二环吡唑化合物
及其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物和药学上可接受的盐和前药，其中R1、R2、R3、X、Z2和Z3如本文中所定义。
本发明的另一方面提供了含有式Ia或者Ib的杂二环吡唑化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。所述药物组合物可以进一步含有一种或者多种选自抗增殖试剂、抗炎剂、免疫调节剂、嗜神经性因子、治疗心血管疾病的试剂、治疗肝病的试剂、抗病毒药、治疗血液疾病的试剂、治疗糖尿病的试剂和治疗免疫缺陷疾病的试剂的另外的治疗剂。
本发明的另一方面提供了抑制或者调节受体酪氨酸激酶活性的方法，包括使激酶与有效抑制量的式Ia或者Ib化合物接触。
本发明的另一方面提供了抑制c-Met激酶活性的方法，包括使c-Met激酶与有效抑制量的式Ia或者Ib化合物或者其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物代谢物或者药学上可接受的盐或者前药接触。
本发明的另一方面提供了预防或者治疗通过c-Met调节的疾病或者病症的方法，包括给药需要所述处理的哺乳动物有效量的式Ia或者Ib化合物或者其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物或者药学上可接受的盐或者前药。所述疾病、状况和病症的实例包括但不限于，过度增殖病症(例如，癌症，包括黑素瘤和其它皮肤癌症)、神经变性、心脏肥大、疼痛、偏头痛、neurotraumatic疾病、中风、糖尿病、肝肿大、心血管疾病、阿尔茨海默氏病、囊性纤维化、病毒病、自身免疫疾病、动脉粥样硬化症、再狭窄、牛皮癣、变应性紊乱、炎症、神经系统紊乱、激素-相关的疾病、与器官移植相关的状况、免疫缺陷病症、破坏性骨骼疾病、增殖病症、传染病、与细胞死亡相关的状况、血栓诱发的血小板凝聚、慢性粒性白血病(CML)、肝病、涉及T细胞活化的病理免疫状况和CNS病症。
本发明的另一方面提供了预防或者治疗过度增殖病症的方法，包括单独或者联合一种或者多种另外的具有抗过度增殖性能的化合物给药需要所述处理的哺乳动物有效量的式Ia或者Ib化合物或者其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物或者药学上可接受的盐或者前药。
在另一方面中，本发明提供了使用本发明化合物治疗哺乳动物中由c-Met调节的疾病或者状况的方法。
本发明的另一方面是本发明化合物在制备用于治疗或者预防哺乳动物中由c-Met调节的疾病或者病症的药物中的用途。
本发明的另一方面包括试剂盒，其包括式Ia或者Ib化合物或者其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物或者药学上可接受的盐或者前药、容器和任选的说明治疗方面的包装说明书或者标签。
本发明的另一方面包括式Ia和Ib化合物的制备方法、分离方法和纯化方法。
本发明的另外优点和新颖特征将在下述说明书部分中进行说明，并且部分在参考以下说明之后对于本领域技术人员将是显而易见的，或者可以从本发明实践中获悉。本发明的优点可以通过附属权利要求中特别指出的手段、组合、组合物和方法实现和获得。
例证性实施方案的详细说明 现在将参考本发明的某些实施方案进行详述，其实施例图解说明于随后的结构和结构式中。虽然本发明将结合例证实施方案进行描述，但是应当理解，并不意图将本发明限于那些实施方案。与此相反，本发明意图包括所有可以包括在如附属权利要求所定义的本发明范围内的替换方案、变型和等价物。本领域熟练技术人员应当认可，可以将与在此所述类似或者等价的多种方法和物质用于本发明实践中。本发明并不仅仅限于所述的方法和物质。在包含的一篇或者多篇文献、专利和类似物质不同于本申请或者与本申请冲突的情形中，包括但不限于定义的术语、术语应用、描述的方法等等，由本申请决定。
定义 在此使用的术语“烷基”是指1～12个碳原子的饱和直链或者支链一价烃基，其中烷基可以任选独立地被一个或者多个如下所述的取代基取代。烷基的实例包括但不限于甲基(Me，-CH3)、乙基(Et，-CH2CH3)、1-丙基(n-Pr，正丙基，-CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr，i-丙基，-CH(CH3)2)、1-丁基(n-Bu，正丁基-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(i-Bu，异丁基，-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(s-Bu，仲丁基，-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(t-Bu，叔丁基，-C(CH3)3)、1-戊基(正戊基，-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2，3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3，3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)1-庚基和1-辛基等等。
术语“烷基”包括1～6个碳原子的饱和直链或者支链一价烃基(例如，C1-C6烷基)，其中烷基可以任选独立地被一个或者多个如下所述的取代基取代。
术语“C1-C6氟代烷基”包括被氟基团取代的1-6碳的烷基。氟基团可以在烷基上的任何位置取代。其实例包括但不限于CH2F、CH2CH2F、CH2CH2CH2F、CH2CH2CH2CH2F、CH2CH2CH2CH2CH2F等等。
术语“烯基”是指具有至少一个不饱和位置，即碳-碳sp2双键的2～12个碳原子的直链或者支链一价烃基，其中烯基可以任选独立地被一个或者多个在此所述的取代基取代，并且包括具有“顺式”和“反式”朝向或者“E”和“Z”朝向的取代基。实例包括但不限于乙烯基(-CH＝CH2)和烯丙基(-CH2CH＝CH2)等等。
术语“炔基”是指具有至少一个不饱和位置，即碳-碳sp三键的2～12个碳原子的直链或者支链一价烃基，其中炔基可以任选独立地被一个或者多个在此所述的取代基取代。实例包括但不限于乙炔基(-C≡CH)和丙炔基(炔丙基，-CH2C≡CH)等等。
术语“碳环”、“碳环基”、“碳环”和“环烷基”是指一价非芳香、饱和或者部分不饱和的环，为单环时具有3～12个碳原子或者为双环时具有7～12个碳原子。具有7～12个原子的双环碳环可以构成为，例如二环[4，5]、[5，5]、[5，6]或者[6，6]系统，和具有9～10个原子的双环碳环可以构成二环[5，6]或者[6，6]系统，或者桥接系统，比如二环[2.2.1]庚烷、二环[2.2.2]辛烷和二环[3.2.2]壬烷。单环碳环的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基和环十二烷基等等。
“芳基”表示通过从母体芳环系统的一个碳原子上除去一个氢原子衍生得到的6-20个碳原子的一价芳烃基。一些芳基在例证性的结构中表示为“Ar”。芳基包括含有稠合至饱和、部分不饱和、或者芳香碳环或者杂环上的芳环的二环基团。一般的芳基包括但不限于由苯、取代苯、萘、蒽、联苯、茚基、茚满基、1，2-二氢萘、1，2，3，4-四氢萘等等衍生的基团。
术语“杂环”、“杂环基”和“杂环”在此可以互换使用和是指其中至少一个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子和剩余的环原子为C的3～20个环原子的饱和或者部分不饱和(即，在环内具有一个或者多个双键和/或三键)的碳环基团，其中一个或多个环原子任选独立地被一个或者多个如下所述的取代基取代。杂环可以是具有3～7个环成员(2～6个碳原子和1～3选自N、O、P和S的杂原子)的单环或者具有7～10个环成员(4～9个碳原子和1～3个选自N、O、P和S的杂原子)的双环，例如二环[4，5]、[5，5]、[5，6]或者[6，6]系统。杂环描述在Paquette，Leo A.；“Principles of Modern Heterocyclic Chemistry”(W.A.Benjamin，New York，1968)，特别是Chapters1，3，4，6，7和9；“The Chemistryof Heterocyclic Compounds，A series of Monographs”(John Wiley & Sons，New York，1950～至今)，特别是Volumes 13，14，16，19和28；和“J.Am.Chem.Soc.”，825566(1960)中。杂环基可以是碳基或者杂原子基。术语“杂环”包括杂环烷氧基。“杂环基“还包括其中杂环基团与饱和、部分不饱和、或者芳香碳环或者杂环稠合的基团。杂环的实例包括但不限于吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、噻噁烷基、哌嗪基、高哌嗪基、氮杂环丁烷基、氧环丁基、硫杂环丁烷基、高哌啶基、oxepanyl、thiepanyl、氧氮杂

基、二氮杂草基、硫氮杂

基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二噁烷基、1，3-二氧戊环基、吡唑啉基、二噻烷基、二硫戊环基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基咪唑烷基、咪唑烷基、3-氮杂二环[3.1.0]己基、3-氮杂二环[4.1.0]庚基、氮杂二环[2.2.2]己基、3H-吲哚基、喹唑啉基和N-吡啶基脲。螺环部分也包括在该定义范围内。其中2个环碳原子被氧代(＝O)部分取代的杂环基团的实例为嘧啶酮基和1，1-二氧代-硫代吗啉基。本文中的杂环基团任选独立地被一个或者多个在此所述的取代基取代。
术语“杂芳基”是指含有一个或者多个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-、6-或者7-元环的一价芳基，并且包括5-20个原子的稠环系统(其中至少一个环为芳环)。杂芳基的实例包括吡啶基(包括，例如2-羟基吡啶基)、咪唑基、咪唑并吡啶基、嘧啶基(包括，例如，4-羟基嘧啶基)、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、中氮茚基、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异氮杂茚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基和呋喃并吡啶基。杂芳基基团任选独立地被一个或者多个在此所述的取代基取代。
当可能时，杂环或者杂芳基基团可以C-连接或者N-连接。例如但非限制，碳键接的杂环或者杂芳基键接在吡啶的2、3、4、5或者6位上，键接在哒嗪的3、4、5或者6位上，键接在嘧啶的2、4、5或者6位上，键接在吡嗪的2、3、5或者6位上，键接在呋喃、四氢呋喃、噻吩、噻吩、吡咯或者四氢吡咯的2、3、4或者5位上，键接在噁唑、咪唑或者噻唑的2、4或者5位上，键接在异噁唑、吡唑或者异噻唑的3、4或者5位上，键接在氮丙啶的2或者3位上，键接在氮杂环丁烷的2、3或者4位上，键接在喹啉的2、3、4、5、6、7或者8位上，或者键接在异喹啉的1、3、4、5、6、7或者8位上。
例如但非限制，氮键接的杂环或者杂芳基键接在氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯、吡咯烷、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑烷、2-咪唑啉、3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚、二氢吲哚、1H-吲唑的1位上，键接在异吲哚、或者异二氢吲哚的2位上，键接在吗啉的4位上，和键接在咔唑或者β-咔啉的9位上。
“取代烷基”、“取代烯基”、“取代炔基”、“取代芳基”、“取代杂芳基”、“取代杂环基”和“取代环烷基”分别表示其中一个或者多个氢原子各自独立地被取代基替换的烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基和环烷基。一般的取代基包括但不限于F、Cl、Br、I、CN、CF3、OR、R、＝O、＝S、＝NR、＝N+(O)(R)、＝N(OR)、＝N+(O)(OR)、＝N-NRR′、-C(＝O)R、-C(＝O)OR、-C(＝O)NRR′、-NRR′、-N+RR′R＂、-N(R)C(＝O)R′、-N(R)C(＝O)OR′、-N(R)C(＝O)NR′R＂、-SR、-OC(＝O)R、-OC(＝O)OR、-OC(＝O)NRR′、-OS(O)2(OR)、-OP(＝O)(OR)(OR′)、-OP(OR)(OR′)、-P(＝O)(OR)(OR′)、-P(＝O)(OR)NR′R＂、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)2NR、-S(O)(OR)、-S(O)2(OR)、-SC(＝O)R、-SC(＝O)OR、＝O和-SC(＝O)NRR′；其中R、R′和R＂各自独立地选自H、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C6-C20芳基和C2-C20杂环基。取代基还可以是烷基、烯基、炔基、碳环、芳基和杂芳基的组合，比如环丙基甲基、环己基乙基、苄基和N-乙基吗啉基，及其取代形式。
术语“治疗”和“处理”涉及治疗学治疗和预防或者预防措施，其中目的是预防或者延缓(减小)不期望的生理变化或者病症，比如癌症的发展或者蔓延。基于本发明的目的，有益或者期望的临床结果包括但不限于症状的减轻、疾病程度的降低、稳定的疾病状态(即，未恶化)、疾病发展的延迟或者减缓、疾病状态的改善或者减轻和可检测或不可检测的症状缓解(无论部分还是总体)。“处理”还可以表示同不接受处理的预期存活相比，延长的存活期。需要处理的那些患者包括已经患有状况或者病症的那些，以及倾向于患有状况或者病症的那些或者意欲预防状况或者病症的那些。
短语“治疗有效量”是指(i)治疗或者预防具体疾病、状况或者疾病，(ii)减轻、改善或者除去具体疾病、状况或者病症的一种或者多种症状，或者(iii)预防或者延迟在此所述的具体疾病、状况或者病症的一种或者多种症状的发作的本发明化合物的量。在癌症的情形中，治疗有效量的药物可以降低癌细胞的数目；降低肿瘤大小；抑制(即，在一定程度上减缓和优选终止)癌细胞侵入到末梢器官中；抑制(即，在一定程度上减缓和优选终止)肿瘤转移；在一定程度上抑制肿瘤生长；和/或在一定程度上缓解与癌症相关的一种或者多种症状。在药物可以预防生长和/或杀死已有癌细胞的程度上，它可以是抑制细胞的和/或细胞毒性的。对于癌症治疗，效力可以通过，例如评价疾病发展的时间(TTP)和/或确定响应速率(RR)测量。
术语“生物利用度”是指给定量的给药至患者的药物的系统利用度(即，血液/血浆水平)。生物利用度是表示从给药剂型达到体循环的药物的时间(速率)和总量(程度)的测度的绝对术语。
术语“癌症”和“癌”是指或者描述了一般特征在于不受调节的细胞生长的哺乳动物生理条件。“肿瘤”包括一种或者多种癌细胞。癌症的实例包括但不限于恶性肿瘤、淋巴腺瘤、胚细胞瘤、肉瘤和血癌或者淋巴样恶性肿瘤。所述癌症的更具体实例包括鳞状上皮细胞癌症(例如，上皮鳞状上皮细胞癌症)、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌(“NSCLC”)、肺腺癌和肺鳞状细胞癌)、腹膜癌症、肝细胞癌症、食道或者胃癌(包括胃肠道癌症)、胰癌、恶性胶质瘤、子宫颈癌症、卵巢癌症、肝癌、膀胱癌、肝癌、乳腺癌、结肠癌、直肠癌、结肠直肠癌症、子宫内膜或者子宫恶性肿瘤、唾液腺恶性肿瘤、肾或者肾脏癌症、前列腺癌症、vulval癌症、甲状腺癌、肝癌、肛门癌、阴茎恶性肿瘤以及头部和颈癌症。
“化学治疗剂”是可用于治疗癌症的化合物。化学治疗剂的实例包括埃罗替尼(

Genentech/OSI Pharm.)、硼替佐米(

Millennium Pharm.)、氟维司群(

AstraZeneca)、舒尼替尼(SUl 1248，Pfizer)、来曲唑(

Novartis)、伊马替尼甲磺酸盐(

Novartis)、PTK787/ZK222584(Novartis)、奥沙利铂(

Sanofi)、5-FU(5-氟尿嘧啶)、亚叶酸、雷帕霉素(Sirolimus，

Wyeth)、拉帕替尼(GSK572016，Glaxo Smith Kline)、洛那法尼(SCH 66336)、索拉非尼(BAY43-9006，Bayer Labs)和吉非替尼(

AstraZeneca)、AG 1478、AG 1571(SU 5271；Sugen)、比如硫替派和

cyclosphosphamide的烷基化剂；烷基磺酸盐，比如白消安、甲磺英丙舒凡和哌泊舒凡；氮丙啶，比如benzodopa、卡波昆、meturedopa和uredopa；氮丙啶和methylamelamines，包括六甲蜜胺、三亚乙基密胺、三亚乙基磷酰胺、三乙撑硫代磷酰胺和三羟甲蜜胺；多聚乙酰(特别是布拉它辛和布拉它辛酮)；喜树碱(包括合成类似物拓扑替康)；苔藓抑素；callystatin；CC-1065(包括它的阿多来新、卡折来新和比折来新合成类似物)；隐藻素(特别隐藻素1和隐藻素8)；海兔毒素；duocarmycin(包括合成类似物，KW-2189和CBl-TMl)；eleutherobin；pancrati抑制素；sarcodictyin；spongistatin；氮芥，比如苯丁酸氮芥、萘氮芥、cholophosphamide、雌氮芥、异环磷酰胺、氮芥、氮芥氧化物盐酸盐、米尔法兰、新恩比兴、胆甾醇对苯乙酸氮芥、松龙苯芥、氯乙环磷酰胺、尿嘧啶氮芥；nitrosureas，比如亚硝脲氮芥、吡葡亚硝脲、福莫司汀、环己亚硝脲、嘧啶亚硝脲和雷莫司汀；比如enediyne抗生素的抗生素(例如，烯二炔类，特别是烯二炔类gammall和烯二炔类omegall(AngewChem.Intl.Ed.Engl.(1994)33183-186)；dynemicin，包括dynemicin A；双膦酸酯，比如氯屈膦酸；埃斯培拉霉素；以及新制癌菌素生色团和相关的色蛋白enediyne抗生素生色团)、aclacinomysins、放线菌素、authramycin、重氮丝氨酸、博来霉素、放线菌素、carabicin、洋红霉素、嗜癌菌素、chromomycinis、放线菌素、道诺红菌素、detorubicin、6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸、

(阿霉素)、吗啉代-阿霉素、氰基吗啉代-阿霉素、2-吡咯烷基-阿霉素和去氧阿霉素)、表柔比星、依索比星、依达比星、麻西罗霉素、比如丝裂霉素C的丝裂霉素、霉酚酸、诺加霉素、橄榄霉素、培洛霉素、potfiromycin、嘌呤霉素、quelamycin、罗多比星、链黑菌素、链脲霉素、杀结核菌素、ubenimex、新制癌菌素、zorubicin；抗代谢物，比如甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物，比如denopterin、甲氨蝶呤、蝶罗呤、trimetrexate；嘌呤类似物，比如fludarabine、6-巯基嘌呤、thiamiprine、硫鸟嘌呤；嘧啶类似物，比如环胞苷、阿扎胞苷、6-氮尿苷、carmofur、阿糖胞苷、dideoxyuridine、doxifluridine、enocitabine、氟尿核苷；雄激素，比如二甲睾酮、dromostanolone丙酸盐、epitiostanol、mepitiostane、睾内酯；抗-肾上腺，比如氨鲁米特、米托坦、trilostane；叶酸补充剂，比如frolinic酸；醋葡醛内酯；醛磷酰胺苷；氨基乙酰丙酸；eniluracil；amsacrine；bestrabucil；bisantrene；edatraxate；defofamine；地美可辛；diaziquone；elfornithine；elliptinium乙酸酯；epothilone；乙环氧啶；硝酸镓；羟基脲；蘑菇多糖；lonidainine；maytansinoids，比如美登素和美登木素；丙脒腙；米托蒽醌；mopidanmol；nitraerine；pentostatin；phenamet；pirarubicin；losoxantrone；podophyllinic acid；2-ethylhydrazide；普鲁苄肼；

多糖配合物(JHSNatural Products，Eugene，OR)；丙亚胺；rhizoxin；sizofiran；spirogermanium；细交链孢菌酮酸；三乙撑亚胺苯醌；2，2′，2＂-三氯三乙胺；trichothecenes(特别是T-2毒素、verracurin A、roridin A和anguidine)；尿烷；去乙酰长春酰胺；氮烯唑胺；甘露醇氮芥；二溴甘露醇；二溴卫矛醇；双溴丙基哌嗪；gacytosine；arabinoside(“Ara-C”)；环磷酰胺；硫替派；taxoids，例如，

(paclitaxel；Bristol-Myers SquibbOncology，Princeton，NJ.)、

(Cremophor-free)、白蛋白-设计的纳米紫杉醇制剂(American Pharmaceutical Partners，Schaumberg，Illinois)和

(doxetaxel；Rhone-Poul enc Rorer，Antony，France)；chloranbucil；

(gemcitabine)；6-硫代鸟嘌呤；巯基嘌呤；甲氨蝶呤；铂类似物，比如顺氯氨铂和卡铂；长春花碱；鬼臼亚乙苷(VP-16)；异环磷酰胺；米托蒽醌；长春新碱；

(vinorelbine)；novantrone；表鬼臼毒噻吩糖苷；edatrexate；道诺霉素；氨基蝶呤；xeloda；ibandronate；CPT-11；局部异构酶抑制剂RFS 2000；二氟甲基鸟氨酸(DMFO)；类视黄醇，比如视黄酸；capecitabine；和任意上述物质的药学上可接受的盐、酸和衍生物。
还包括在“化学治疗剂”定义中的是(i)用于调节或者抑制肿瘤激素活性的抗激素试剂，比如抗雌激素和选择性雌激素受体调节剂(SERMs)，包括，例如他莫昔芬、(包括

枸橼酸它莫西芬)、雷洛昔芬、枸橼酸、4-羟基他莫昔芬、trioxifene、keoxifene、LYl 17018、onapristone和

(toremifine citrate)；(ii)抑制芳香酶的芳香酶抑制剂，期调节肾上腺中雌激素的形成，比如，例如，4(5)-咪唑、氨鲁米特、

(甲地孕酮)、

(exemestane；Pfizer)、formestanie、fadrozole、

(vorozole)、

(letrozole；Novartis)和

(anastrozole；AstraZeneca)；(iii)抗雄激素，比如氟他米特、尼鲁米特、bicalutamide、leuprolide和goserelin；以及troxacitabine(1，3-二氧戊环核苷胞嘧啶类似物)；(iv)蛋白激酶抑制剂；(v)脂类激酶抑制剂；(vi)反义寡核苷酸，特别是那些抑制与异常细胞增殖相关的信号途径中基因表达的那些，比如，例如PKC-α、Ralf和H-Ras；(vii)核糖酶，比如VEGF表达抑制剂(例如，

)和HER2表达抑制剂；(viii)疫苗，比如基因疗法疫苗，例如


和


局部异构酶1抑制剂，比如

rmRH；(ix)抗-angiogenic试剂，比如bevacizumab(

Genentech)；和(x)任何上述治疗剂的药学上可接受的盐、酸和衍生物。
在本申请中使用的术语“前药”是指同母体化合物或者药物相比细胞毒性更低并且能够酶催化或者水解活化或者转化为更活性的母体形式的本发明化合物的前体或者衍生物形式。参见，例如，Wilman，“Prodrugs in Cancer Chemotherapy”Biochemical Society Transactions，14，pp.375-382，615th Meeting Belfast(1986)和Stella等人“ProdrugsAChemical Approach to Targeted Drug Delivery”，Directed Drug Delivery，Borchardt等人(ed.)，pp.247-267，Humana Press(1985)。本发明的前药包括但不限于含磷酸盐前药、含硫代磷酸盐前药、含硫酸盐前药、含肽前药、D-氨基酸-改性的前药、糖基化的前药、含β-内酰胺前药、含任选取代的苯氧基乙酰胺的前药、含任选取代的苯乙酰胺的前药、5-氟胞嘧啶和其它可以转化为更活性无细胞毒性药物的5-氟尿嘧啶前药。可以衍生成本发明中使用的前药形式的细胞毒性药物的实例包括但不限于，比如本发明化合物和如上所述的化学治疗剂。
“代谢物”是具体化合物或者其盐在体内通过代谢作用形成的产品。化合物的代谢物可以利用本领域已知的常规工艺鉴定和它们的活性利用比如本文所述的测试进行确定。所述产品可以，例如由给药化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺作用、酯化作用、脱酯作用、酶裂解等等得到。据此，本发明包括本发明化合物的代谢物，包括通过使本发明化合物与哺乳动物接触足以产生其代谢产物的时间的方法形成的化合物。
“微脂粒”是可以用于向哺乳动物递送药物(比如在此公开的cMet抑制剂和，任选化学治疗剂)的由多种脂类、磷脂和/或表面活性剂组成的小疱。微脂粒的组分通常构造成双层形式，与生物膜的脂构造类似。
术语“包装说明书”用于指通常包含在治疗学产品的商业包装中的说明书，其包含关于适应症、应用、剂量、给药、禁忌症和/或关于所述治疗学产品的应用警告的信息。
术语“手性”是指具有镜像对不可重叠的性能的分子，术语“非手性”是指它们的镜像对可以重叠的分子。
术语“立体异构体”是指具有相同化学构成，但是原子或者基团的空间构型不同的化合物。“非对映异构体”是指具有两个或者更多个手性中心并且分子不是其它分子镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性能，例如熔点、沸点、光谱性能和反应性。非对映异构体的混合物可以通过高分辨率分析方法分离，比如电泳和色谱法。
“对映异构体”是指彼此为不可重叠镜像的化合物的两种立体异构体。
在此使用的立体化学定义和规则通常遵循S.P.Parker，Ed.，McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill BookCompany，New York；和Eliel，E.和Wilen，S.，“Stereochemistry of OrganicCompounds”，John Wiley & Sons，Inc.，New York，1994。本发明化合物可以含有不对称或者手性中心，因此可以存在不同的立体异构形式。可以预期，本发明化合物的所有立体异构形式，包括但不限于非对映异构体、对映异构体和阻转异构体以及其混合物(比如外消旋混合物)构成本发明的一部分。多种化合物存在旋光活性形式，即它们具有旋转平面偏振光平面的能力。在描述旋光活性化合物中，前缀D和L或者R和S用于表示关于手性中心的分子的绝对构型。前缀d和l或者(+)和(-)用于表示化合物旋转平面偏振光的方向，(-)或者l表示化合物是左旋的。具有前缀(+)或者d的化合物是右旋的。对于给定的化学结构，这些立体异构体相同，但是它们彼此为镜像。具体的立体异构体还可以称为对映异构体，和所述异构体的混合物通常称为光学异构体混合物。对映异构体的50:50混合物称为外消旋混合物或者外消旋物，其可以在没有立体选择或者立体特异性的化学反应或者工艺中存在。术语“外消旋混合物”和“外消旋物”是指不具有旋光度的两种光学异构体物质的等摩尔混合物。
术语“互变异构体”或者“互变异构形式”是指不同能量的结构异构体，它们可以经低能量壁垒相互转化。例如，质子互变异构体(亦称质子移变互变异构体)包括经迁移质子进行的互变，比如酮-烯醇和亚胺-烯胺异构化。化合价互变异构体包括通过重组一些成键电子产生的互变。
在此使用的短语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的药学上可接受的有机或者无机盐。例证性的盐包括但不限于硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、乙二酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、isonicotinate、乳酸盐、水杨酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、丹宁酸盐、泛酸盐、洒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、gentisinate、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、糖脂酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(即，1，1′-亚甲基-二-(2-羟基-3-萘甲酸盐))。药学上可接受的盐可以涉及其它分子的包含，比如乙酸盐离子、琥珀酸盐离子或者其它抗衡离子。抗衡离子可以是任何稳定母体化合物电荷的有机或者无机部分。此外，药学上可接受的盐在其结构上可以具有多于一个荷电原子。多个荷电原子属于药学上可接受的盐的情形可以具有多个抗衡离子。由此，药学上可接受的盐可以具有一个或多个荷电原子和/或一个或多个抗衡离子。
式Ia和Ib化合物还包括所述化合物的其它盐，其不必是药学上可接受的盐和可以用作制备和/或纯化式Ia或者Ib化合物和/或分离式Ia或者Ib化合物的对映异构体的中间体。
如果本发明化合物是碱，期望的药学上可接受的盐可以通过本领域内已知的任何适宜方法制备，例如用无机酸处理游离碱，所述无机酸比如氢氯酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等等，或者用有机酸处理，所述有机酸比如乙酸、马来酸、琥珀酸、扁桃酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、羟基乙酸、水杨酸、pyranosidyl acid(比如葡糖醛酸或者半乳糖醛酸)、α羟基酸(比如柠檬酸或者酒石酸)、氨基酸(天冬氨酸或者谷氨酸)、芳香酸(比如苯甲酸或者肉桂酸)、磺酸(比如对甲苯磺酸或者乙磺酸)等等。
如果本发明化合物是酸，期望的药学上可接受的盐可以通过任何适宜的方法制备，例如用无机碱或者有机碱处理游离酸，比如胺(伯胺、仲胺或者叔胺)、碱金属氢氧化物或者碱土金属氢氧化物等等。适宜的盐的例证性实例包括但不限于由氨基酸(比如甘氨酸和精氨酸)、氨、伯胺、仲胺和叔胺以及环胺(比如哌啶、吗啉和哌嗪)衍生得到的有机盐，和由钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂衍生得到的无机盐。
短语“药学上可接受的”表示物质或者组合物必须与其它成分(包括制剂)和/或随后治疗的哺乳动物化学性质和/或毒理学上相容。
“溶剂化物”是指一个或者多个溶剂分子和本发明化合物的联合或者配合物。形成溶剂化物的溶剂包括但不限于水、异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺。术语“水合物”是指其中溶剂分子是水的配合物。
术语“保护基”或者“Pg”是指通常用于阻断或者保护具体官能团，而使化合物上的其它官能团反应的取代基。例如，“氨基保护基”是连接在氨基上的阻断或者保护化合物中的氨基官能团的取代基。适宜的氨基保护基包括乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧羰基(BOC)、苄氧羰基(CBZ)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)。类似地，“羟基保护基”是指阻断或者保护羟基官能团的羟基取代基。适宜的保护基包括乙酰基和甲硅烷基。“羧基保护基”是指阻断或者保护羧基官能团的羧基取代基。一般的羧基保护基包括-CH2CH2SO2Ph、氰乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、2-(对甲苯磺酰基)乙基、2-(对硝基苯基亚磺酰基)乙基、2-(二苯膦基)-乙基和硝基乙基等等。保护基的一般说明和它们的应用参见T.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，JohnWiley & Sons，New York，1991。
术语“本发明化合物”和“本发明的化合物”和“式Ia和Ib化合物”包括式Ia和Ib化合物及其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物和药学上可接受的盐和前药。
术语“哺乳动物”包括但不限于人类、家犬、猫、马、奶牛、猪、绵羊和家禽。
C-MET抑制剂化合物 本发明提供了潜在地可以用于治疗由c-Met调节的疾病、状况和/或病症的杂二环吡唑化合物及其药物制剂。更具体而言，本发明提供式Ia和Ib化合物
及其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物和药学上可接受的盐和前药，其中 X为O、S或者NR10； Z2和Z3独立地选自CR4和N，其中Z2和Z3中零个或者一个为N； R1为H、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-C(O)NR10R11，或者-(CR14R15)tNR10R11，或者 R1为C3-C12碳环基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基或者C1-C20杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选被一个或者多个独立地选自以下的基团取代F、Cl、Br、I、CN、CF3、氧代、-OR10、SR10、-C(＝Y)R10、-C(＝Y)OR10、-C(＝Y)NR10R11、-(CR14R15)n-NR10R11、-NR10C(＝Y)R13、-NR10C(＝Y)OR11、-NR12C(＝Y)NR10R11、-NR12SO2R10、-OC(＝Y)R10、-OC(＝Y)OR10、-OC(＝Y)NR10R11、-OS(O)2(OR10)、-OP(＝Y)(OR10)(OR11)、-OP(OR10)(OR11)、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR10R11、-S(O)(OR10)、-S(O)2(OR10)、-SC(＝Y)R10、-SC(＝Y)OR10、-SC(＝Y)NR10R11、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12环烷基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基、C1-C20杂芳基、-(CR14R15)-NR12C(＝O)(CR14R15)NR10R11和(CR14R15)tNR10R11，或者 R1为NRxRy； R2为H、CF3、CN、-C(＝Y)R10、-C(＝Y)OR10、-C(＝Y)NR10R11、-C(＝O)NR12(CR14R15)tNR10R11、-SR10、-S(O)R10、-S(O)2R10、S(O)2NR10R11、-SC(＝Y)R10、-SC(＝Y)OR10、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12碳环基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基或者C1-C20杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选被一个或者多个独立地选自F、Cl、Br、I、(CH2)nOR10、(CH2)nNR10R11、杂芳基和杂环基的基团取代； R3为C3-C12碳环基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基或者C1-C20杂芳基，其中所述碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选被一个或者多个独立地选自以下的基团取代F、Cl、Br、I、CN、CF3、OR10、SR10、-C(＝Y)R10、-C(＝Y)OR10、-C(＝Y)NR10R11、-NR10R11、-NR10C(＝Y)R13、-NR10C(＝Y)OR11、-NR12C(＝Y)NR10R11、-NR12C(＝O)C(＝O)R10R11、-NR12C(＝O)C(＝O)ORa、-NR12SO2R10、-NR12C(＝Y1)(CR14R15)nC(＝Y2)NR10R11、-NR12C(＝Y1)NR10C(＝Y2)(CR14R15)nR11、-NR12C(＝Y1)(CR14R15)nC(＝Y2)(CR14R15)mR10、-OC(＝Y)R10、-OC(＝Y)OR10、-OC(＝Y)NR10R11、-OS(O)2(OR10)、-OP(＝Y)(OR10)(OR11)、-OP(OR10)(OR11)、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR10R11、-S(O)(OR10)、-S(O)2(OR10)、-SC(＝Y)R10、-SC(＝Y)OR10、-SC(＝Y)NR10R11、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12环烷基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基和C1-C20杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被一个或者多个独立地选自F、Cl、Br、I、OH、C1-C12烷基、NR10R11和(CR14R15)n-芳基的基团取代； R4为H、F、Cl、Br、CF3、CN、-C(＝Y)R10、-C(＝Y)OR10、-C(＝Y)NR10R11、-NR10R11、NR10C(＝Y)R11、NR10C(＝Y)OR11、NR12C(＝Y)NR10R11、-NR12SO2NR10R11、-OR10、-OC(＝Y)R10、-OC(＝Y)OR10、-OC(＝Y)NR10R11、-C(＝O)NR12(CR14R15)tNR10R11、-OP(＝Y)(OR10)(OR11)、-OP(OR10)(OR11)、-SR10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR10R11、-SC(＝Y)R10、-SC(＝Y)OR10、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12碳环基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基或者C1-C20杂芳基； R10、R11和R12独立地为H、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12碳环基、(CR14R15)nC2-C20杂环基、(CR14R15)nC6-C20芳基或者C1-C20杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选被一个或者多个独立地选自F、Cl、Br、I、SO2Rc、CN、ORa、NRaRb、C(＝O)NRaRb、CRa(C＝O)Rb、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12杂环基、C6-C20芳基和C1-C20杂芳基的基团取代， 或者R10和R11任选与它们连接的氮合起来形成任选含有一个或者多个另外的选自N、O或者S的环原子的饱和、部分不饱和或者完全不饱和的C3-C20杂环，其中所述杂环任选被一个或者多个独立地选自氧代、(CH2)nORa、NRaRb、CF3、F、Cl、Br、I、SO2Ra、(C＝O)Ra、NR10C(＝Y)R11、C(＝Y)NR10R11、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12环烷基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基和C1-C20杂芳基的基团取代， 或者R10和R12与它们连接的原子合起来形成任选与苯环稠合的氧代取代的C3-C20杂环； R13为H、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、(CR14R15)n-环烷基、(CR14R15)n-杂环基、(CR14R15)n-芳基、(CR14R15)n-杂芳基、(CR14R15)n-O-(CR14R15)m-芳基、(CR14R15)n-OR10、(CR14R15)n-NR10R11、(CR14R15)n-NR10C(＝O)R11或者(CR14R15)n-NR10(SO2Me)-R11，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基和杂芳基部分任选被一个或者多个独立地选自F、Cl、Br、I、氧代、SO2Rc、CN、ORa、C(＝O)Ra、C(＝O)ORa、NRaRb、NRaC(＝O)Rb、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12环烷基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基和C1-C20杂芳基的基团取代； R14和R15各自独立地为H、C1-C12烷基或者(CH2)t-芳基， 或者R14和R15与它们连接的原子合起来形成饱和或者部分不饱和的C3-C12碳环， 或者R10和R15与它们连接的原子合起来形成氧代取代的饱和或者部分不饱和的单环或者双环C1-C20杂环，所述杂环任选进一步被一个或者多个独立地选自F、Cl、Br、I、ORa、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12环烷基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基或者C1-C20杂芳基的基团取代，其中所述烷基和芳基任选被一个或者多个独立地选自F、Cl、Br和I的基团取代， 或者R14不存在，和R10和R15与它们连接的原子合起来形成具有一个或者多个杂原子的C1-C20杂芳基环； Ra和Rb独立地为H、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12碳环基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基或者C1-C20杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选被一个或者多个独立地选自C1-C6烷基和卤素的基团取代； Rc为C1-C12烷基或者C6-C20芳基，其中所述烷基和芳基任选被一个或者多个独立地选自F、Cl、Br、I、ORa和C(＝O)NRaRb的基团取代； Rx为H或者C1-C6烷基； Ry为(i)(C1-C6烷基)NRjRk，其中Rj和Rk独立地为H或者C1-C6烷基；(ii)任选被OH或者-OC(＝O)CF3取代的C5-C6环烷基；或者(iii)具有1～2个独立地选自N和O的环杂原子和任选被卤素基团、C1-C6烷基、(C1-C6烷基)OH、(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)或者C1-C6氟代烷基取代的5-6元杂环； Y、Y1和Y2独立地为O或者S； t为1、2、3、4、5或者6；和 n和m独立地为0、1、2、3、4、5或者6。
式Ia和Ib化合物包括以下化合物，其中 X为O、S或者NR10； Z2和Z3独立地选自CR4和N，其中Z2和Z3中零个或者一个为N； R1为H、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-C(＝O)NR10R11或者-(CR14R15)tNR10R11，或者 R1为C3-C12碳环基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基或者C1-C20杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选被一个或者多个独立地选自以下的基团取代F、Cl、Br、I、CN、CF3、氧代、-OR10、SR10、-C(＝Y)R10、-C(＝Y)OR10、-C(＝Y)NR10R11、-(CR14R15)n-NR10R11、-NR10C(＝Y)R13、-NR10C(＝Y)OR11、-NR12C(＝Y)NR10R11、-NR12SO2R10、-OC(＝Y)R10、-OC(＝Y)OR10、-OC(＝Y)NR10R11、-OS(O)2(OR10)、-OP(＝Y)(OR10)(OR11)、-OP(OR10)(OR11)、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR10R11、-S(O)(OR10)、-S(O)2(OR10)、-SC(＝Y)R10、-SC(＝Y)OR10、-SC(＝Y)NR10R11、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12环烷基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基、C1-C20杂芳基、-(CR14R15)-NR12C(＝O)(CR14R15)NR10R11和(CR14R15)tNR10R11，或者 R2为H、CF3、CN、-C(＝Y)R10、-C(＝Y)OR10、-C(＝Y)NR10R11、-C(＝O)NR12(CR14R15)tNR10R11、-SR10、-S(O)R10、-S(O)2R10、S(O)2NR10R11、-SC(＝Y)R10、-SC(＝Y)OR10、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12碳环基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基或者C1-C20杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选被一个或者多个独立地选自F、Cl、Br、I、(CH2)nOR10、(CH2)nNR10R11、杂芳基和杂环基的基团取代； R3为C3-C12碳环基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基或者C1-C20杂芳基，其中所述碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选被一个或者多个独立地选自以下的基团取代F、Cl、Br、I、CN、CF3、OR10、SR10、-C(＝Y)R10、-C(＝Y)OR10、-C(＝Y)NR10R11、-NR10R11、-NR10C(＝Y)R13、-NR10C(＝Y)OR11、-NR12C(＝Y)NR10R11、-NR12C(＝O)C(＝O)R10R11、-NR12C(＝O)C(＝O)ORa、-NR12SO2R10、-NR12C(＝Y1)(CR14R15)nC(＝Y2)NR10R11、-NR12C(＝Y1)NR10C(＝Y2)(CR14R15)nR11、-NR12C(＝Y1)(CR14R15)nC(＝Y2)(CR14R15)mR10、-OC(＝Y)R10、-OC(＝Y)OR10、-OC(＝Y)NR10R11、-OS(O)2(OR10)、-OP(＝Y)(OR10)(OR11)、-OP(OR10)(OR11)、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR10R11、-S(O)(OR10)、-S(O)2(OR10)、-SC(＝Y)R10、-SC(＝Y)OR10、-SC(＝Y)NR10R11、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12环烷基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基和C1-C20杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被一个或者多个独立地选自F、Cl、Br、I、OH、C1-C12烷基、NR10R11和(CR14R15)n-芳基的基团取代； R4为H、F、Cl、Br、CF3、CN、-C(＝Y)R10、-C(＝Y)OR10、-C(＝Y)NR10R11、-NR10R11、NR10C(＝Y)R11、NR10C(＝Y)OR11、NR12C(＝Y)NR10R11、-NR12SO2NR10R11、-OR10、-OC(＝Y)R10、-OC(＝Y)OR10、-OC(＝Y)NR10R11、-C(＝O)NR12(CR14R15)tNR10R11、-OP(＝Y)(OR10)(OR11)、-OP(OR10)(OR11)、-SR10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR10R11、-SC(＝Y)R10、-SC(＝Y)OR10、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12碳环基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基或者C1-C20杂芳基； R10、R11和R12独立地为H、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12碳环基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基或者C1-C20杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选被一个或者多个独立地选自F、Cl、Br、I、SO2Rc、CN、ORa、NRaRb、C(＝O)NRaRb、CRa(C＝O)Rb、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12碳环基、C6-C20芳基和C1-C20杂芳基的基团取代， 或者R10和R11任选与它们连接的氮合起来形成任选含有一个或者多个另外的选自N、O或者S的环原子的饱和、部分不饱和或者完全不饱和的C3-C20杂环，其中所述杂环任选被一个或者多个独立地选自氧代、(CH2)nORa、NRaRb、CF3、F、Cl、Br、I、SO2Ra、(C＝O)Ra、NR10C(＝Y)R11、C(＝Y)NR10R11、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12环烷基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基和C1-C20杂芳基的基团取代， 或者R10和R12与它们连接的原子合起来形成任选与苯环稠合的氧代取代的C3-C20杂环； R13为H、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、(CR14R15)n-环烷基、(CR14R15)n-杂环基、(CR14R15)n-芳基、(CR14R15)n-杂芳基、(CR14R15)n-O-(CR14R15)m-芳基、(CR14R15)n-OR10、(CR14R15)n-NR10R11、(CR14R15)n-NR10C(＝O)R11或者(CR14R15)n-NR10(SO2Me)-R11，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基和杂芳基部分任选被一个或者多个独立地选自F、Cl、Br、I、氧代、SO2Rc、CN、ORa、C(＝O)Ra、C(＝O)ORa、NRaRb、NRaC(＝O)Rb、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12环烷基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基和C1-C20杂芳基的基团取代； R14和R15各自独立地为H、C1-C12烷基或者(CH2)t-芳基， 或者R14和R15与它们连接的原子合起来形成饱和或者部分不饱和的C3-C12碳环， 或者R10和R15与它们连接的原子合起来形成氧代取代的饱和或者部分不饱和的C1-C20杂环，所述杂环任选进一步被一个或者多个独立地选自F、Cl、Br、I、ORa、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12环烷基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基或者C1-C20杂芳基的基团取代，其中所述烷基和芳基任选被一个或者多个独立地选自F、Cl、Br和I的基团取代， 或者R14不存在，和R10和R15与它们连接的原子合起来形成具有一个或者多个杂原子的C1-C20杂芳基环； Ra和Rb独立地为H、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12碳环基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基或者C1-C20杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选被一个或者多个烷基取代； Rc为C1-C12烷基或者C6-C20芳基，其中所述烷基和芳基任选被一个或者多个独立地选自F、Cl、Br、I、ORa和C(＝O)NRaRb的基团取代； Y、Y1和Y2独立地为O或者S； t为1、2、3、4、5或者6；和 n和m独立地为0、1、2、3、4、5或者6。
式Ia和Ib化合物进一步包括式Ia′和Ib′化合物
其中R1为H、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-C(＝O)NR10R11或者-(CR14R15)tNR10R11，或者 R1为C3-C12碳环基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基或者C1-C20杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选被一个或者多个独立地选自以下的基团取代F、Cl、Br、I、CN、CF3、氧代、-OR10、SR10、-C(＝Y)R10、-C(＝Y)OR10、-C(＝Y)NR10R11、-(CR14R15)n-NR10R11、-NR10C(＝Y)R13、-NR10C(＝Y)OR11、-NR12C(＝Y)NR10R11、-NR12SO2R10、-OC(＝Y)R10、-OC(＝Y)OR10、-OC(＝Y)NR10R11、-OS(O)2(OR10)、-OP(＝Y)(OR10)(OR11)、-OP(OR10)(OR11)、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR10R11、-S(O)(OR10)、-S(O)2(OR10)、-SC(＝Y)R10、-SC(＝Y)OR10、-SC(＝Y)NR10R11、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12环烷基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基、C1-C20杂芳基、-(CR14R15)-NR12C(＝O)(CR14R15)NR10R11和(CR14R15)tNR10R11，或者R1为NRxRy；和 R3为C3-C12碳环基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基或者C1-C20杂芳基，其中所述碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选被一个或者多个独立地选自以下的基团取代F、Cl、Br、I、CN、CF3、OR10、SR10、-C(＝Y)R10、-C(＝Y)OR10、-C(＝Y)NR10R11、-NR10R11、-NR10C(＝Y)R13、-NR10C(＝Y)OR11、-NR12C(＝Y)NR10R11、-NR12C(＝O)C(＝O)R10R11、-NR12C(＝O)C(＝O)ORa、-NR12SO2R10、-NR12C(＝Y1)(CR14R15)nC(＝Y2)NR10R11、-NR12C(＝Y1)NR10C(＝Y2)(CR14R15)nR11、-NR12C(＝Y1)(CR14R15)nC(＝Y2)(CR14R15)mR10、-OC(＝Y)R10、-OC(＝Y)OR10、-OC(＝Y)NR10R11、-OS(O)2(OR10)、-OP(＝Y)(OR10)(OR11)、-OP(OR10)(OR11)、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR10R11、-S(O)(OR10)、-S(O)2(OR10)、-SC(＝Y)R10、-SC(＝Y)OR10、-SC(＝Y)NR10R11、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12环烷基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基和C1-C20杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被一个或者多个独立地选自F、Cl、Br、I、OH、C1-C12烷基、NR10R11和(CR14R15)n-芳基的基团取代。
在某些实施方案中，X为O。
在某些实施方案中，X为S。
在某些实施方案中，X为NR10。
在某些实施方案中，R10为C1-C6烷基。在某些实施方案中，X为NH。
在某些实施方案中，X为NR10。在某些实施方案中，R10为(CR14R15)nC2-C20杂环基。在某些实施方案中，R14和R15为氢。在某些实施方案中，n为2。在某些实施方案中，R10为(CH2CH2)C4杂环基。在某些实施方案中，杂环基为吗啉基。
X的例证性实施方案包括以下结构
其中波状线表示与吡唑并[3，4-b]吡啶和R3的连接点。
在某些实施方案中，Z2为CH、CCl、CF或者CC(＝O)NH2。
在某些实施方案中，Z3为CH。
式Ia和Ib化合物为区域异构体，其差异在于R2连接在吡唑环的非等价氮原子上。式Ia和Ib化合物包括以下实施方案，其中

式Ia和Ib的例证性实施方案包括但不限于以下结构
在某些实施方案中，R2为H、C1-C4烷基、CF3、CHF2或者CH2F。
在特别的实施方案中，R2为C1-C6烷基。
在其它实施方案中，R2为H。
在某些实施方案中，R1为H、C1-C4烷基、CF3、CHF2或者CH2F。
在某些实施方案中，R1为任选取代的炔基。例如，在某些实施方案中，R1为任选被-(CR14R15)-NR12C(＝O)(CR14R15)NR10R11或者-(CR14R15)tNR10R11取代的炔基，其中t、R10、R11、R12、R14和R15如本文中所定义。
在某些实施方案中，t为1。
在某些实施方案中，R10为H或者C1-C6烷基。
在某些实施方案中，R11为H或者C1-C6烷基。
在其它实施方案中，R10和R11与它们连接的氮原子合起来形成5-6元杂环，其任选具有选自N、O、SO和SO2的第二环杂原子和任选被一个或者两个独立地选自N(C1-C6烷基)2、OH、CF3和C(＝O)(C1-C6烷基)的基团取代。
在某些实施方案中，R12为H或者C1-C6烷基。
在某些实施方案中，R14和R15为H或者Me。
例证性的实施方案包括以下结构
在某些实施方案中，R1为任选取代的芳基或者杂芳基。
在某些实施方案中，R1为任选被下述基团取代的苯基、卤素(例如，F或者Cl)、C1-C6烷基、C(＝O)C1-C6烷基、C(＝O)(C3-C6环烷基)、C(＝O)O(C1-C6烷基)、CH2-杂芳基(其中所述杂芳基为具有2-3个环氮原子的5元环)、CH2-hetCyc(其中hetCyc为具有1～2个独立地选自N和O的环杂原子和任选被C1-C6烷基取代的6元环)、C(＝O)NH(CH2)2-hetCyc(其中hetCyc为具有1～2个独立地选自N和O的环杂原子的6元环)、SO2NH(C1-C6烷基)、NMeOMe、C(＝O)NRhRi或者NRhRi，其中Rh和Ri独立地为H或者C1-C6烷基。
在某些实施方案中，R1为与任选被氧代取代的6、7或者8元氮杂环(比如哌啶基环)稠合的苯基。
在某些实施方案中，R1为具有选自N和O的环杂原子和任选被C(＝O)NH(C1-C6烷基)或者CH2-hetCyc取代的5-6元杂芳基，其中hetCyc为任选被C1-C6烷基取代的6元氮杂环(比如哌嗪基)。
R1的例证性实施方案包括以下结构
及其取代形式。
R1的其它例证性实施方案包括以下结构
在某些实施方案中，R1为具有至少一个N杂原子和任选被C1-C6烷基取代的5元杂芳基。
R1的例证性实施方案包括以下结构
在某些实施方案中，R1为-C(＝O)NR10R11或者-(CR14R15)tNR10R11。
在某些实施方案中，R14和R15为H。
在某些实施方案中，R10为H或者C1-C6烷基。
在某些实施方案中，R11为C1-C6烷基或者(C1-C6烷基)ORh，其中Rh为H或者C1-C6烷基。
在某些实施方案中，R10和R11与它们连接的氮原子合起来形成任选被C1-C6烷基取代的、任选具有选自N和O的第二环杂原子的6元环。
R1的例证性实施方案包括以下结构
及其取代形式。
R1的其它例证性实施方案包括以下结构
R1的其它例证性实施方案包括以下结构
在式Ia和Ib化合物的某些实施方案中，R1为任选被一个或者多个独立地选自OR10、(CH2)nNR10R11、杂环基和杂芳基的基团取代的烷基。
在某些实施方案中，R1为烷基，其被具有环氮原子和任选具有选自N和O的第二环原子的6元杂环基团取代，其中所述杂环任选被-O(C1-C6烷基)或者C1-C6烷基取代。
在某些实施方案中，R1为被具有一个或者两个环氮杂原子的5元杂芳基取代的烷基。
R1的例证性实施方案包括但不限于甲基、CH2OH、CH2CH2OH、CH2CH2CH2OH、CH(OH)CH2OH、
其它例证性的实施方案包括
R1的其它例证性实施方案包括以下结构
在式Ia和Ib化合物的某些实施方案中，R1是任选取代的杂芳基。
在某些实施方案中，R1为具有1～2个独立地选自N和O的环杂原子和任选被一个或者两个独立地选自Br、hetCyc和CH2-hetCyc的基团取代的5-6元杂芳基环，其中hetCyc为具有环氮原子和任选具有选自N和O的第二环杂原子的6元杂环，其中hetCyc任选被C1-C6烷基或者(C1-C6烷基)OH取代。
R1的例证性实施方案包括但不限于以下结构
R1的其它例证性实施方案包括但不限于以下结构
在式Ia和Ib化合物的某些实施方案中，R1为饱和或者部分不饱和5-10元单环或者二环杂环，其中所述环具有一个或者两个独立地选自N和O的环原子和任选被C1-C6烷基、-(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、NR10R11或者CH2NR10R11取代，其中R10和R11独立地为H、C1-C6烷基、hetCyc或者CH2hetCyc，其中hetCyc为具有1个或者2个环氮原子的5-6元环。
R1的例证性实施方案包括但不限于以下结构
在式Ia和Ib化合物的某些实施方案中，R1是NRxRy。
在某些实施方案中，Rx为H或者Me。
在某些实施方案中，Ry为(i)(C1-C6烷基)NRjRk，其中Rj和Rk独立地为H或者C1-C6烷基；(ii)任选被OH或者OC(＝O)CF3取代的环己基；或者(iii)具有选自N和O的环杂原子和任选被F、(C1-C6烷基)、(C1-C6烷基)OH、(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)或者(C1-C6氟代烷基)取代的5-6元杂环。
R1的例证性实施方案包括但不限于以下结构

在式Ia和Ib化合物的某些实施方案中，R1是-(CR14R15)tNR10R11。在某些实施方案中，t为0。在某些实施方案中，R10为H。在某些实施方案中，R11为具有N杂原子和任选被C1-C6烷基取代的8元二环杂环。
R1的例证性实施方案包括以下结构
在式Ia和Ib化合物的某些实施方案中，R1为-C(＝Y)OR10。在某些实施方案中，Y为O。在某些实施方案中，R10为C1-C6烷基。具体的实例为-C(O)OCH3。
在式Ia和Ib化合物的某些实施方案中，R3具有以下结构
其中波状线表示与X的连接点； Z4、Z5、Z6和Z7独立地为CR4a或者N，和Z4、Z5、Z6和Z7中的0、1或者2个为N，其中当Z4和Z5或者Z6和Z7为CR4a时，那么Z4和Z5或者Z6和Z7任选形成饱和、部分不饱和或者完全不饱和的碳环或者杂环； R4a各自独立地为H、F、Cl、Br、CF3、CN、-C(＝Y)R10、-C(＝Y)OR10、-C(＝Y)NR10R11、-NR10R11、NR10C(＝Y)R11、NR10C(＝Y)OR11、NR12C(＝Y)NR10R11、-NR12SO2NR10R11、-OR10、-OC(＝Y)R10、-OC(＝Y)OR10、-OC(＝Y)NR10R11、-C(＝O)NR12(CR14R15)tNR10R11、-OP(＝Y)(OR10)(OR11)、-OP(OR10)(OR11)、-SR10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR10R11、-SC(＝Y)R10、-SC(＝Y)OR10、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12碳环基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基或者C1-C20杂芳基；和 R5为F、Cl、Br、I、CN、CF3、OR10、SR10、-C(＝Y)R10、-C(＝Y)OR10、-C(＝Y)NR10R11、-NR10R11、-NR10C(＝Y)R13、-NR10C(＝Y)OR11、-NR12C(＝Y)NR10R11、-NR12C(＝O)C(＝O)R10R11、-NR12C(＝O)C(＝O)ORa、-NR12SO2R10、-NR12C(＝Y1)(CR14R15)nC(＝Y2)NR10R11、-NR12C(＝Y1)NR10C(＝Y2)(CR14R15)nR11、-NR12C(＝Y1)(CR14R15)nC(＝Y2)(CR14R15)mR10、-OC(＝Y)R10、-OC(＝Y)OR10、-OC(＝Y)NR10R11、-OS(O)2(OR10)、-OP(＝Y)(OR10)(OR11)、-OP(OR10)(OR11)、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR10R11、-S(O)(OR10)、-S(O)2(OR10)、-SC(＝Y)R10、-SC(＝Y)OR10、-SC(＝Y)NR10R11、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12环烷基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基和C1-C20杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被一个或者多个独立地选自烷基、NR10R11和(CR14R15)n-芳基的基团取代。
在以上定义的R3的某些实施方案中，R4a为CH或者N。
例如，在式Ia和Ib化合物的某些实施方案中，R3选自以下结构
及其取代形式，其中波状线表示与X的连接点，和R5如本文中所定义。
R3的例证性实施方案包括以下结构
在式Ia和Ib化合物的某些实施方案中，R3为被R5基团取代的二环杂芳基环，其中R5如上所定义。例证性的实施方案为以下结构
在式Ia和Ib化合物的某些实施方案中，R3选自以下结构
其中波状线表示与X的连接点，和R4a和R5如本文中所定义。
在某些实施方案中，R4a各自独立地选自H、F、Cl、C1-C6烷基、O-(C1-C6烷基)和CN。
R3的例证性实施方案包括以下结构

其中波状线表示与X的连接点，和R5如本文中所定义。
R3的另外例证性实施方案包括以下结构
式Ia和Ib化合物的其它例证性实施方案包括以下化合物，其中R3为
其中R4a和R5如本文中所定义，和两个相邻的R4a基团与它们连接的原子合起来形成饱和、部分不饱和或者完全不饱和的碳环或者杂环。例如，在某些实施方案中，R3选自以下结构
式Ia和Ib化合物的例证性实施方案包括以下结构
在式Ia和Ib化合物的某些实施方案中，R5具有以下结构
其中R10、R11、R12、R14、R15、Y1和Y2如本文中所定义。
在某些实施方案中，Y1为O。
在某些实施方案中，Y2为O。
在某些实施方案中，R12为H或者C1-C6烷基。
在某些实施方案中，R14为H。
在某些实施方案中，R15为H。
在某些实施方案中，R10为H。
在某些实施方案中，R11为任选被卤素基团取代的苯基。
R5的例证性实施方案包括以下结构
在进一步的例证性实施方案中，R14和R15与它们连接的原子合起来形成任选取代的碳环。在某些实施方案中，R14和R15与它们连接的碳原子合起来形成环亚丙基基团。
例如，在某些实施方案中，R5为
在进一步的例证性实施方案中，R15和R10与它们连接的原子合起来形成氧代取代的杂环，其中所述杂环任选被进一步取代。
在某些实施方案中，R10和R15与它们连接的原子合起来形成氧代取代的5、6或者7元氮杂环。
例如，在某些实施方案中，R5选自以下结构
在某些实施方案中，R12为H。
在某些实施方案中，R14为H、甲基或者苄基。
在某些实施方案中，R11为H、C1-C6烷基或者任选被一个或者两个独立地选自F和Cl的基团取代的苯基。
例如，在某些实施方案中，R5选自以下结构
R5的其它例证性实施方案包括以下结构
在进一步的例证性实施方案中，R15和R10与他们连接的原子合起来形成氧代取代的二环氮杂环，例如氧代取代的6元二环氮杂环，比如氮杂二环[3.1.0]己烷基团。R5的例证性实施方案包括以下结构
在进一步的例证性实施方案中，R14不存在，和R10和R15与它们连接的原子合起来形成具有环氮原子和被＝Y取代的杂芳基环，其中所述杂芳基环任选具有一个或者多个独立地选自N、O和S的另外的杂原子。
在某些实施方案中，R10和R15与它们连接的原子合起来形成具有一个或者两个环氮原子的氧代取代的6元杂芳基环。
例如，在某些实施方案中，R5选自以下结构
及其取代形式，其中Y1、Y2和R11如本文中所定义。在某些实施方案中，R11为任选取代的芳基、环烷基或者烷基。
在某些实施方案中，Y1为O。
在某些实施方案中，Y2为O。
在某些实施方案中，R11为任选被F取代的苯基。
在某些实施方案中，R11为苄基。
在某些实施方案中，R11为C1-C6烷基。
例如，在某些实施方案中，R5选自以下结构

其中苯基和环己基基团任选被一个或者多个独立地选自F、Cl、Br、I、SO2Rc、CN、ORa、NRaRb、C(＝O)NRaRb、CRaC(＝O)Rb、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C6-C20芳基和C1-C2杂芳基的Rd基团取代。在某些实施方案中，苯基和环己基基团任选被一个Rd基团取代。在某些实施方案中，Rd为F。
R5的例证性实施方案包括以下结构
R5的其它例证性实施方案包括以下结构
在某些实施方案中，R11为任选取代的杂芳基，比如吡啶基。R5的例证性实施方案包括以下结构
在式Ia和Ib化合物的某些实施方案中，R5具有以下结构
其中R10、R12、R14、R15、Y1和Y2如本文中所定义。在某些实施方案中，R14和R15与它们连接的原子合起来形成任选取代的碳环。
R5的具体实施例为以下结构
其中R10、R12、Y1和Y2如本文中所定义，和R14a和R15a与它们都连接的碳原子合起来形成螺环碳环，比如环亚丙基基团。
在某些实施方案中，Y1为O。
在某些实施方案中，Y2为O。
在某些实施方案中，R14和R15为H。
在某些实施方案中，R10为任选被卤素基团取代的苯基。在某些实施方案中，所述苯基被F取代。
例如，在某些实施方案中，R5选自以下结构
在式Ia和Ib化合物的某些实施方案中，R5具有以下结构
其中Y1、Y2、R10、R11、R12、R14和R15如本文中所定义。在某些实施方案中，R11为任选取代的芳基。
在某些实施方案中，R12为H或者C1-C6烷基。
在某些实施方案中，R10为H或者C1-C6烷基。
在某些实施方案中，R14为H。
在某些实施方案中，R15为H。
在某些实施方案中，R11为任选被卤素取代的苯基，例如氟基团取代的苯基。
例如，在某些实施方案中，R5为
R5的进一步例证性实施方案为
在式Ia和Ib化合物的某些实施方案中，R5具有以下结构
其中Y、R10和R13如本文中所定义。
在某些实施方案中，Y为O。
在某些实施方案中，R10为H。
在某些实施方案中，R10为CH2Ph。
在某些实施方案中，R13为烷基、(CR14R15)n-O-(CR14R15)m-芳基、(CR14R15)-芳基、(CR14R15)-杂芳基、(CR14R15)-杂环基、(CR14R15)-N(SO2Ra)(CR14R15)R11或者(CR14R15)NR10C(＝O)-芳基，其中所述烷基、芳基、杂芳基和杂环基部分任选被取代。
在具体实施方案中，R13为CR14R15O(CH2)m-苯基，其中苯基任选被卤素(例如Cl)取代，R14和R15独立地为H或者甲基和m为0或者1。
在具体实施方案中，R13为ORa，其中Ra为C1-C6烷基或者苯基。
在具体实施方案中，R13为(C1-C3烷基)-苯基。
在具体实施方案中，R13为(C1-C2烷基)-hetAr，其中hetAr为具有一个或者两个环氮原子的6元杂芳基环。R13的具体实例是(C1-C2烷基)-吡啶基。
在具体实施方案中，R13为具有1个或者2个独立地选自N、O和S的环原子和任选被一个或者两个独立地选自NH-苯基、吗啉基、苯基和C1-C6烷基的基团取代的5-6元杂芳基环。
在具体实施方案中，R13为任选被一个或者两个独立地选自CN、F、苯基、O-苯基、N(C1-C6烷基)2和NHC(＝O)(C1-C6烷基)的基团取代的苯基。
在具体实施方案中，R13为CH2-N(C1-C4烷基)SO2Ra或者CH2-N(CH2Ph)SO2Ra。在具体实施方案中，Ra为C1-C6烷基、苯基或者5元杂芳基环，所述5元杂芳基环具有一个或者两个独立地选自N和O的环杂原子和任选被C1-C6烷基取代。
在某些实施方案中，R13为(CH2)n-hetCyc，其中n为0或者1和hetCyc为具有环氮原子和任选被氧代、C(＝O)(C1-C6烷基)、SO2(C1-C6烷基)、SO2-苯基或者C(O)O(C1-C6烷基)取代的饱和或者部分饱和6元杂环。
在具体实施方案中，R13为任选被(C3-C6)环烷基或者O-(C1-C6烷基)取代的C1-C6烷基。
在具体实施方案中，R13为CH2N(C1-C6烷基)C(＝O)苯基。
例如，在某些实施方案中，R5选自以下结构

在式Ia和Ib化合物的某些实施方案中，R5具有以下结构
其中Y和R10如本文中所定义，和R13为烷基或者(CR14R15)-hetAr。在某些实施方案中，R14和R15为H。在其它实施方案中，R14和R15与它们连接的碳原子合起来形成环亚丙基环。在某些实施方案中，Y为O。在某些实施方案中，hetAr为具有一个或者两个独立地选自N和O的环杂原子的5-9元单环或者二环。R5的例证性实施方案包括以下结构
在式Ia和Ib化合物的某些实施方案中，R5具有以下结构
其中R10、R11和R12如本文中所定义。
在某些实施方案中，R11为任选取代的芳基或者杂芳基。
在某些实施方案中，R11为具有环氮原子和任选具有选自N和O的第二杂原子的5-10元单环或者二环杂芳基，其中所述杂芳基任选被C1-C6烷基取代。
在某些实施方案中，R12为H。
在某些实施方案中，R10为H或者甲基。
例如，在某些实施方案中，R5选自以下结构
在其它实施方案中，R10和R12与它们连接的原子合起来形成氧代取代的杂环，其中所述杂环任选与苯基环稠合。例如，在某些实施方案中，R5选自以下结构
在具体实施方案中，R11为H。
在式Ia和Ib化合物的在某些实施方案中，R5为NR12SO2R10，其中R10和R12如本文中所定义。
在某些实施方案中，R12为H。
在某些实施方案中，R10为任选被卤素、O(C1-C6烷基)或者C(＝O)NH(C1-C6烷基)取代的苯基。
在某些实施方案中，R10为任选取代的芳基。R5的例证性实施方案包括以下结构
在式Ia和Ib化合物的某些实施方案中，R5为NR12C(＝O)C(＝O)NR10R11，其中R10、R11和R12如本文中所定义。
在某些实施方案中，R11为H。
在某些实施方案中，R12为H。
在某些实施方案中，R10为H、C1-C6烷基、任选被卤素取代的(CH2)0-2-苯基或者比如吡咯烷基的5元氮杂环。
例如，在某些实施方案中，R5选自以下结构
在式Ia和Ib化合物的某些实施方案中，R5为NR12C(＝O)C(＝O)ORa，其中R12和Ra如本文中所定义。
在某些实施方案中，R12为H。
在某些实施方案中，Ra为C1-C6烷基。
例如，在某些实施方案中，R5为
在式Ia和Ib化合物的某些实施方案中，R5是任选取代的杂芳基。例如，在某些实施方案中，R5选自以下结构
其中R20为烷基、环烷基、芳基或者杂芳基，和R21和R22独立地选自H或者烷基，其中所述烷基、环烷基、芳基和杂芳基任选被一个或者多个独立地选自F、Cl、Br、I、烷基和C3-C6环烷基的基团取代。
R5的例证性实施方案包括以下结构
其中Rd如本文中所定义和Re为H或者任选取代的C1-C4烷基。
在某些实施方案中，苯基被一个Rd基团取代。
在某些实施方案中，Rd为F、Cl、Br、I、SO2Rc、CN、ORa、NRaRb、C(＝O)NRaRb、CRaC(＝O)Rb、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C6-C20芳基和C1-C20杂芳基。
在某些实施方案中，Re独立地为H或者C1-C4烷基。
R5的其它例证性实施方案包括以下结构
R5的具体实施方案包括以下结构
在式Ia和Ib化合物的某些实施方案中，R5为NR10R11。在某些实施方案中，R10为H。在某些实施方案中，R11为hetAr，其中hetAr为具有至少一个环氮原子和任选具有选自N和O的第二环杂原子的取代或者未被取代的5-6元杂芳基。hetAr的实例包括吡啶基、异噁唑基和哒嗪基。在某些实施方案中，hetAr被一个或者两个独立地选自C1-C6烷基和C(＝O)NRaRb的基团取代。在某些实施方案中，Ra为H。在某些实施方案中，Rb为任选被卤素基团取代的苯基。在某些实施方案中，Rb为C1-C6烷基，比如但不限于甲基、乙基或者异丙基。在某些实施方案中，Rb为具有至少一个氮原子的6元杂芳基，例如吡啶基。
R5的例证性实施方案包括以下结构
R5的具体实施方案为以下结构
R3的具体实施方案包括以下结构

本发明杂二环吡唑化合物可以含有不对称或者手性中心，因此可以以不同的立体异构形式存在。可以预期，本发明化合物的所有立体异构形式，包括但不限于非对映异构体、对映异构体和阻转异构体以及其混合物(比如外消旋混合物)构成本发明的一部分。
此外，本发明包括所有几何和位置异构体。例如，如果本发明的杂二环吡唑化合物含有双键或者稠环，那么顺式和反式形式以及其混合物都包括在本发明范围内。单一的位置异构体和位置异构体的混合物，例如，源于嘧啶和吡嗪环N-氧化的位置异构体，同样在本发明范围内。
在在此所示的结构中，当任何具体手性原子的立体化学没有明确说明时，预期所有的立体异构体并且都包含为本发明化合物。当立体化学由表示具体构型的实楔形或者虚线表明时，那么该立体异构体得到了明确说明和限定。
本发明化合物可以以非溶剂化形式或者与药学上可接受的溶剂(比如水和乙醇等等)形成的溶剂化形式存在，并且本发明意图包括上述溶剂化或者非溶剂化形式。
本发明化合物还可以以不同的互变异构形式存在，和所有所述形式都包含在本发明范围内。术语“互变异构体”或者“互变异构形式”是指可以经低能量壁垒相互转化的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(亦称质子移变互变异构体)包括经迁移质子进行的互变，比如酮-烯醇和亚胺-烯胺异构化。化合价互变异构体包括通过重组一些成键电子产生的互变。
本发明还包括同位素标记的本发明化合物，其等同于在此所述的那些化合物，但是事实上通常发现，被具有不同原子量或者质量数的原子替换的一个或多个原子在本质上具有不同的原子量或者质量数。在本发明化合物和它们的用途的范围内，预期所述的所有具体原子或者元素的所有同位素。可以包含在本发明化合物中的例证性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素，比如2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、32P、33P、35S、18F、36Cl、123I和125I。某些同位素标记的本发明化合物(例如，用3H和14C标记的那些)可以用于化合物和/或基质组织分布测定中。由于易于制备和检测，氚(3H)和碳14(14C)同位素是特别有用的同位素。此外，由于具有更强的新陈代谢稳定性(例如，延长的体内半衰期或者降低的剂量需要)，用重同位素(比如氘，即2H)取代可能会提供某些治疗学优点，并且因此可能在一些情形下是优选的。正电子发射同位素(比如15O、13N、11C和18F)可以用于正电子发射层析成象(PET)研究中，从而检测基质受体的占用率。同位素标记的本发明化合物通常可以通过与下文方案和/或实施例中公开的那些方法类似的方法，通过用同位素标记的试剂替换非同位素标记的试剂进行制备。
cMET抑制剂化合物的合成 本发明的式Ia和Ib杂二环吡唑化合物可以通过合成路线进行合成，所述合成路线包括类似于化学领域熟知的那些方法，特别是根据在此包含的描述进行合成。原料通常由市售来源获得，比如Aldrich Chemicals(Milwaukee，WI)，或者利用本领域熟练技术人员熟知的方法轻易制备(例如，通过Louis F.Fieser和Mary Fieser，Reagents for OrganicSynthesis，v.1-19，Wiley，N.Y.(1967-1999ed.)或者Beilsteins Handbuchder organischen Chemie，4，Aufl.ed.Springer-Verlag，Berlin，包括其增刊(还可以经Beilstein联机数据库获得)，中普遍描述的方法制备)。
在某些实施方案中，式Ia或者Ib化合物可以利用制备以下化合物的熟知方法轻易进行制备，吡唑并[3，4-b]吡啶(6531475，WO 01/098301，WO 01/081348，和WO 99/030710)；和其它杂环，其描述在Comprehensive Heterocyclic Chemistry，Editors Katrizky and Rees，Pergamon Press，1984；Klemm等人(1970)J.Hetero.Chem.7(2)373-379；Klemm等人(1974)J.Hetero.Chem.11(3)355-361；Klemm等人(1976)J.Hetero.Chem.13273-275；Klemm等人(1985)J.Hetero.Chem.22(5)1395-1396；Bisagni等人(1974)Bull.Soc.Chim.Fr.(3-4，Pt.2)515-518；Frehel等人(1984)Heterocycles 22(5)1235-1247；WO 93/13664；WO 2004/012671；WO 2005/061476；美国申请公开Nos.2003/0045540、US 2003/0105089和2004/0024210；和美国专利Nos.5,252,581、6,232,320和6,579,882。
式Ia和Ib化合物可以单独制备或者制备成包括至少2个，例如5～1,000个化合物或者10～100个化合物的化合物库。式Ia或者Ib的化合物库可以通过联合裂解或者混合方法进行制备，或者通过本领域熟练技术人员已知的方法利用液相或者固相化学过程进行多重平行合成。由此，根据本发明的另一方面，提供了包括至少2个化合物或者其药学上可接受的盐的化合物库。
对了例证说明的目的，方案1-25说明了制备本发明化合物以及关键中间体的一般方法。各个反应步骤的更详细说明参见以下实施例部分。本领域熟练技术人员应当理解，其它合成路线也可以用于合成本发明化合物。虽然在以下方案和论述中表明了具体原料和试剂，但是可以轻易替换成其它原料和试剂，从而提供多种衍生物和/或反应条件。此外，通过如下所述的方法制备的多种化合物可以进一步根据该公开文本利用本领域熟练技术人员熟知的常规化学过程进行改性。
在制备式I化合物中，可能需要保护中间体的间接官能团(例如，伯或者仲胺)。所述保护的需要将取决于间接官能团的本性和制备方法的条件的变化而变化。适宜的氨基保护基(NH-Pg)包括乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧羰基(BOC)、苄氧羰基(CBz)和9-芴基亚甲基氧基羰基(Fmoc)。本领域熟练技术人员可以轻易确定是否需要所述保护。保护基的一般说明和它们的应用参见T.W.Greene，Protective Groups inOrganic Synthesis，John Wiley & Sons，New York，1991。

方案1 方案1显示了合成可以用于合成式I化合物的中间体化合物5的一般方案。如方案1中所示，使其中N1被适当的保护基(PG可以是对甲氧苄基、苯磺酰基等等)保护的取代5-氨基吡唑1(R1是，例如H、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或者卤素；参见，Misra，R.N.，等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.2003，13，1133-1136)与Meldrum′s酸的乙烯醚2(R＝烷基，比如甲基或者乙基)在加热下反应，提供5-氨基吡唑的Meldrum′s酸烯胺(未显示)。所述烯胺可以通过加热进行环化，从而提供苯酚3，其中R1可以独立地为H、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基等等。苯酚3向芳基卤化物4(Y＝卤素或者其它离去基团，比如三氟甲磺酸基等等)的转化可以通过与适当的亲电试剂(例如POCl3、草酰氯、NCS/PPh3、POBr3、NBS/PPh3、CF3SO2Cl/2，6-二甲基吡啶等等)反应得到实现。芳基卤化物4与式HX-Ar-NH2化合物的亲核取代反应可以利用适当的碱(例如Cs2CO3、NaH、KOt-Bu、DMAP等等)进行，其中X是O、N或者S，和Ar为如本文所定义的芳基或者杂芳基环，从而给出中间体5。

方案2 方案2显示了制备中间体5的另一方法，其中X为O、N或者S。中间体5可以通过以下方法进行制备，使苯酚3与式X1-Ar-NO2(其中X1为F、Cl、三氟甲磺酸基或者其它适宜的离去基团，和Ar为如本文所定义的芳基或者杂芳基环)在适当的碱(例如Cs2CO3、NaH、KOt-Bu、DMAP等等)存在下进行亲核取代，从而给出中间体6(其中X＝O)。随后，可以利用适当的还原剂(例如Zn、Fe、H2/Pd或者SnCl2.H2O等等)还原中间体6，从而给出苯胺5。另外地，其中X为O、N或者S的中间体6(通过选择HX-Ar-NO2确定)还可以通过根据方案1所述的方案，用式HX-Ar-NO2化合物亲核取代中间体4进行制备。

方案3 方案3显示了合成可以用于合成式I化合物的含有吸电子基团(EWG)的中间体化合物11的一般方案。根据方案3，5-取代的吡唑并吡啶11可以通过以下方法获得，使受保护的5-氨基吡唑1与含有适当的吸电子基团EWG的丙二酸酯乙烯醚的电子等排体7(例如丙二酸二乙酯、2-氰基乙酸乙酯或者3-氧代丁酸乙酯等等)反应，其中EWG是，例如羧基、羰基、氰基、磺酰基等等，从而提供化合物8。类似的方法描述在WO 01/081348和WO 99/030710中。化合物8可以按照与方案1或者2所述类似的方法进行进一步加工，从而给出中间体11，其中X、Ar和R1如方案1中所定义。

方案4 方案4显示了合成可以用于合成式I化合物的中间体15的一般方案。如方案4中所示，吡唑并吡啶核5位上的取代可以通过以下方法实现，用适当的卤化试剂(例如Selectfluor、溴或者次氯酸钠等等)卤化化合物3，从而给出其中X2为卤素的化合物12。化合物12可以按照与方案1或者2所述类似的方法进行进一步加工，从而给出中间体15，其中X、Ar和R1如方案1中所定义。

方案5 方案5显示了合成可以用于合成式I化合物的中间体19和20(R1＝H；保护基PG和PG1可以独立地变化)的一般方案。如方案5中所示，吡唑并吡啶核3位上的取代可以通过以下方法实现，可能需要在碱(比如KOH、KOt-Bu、n-BuLi等等)存在下，卤化(使用I2、Br2、NIS、NBS或者其它卤化试剂)中间体6(PG＝苯磺酰基或者其它适当的保护基)，从而给出17(X2＝卤素，例如碘或者溴)。另外地，使用TFA、强酸或者适于除去PG的其它脱保护条件下除去保护基PG，提供中间体16。中间体16可以类似于中间体6方式进行卤化，随后引入第二保护基(PG1可以为对甲氧苄基、Boc、苯磺酰基等等；和Y可以为适当的离去基团，比如卤素)，从而给出化合物18。根据方案2所述的方案，可以将中间体17和18分别还原成它们相应的苯胺19和20。

方案6 方案6显示了合成可以用于合成式I化合物的中间体21和22的一般方案。中间体17(X2＝溴或者碘)可以在3位上通过过渡金属-介导的偶联反应(例如Sonogashira、Stille、Suzuki、Negishi、Heck或者本领域熟练技术人员已知的类似偶联反应)进行进一步加工，从而给出中间体21，其中R1为，例如芳基、杂芳基、烷基、烯基、炔基或者其它可以经相关的过渡金属介导的与中间体17的偶联反应加入的官能团，和X和Ar如方案1中所定义。中间体21可以如以下所述进行进一步加工或者利用如方案2所述的适当还原剂转化为苯胺22。另外地，苯胺20可以以与中间体17类似的方式通过过渡金属介导的偶联反应进行加工，从而给出中间体22。根据方案5合成的中间体18和19还可以根据方案6的方法进行改造。

方案7 方案7显示了合成酰胺、磺酰胺、氨基甲酸酯和脲23的一般方案。化合物23可以通过以下方法进行制备，在根据需要的适当碱(例如TEA、DIEA、N-甲基吗啉、吡啶或者DMAP等等)存在下，使含氨基中间体5(如方案1或者2中制备)与含活性羧基或者磺酰基的试剂反应。适宜的含有羧基或者磺酰基的试剂包括但不限于酰基氯、酰基氟、磺酰氯、磺酰基氟化物、聚苯乙烯-2，3，5，6-四氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯酚、(PS-TFP)-羧酸酯、PS-TFP-磺酸盐、氨基甲酰氯、异氰酸酯、异硫氰酸酯、酸酐、氯甲酸酯、HOBt酯、碳二亚胺-源的O-酰基脲等等。例如，其中R10为酰基、硫代羰基、氨基甲酰基、烷氧基羰基或者磺酰基的化合物23已经通过该方法得到了制备。另外地，通过还原性烷基化方法，中间体5可以转化为其中R10为烷基的化合物23。中间体5还可以根据Buchwald和Hartwig方法与芳基或者杂芳基卤化物偶联，从而提供其中R10＝芳基或者杂芳基的取代胺23。
在先前方案中所述的中间体化合物11、15、19、20和22可以通过以上对中间体5所述的任何方法，类似地转化为相应的取代胺。

方案8 方案8显示了以两步方法由中间体20(X2＝溴或者碘)制备化合物23的另一方法。使用比如如方案7所述的含活性羧基或者磺酰基试剂处理中间体20的氨基，提供中间体24，其中R10如方案7中所述。中间体24可以使用方案6所述的方案通过Pd-介导的偶联(或者本领域技术人员已知的其它过渡金属-介导的偶联条件)进行处理，从而得到化合物23，其中R1＝芳基、杂芳基、烷基、烯基、炔基或者其它可以经相关的过渡金属介导的与中间体24的偶联反应加入的官能团，和X和Ar如方案1中所定义。

方案9 方案9显示了由烯烃25a-c合成醇26a-c(其中Z可以为NO2、NH2或者R10NH；Re、Rf和Rg独立地为H、烷基、环烷基、杂环基、芳基或者杂芳基，或者Rf和Rg与它们连接的碳原子合起来形成碳环或者杂环，另外地Rg和Re可以合起来形成含有2个源于25a-c中烯烃官能团的碳原子的碳环或者杂环；R10如方案7中所述)的一般方法，所述烯烃25a-c可以利用方案6和8所述的合成方法衍生得到(例如，Heck或者Suzuki偶联和本领域熟练技术人员已知的变体，比如Molander等人所公开)。25a-c使用9-BBN或者其它适宜的硼氢化反应试剂进行硼氢化反应，随后通过加入碱NaOH等等和氧化剂H2O2进行氧化猝灭，提供化合物26a-c，其中X、Ar和PG如方案1中所定义。化合物26a和26b可以如方案2和7中所述进行进一步处理。
通过以上对中间体25a-c所述的方法，可以类似地将在先前方案中所述的R1含有烯基基团的中间体化合物4、5、6、9、10、11、13、14、15、16、21、22和23转化为相应的醇。

方案10 方案10显示了合成胺29a-c的一般方法，其中Z、Re、Rf和Rg如方案9中所定义，和R10如方案7中所述。通过与LG-Y(其中LG是适当的离去基团，例如甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、卤素、重氮二羧酸酯加合物等等；和Y为卤素或者本领域熟练技术人员已知的适用于羟基活化试剂的其它离去基团)反应，活化化合物26a-c中的羟基，提供中间体27a-c。随后在根据需要的适当碱(DIEA、TEA、吡啶、DMAP或者Cs2CO3等等)存在下，用式R10R11NH的胺(其中R10和R11独立地选自H、烷基、芳基和杂芳基，或者R10和R11与它们连接的氮合起来形成杂环)对化合物27a-c进行亲核取代，提供胺29a-c。另外地，醇26a-c可以用适当的氧化试剂(Dess-Martin，Swern等等)进行氧化，从而提供中间体酮或者醛28a-c。使用式R10R11NH的胺，通过适当的还原剂(例如氰基硼氢钠或者三乙酰氧基硼氢化钠等等)介导，对中间体28a-c进行还原氨基化，提供胺29a-c，其中X、Ar和PG如方案1中所定义。化合物29a和29b可以如方案2和7中所述进行进一步处理。

方案11 方案11显示了合成可以用于制备炔基化衍生物32a和32b的炔31的一般方法。丙炔胺31可以通过在适当的碱(Cs2CO3等等)存在下，使溴丙炔30与式R10R11NH的胺(其中R10和R11独立地选自H、烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，或者R10和R11与它们连接的氮合起来形成杂环)反应进行制备。炔基胺和相关合成的综述参见Booker-Milburn，K.I.，Comprehensive Organic Functional GroupTransformations，1995，2，1039-1074；和Viehe，H.G.，Angew.Chern.，Int.Ed.Eng.1967，6(9)，767-778。随后，炔31可以根据方案6和8提供的说明与中间体20或者24(经Sonogashira偶联)进行反应，从而分别提供化合物32a和32b，其中X、Ar和PG如方案1中所定义，和NHR10如方案7中所述。化合物32a可以如方案7中所述进行进一步处理。

方案12 方案12显示了合成可以用于制备炔基化衍生物32c和32d的炔34的一般方法。Gem-二烷基丙炔胺34可以利用Zaragoza，F.等人J.Med.Chem.2004，47，2833所述的方法进行制备。根据方案12，炔基氯化物33(其中R各自独立地是甲基、乙基或者其它烷基，或者R基团与它们连接的原子合起来形成碳环)可以与式R10R11NH的胺(其中R10和R11独立地为H、烷基、芳基或者杂芳基，或者R10和R11与它们连接的氮合起来形成杂环)在CuCl和适当的碱(例如TEA等等)存在下反应，从而提供炔34。炔34可以根据方案6和8提供的说明与中间体20或者24(经Sonogashira偶联)进行反应，从而分别提供化合物32c和32d，其中X、Ar和PG如方案1中所定义，和NHR10如方案7中所述。化合物32c可以如方案7中所述进行进一步处理。

方案13 方案13显示了合成可以用于制备炔基化衍生物32e和32f的炔36的一般方法。丁-3-炔-1-胺36(其中R8和R9独立地为H、烷基、环烷基、杂环基、芳基或者杂芳基，或者R8和R9与它们连接的碳原子合起来形成碳环或者杂环)可以利用Olomucki，M.等人，Ann.Chim.1960，5，845所述的方案，由炔35(LG＝甲苯磺酸盐或者其它离去基团)与式R10R11NH的胺(其中R10和R11独立地为SH、烷基、环烷基、杂环基、芳基或者杂芳基，或者R10和R11与它们连接的氮合起来形成杂环)反应进行制备。随后，炔36可以根据方案6和8提供的说明与中间体20或者24(经Sonogashira偶联)进行反应，从而分别提供化合物32e和32f，其中X、Ar和PG如方案1中所定义，和NHR10如方案7中所述。化合物32e可以如方案7中所述进行进一步处理。

方案14 方案14显示了几种合成3-烷基吡唑并吡啶37和相应的酰胺38的路线。Pd或者Ni-催化氢化中间体5(R1为任选取代的烯基或者炔基)的双键或者三键，提供烷基取代的吡唑并吡啶37(其中R1a为任选取代的烷基、环烷基或者杂环基)。随后，中间体37可以利用方案7所述的方法被加工成酰胺38。
另外地，吡唑并吡啶核3-位上的烷基取代可以根据方案6和8提供的说明，用适当的烷基锌试剂(R1a)2Zn[其中R1a为任选取代的烷基、环烷基或者杂环基]Negishi偶联中间体20或者24实现。

方案15 方案15分别显示了用于合成胺和酰胺化合物41和42的几种合成路线(其中R10和R11独立地为H、烷基、环烷基、杂环基、芳基或者杂芳基，或者R10和R11与它们连接的氮合起来形成杂环；取决于为原料的17、20或者24的选择，Z分别为NO2、NH2或者R2NH)。在本领域熟练技术人员已知的适当反应条件下，利用一氧化碳或者其它甲酰基来源(例如甲酸钠)进行过渡金属(例如Pd、Zn、Ni等等)介导的羰化和羧基化反应，提供醛39或者羧酸或者酯40(R分别是H或者烷基)。醛39还可以通过以下方法进行制备，将羧酸酯40还原成苄醇中间体(未显示)，随后利用Swern、Dess-Martin试剂或者类似条件进行氧化。根据方案10的方案，用式R10R11NH的胺对醛39进行还原氨基化，提供胺41，其中X、Ar和PG如方案1中所定义。另外地，胺41可以通过还原(使用LiAlH4或者类似的还原剂)酰胺42衍生得到，酰胺42通过使用方案7所述的酰胺形成条件，将式R10R11NH的胺偶联在羧酸40(其中R为H)上制备得到。

方案16 方案16显示了制备N-烷基化吡唑并吡啶43和44(R2为烷基)的方法。使根据方案5的说明制备的中间体16(其中X是O)与烷基化试剂R2-Y(其中Y为适当的离去基团，比如卤素、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐等等)通过适当的碱(例如醇化钠、氢化钠等等)介导进行反应，提供异构体43和44的混合物。异构体43和44可以使用本领域熟练技术人员熟知的纯化工艺进行分离(例如快速色谱法，反相HPLC等等)。另外地，化合物43可以根据方案1和2，通过利用Misra，R.N.等人Bioorg.Med.Chem.Lett.2003，13，1133-1136所述的方法在合成原料氨基吡唑1期间用选择的另一种烷基替换保护基PG，得到选择性制备。化合物43和44可以如方案2和5中所述进行进一步处理。

方案17 方案17显示了制备酸中间体48的路线。该类型的酸可以通过以下方法制备使市售carboxypyrone酯45与适当的胺NH2R11(其中R11为，例如，烷基、环烷基、杂环基、芳基或者杂芳基)反应，或者使市售羧基吡啶酮酯46经与适当活化的亲电试剂Y-R11(其中Y为适当的离去基团，比如卤素、甲磺酸盐或者甲苯磺酸盐；和R11为，例如烷基、环烷基或者杂环基)反应，随后使所得的甲酯47水解，从而得到酸48。然后，酸48可以如方案7或者14中所述与适当的苯胺中间体偶联。

方案18 方案18显示了根据McNab H.等人，J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，1982，1845所述的一般方法制备酸中间体52的路线。利用标准脱水条件，比如室温下在乙酸存在下，可以将取代肼49(其中R11为，例如烷基、环烷基、杂环基、芳基或者杂芳基)转化为肼叉乙醛50。醛/Meldrum′s酸缩合产物51在适宜的有机溶剂(比如甲苯、苯或者二氧己环)中，在室温下使用哌啶鎓乙酸盐作为催化剂进行制备。通过在70℃下，在碱性条件(甲醇钠的甲醇溶液)下使肼叉亚乙基51进行环化，羧酸哒嗪酮52得到制备。然后，该酸可以如方案7或者14中所述与适当的苯胺中间体偶联。

方案19 方案19显示了制备苯酚中间体57的路线。市售2-氯-4-甲氧基嘧啶53与适当的锌试剂(其中R14为，例如烷基、环烷基、杂环基、杂芳基或者芳基)和钯催化剂反应，从而给出2-取代的4-甲氧基嘧啶54。在乙酸中使用HBr对甲氧基嘧啶进行去保护，提供2-取代的嘧啶酮55。5-位溴化给出嘧啶酮中间体56。使56与适当的硼酸进行Suzuki偶联，从而给出二环中间体，其在最终对苯酚去保护之后，给出中间体57。中间体57可以替换苯氧基苯胺衍生物和如方案1、2、3和4中所述与适当核中间体反应。

方案20 方案20显示了制备苯酚中间体63(其中R10和R11独立地选自H、烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基)的方法。用式H-X-R10(其中X为O、N或者S)对2-氯-4-甲氧基嘧啶53进行的亲核取代反应可以在适当的溶剂，比如正丁醇中在回流温度下进行。在乙酸中使用HBr对甲氧基嘧啶进行去保护，提供2-取代的嘧啶酮59。对59进行烷基化从而提供1-取代的嘧啶酮61的反应可以使用烷基化试剂R11-X1(其中X1为适当的离去基团，比如卤素、甲磺酸盐或者甲苯磺酸盐)，通过适当的碱(例如醇钠、氢化钠或者氢化锂等等)介导实现，提供异构体60和61的混合物。异构体60和61可以使用本领域熟练技术人员熟知的纯化工艺进行分离(例如快速色谱法，反相HPLC等等)。在5-位上利用比如Br2或者NBS的溴化试剂进行溴化，给出嘧啶酮中间体62。如方案19中所述，使62与适当的硼酸进行Suzuki偶联，给出二环中间体，其在最终对苯酚去保护之后，给出中间体63。中间体63可以替换苯氧基苯胺衍生物和如方案1、2、3和4中所述与适当核中间体反应。

方案21 另外地，苯酚中间体63(其中R10和R11独立地选自H、烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基)可以如方案21所示进行制备。5-溴-2，4-二氯嘧啶64用NaOH水解，从而给出5-溴-2-氯嘧啶-4(3H)-酮65，如EP1506967A1中所述。65进行烷基化从而提供1-取代的嘧啶酮67的反应可以使用烷基化试剂R11-X1(其中X1为适当的离去基团，比如卤素、甲磺酸盐或者甲苯磺酸盐)，通过适当的碱(例如醇钠、氢化钠或者氢化锂等等)介导来实现，提供异构体66和67的混合物。异构体66和67可以使用本领域熟练技术人员熟知的纯化工艺进行分离(例如快速色谱法，反相HPLC等等)。用式H-X-R10(其中X为O、N或者S)对67进行的亲核取代可以在高温下用比如NaHCO3的碱在适当的溶剂(比如正丁醇)中实现。使62与适当的硼酸进行Suzuki偶联，从而给出二环中间体，其在最终对苯酚去保护之后，给出中间体63。中间体63可以替换苯氧基苯胺衍生物和如方案1、2、3和4中所述与适当核中间体反应。

方案22 取代的吡嗪基羧酸70可以根据方案22进行制备。通过标准碱性烷基化条件，使用适当的烷基卤化物R11-X1(其中R11可以为烷基、环烷基或者杂环基，和X1为适当的离去基团，比如卤素、甲磺酸盐或者甲苯磺酸盐)，3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-羧酸甲酯68可以转化为吡嗪基羧酸烷基酯69。适宜的烷基化条件包括但不限于，在室温或者高温下的在适宜溶剂(比如丙酮或者DMF)中的K2CO3，或者在环境温度或者高温下在THF中的NaH，随后加入R11-X1。优选该烷基化反应使用在0℃下的LiH的DMF溶液，随后加入烷基氯化物或者烷基溴化物或者烷基碘化物和升温至室温实现。当R11＝芳基或者杂芳基时，吡嗪酮酯69可以通过用碘代苯、CuI催化剂、二胺配体和适当的碱在适宜的有机溶剂(比如THF、DMF、PhMe、MeCN或者二氧己环)中在高温下通过铜介导的交叉偶联反应进行制备。例如，在某些实施方案中，反应条件包括CuI、N，N′-二甲基乙二胺和K3PO4在二氧己环中，在110℃下。然后，利用标准皂化反应条件，比如在混合含水/有机溶剂系统中的LiOH或者NaOH，可以获得羧酸70。然后，酸70可以如方案7或者14中所述与适当的苯胺中间体偶联。

方案23 另一种合成取代吡嗪基羧酸74(其中Rh和Ri独立地为H、烷基、环烷基、杂环基或者杂芳基，和R18可以为苯基或者杂芳基)的方法示于方案23中。化合物71可以通过标准脱水条件，比如在室温下在乙酸存在下，转化为亚氨基羰基化合物72。羰基缩合/环化产品73分两步制备，使用氨基丙二酸酯，随后使所得中间体环化(未显示)。化合物72可以与氨基丙二酸酯在标准脱水条件下缩合，在80～120℃的温度下使用Dean-Stark阱和适宜的有机溶剂，比如苯或者甲苯。然后，环化产品73在70℃下在碱性条件(甲醇钠的甲醇溶液)下制备。然后，羧酸74可以通过如方案22所述的酯水解反应制备。然后，酸74可以如方案7或者14中所述与适当的苯胺中间体偶联。

方案24 N-烷基化-2-氧代吡咯烷-3-羧酸77(其中R11可以为烷基、环烷基、杂环基、杂芳基或者芳基)可以根据方案24进行合成。化合物75可以通过与氯甲酸甲酯或者甲基carbono-brominate在适当的碱(例如，LDA，LHMDS等等)存在下反应转化为酯76。然后，羧酸77可以由76通过方案22所述的酯水解反应或者使用三甲基硅醇钾等等进行制备。然后，酸77可以如方案7或者14中所述与适当的苯胺中间体偶联。

方案25 方案25显示了制备化合物78的方法，其中R1、X和Ar如方案1中所述，和R10如方案7中所述。化合物78可以由化合物23(如方案7中制备)如下述制备，通过根据需要的加热(40-80℃)用TFA或者强酸除去保护基PG(例如对甲氧苄基、苯磺酰基等等)，或者根据需要使用其它去保护条件除去PG(参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protecting Groups in Organic Synthesis，第二版，Wiley，New York，1991)。适当时，化合物26、29、32、38、41和42可以代替化合物23除去PG。

方案26 方案26显示了制备可以用于合成式I化合物的吡嗪酮酸中间体84的路线，其中Rh独立地选自H、烷基、环烷基、杂环基或者杂芳基。使用标准脱水条件，比如在室温下在乙酸存在下，通过用KCN和甲醛等价物处理，取代苯胺79可以转化为氨基乙腈化合物80。通过用草酰二氯在高温(100℃)下，在适宜的有机溶剂(比如二氯苯)中处理80，环化产品81得到制备。吡嗪酮82可以由3，5-二氯吡嗪酮化合物81以两步工艺制备。首先，在0℃至回流温度的温度下，在适宜的有机溶剂(比如MeOH或者THF或者MeOH/THF混合物)中，用甲醇钠处理化合物81，随后将中间体5-氯吡嗪酮(未显示)转化为5-H吡嗪酮82。该转化可以或者在还原条件下进行，或者当Rh为烷基、环烷基、杂环基或者杂芳基时，使用Pd介导的交叉偶联条件进行。腈83可以由甲氧基吡嗪酮82通过氯化，随后腈化合成。氯化可以使用POCl3、亚硫酰氯、草酰氯或者PCl5实现。优选该转化使用POCl3，利用DMF作为溶剂在高温(约90℃)下实现。腈化可以通过标准条件，使用CuCN在适宜的有机溶剂(比如NMP)中在高温(150℃)下实现。羧酸吡嗪酮84可以以三步单釜反应制备。首先，在室温下，用纯浓H2SO4处理腈化合物83。然后，所得酰胺中间体用MeOH处理，和使该混合物回流，从而形成甲酯吡嗪酮中间体。然后，期望的羧酸吡嗪酮74可以通过在标准条件下，使用NaOH或者LiOH的标准混合物含水/有机溶剂系统，碱性水解甲酯吡嗪酮中间体制备。然后，酸84可以如方案7或者14中所述与适当的苯胺中间体偶联，从而提供式I化合物。

方案27 方案27显示了合成中间体90的一般方案，其中Het为取代或者未被取代的具有至少一个环氮原子和任选具有选自N和O的第二环杂原子的5-6元杂芳基。中间体化合物90可以用于合成式I化合物。如方案27中所示，将吡唑并吡啶4-位苯氧基处理成氨基连接的杂芳基酰胺的反应可以经几种途径进行。一般在过渡金属催化下，带有适当的离去基团X1的中间体85可以与杂芳基氨基酯87反应，从而提供酯89。然后利用标准酯水解条件，随后利用标准酰胺键形成条件，酯89可以被转化为化合物90。另外地，85可以与杂芳基氨基酰胺91在过渡金属催化下反应，从而直接给出中间体90。另外地，偶联模式可以相反，其中一般在过渡金属催化或者加热条件下，带有氨基的中间体86可以与带有离去基团X2的杂芳基酯88反应，从而给出中间体89。然后，利用标准酯水解条件，随后利用标准酰胺键形成条件，中间体89可以被转化为中间体90。另外地，一般在过渡金属催化或者加热条件下，86可以与带有离去基团X2的杂芳基酰胺92反应，从而直接给出中间体90。当R1为适当的取代基时，中间体90可以去保护给出最终的式I化合物。如果R1可以进行进一步处理，中间体90可以如方案6、8、9、10、11、12、13和15中所述经受进一步处理，例如随后进行去保护，从而给出式I化合物。
分离方法 在制备本发明化合物的方法中，可以有利地将反应产物彼此分离和/或与原料分离。通过本领域通用的工艺，将各个步骤或者系列步骤的期望产品分离和/或纯化(在下文中称为分离)成期望的均匀度。所述分离一般涉及多相提取、从溶剂或者溶剂混合物中结晶、蒸馏、升华或者色谱法。色谱法可以涉及多种方法，包括，例如反相和正相；定径排除；离子交换；高、中和低压液相色谱法和装置；小规模分析；模拟移动床(SMB)和制备薄层或者厚层色谱法，以及小规模薄层和快速色谱法工艺。
另一类分离方法涉及用选择的试剂处理混合物，从而结合期望的产品、未反应原料、反应副产品等等或者使得期望的产品、未反应原料、反应副产品等等可分离。所述试剂包括吸附剂，比如活性碳、分子筛、离子交换介质等等。另外地，在碱性材料的情形中所述试剂可以是酸、在酸性材料的情形中可以是碱、结合试剂(比如抗体)、结合蛋白质、选择性螯合剂(比如冠醚)、液体/液体离子提取试剂(LIX)等等。
适当的分离方法的选择取决于所涉及物质的性质。例如，在蒸馏和升华中沸点和分子量，在色谱法中极性官能团的存在与否，在多相提取中酸性和碱性介质中的物质稳定性，等等。为了实现期望的分离，本领域熟练技术人员将应用最可能的工艺。
非对映异构体混合物可以基于它们的物理化学差异，通过本领域熟练技术人员熟知的方法分离成它们的单个非对映异构体，比如，例如通过色谱法和/或分级结晶。对映异构体可以通过以下方式得到分离，通过与适当的光学活性化合物(例如，手性辅助剂，比如手性醇或者Mosher′s酰基氯)反应将光学异构体混合物转化为非对映异构混合物，分离非对映异构体和将单个非对映异构体转化(例如，水解)为相应的纯对映异构体。同时，一些本发明化合物可以是阻转异构体(例如，取代的联芳基化合物)，这同样认为是本发明的一部分。对映异构体还可以通过利用手性HPLC柱进行分离。
基本上不含它的立体异构体的单一立体异构体，例如对映异构体可以通过利用比如使用选光活性拆分试剂形成非对映异构体的方法拆分外消旋混合物获得(Eliel，E.和Wilen，S.，“Stereochemistry of OrganicCompounds”，John Wiley & Sons，Inc.，New York，1994；Lochmuller，C.H.，(1975)J.Chromatogr.，113(3283-302)。本发明手性化合物的外消旋混合物可以通过任何适宜的方法进行分离和隔离，包括(1)与手性化合物形成离子、非对映盐和通过分级结晶或者其它方法进行分离，(2)与手性衍生化试剂形成非对映化合物，分离非对映异构体和将其转化成纯立体异构体，和(3)直接在手性条件下分离基本上纯或者富集的立体异构体。参见“Drug Stereochemistry，Analytical Methodsand Pharmacology”，Irving W.Wainer，Ed.，Marcel Dekker，Inc.，NewYork(1993)。
在方法(1)下，非对映的盐通过使光学异构纯的手性碱(比如番木鳖碱、奎宁、麻黄素、士的宁、α-甲基-β-苯乙胺(安非他明等等)与带有酸性官能团(比如羧酸和磺酸)的不对称化合物反应得到形成。通过分级结晶或者离子色谱法，非对映的盐可以得到诱导分离。为了分离氨基化合物的旋光异构体，加入手性羧酸或者磺酸(比如樟脑磺酸、酒石酸、扁桃酸或者乳酸)可以导致非对映的盐的形成。
另外地，通过方法(2)，意欲进行拆分的基质与手性化合物的一种对映异构体反应，从而形成非对映异构体对(E.和Wilen，S.，“Stereochemistry of Organic Compounds”，John Wiley & Sons，Inc.，1994，p.322)。非对映化合物可以通过以下方法形成，使不对称化合物与光学异构纯的手性衍生化试剂(比如薄荷基衍生物)反应，随后分离非对映异构体和进行水解，从而得到纯的或者富集的对映异构体。确定光学纯度的方法涉及在碱存在下制备手性酯，比如薄荷酯，例如制备外消旋混合物的(-)氯甲酸薄荷酯，或者Mosher酯，α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯基乙酸酯(Jacob III.J.Org.Chem.，(1982)474165)，和分析1H NMR光谱以确定两种atropisomeric对映异构体或者非对映异构体的存在。atropisomeric化合物的稳定非对映异构体可以通过正相和反相色谱法，按照分离atropisomeric萘基-异喹啉的方法进行分离和隔离(WO96/15111)。通过方法(3)，两种对映异构体的外消旋混合物可以使用手性固定相通过色谱法进行分离(“Chiral Liquid Chromatography”(1989)W.J.Lough，Ed.，Chapman and Hall，New York；Okamoto，J.Chromatogr.，(1990)513375-378)。富集或者纯化的对映异构体可以通过用于区分其它具有不对称碳原子的手性分子的方法进行区分，比如旋光性和圆二色性。
生物学评价 式Ia或者Ib化合物的c Met激酶活性的活性测定可以通过多种直接和间接检测方法实现。用于测定c-Met激酶活性的测定的一种实例基于酶联免疫吸附测定(ELISA)。该测定将式Ia或者Ib化合物、c-Met(His-标记的杆状病毒表达的重组细胞人类Met(氨基酸974-末端))和ATP包含在测定缓冲液中，如实施例A中所述。
在MKN45细胞中，式Ia和Ib cMet抑制剂的活性通过如实施例B所述的体外荧光测定确定。
某些在此所述的例证性化合物得到了制备、表征和测定了它们的c-Met结合活性和体外对肿瘤细胞的活性。c-Met结合活性的范围小于1nM～约10μM。本发明某些例证性化合物的c-Met结合活性IC50值小于10nM。本发明某些化合物的MKN45细胞-基活性IC50值小于100nM。
式Ia和Ib化合物的给药 本发明化合物可以通过任何适于意欲进行治疗的状况的路线进行给药。适宜的路线包括口服、胃肠外(包括皮下、肌内、静脉内、intraarterial、真皮内、鞘内和硬膜外)、经皮、直肠、鼻、局部(包括口腔和舌下)、阴道、腹膜内、肺内和鼻内路线。对于局部免疫抑制治疗，化合物可以通过intralesional给药进行给药，包括在移植之前进行输注或者与抑制剂接触，应当理解，优选的路线可以随着例如受者的状况的变化而变化。在化合物被口服给药时，可以与药学上可接受的载体或者赋形剂一起将其配制成丸剂、胶囊、片剂等等。当化合物被胃肠外给药时，其可以与药学上可接受的胃肠外载体一起配制和可以配制成可注射的单位剂量形式，如以下所详述。
使用式Ia或者Ib化合物的治疗方法 本发明化合物可以用于治疗疾病、状况和/或病症，包括但不限于特征在于受体酪氨酸激酶(RTK)，例如c-Met激酶过表达的那些。据此，本发明的另一方面包括治疗或者预防可以通过抑制受体酪氨酸激酶(RTK)(包括c-Met)得到治疗或者预防的疾病或者状况的方法。在一种实施方案中，所述方法包括给药需要其的哺乳动物治疗有效量的式Ia或者Ib化合物或者其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物或者药学上可接受的盐或者前药。
可以根据本发明方法处理的疾病和状况的实例包括但不限于，患者中的癌症、中风、糖尿病、肝肿大、心血管疾病、阿尔茨海默氏病、囊性纤维化、病毒病、自身免疫疾病、动脉粥样硬化症、再狭窄、牛皮癣、变应性紊乱、炎症、神经系统紊乱、激素-相关的疾病、与器官移植相关的状况、免疫缺陷病症、破坏性骨骼疾病、增殖病症、传染病、与细胞死亡相关的状况、凝血酶诱发的血小板凝聚、慢性粒性白血病(CML)、肝病、涉及T细胞活化的病理免疫状况和CNS病症。在一种实施方案中，人类患者用式Ia或者Ib化合物和药学上可接受的载体、添加剂或者载体处理，其中所述式Ia或者Ib化合物以可检测地抑制cMet激酶活性地量存在。
可以根据本发明方法治疗的癌症包括但不限于乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、睾丸癌、泌尿生殖道癌症、食道癌、喉癌、恶性胶质瘤、成神经细胞瘤、胃癌、皮肤癌、角化棘皮瘤、肺癌、鳞状细胞癌、大细胞癌、非小细胞肺癌、(NSCLC)、小细胞癌、肺腺癌、骨癌、结肠癌、腺瘤、胰腺癌、腺癌、甲状腺癌、小囊癌症、未分化性癌、乳头状癌、精原细胞瘤、黑素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌和胆道癌、肾癌、骨髓病症、淋巴样病症、毛细胞癌、口腔和咽(口腔)癌、唇癌、舌癌、口腔癌、咽恶性肿瘤、小肠癌、结肠-直肠癌、大肠癌、直肠癌、脑和中枢神经系统恶性肿瘤、霍奇金氏癌症和血癌。
可以根据本发明方法治疗的心血管疾病包括但不限于再狭窄、心脏肥大、动脉粥样硬化症、心肌梗塞和充血性心力衰竭。
可以根据本发明方法治疗的神经变性疾病包括但不限于阿尔茨海默氏病、帕金森氏症、肌萎缩性侧索硬化、亨廷顿氏疾病和脑缺血，和由外伤性损伤、谷氨酸盐神经毒性和低氧引起的神经变性疾病。
可以根据本发明方法治疗的炎性疾病包括但不限于风湿性关节炎、牛皮癣、接触性皮炎和迟发性超敏反应。
本发明的另一方面提供了本发明化合物用于在患有在此所述的疾病或者状况的哺乳动物，例如人类中治疗所述疾病或者状况的用途。还提供了本发明化合物在制备用于在患有所述病症的温血动物(比如哺乳动物，例如人类)中治疗在此所述的疾病和状况的药物中的用途。
药物制剂 为了使用本发明化合物治疗处理(包括预防性治疗)哺乳动物(包括人类)，通常根据标准药物实践将其配制成药物组合物。根据本发明的该方面，提供了本发明化合物以及药学上可接受的稀释剂或者载体的药物组合物。
一般制剂通过混合本发明化合物和载体、稀释剂或者赋形剂进行制备。适宜的载体、稀释剂和赋形剂是本领域熟练技术人员所熟悉的，包括比如碳水化合物、石蜡、水溶性和/或可溶胀聚合物、亲水或者疏水材料、凝胶、油、溶剂和水等等物质。使用的具体载体、稀释剂或者赋形剂将取决于本发明化合物意欲应用的方式和目的。溶剂通常基于本领域技术人员认可的对给药哺乳动物安全(GRAS)的溶剂进行选择。通常，安全溶剂是无毒含水溶剂，比如水和其它可溶于水中或者与水混溶的无毒溶剂。适宜的含水溶剂包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如，PEG400，PEG300)等等及其混合物。所述制剂还可以包含一种或者多种缓冲液、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、助悬剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光试剂、助流剂、处理辅助剂、颜料、甜味剂、香料、增香剂和其它已知提供药物(即，本发明化合物或者其药物组合物)优雅外观或者有助于药剂(即，药物)制造的添加剂。
所述制剂可以利用常规的溶解和混合方法制备。例如，在一种或者多种如上所述的赋形剂存在下，将大量药物(即，本发明化合物或者化合物的稳定形式(例如，与环糊精衍生物或者其它已知的络合试剂的配合物)溶于适宜的溶剂中。一般将本发明化合物配制成药物剂型，从而提供易于控制的药物剂量和使得患者与处方方案相适应。
取决于用于给药药物的方法，可以以多种方式对应用的药物组合物(或者制剂)进行包装。通常，用于分配的制品包括其中已经沉积有适当形式的药物制剂的容器。适宜的容器是本领域熟练技术人员熟知的，包括比如烧瓶(塑料和玻璃)、小袋、安瓿、塑料袋、金属圆筒等等材料。所述容器还可以含有防损害配件，从而防止轻易浸入包装的物质中。此外，容器在其表面上放置有描述容器中物质的标签。该标签还可以包括适当的警告。
本发明化合物的药物制剂可以制备用于多种路线和给药类型。例如，具有期望纯度的式Ia或者Ib化合物可以任选与药学上可接受的稀释剂、载体、赋形剂或者稳定剂混合(Remington′s Pharmaceutical Sciences(1980)16th edition，Osol，A.Ed.)，为冻干制剂、磨碎粉末或者水溶液的形式。配制可以在环境温度下，在适当的pH值和期望的纯度下，通过与生理学可接受的载体(即在使用的剂量和浓度下对受者无毒的载体)混合得到实施。制剂的pH值主要取决于具体应用和化合物的浓度，但是可以为约3～约8。在pH值5的乙酸盐缓冲液中配制是适宜的实施方案。
在此使用的本发明化合物优选是无菌的。特别是，用于体内给药的制剂必须是无菌的。通过滤过无菌过滤膜，所述灭菌可以得到轻易实现。
通常可以将化合物贮存为固体组合物、冻干制剂或者水溶液。
本发明的药物组合物将以与良好的医疗实践相一致的方式进行配制、剂量和给药，即给药的量、浓度、日程、过程、载体和途径。在该上下文中考虑的因素包括进行治疗的具体病症、进行治疗的具体哺乳动物、个体患者的临床状况、病症病因、试剂的递送位置、给药方法、给药制度和医疗医生已知的其它因素。意欲给药的化合物的“治疗有效量”将受所述考虑的支配，该量是预防、改善或者处理组织凝血活酶介导的病症所需的最低量。优选所述量在使主体中毒或者使得主体对失血更敏感的量以下。
一般建议，每剂量胃肠外给药的抑制剂的初始药学有效量为约0.01-100mg/kg，即约0.1～20mg/kg患者体重/天，使用的化合物的一般初始剂量为0.3～15mg/kg/天。
可接受的稀释剂、载体、赋形剂和稳定剂在使用的剂量和浓度下对受者无毒，并且包括比如磷酸盐、柠檬酸盐和其它有机酸的缓冲液；抗氧化剂，包括抗坏血酸和蛋氨酸；防腐剂(比如十八烷基二甲基苄基氯化铵；六甲氯化铵；苯扎氯铵、氯化苄乙氧铵；苯酚、丁醇或者苄醇；对羟苯甲酸烷基酯，比如对羟苯甲酸甲酯或者对羟苯甲酸丙酯；邻苯二酚；间苯二酚；环己醇；3-戊醇；和间甲酚；低分子量(小于约10个残基)多肽；蛋白质，比如血清白蛋白、凝胶或者免疫球蛋白；亲水聚合物，比如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸，比如甘氨酸、谷氨酰胺、天门冬酰胺、组氨酸、精氨酸或者赖氨酸；单糖、二糖和其它碳水化合物，包括葡糖、甘露糖或者糊精；螯合剂，比如EDTA；糖，比如蔗糖、甘露醇、海藻糖或者山梨醇；抗衡离子形成的盐，比如钠；金属配合物(例如，Zn-蛋白质配合物)；和/或非离子表面活性剂，比如TWEEN TM、PLURONICS TM或者聚乙二醇(PEG)。还可以将活性药物成分截留在制备的在胶质药物发送系统(例如，微脂粒、白蛋白微球、微乳剂、纳米颗粒和纳米胶囊)或者在macroemulsions中的微胶囊中，例如通过凝聚工艺或者界面聚合，例如，羟甲基纤维素或者凝胶-微胶囊和聚-(methylmethacylate)微胶囊。所述工艺公开在Remington′s PharmaceuticalSciences 16th edition，Osol，A.Ed.(1980)中。
可以制备式I化合物的缓释制品。缓释制品的适宜实例包括含有式Ia或者Ib化合物的固体疏水聚合物的半渗透性基体，所述基体为成形制品(例如膜剂或者微胶囊)的形式。缓释基体的实例包括聚酯、水凝胶(例如，聚(2-羟乙基-甲基丙烯酸酯)或者聚(乙烯醇))、聚交酯(美国专利No.3,773,919)、L-谷氨酸和γ-乙基-L-谷氨酸酯的共聚物、不可降解的亚乙基-乙酸乙烯酯、可降解的乳酸-羟基乙酸共聚物(比如LUPRON DEPOT

)(由乳酸-羟基乙酸共聚物和leuprolide乙酸盐组成的可注射微球)和聚-D-(-)-3-羟基丁酸。
所述制剂包括适于在此详述的给药途径的那些。所述制剂可以合宜地以单元剂型的形式存在，并且可以通过任何制药领域熟知的方法进行制备。工艺和制剂通常发现于Remington′s Pharmaceutical Sciences(MackPublishing Co.，Easton，PA)中。所述方法包括使活性成分与构成一种或者多种辅助成分的载体结合的步骤。通常，制剂通过以下方式进行制备使活性成分均匀和密切地与液体载体或者细碎的固体载体或者二者结合，随后，如果必要，将其成型为产品。
适于口服给药的式Ia或者Ib化合物的制剂可以被制备成各自含有预定量的式Ia或者Ib化合物的分离单位，比如丸剂、胶囊、扁囊剂或者片剂。
压片剂可以通过在适宜的设备中压缩自由流动形式(比如粉末或者颗粒)的活性剂进行制备，任选所述活性剂与结合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或者分散剂混合。铸模片剂可以通过在适宜的设备中铸模用惰性液体稀释剂湿润的粉化活性成分的混合物得到制备。可以任选对片剂进行包衣或者刻痕和任选进行配制，从而由此提供活性成分的缓释或者控释。
片剂、药片、锭剂、水或者油混悬剂、可分散性粉剂或者粒剂、乳剂、硬或者软胶囊(例如凝胶胶囊)、糖浆剂或者酏剂可以制备用于口服应用。设计用于口服应用的式Ia或者Ib化合物的制剂可以根据本领域制造药物组合物的任何已知方法进行制备，并且为了提供可口的制剂，所述组合物可以含有一种或者多种试剂，包括甜味剂、增香剂、着色剂和防腐剂。含有与适合制造片剂的无毒药学上可接受的赋形剂混合的活性成分片剂是可以接受的。这些赋形剂可以为，例如惰性稀释剂，比如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或者磷酸钠；造粒剂和崩解剂，比如玉米淀粉或者藻酸；粘合剂，比如淀粉、凝胶或者阿拉伯胶；和润滑剂，比如硬脂酸镁、硬脂酸或者滑石。所述片剂可以无包衣或者它们可以通过已知的工艺(包括微囊法)进行包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而提供较长时间的持续作用。例如，延时物质(比如单硬脂酸甘油酯或者二硬脂酸甘油酯)可以单独使用或者与石蜡一起使用。
对于眼睛或者其它外部组织的处理，例如，口和皮肤，制剂优选被应用为含有例如0.075～20％w/w的量的活性成分的局部膏剂或者乳膏剂。当配制在膏剂中的情形中，所述活性组分可以与石蜡或者与水混溶软膏基质一起使用。另外地，可以将活性成分与水包油膏用底物一起配制成乳膏剂。
如果期望，膏用底物的水相可以包括多元醇，即具有两个或者更多个羟基的醇，比如丙二醇、丁烷-1，3-二醇、甘露醇、山梨醇、丙三醇和聚乙二醇(包括PEG 400)及其混合物。局部制剂可以合宜地包含增强活性成分吸收或者渗透通过皮肤或者其它受影响区域的化合物。所述皮肤渗透增强剂的实例包括二甲亚砜和相关类似物。
本发明乳剂的油相可以由已知成分以已知的方式构成。虽然所述相可以仅仅包含乳化剂，但是它合宜地包含至少一种乳化剂与脂肪或者油或者与脂肪和油的混合物。优选亲水乳化剂与起稳定剂作用的亲油乳化剂一起包含在内。还优选同时包含油和脂肪。同时，有或者没有稳定剂的乳化剂构成所谓的乳化蜡，和石蜡与油和脂肪一起构成形成乳膏剂制剂的油分散相的所谓乳化软膏基质。适用于本发明制剂中的乳化剂和乳化稳定剂包括Tween

60、Span

80、cetostearyl醇、苄醇、肉豆蔻醇、甘油基单硬脂酸酯和月桂基硫酸钠。
式Ia或者Ib化合物的水悬浮液含有与适于制造水悬浮液的赋形剂混合的活性材料。所述赋形剂包括助悬剂，比如羧甲基纤维素钠、交联羟甲纤维素、聚烯吡酮、甲基纤维素羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍树胶和阿拉伯树胶，和分散或者润湿剂，比如天然存在的磷脂(例如，卵磷脂)、氧化烯与脂肪酸的缩合产物(例如，聚氧乙烯硬脂酸酯)、氧化乙烯与长链脂族醇的缩合产物(例如，heptadecaethyleneoxycetanol)、氧化乙烯与源于脂肪酸和己糖醇酸酐的偏酯的缩合产物(例如，聚氧乙烯去水山梨糖醇单油酸酯)。所述含水悬浮液还可以含有一种或者多种防腐剂，比如乙基或者正丙基对羟基苯甲酸酯；一种或者多种着色剂；一种或者多种增香剂；和一种或者多种甜味剂，比如蔗糖或者糖精。
式Ia或者Ib化合物的药物组合物可以为无菌可注射制剂的形式，比如无菌的可注射含水或者含油混悬剂。所述混悬剂可以利用上述的适宜分散剂或者润湿剂和助悬剂根据本领域已知的方法进行配制。所述无菌的可注射制剂还可以为在无毒的胃肠外可接受的稀释剂或者溶剂中的无菌可注射溶液或者悬浮液，比如为1，3-丁二醇溶液，或者被制备成冻干粉末。在可接受的赋形剂和溶剂中，可以使用的为水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，通常可以将无菌固定油类用作溶剂或者悬浮介质。基于上述目的，任何无味的固定油都可以使用，包括合成单或者二甘油酯。此外，比如油酸的脂肪酸同样可以用于可注射制剂中。
取决于进行处理的主体和具体的给药模式，可以与载体结合从而形成单一剂型的活性成分的量将会不同。例如，设计用于口服给药至人类的定时释放制剂可以含有大约1～1000mg活性物质化合物与适当和适宜量的载体物质，所述载体物质可以为总组合物的约5～约95％(重量重量)。可以制备药物组合物以对给药提供易于测量的量。例如，为了可以以约30mL/hr的速率输注适宜体积，设计用于静脉内输注的含水液剂可以含有约3～500μg活性成分/毫升溶液。
适于胃肠外给药的制剂包括含水和无水等渗无菌注射液，其可以含有抗氧化剂、缓冲液、杀菌剂和使得制剂与意欲接受的对象的血液等渗的溶质；和含水和无水无菌混悬剂，其可以包括助悬剂和增稠剂。
适于局部给药至眼睛的制剂还包括滴眼剂，其中活性成分溶解或者悬浮在适宜的载体中，特别是用于活性成分的含水溶剂中。优选活性成分以约0.5～20％w/w的浓度存在于所述制剂中，例如约0.5～10％w/w，例如约1.5％w/w。
适于在口腔中局部给药的制剂包括锭剂，其在芳香基底(通常为蔗糖和阿拉伯胶或者黄蓍胶)中包含活性成分；软锭剂，在惰性基底(比如凝胶和甘油，或者蔗糖和金合欢胶)中包含活性成分；和漱口药，在适宜的液体载体中包含活性成分。
用于直肠给药的制剂可以以具有适宜基体的栓剂形式存在，所述基底包括例如可可脂或者水杨酸盐。
适于肺内或者经鼻给药的制剂的粒径例如在0.1～500微米的范围内(包括以微米递增的在0.1～500微米之间的粒径，比如0.5、1、30微米、35微米等等)，其通过迅速吸入鼻通道或者通过吸入口腔从而达到肺泡小囊进行给药。适宜的制剂包括活性成分的含水或者含油溶液。适于气雾剂或者干粉给药的制剂可以根据常规方法制备，并且可以与其它治疗剂一起递送，比如如下所述的先前用于病症处理或者预防中的化合物。
适于阴道给药的组合物可以以阴道栓剂、棉塞、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫或者喷雾剂制剂的形式存在，所述制剂中除了活性成分之外，还含有本领域已知的适当载体。
所述制剂可以被包装在单位剂量或者多剂量容器中，例如密封在安瓿和管形瓶中，并且可以贮存在冻干(冷冻干燥)条件下，使得在即时使用之前仅仅需要加入用于注射的无菌载体液体(例如，水)。即时注射液和混悬剂可以由先前所述的无菌粉末、颗粒和片剂制备。优选的单位剂量制剂是含有以上所述的日剂量活性成分或者日亚剂量单元或者其适当部分的制剂。
本发明进一步提供了兽医学组合物，其中包含至少一种如上所定义的活性成分与用于其的兽医学载体。兽医学载体是可以用于给药组合物目的的物质，并且可以是惰性或者在兽医学领域可接受的并且与活性成分相容的固体、液体或者气体材料。这些兽医学组合物可以胃肠外、口服或者通过任何其它期望的路线给药。
还提供了含有可检测地抑制Met激酶活性的量的权利要求1化合物和药学上可接受的载体、添加剂或者赋形剂的药物组合物。
联合治疗 式Ia和Ib化合物可以单独或者协同其它治疗剂用于治疗在此所述的疾病或者病症，比如增殖疾病(例如，癌症)。在某些实施方案中，式Ia或者Ib化合物与具有抗增殖性能或者可用于治疗增殖疾病(例如癌症)的第二化合物合并在药物组合物中或者作为联合治疗合并在剂量给药方案中。优选药物联合制剂或者剂量给药方案的第二化合物对式Ia或者Ib具有补充活性，从而使得它们不会不利地彼此影响。所述化合物适宜地以对预定目标有效的量组合存在。在一种实施方案中，本发明的组合物包含式Ia或者Ib化合物或者其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物或者药学上可接受的盐或者其前药以及比如在此所述的化学治疗剂。
所述联合治疗可以以同时或者顺序制度给药。当顺序给药时，所述组合物可以分成两次或者多次服法进行给药。联合给药包括使用分离制剂或者单个药物制剂的共同给药，和以任何顺序给药的连续给药，其中优选存在使得两种(或者所有)活性剂同时发挥它们的生物学活性的周期。
任何上述共同给药的试剂的适宜剂量为那些当前应用的剂量，并且由于最新确定的试剂和其它化学治疗剂或者治疗的联合作用(协同作用)，可能会降低。
联合治疗可以提供“协同作用”和证实具有“协同性”，即当活性成分一起使用时实现的作用大于单独使用化合物获得的作用的和。当活性成分(1)被共同配制和在联合的、单位剂量制剂中同时给药或者递送时；(2)作为分离的制剂交替或者平行递送时；或者(3)与一些其它方案一起应用时，可以获得协同作用。当在交替疗法中递送时，当化合物顺序给药或者递送时，例如通过在分离的注射器中进行分别注射，可以获得协同作用。通常，在交替治疗期间，各种活性成分的有效剂量被顺序给药，即系列给药，而在联合治疗中，两种或者更多种活性成分的剂量被一起给药。
在抗癌疗法的具体实施方案中，式Ia或者Ib化合物或者其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物或者药学上可接受的盐或者其前药可以与其它化学治疗剂、激素试剂或者抗体试剂联合，比如在此所述的那些，以及与外科疗法和放射治疗联合。由此，根据本发明的联合疗法包括给药至少一种式Ia或者Ib化合物或者其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物或者药学上可接受的盐或者其前药和应用至少一种其它癌症处理方法。为了实现期望的联合治疗作用，将需要对式Ia或者Ib化合物和其它药学活性化学治疗剂的量以及给药的相对时间关系进行选择。
还提供了含有式Ia或者Ib化合物以及另外的治疗剂的组合物，所述另外的治疗剂选自抗增殖试剂、抗炎试剂、免疫调节剂、嗜神经性因子、治疗心血管疾病的试剂、治疗肝病的试剂、抗病毒剂、治疗血液疾病的试剂、治疗糖尿病的试剂或者治疗免疫缺陷病症的试剂。
式Ia和Ib化合物的代谢物 在本发明范围内还包括在此所述的式Ia和Ib杂二环吡唑化合物的体内代谢产物。所述产品可以由例如给药化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺作用、酯化作用、脱酯作用、酶裂解等等得到。据此，本发明包括式Ia和Ib化合物的代谢物，包括通过使本发明化合物与哺乳动物接触足以产生其代谢产物的时间的方法形成的化合物。
代谢物产品一般通过以下方法进行确认，制备放射性同位素标记的(例如，14C或者3H)本发明化合物，以可检测剂量(例如，大于约0.5mg/kg)将其给药至比如大鼠、鼠、豚鼠、猴的动物或者人类，使其代谢充分时间(一般约30秒～30小时)和从尿、血液或者其它生物样品中分离它的转化产品。因为对它们进行了标记，因此这些产物易于得到分离(其它通过利用能够结合在代谢产物中存在的抗原表位的抗体进行分离)。所述代谢产物的结构通过常规方式进行确定，例如，通过MS、LC/MS或者NMR分析。通常，代谢产物的分析可以按照与本领域熟练技术人员熟知的常规药物代谢产物研究相同的方式进行。所述代谢产物，只要它们没有在体外内得到发现，都可以用于本发明化合物治疗学剂量的诊断测定中。
式Ia和Ib化合物的前药 除了式Ia和Ib化合物之外，本发明还包括所述化合物的药学上可接受的前药。前药包括其中氨基酸残基、或者两个或者更多个(例如，两个、三个或者四个)氨基酸残基的多肽链通过酰胺或者酯键共价连接在本发明化合物的游离氨基、羟基或者羧基上的化合物。氨基酸残基包括但不限于20种通常由三个字母符号表示的天然存在的氨基酸，并且还包括磷酸丝氨酸、磷酸苏氨酸、磷酸酪氨酸、4-羟基脯氨酸、羟基赖氨酸、demosine、isodemosine、γ-carboxyglutamate、苯甲酰甘氨酸、八氢吲哚-2-羧酸、statine、1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸、青霉胺、鸟氨酸、3-甲基组氨酸、正缬氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、cirtulline、同型半胱氨酸、同型丝氨酸、甲基丙氨酸、对-苯甲酰基苯基丙氨酸、苯基甘氨酸、炔丙基甘氨酸、肌氨酸、蛋氨酸砜和叔丁基甘氨酸。
还包括其它类型的前药。例如，式Ia或者Ib化合物的游离羧基可以被衍生为酰胺或者烷基酯。作为另一实施例，包含游离羟基的本发明化合物可以通过将羟基转化为比如但不限于磷酸酯、半琥珀酸酯、二甲基氨基乙酸酯或者磷酰基甲氧基羰基的基团被衍生为前药，如AdvancedDrug Delivery Reviews(1996)19115中所述。羟基和氨基的氨基甲酸酯前药同样包括在内，它们是羟基的碳酸酯前药、磺酸酯和硫酸酯同样如此。还包括的羟基衍生化为(酰氧基)甲基和(酰氧基)乙基醚，其中所述酰基可以为任选被包括但不限于醚、胺和羧酸官能团的基团取代的烷基，或者其中所述酰基为如上所述的氨基酸酯。该类型的前药描述在J.Med.Chem.，(1996)，3910中。更具体的实例包括用以下基团替换醇基中的氢原子，比如(C1-C6)烷酰氧基甲基、1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、(C1-C6)烷氧基羰氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧基羰基氨基甲基、琥珀酰基、(C1-C6)烷酰基、α-氨基(C1-C4)烷酰基、芳酰基和α-氨酰基或者α-氨酰基-α-氨酰基，其中各个α-氨酰基独立地选自天然存在的L-氨基酸、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或者糖基(通过除去半缩醛式的碳水化合物的羟基得到的基团)。
式Ia和Ib化合物的游离氨基还可以被衍生为酰胺、磺酰胺或者磷酰胺。所有这些部分可能含有包括但不限于醚、胺和羧酸官能团的基团。例如，前药可以通过用以下基团替换胺基中的氢原子形成，比如R-羰基、RO-羰基、NRR′-羰基，其中R和R′各自独立地为(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基或者苄基，或者R-羰基为天然的α-氨酰基或者天然的α-氨酰基-天然的α-氨酰基，-C(OH)C(O)OY，其中Y为H、(C1-C6)烷基或者苄基，-C(OY0)Y1，其中Y0为(C1-C4)烷基和Y1为(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C4)烷基或者单-N-或者二-N，N-(C1-C6)烷基氨基烷基，或者-C(Y2)Y3，其中Y2为H或者甲基和Y3为单-N-或者二-N，N-(C1-C6)烷基-氨基、吗啉子基，哌啶-1-基或者吡咯烷-1-基。
前药衍生物的其它实例参见，例如，a)Design of Prodrugs，edited byH.Bundgaard，(Elsevier，1985)和Methods in Enzymalogy，Vol.42，p.309-396，edited by K.Widder等人(Academic Press，1985)；b)ATextbook of Drug Design and Development，edited by Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard，Chapter 5“Design and Application of Prodrugs”，HBundgaard，p.113-191(1991)；c)H Bundgaard，Advanced Drug DeliveryReviews，81-38(1992)；d)H.Bundgaard等人，Journal of PharmaceuticalSciences，77285(1988)；和e)N.Kakeya等人，Chem.Pharm.Bull.，32692(1984)。
制品 在本发明的另一实施方案中，提供了含有可以用于治疗如上所述的疾病和病症的物质的制品或者“试剂盒”。在一种实施方案中，所述试剂盒包括含有式Ia或者Ib的杂二环吡唑化合物或者其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物或者药学上可接受的盐或者前药的容器。所述试剂盒可以进一步包括在容器上或者与容器相关的标签或者包装说明书。术语“包装说明书”用于指通常包含在治疗学产品的商业包装中的说明书，其包含关于适应症、应用、剂量、给药、禁忌症和/或关于所述治疗学产品的应用警告的信息。适宜的容器包括，例如烧瓶、管形瓶、注射器、水泡包装等等。所述容器可以由多种材料形成，比如玻璃或者塑料。所述容器可以装有有效处理状况的式Ia或者Ib化合物或者其制剂，并且可以具有无菌入口孔(例如，容器可以为具有可被皮下注射针刺穿的塞子的静脉内溶液袋或者管形瓶)。组合物中的至少一种活性剂为式Ia或者Ib化合物。标签或者包装说明书表明组合物用于治疗选定的状况，比如癌症。此外，标签或者包装说明书可以表明，意欲进行治疗的患者是患有比如增殖病症、神经变性、心脏肥大、疼痛、偏头痛或者neurotraumatic疾病或者情况的患者。在一种实施方案中，标签或者包装说明书表明含有式Ia或者Ib化合物的组合物可以用于治疗源于异常细胞生长的病症。标签或者包装说明书还可以表明组合物可以用于治疗其它疾病。替代或者另外地，所述制品可以进一步包括含有药学上可接受的缓冲液(比如注射用抑菌水(BWFI)、磷酸缓冲盐水、林格氏溶液和葡萄糖溶液)的第二容器。还可以进一步包括对于销售和用户而言合宜的其它物质，包括其它缓冲液、稀释剂、过滤器、针和注射器。
试剂盒可以进一步包括给药式Ia或者Ib化合物和如果存在的第二药物制剂的指导。例如，如果试剂盒包括含有式Ia或者Ib化合物的的第一组合物和第二药物制剂，试剂盒可以进一步包括将第一和第二药物组合物同时、顺序或者分离给药至需要其的患者的指导。
在另一实施方案中，试剂盒适宜递送式Ia或者Ib化合物的固体口服形式，比如片剂或者胶囊。优选所述试剂盒包括多个单位剂量。所述试剂盒可以包括指明它们预期的应用目的的剂量卡片。所述试剂盒的实例为“水泡包装”。水泡包装在包装工业中是熟知的，并且广泛用于包装药物单位剂型。如果期望，可以提供记忆辅助工具，例如号码、字母或者其它标记的形式，或者可以提供有表明在治疗制度中可以剂量给药的天数的日历插页。
根据一种实施方案，试剂盒可以包括(a)具有包含在其中的式Ia或者Ib化合物的第一容器；和任选(b)具有包含在其中的第二药物制剂的第二容器，其中第二药物制剂包括具有抗增殖活性的第二化合物。替代或者另外地，所述试剂盒可以进一步包括含有药学上可接受的缓冲液(比如注射用抑菌水(BWFI)、磷酸缓冲盐水、林格氏溶液和葡萄糖溶液)的第三容器。
还可以进一步包括对于销售和用户而言合宜的其它物质，包括其它缓冲液、稀释剂、过滤器、针和注射器。
在其中试剂盒包含式Ia或者Ib组分和第二治疗剂的某些其它实施方案中，试剂盒可以包括含有分离组合物的容器(比如分开的烧瓶或者分开的箔片包裹)，然而，分离的组分还可以包含在单独的、未分开的容器中。一般地，试剂盒包括给药各个组分的指导。当分离的组分优选以不同的剂型(例如，口服或者胃肠外)给药时，在不同的剂量时间间隔给药时，或者当处方医师期望组合物中的单一组分液滴时，试剂盒形式是特别有利的。
实施例 为了说明本发明，本发明包括以下实施例。然而，应当理解，这些实施例并不限制本发明，仅仅意味着提出了实践本发明的方法。本领域熟练技术人员应当认可，所述化学反应可以轻易适于制备本发明的多种其它c-Met-抑制剂，和制备本发明化合物的其它方法被认为在本发明范围内。例如，根据本发明的非例证化合物的合成可以通过对于本领域熟练技术人员显而易见的变型成功进行，例如，通过适当保护相关基团，或者通过应用本领域已知的除所述那些之外的其它适宜试剂，和/或应用反应条件的路线变型成功进行。
实施例1 N-(4-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基甲硫酰基)-2-苯基乙酰胺的制备
如所述的，和/或通过反应条件的常规修改。另外地，其它在此公开或者本领域已知的反应应当被认可，因为它们适用于制备本发明的其它化合物。
在如下所述的实施例中，除非另有说明，所有的温度都以摄氏度表述。试剂购买自市售供应商，比如Aldrich Chemical Company、Lancaster、TCI或者Maybridge，并且除非另有说明，未经进一步纯化即可应用。
以下所述的反应通常在氮气或者氩气正压力下，或者使用干燥管(除非另有说明)在无水溶剂中进行，和反应烧瓶一般装配有橡胶隔片用于经注射器引入基质和试剂。
玻璃仪器经烘干和/或加热干燥。
柱色谱法在具有硅胶柱的Biotage system(制造商DyaxCorporation)上进行或者在silica SEP PAK

cartridge(Waters)上进行。1H NMR光谱在400MHz下运行的Varian仪器上记录。1H NMR光谱使用CDCl3、d6-DMSO、CH3OD或者d6-丙酮溶液(单位为ppm)获得，使用四甲基硅烷(0.00ppm)或者剩余溶剂(CDCl37.25ppm；d6-DMSO2.50ppm；CD3OD3.31ppm)作为参比标准。当记录多重峰时，使用以下缩略语s(单峰)，d(双重峰)，t(三重峰)，q(四重峰)，m(多重峰)，br(宽峰)，dd(双二重峰)，dt(双三重峰)。耦合常数，当给出时，以赫兹(Hz)为单位记录。
步骤A5-((1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑-5-基氨基)亚甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧己环-4，6-二酮的制备将搅拌的三乙氧基甲烷(339mL，2037mmol)和2，2-二甲基-1，3-二氧己环-4，6-二酮Meldrum′s酸)(35.2g，244mmol)的混合物加热至80℃，保持1小时。迅速将1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑-5-胺[41.4g，204mmol；根据Misra，R.N.等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.2003，13，1133-1136所述的方法制备，但是脱盐按照如下所述进行将1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑-5-胺盐酸盐(44g)分配在MTBE(300mL)和1N NaOH水溶液(300mL)之间，将各相分离之后，所得含水悬浮液用MTBE进行再提取(8 x 100mL)，随后干燥(Na2SO4)合并的有机相和在真空中浓缩，从而获得1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑-5-胺的游离碱(30g)]的三乙氧基甲烷(339mL，2037mmol)一次加入其中，和在N2下在80℃下继续加热18小时。冷却至室温之后，使用甲苯共沸(2x200mL)以除去EtOH。所得悬浮液用乙醚(500mL)稀释和进行过滤，从而获得黄色固体(33.5g，46％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 11.13(d，J＝13Hz，1H)，8.26(d，J＝13Hz，1H)，7.50(d，J＝2Hz，1H)，7.25(d，J＝9Hz，2H)，6.88(d，J＝9Hz，2H)，6.21(d，J＝2Hz，1H)，5.28(s，2H)，3.78(s，3H)，1.74(s，6H). 步骤B1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-醇的制备 在10分钟时间内，向在N2下，在240℃下搅拌的联苯-二苯醚低共熔体(还称为Dowtherm)(100mL)中分份加入为固体的5-((1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑-5-基氨基)亚甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧己环-4，6-二酮(33.5g，93.7mmol)。加入完成之后，在240℃下将混合物加热10分钟。冷却至室温之后，混合物用己烷(300mL)稀释，和将己烷以及大部分Dowtherm倾析出。剩余的残余物用乙醚(200mL)稀释，和将醚与残余物倾析分离并且将其除去。最后将残余物悬浮在DCM(100mL)中。搅拌的悬浮液用乙醚(300mL)稀释并且进行过滤。所得灰白色固体(22.7g，91％)在高真空下干燥。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.7(br s，IH)，8.17(br s，1H)，8.08(s，1H)，7.20(d，J＝9Hz，2H)，6.86(d，J＝9Hz，2H)，6.45(br s，1H)，5.50(s，2H)，3.70(s，3H). 步骤C1-(4-甲氧苄基)-4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶的制备 将搅拌的1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-醇(22.00g，86.18mmol)、碳酸铯(28.08g，86.18mmol)、1，2-二氟-4-硝基苯(13.71g，86.18mmol)和DMA(100mL)的混合物加热至100℃，保持1小时。冷却至室温之后，将混合物分配在DCM(500mL)和水(500mL)之间。将各相分离，和有机相用水(3 x 200mL)洗涤，进行干燥(Na2SO4)、过滤和真空浓缩。将所得残余物与乙醚(100mL)和己烷(200mL)共溶剂一起研磨，和对所得米黄色粉末进行过滤。在-10℃的致冷器中冷却过夜之后，获得第二批产品。将两批产品合并(28g，82％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 8.45(d，J＝5.5Hz，1H)，8.16(m，2H)，7.86(s，1H)，7.39(m，1H)，7.35(d，J＝8.6Hz，2H)，6.84(d，J＝8.2Hz，2H)，6.48(d，J＝5.5Hz，1H)，5.65(s，2H)，3.76(s，3H).19FNMR(376MHz，CDCl3)δ-124.2(m). 步骤D4-(1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯胺的制备 向搅拌的1-(4-甲氧苄基)-4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(0.560g，1.42mmol)的MeOH(20mL)和THF(5mL)共溶剂溶液中加入锌(0.464g，7.10mmol)，随后加入饱和NH4Cl溶液(5mL)。然后，将6N HCl水溶液(3-4mL)加入其中，直至所有固体都被溶解和pH值为1-2为止。在室温下将反应搅拌18小时。将所得混合物分配在DCM(30mL)和饱和NH4Cl水溶液(30mL)之间。将各相分离，和所得水相用DCM(20mL)进行再提取。对合并的有机相进行干燥(Na2SO4)、过滤和真空浓缩。所得蜡状固体(504mg，72％)直接用于下一步骤中，不需要进一步纯化。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.35(d，J＝5.5Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.32(d，J＝8.6Hz，2H)，7.02(m，1H)，6.82(d，J＝9.0Hz，2H)，6.40-6.55(m，3H)，5.61(s，2H)，3.82(br s，2H)，3.75(s，3H)；19FNMR(376MHz，CDCl3)δ-129.0(m). 步骤E1-(4-(1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-苯乙酰基)硫脲的制备 向搅拌的4-(1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯胺(0.504g，1.38mmol；得自于实施例步骤D)的THF(5mL)溶液中加入2-苯基乙酰基异硫氰酸酯(0.294g，1.66mmol；根据J.Org.Chem.1964，29，1115-1119制备)。在室温下将上述反应搅拌30分钟。将反应混合物直接负载在用5％MeOH/DCM洗脱的制备TLC板上。获得为蜡状固体的产品(630mg，71％)。
LRMS(APCI+)93％纯度，220nm，m/z 542(M+1)测得值；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 12.49(brs，1H)，8.50(br s，1H)，8.38(d，J＝5.5Hz，1H)，7.94(m，1H)，7.82(s，1H)，7.42(m，4H)，7.32(m，4H)，7.26(m，1H，重叠CHCl3)，6.83(d，J＝8.6Hz，2H)，6.42(d，J＝5.5Hz，1H)，5.63(s，2H)，3.76(s，3H)，3.75(s，2H)；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-126.3(m). 步骤FN-(4-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基甲硫酰基)-2-苯乙酰胺的制备 在N2下，将搅拌的1-(4-(1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-苯基乙酰基)硫脲(0.630g，1.16mmol)和2，2，2-三氟乙酸(TFA)(1.79mL，23.3mmol)加热至65℃，保持3小时。对混合物进行真空浓缩，使用甲苯(3 x 5mL)以共沸除去残余的TFA。将所得残余物分配在饱和NaHCO3水溶液(10mL)和EtOAc(10mL)之间。将各相分离，和有机相用盐水(10mL)洗涤，进行干燥(Na2SO4)、过滤和真空浓缩。所得残余物通过用EtOAc洗脱的制备TLC进行部分纯化。然后将粗产品与DCM(5mL)一起研磨和冷却至-10℃，从而获得为白色粉末的产品。将固体悬浮在绝对EtOH(2 x 2mL)中和在真空中进行浓缩，从而除去残余的DCM。然后，在高真空下，在60℃下将所得白色粉末(61mg，12％)干燥1小时。LRMS(APCI+)100％纯度，220nm，m/z 422(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 13.79(s，1H)，12.49(s，1H)，11.84(s，1H)，8.39(d，J＝5.5Hz，1H)，7.99(d，J＝12.1Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.54(m，2H)，7.35(m，4H)，7.29(m，1H)，6.51(d，J＝5.5Hz，1H)，3.84(s，2H)；19F NMR(376MHz，DMSO-d6)δ-129.2(m). 实施例2 N-(4-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺的制备
步骤AN-(4-(1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺的制备 向搅拌的4-(1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯胺(73mg，0.20mmol；得自于实施例1步骤D)和((4-氟苯基)氨基甲酰基)环丙烷羧酸(49mg，0.220mmol；由环丙烷-1，1-二羧酸和4-氟苯胺使用WO 2005/030140和Shih与Rankin，Synth.Comm.1996，26(4)，833-836的方法制备)的DMA(2mL)混合物中加入N1-((乙基亚胺基)亚甲基)-N3，N3-二甲基丙烷-1，3-二胺盐酸盐(EDCI)(77mg，0.400mmol)。在室温下将反应搅拌1小时。反应为用EtOAc(10ml)和水(10ml)进行稀释。将各相分离，和有机相用水(3 x 10mL)洗涤，用盐水(10mL)洗涤，进行干燥(Na2SO4)、过滤和真空浓缩。所得粗产品通过用3％ MeOH/DCM洗脱的制备TLC进行纯化。获得为蜡状固体的产品(42mg，33％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.97(s，1H)，8.36(d，J＝5Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.77(m，2H)，7.46(m，2H)，7.26(m，4H)，7.06(m，2H)，6.83(d，J＝9Hz，2H)，6.40(d，J＝5Hz，1H)，5.62(s，2H)，3.76(s，3H)，1.79(m，2H)，1.62(m，2H，与水重叠)。
步骤BN-(4-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺的制备 根据实施例1步骤F的方法制备，使用(4-(1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺(0.040g，0.0702mmol)替换1-(4-(1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-苯乙酰基)硫脲。产品被获得为白色粉末(7mg，20％)。LRMS(ESI+)94％纯度，220nm，m/z450(M+1)测得值；1H NMR(MeOD，400MHz)δ 8.34(d，J＝5Hz，1H)，7.85(m，2H)，7.56(m，2H)，7.42(m，1H)，7.35(m，1H)，7.06(m，2H)，6.49(d，J＝5Hz，1H)，1.64(s，4H). 实施例3 N-(3-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺的制备
步骤A4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶的制备 在N2下，将搅拌的1-(4-甲氧苄基)-4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(27.6g，70.0mmol；由实施例1步骤C获得)和TFA(53.9mL，700mmol)的混合物加热回流18小时。使反应冷却至室温，然后在真空中进行浓缩，使用甲苯(4 x 100mL)共沸除去残余的TFA。所得残余物用EtOAc(200mL)稀释和用饱和NaHCO3水溶液(100mL)小心地中和(pH＝8-9)。在室温下将双相悬浮液搅拌30分钟。对悬浮液进行过滤。所得固体通过甲苯共沸(2 x 200mL)进行干燥，从而获得产品(18.7g，97％)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 13.85(br s，1H)，8.40(m，2H)，8.15(m，1H)，7.91(s，1H)，7.66(m，1H)，6.65(m，1H). 步骤B4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶的制备 利用与Lynch，B等人，Can.J.Chem.1988，66，420-428中所述类似的吡唑烷基化方案。在N2下，向0℃下的搅拌的4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(0.250g，0.912mmol)、绝对EtOH(0.5mL)和1.5M乙醇钠-乙醇溶液(1.22mL，1.82mmol；由绝对EtOH和Na金属制备)的混合物中加入碘代甲烷(0.114mL，1.82mmol)。如同融冰一样使悬浮液缓缓升温至室温，并且在室温下继续搅拌18小时。反应在真空中浓缩，悬浮在DCM中和负载在制备TLC板上，用3％MeOH/DCM洗脱，从而分离两种吡唑区域异构体。期望的1-甲基异构体被获得为白色固体(49mg，19％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.44(d，J＝5Hz，1H)，8.17(m，2H)，7.85(s，1H)，7.41(m，1H)，6.49(d，J＝5Hz，1H)，4.18(s，3H). 步骤C3-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯胺的制备 根据实施例1步骤D的方法制备，使用4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(49mg，0.17mmol；由实施例3步骤B获得)替换1-(4-甲氧苄基)-4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶。产量22mg，42％。该产品不需要进一步纯化即可用于下一步骤中。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.34(d，J＝6Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.04(m，1H)，6.55(m，1H)，6.49(m，1H)，6.42(d，J＝6Hz，1H)，4.13(s，3H)，3.86(br s，2H). 步骤DN-(3-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺的制备 根据实施例2步骤A的方法制备，使用3-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯胺(22mg，0.085mmol；由Example 3步骤C获得)替换4-(1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯胺。此外，EDCI(94mg，0.51mmol)和((4-氟苯基)氨基甲酰基)环丙烷羧酸(117mg，0.51mmol)的量都增加。所得粗产品通过用EtOAc洗脱的制备TLC进行纯化。产品被获得为白色固体(1.4mg，3％)。LRMS(ESI+)97％纯度，220nm，m/z464(M+1)测得值；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 10.0(br s，1H)，8.35(d，J＝5Hz，1H)，8.10(s，1H)，7.78(m，1H)，7.76(s，1H)，7.45(m，2H)，7.23(m，1H)，7.07(m，2H)，6.41(d，J＝5Hz，1H)，4.14(s，3H)，1.81(m，2H)，1.62(m，2H)， 实施例4 N-(3-氟-4-(2-甲基-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺的制备
步骤A4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2-甲基-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶的制备 由4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(250mg，0.91mmol；由实施例3步骤A获得)根据实施例3步骤B的方法制备。两种吡唑区域异构体通过用3％ MeOH/DCM洗脱的制备TLC分离。期望的2-甲基异构体被获得为白色固体(63mg，23％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.57(d，J＝5Hz，1H)，8.16(m，2H)，7.91(s，1H)，7.38(m，1H)，6.36(d，J＝5Hz，1H)，4.27(s，3H). 步骤B3-氟-4-(2-甲基-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯胺的制备 根据实施例1步骤D的方法制备，使用4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(63mg，0.22mmol；由实施例4步骤A获得)替换1-(4-甲氧苄基)-4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶。产量22mg，30％。该产品不需要进一步纯化即可用于下一步骤中。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.48(d，J＝5Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.02(m，1H)，6.56(m，1H)，6.48(m，1H)，6.25(d，J＝5Hz，1H)，4.22(s，3H)，3.89(br s，2H). 步骤CN-(3-氟-4-(2-甲基-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺的制备 根据实施例3步骤D的方法制备，使用3-氟-4-(2-甲基-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯胺(22mg，0.085mmol；由实施例4步骤B获得)替换3-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯胺。所得粗产品通过用10％ MeOH/EtOAc洗脱的制备TLC进行纯化。产品被获得为白色固体(3.5mg，9％)。
LCMS(ESI+)99％纯度，220nm，m/z464(M+1)测得值；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 10.25(br s，1H)，8.48(m，2H)，7.85(s，1H)，7.77(m，1H)，7.47(m，2H)，7.29(m，1H)，7.20(m，1H)，7.05(m，2H)，6.25(m，1H)，4.22(s，3H)，1.81(m，2H)，1.65(m，2H). 实施例5 N-(3-氟-4-(3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基氨基甲硫酰基)-2-苯基乙酰胺的制备
步骤A5-((1-(4-甲氧苄基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基氨基)亚甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧己环-4，6-二酮的制备 将搅拌的三甲氧基甲烷(118mL，1077mmol)和2，2-二甲基-1，3-二氧己环-4，6-二酮(Meldrum′s酸)(15.5g，108mmol)的混合物加热回流1小时。立即将1-(4-甲氧苄基)-3-甲基-1H-吡唑-5-胺(23.4g，108mmol；根据Misra，R.N.等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.2003，13，1133-1136所述的方法制备)的原甲酸三甲酯(110mL，1075mmol)悬浮液加入其中，并且在N2下将暗橙色反应物回流3小时。冷却至室温之后，反应在真空中浓缩，使用甲苯(3 x 100mL)共沸除去残余的原甲酸三甲酯。所得深橙色残余物与乙醚(200mL)一起研磨/用其进行超声处理。将所得桃红色固体过滤，用乙醚(3 x 50mL)洗涤。产量28.0g，70％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.13(d，J＝11Hz，1H)，8.06(d，J＝11Hz，1H)，7.10(d，J＝9Hz，2H)，6.87(d，J＝9Hz，2H)，6.32(s，1H)，5.19(s，2H)，3.70(s，3H)，2.14(s，3H)，1.65(s，6H). 步骤B1-(4-甲氧苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-醇的制备 根据实施例1步骤B方法制备，使用5-((1-(4-甲氧苄基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基氨基)-亚甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧己环-4，6-二酮(9.3g，25mmol)替换5-((1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑-5-基氨基)亚甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧己环-4，6-二酮和反应在220℃而不是240℃下进行。所得粗产品用Biotage Flash 65纯化，用1:1EtOAc/己烷、纯EtOAc和然后5％MeOH/EtOAc洗脱，从而洗脱出产品。产品被获得为浅黄色固体(5.0g，74％)。 1H NMR(400MHz，CDCl3+几滴DMSO-d6)δ 11.34(br s，1H)，7.91(br s，1H)，7.21(d，J＝9Hz，2H)，6.80(d，J＝9Hz，2H)，6.32(brs，1H)，5.44(s，2H)，3.74(s，3H)，2.63(s，3H). 步骤C1-(4-甲氧苄基)-4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶的制备 根据实施例1步骤C的方法制备，使用1-(4-甲氧苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-醇(2.69g，10.0mmol)替换1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-醇和在后处理期间用EtOAc替换DCM。产品被获得为米黄色固体(3.90g，96％)，和无需进一步纯化即可用于下一步骤中。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.36(d，J＝5Hz，1H)，8.16(m，2H)，7.37(m，1H)，7.34(d，J＝9Hz，2H)，6.83(d，J＝9Hz，2H)，6.27(d，J＝5Hz，1H)，5.58(s，2H)，3.76(s，3H)，2.65(s，3H). 步骤D4-(1-(4-甲氧苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯胺的制备 根据实施例1步骤D的方法制备，使用1-(4-甲氧苄基)-4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(7.4g，18mmol)替换1-(4-甲氧苄基)-4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶，和在后处理期间使用EtOAc替换DCM。获得胶状产品(7.2g，94％)，无需进一步纯化即可用于下一步骤中。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.25(d，J＝5Hz，1H)，7.30(d，J＝9Hz，2H)，7.00(m，1H)，6.82(d，J＝9Hz，2H)，6.54(m，1H)，6.48(m，1H)，6.16(d，J＝5Hz，1H)，5.55(s，2H)，3.83(br s，2H)，3.75(s，3H)，2.71(s，3H). 步骤E1-(4-(1-(4-甲氧苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-苯乙酰基)硫脲的制备 根据实施例1步骤E的方法制备，使用4-(1-(4-甲氧苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯胺(378mg，1.00mmol)替换4-(1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯胺，和使用1:1乙醇/甲苯(2mL)作为溶剂。所得粗产品通过用1:1EtOAc/己烷洗脱的制备TLC进行纯化。所得固体进一步通过以下方法进行纯化，在热乙醇(10mL)中浸提和在热乙醇中研磨，随后冷却至室温和进行过滤。产量260mg，46％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 12.48(s，1H)，8.59(s，1H)，8.28(d，J＝6Hz，1H)，7.91(d，J＝11Hz，1H)，7.42(m，4H)，7.31(m，5H)，6.83(d，J＝9Hz，2H)，6.19(d，J＝6Hz，1H)，5.56(s，2H)，3.76(s，3H)，3.75(s，2H)，2.70(s，3H). 步骤FN-(3-氟-4-(3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基氨基甲硫酰基)-2-苯乙酰胺的制备 根据实施例1步骤F的方法制备，使用1-(4-(1-(4-甲氧苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-苯乙酰基)硫脲(250mg，0.45mmol)替换1-(4-(1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-苯乙酰基)硫脲。所得粗产品通过用10％ MeOH/DCM洗脱的制备TLC进行纯化。产品被获得为白色粉末(120mg，61％)。
LRMS(APCI-)100％纯度，220nm，m/z434(M-1)测得值；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 13.32(s，1H)，12.51(s，1H)，11.84(s，1H)，8.29(d，J＝5Hz，1H)，8.03(m，1H)，7.52(m，2H)，7.36(m，5H)，6.23(d，J＝5Hz，1H)，3.84(s，2H)，2.62(s，3H). 实施例6 N-(3-氟-4-(3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺的制备
步骤A1-((4-氟苯基)氨基甲酰基)环丙烷羰基氟化物的制备 基于Ryan，K.等人，Tetrahedron，2000，56，3309-3318的方法。向100mL圆底烧瓶中加入2，4，6-三氟-1，3，5-三嗪(2.66mL，19.7mmol)和DCM(25mL)，然后在氮气下，将1-((4-氟苯基)氨基甲酰基)环丙烷羧酸(2.20g，9.86mmol)和吡啶(0.797mL，9.86mmol)的DCM(20mL)混合物加入其中。将反应混合物搅拌2小时，然后用水稀释(50mL)。将有机层分离，用硫酸钠干燥、过滤和进行浓缩，从而提供为白色固体的酰基氟。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.44(s，1H)，7.61(m，2H)，7.17(m，2H)，1.69(m，4H). 步骤BN-(4-(1-(4-甲氧苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺 在N2下，将搅拌的4-(1-(4-甲氧苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯胺(1.89g，5.00mmol；如实施例5步骤D所述制备)、1-((4-氟苯基)氨基甲酰基)环丙烷羰基氟(1.69g，7.50mmol；由实施例6步骤A获得)和无水THF(50mL)的混合物加热回流22小时。反应混合物在真空中浓缩，和通过Biotage Flash 4OM进行部分纯化，用1:1EtOAc/己烷、3:1EtOAc/己烷和然后纯EtOAc(1L)洗脱。所得产品再在Biotage Flash 40M上进行色谱分离，用1％ MeOH/DCM然后1.5％MeOH/DCM洗脱，从而洗脱出产品。获得为蜡状固体的产品(1.79g，61％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 10.01(s，1H)，8.27(m，2H)，7.73(m，1H)，7.46(m，2H)，7.25(m，4H)，7.06(m，2H)，6.82(d，J＝9Hz，2H)，6.14(d，J＝6Hz，1H)，5.56(s，2H)，3.75(s，3H)，2.71(s，3H)，1.78(m，2H)，1.60(m，2H). 步骤CN-(3-氟-4-(3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺的制备 根据实施例1步骤F的方法制备，使用N-(4-(1-(4-甲氧苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺(320mg，0.55mmol)替换1-(4-(1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-苯乙酰基)硫脲。所得粗产品通过用10％MeOH/DCM洗脱的制备TLC进行纯化。产量180mg。
LRMS(APCI-)100％纯度，220nm，m/z 462(M-1)测得值；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 13.29(s，1H)，10.39(s，1H)，10.01(s，1H)，8.26(d，J＝6Hz，1H)，7.91(m，1H)，7.64(m，2H)，7.51(m，1H)，7.43(m，1H)，7.16(m，2H)，6.17(d，J＝6Hz，1H)，2.62(s，3H)，1.48(m，4H). 实施例7 N-(3-氟-4-(3-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-炔基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺的制备
步骤A1-(4-甲氧苄基)-4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-3-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶的制备 在室温下，在N2下向搅拌的4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(16.7g，60.9mmol；由实施例3步骤A获得)的DMF(250mL)溶液中加入新近研磨的氢氧化钾(10.3g，183mmol)，随后加入碘(23.2g，91.4mmol)。在室温下将暗反应物搅拌18小时，用箔片盖上以使曝光最小化。然后，将反应加热至50℃，保持3小时。使上述反应冷却至室温。经套管将粗反应混合物传送入搅拌的1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(11.1g，70.7mmol)的DMF(100mL)溶液中，所述溶液在N2下，在冰浴中冷却。在室温下，将反应在N2下搅拌18小时。然后，混合物用DCM(1L)稀释和用5％ Na2S2O3水溶液(1L)洗涤。所得水相用DCM(2 x200mL)进行反提取。合并的有机相用水(4x500mL)洗涤，进行干燥(Na2SO4)、过滤和真空浓缩。将所得残余物与DCM(100mL)一起研磨，并且通过过滤将不溶性固体除去。所得滤液用Biotage Flash 65纯化，用10％ EtOAc/己烷、20％ EtOAc/己烷和然后30％ EtOAc/己烷洗脱，从而洗脱出期望的产品。产品被获得为浅黄色固体(16.6g，47％)。 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.42(d，J＝6Hz，1H)，8.16(m，2H)，7.38(d，J＝9Hz，2H)，7.34(m，1H)，6.84(d，J＝9Hz，2H)，6.36(d，J＝6Hz，1H)，5.63(s，2H)，3.77(s，3H). 步骤B4-(1-(4-甲氧苄基)-3-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯胺的制备 在N2下，将搅拌的1-(4-甲氧苄基)-4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-3-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(10.4g，20.0mmol)、氯化亚锡二水合物(22.6g，100.0mmol)和绝对EtOH(200mL)加热至65℃，保持1.5小时。冷却至室温之后，在真空中对反应进行浓缩，然后用DCM(1.00mL)和水(100mL)稀释。将2N NaOH水溶液加入其中，直至水相的pH值在11-12的范围内为止。将双相悬浮液滤过硅藻土垫片，用DCM(3 x 100mL)冲洗。将过滤后的两相分离，和所得水相用DCM(3 x 75mL)进行再提取。对合并的有机相进行干燥(Na2SO4)、过滤和浓缩。产量7.90g，78％。该产品不需要进一步纯化即可用于下一步骤中。 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.30(d，J＝6Hz，1H)，7.35(d，J＝9Hz，2H)，7.03(t，J＝9Hz，1H)，6.83(d，J＝9Hz，2H)，6.53(m，2H)，6.24(m，1H)，5.61(s，2H)，3.81(s，2H)，3.76(s，3H). 步骤CN-(4-(1-(4-甲氧苄基)-3-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺的制备 在室温下，在N2中向搅拌的1-((4-氟苯基)氨基甲酰基)环丙烷羧酸(0.341g，1.53mmol；由环丙烷-1，1-二羧酸和4-氟苯胺使用WO2005/030140和Shih和Rankin，Synth.Comm.，1996，26(4)，833-836的方法制备)、催化DMF(5微升)和THF(5mL)的混合物中加入草酰二氯(0.194g，1.53mmol)。在室温下将上述反应搅拌30分钟，有CO2产生。然后将4-(1-(4-甲氧苄基)-3-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯胺(0.500g，1.02mmol)以THF(2mL)溶液加入其中。在室温下搅拌1小时之后，反应混合物用5％MeOH/DCM(100mL)、饱和NaHCO3水溶液(25mL)和水(125mL)稀释。将混浊的各相滤过硅藻土。将各相分离，和所得有机相用1N NaOH(50mL)洗涤，然后用盐水(50mL)洗涤。对有机相进行干燥(Na2SO4)、过滤和真空浓缩。所得残余物与乙醚(50mL)一起研磨和进行过滤。将固体除去。对滤液进行浓缩，和所得残余物通过用10％ MeOH/DCM洗脱的制备TLC进行纯化。所得产品不需进一步纯化即可用于下一步骤中。产量25mg，2.5％。LRMS(APCI+)m/z 696(M+1)检测值。
步骤D1-甲基-4-(丙-2-炔基)哌嗪的制备 向搅拌的、冷却的1-甲基哌嗪(10.0g，100.0mmol)和碳酸铯(32.6g，100.0mmol)的丙酮(200mL)悬浮液中加入3-溴丙-1-炔(11.0mL，100mmol)(80％甲苯溶液)。在室温下，在N2中将上述反应搅拌18小时。所得悬浮液用乙醚(200mL)稀释和进行过滤，所得滤液在真空中进行浓缩。将所得残余物再悬浮在乙醚(100mL)中和进行再过滤。对滤液进行浓缩，得到橙色油(8.2g)。在高真空下对产品进行蒸馏。产品在95-120℃的头部温度下蒸馏。产品被获得为无色油(5.46g，32％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 3.31(m，2H)，2.89(m，1H)，2.3-2.6(m，8H)，2.30(m，3H). 步骤EN-(4-(1-(4-甲氧苄基)-3-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-炔基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺的制备 搅拌的N-(4-(1-(4-甲氧苄基)-3-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺(25mg，0.036mmol)、1-甲基-4-(丙-2-炔基)哌嗪(10mg，0.072mmol；由实施例7步骤D获得)、碘化铜(I)(0.3mg，0.002mmol)、三乙胺(0.25mL，1.8mmol)和THF(0.5mL)混合物用N2鼓泡2分钟，然后将四(三苯基膦)钯(2mg，0.002mmol)加入其中。将密封的反应加热至50℃，保持18小时。将另外的1-甲基-4-(丙-2-炔基)哌嗪(10mg，0.07mmol)、碘化铜(I)(0.3mg，0.002mmol)和四(三苯基膦)钯(2mg，0.002mmol)加入其中，并且在80℃下继续加热5小时。冷却至室温之后，将所有反应混合物直接负载在制备TLC板上，用10％ MeOH(含有7N NH3)的CHCl3溶液洗涤。获得为蜡状固体的产品(10mg，37％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 10.06(s，1H)，8.30(d，J＝6Hz，1H)，8.25(s，1H)，7.77(m，1H)，7.45(m，2H)，7.34(d，J＝9Hz，2H)，7.24(m，2H)，7.06(m，2H)，6.82(d，J＝9Hz，2H)，6.25(d，J＝6Hz，1H)，5.60(s，2H)，3.76(s，3H)，3.55(s，2H)，2.68(m，4H)，2.39(m，4H)，2.23(s，3H)，1.81(m，2H)，1.62(m，2H). 步骤FN-(3-氟-4-(3-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-炔基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺的制备 根据实施例1步骤F的方法制备，使用N-(4-(1-(4-甲氧苄基)-3-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-炔基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺(10mg，0.01mmol)替换1-(4-(1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-苯乙酰基)硫脲。所得粗产品通过制备TLC进行纯化，使用10％MeOH(含有7N NH3)的CHCl3溶液洗脱。获得为蜡状固体的产品(4mg，44％)。
LRMS(APCI+)92％纯度，220nm，m/z586(M+1)测得值；1H NMR(400MHz，MeOD-d3)δ 8.24(d，J＝5Hz，1H)，7.81(m，1H)，7.51(m，2H)，7.36(m，1H)，7.28(m，1H)，7.03(m，2H)，6.29(d，J＝5Hz，1H)，3.60(s，2H)，2.69(m，4H)，2.36(m，4H)，2.16(s，3H)，1.60(m，4H). 实施例8 N-(3-氟-4-(3-(2-羟乙基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺的制备
步骤A4-(1-(4-甲氧苄基)-3-乙烯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯胺的制备 搅拌的4-(1-(4-甲氧苄基)-3-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯胺(2.45g，5.00mmol；如实施例7步骤B中制备)、乙烯基三氟硼酸钾(0.804g，6.00mmol)、三乙胺(0.693mL，5.00mmol)和正丙醇(20mL)的混合物用N2鼓泡5分钟，然后将Pd(dppf)Cl2(82mg，0.10mmol)加入其中。将密封的反应在100℃下加热2小时。将产品和残余的原料与催化剂和其它副产品分离，并且使其再经受如下所述的反应条件。在真空下对上述反应进行浓缩。将所得残余物分配在DCM(30mL)和水(30mL)之间。将各相分离，和所得水相用DCM(2 x 10mL)进行再提取。对合并的有机相进行干燥(Na2SO4)、过滤和真空浓缩。通过Biotage Flash 40将粗产品与催化剂和其它副产品分离，用20％EtOAc/己烷和然后用1:1EtOAc/己烷洗脱。使产品和原料(1H NMR测定为1:1比例)再经受与以上所述相同的反应条件。在100℃下2小时之后，所有原料都被消耗。在进行后处理和如上所述的Biotage Flash 40纯化之后，获得为灰白色固体的产品(1.29g，66％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)d 8.27(d，J＝6Hz，1H)，7.33(d，J＝9Hz，2H)，7.18(m，1H)，7.01(t，J＝9Hz，1H)，6.82(d，J＝9Hz，2H)，6.52(m，2H)，6.34(m，1H)，6.23(m1H)，5.62(s，2H)，5.45(m，1H)，3.81(br s，2H)，3.76(s，3H). 步骤BN-(4-(1-(4-甲氧苄基)-3-乙烯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺的制备 根据实施例7步骤C的方法制备，使用4-(1-(4-甲氧苄基)-3-乙烯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯胺(0.781g，2.00mmol；由实施例8步骤C获得)替换4-(1-(4-甲氧苄基)-3-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯胺。粗产品通过Biotage Flash 40M进行纯化，用20％EtOAc/己烷、1:1EtOAc/己烷和然后纯EtOAc洗脱。获得为蜡状固体的产品(479mg，39％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.07(s，1H)，8.28(d，J＝5Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.77(m，1H)，7.46(m，2H)，7.33(d，J＝9Hz，2H)，7.1-7.3(m，3H)，7.07(t，J＝9Hz，2H)，6.82(d，J＝9Hz，2H)，6.31(d，J＝18Hz，1H)，6.21(d，J＝5Hz，1H)，5.62(s，2H)，5.45(d，J＝13Hz，1H)，3.75(s，3H)，1.80(m，2H)，1.60(m，2H). 步骤CN-(4-(1-(4-甲氧苄基)-3-(2-羟乙基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺的制备 向搅拌的N-(4-(1-(4-甲氧苄基)-3-乙烯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺(0.357g，0.60mmol)的THF(5mL)溶液中加入9-BBN(3.60mL，1.80mmol)的0.5M THF溶液。在室温下将上述反应搅拌18小时。在冰浴中对反应进行冷却，然后通过加入2N NaOH水溶液(3mL)将其猝灭。在冰浴中搅拌10分钟之后，将30％过氧化氢水溶液(0.577mL，6.00mmol)加入其中。将反应混合物分配在水(20mL)和EtOAc(20mL)之间。将各相分离，和所得水相用EtOAc(2 x 10mL)进行再提取。合并的有机相用盐水(20mL)洗涤、进行干燥(Na2SO4)、过滤和浓缩。所得粗产品用Biotage Flash 40进行部分纯化，用30％EtOAc/己烷、1:1EtOAc/己烷、2:1EtOAc/己烷和然后纯EtOAc洗脱。所得固体通过制备TLC进行进一步纯化，使用5％MeOH(含有7N NH3)的DCM溶液洗脱。获得为蜡状白色固体的产品(179mg，48％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 10.18(s，1H)，8.49(s，1H)，8.28(d，J＝6Hz，1H)，7.75(m，1H)，7.46(m，2H)，7.32(d，J＝9Hz，2H)，7.27(m，1H，与CHCl3重叠)，7.18(t，J＝9Hz，1H)，7.06(t，J＝9Hz，2H)，6.83(d，J＝9Hz，2H)，6.17(d，J＝6Hz，1H)，5.57(s，2H)，4.09(m，2H)，3.76(s，3H)，3.36(t，J＝6Hz，2H)，2.76(s，1H)，1.80(m，2H)，1.63(m，2H). 步骤DN-(3-氟-4-(3-(2-羟乙基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺的制备 根据实施例1步骤F的方法制备，使用N-(4-(1-(4-甲氧苄基)-3-(2-羟乙基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺(20mg，0.033mmol)替换1-(4-(1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-苯乙酰基)硫脲，还进行以下变型。在真空中使用甲苯(3 x 5mL)共沸除去TFA之后，所得粗产品未经进一步纯化即可用于皂化所得的TFA-酯的下一步骤中。将粗产品溶于MeOH(1mL)中，并且将K2CO3(22mg，0.16mmol)的水(0.5mL)溶液加入其中。在室温下将暗混合物剧烈搅拌45分钟。在真空下对上述混合物进行浓缩。将所得残余物分配在EtOAc(10mL)和1:1水/饱和NaHCO3(10mL)混合物之间。将各相分离，和所得水相用EtOAc(2 x 5mL)进行再提取。对合并的有机相进行干燥(Na2SO4)、过滤和浓缩。所得粗产品通过用10％MeOH/DCM洗脱的制备TLC进行纯化。产品被获得为白色粉末(5mg，31％)。
LCMS(ESI+)99％纯度，220nm，m/z 494(M+1)测得值；1H NMR(400MHz，THF-d8)δ 12.36(br s，0.7H)，10.83(s，0.3H；吡唑互变异构体)，10.29(s，1H)，9.52(s，1H)，8.16(d，J＝5Hz，1H)，7.91(m，1H)，7.61(m，2H)，7.40(m，1H)，7.29(t，J＝9Hz，1H)，7.04(t，J＝9Hz，2H)，6.14(d，J＝5Hz，1H)，3.93(m，2H)，3.63(t，J＝6Hz，1H)，3.25(t，J＝7Hz，2H)，1.58(m，4H). 实施例9 N-(3-氟-4-(3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺的制备
步骤AN-(3-氟-4-(1-(4-甲氧苄基)-3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺的制备 向在N2下，在冰浴中冷却的搅拌的N-(4-(1-(4-甲氧苄基)-3-(2-羟乙基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺(100mg，0.16mmol；如实施例8步骤C中制备)、DIEA(0.057mL，0.33mmol)和氯仿(5mL)混合物中加入甲磺酰氯(0.0189mL，0.244mmol)。使上述反应如同融冰一样缓慢升温至室温。在室温下将上述溶液搅拌30分钟。将部分反应混合物(1.25mL)转入第二烧瓶中和在真空中进行浓缩。向所得残余物中加入1-甲基哌嗪(0.023mL，0.20mmol)。将均匀的反应混合物加热至100℃，保持1小时。将粗产品分配在DCM(2mL)和1:1饱和NaHCO3水溶液/水混合物(2mL)之间。将各相分离，和对有机相进行干燥(Na2SO4)和将其直接负载在制备TLC板上，用10％ MeOH(含有7N NH3)的CHCl3溶液洗脱。产量4mg，12％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 10.02(s，1H)，8.36(s，1H)，8.28(d，J＝6Hz，1H)，7.76(m，1H)，7.47(m，2H)，7.30(d，J＝9Hz，2H)，7.26(m，1H，与CHCl3重叠)，7.18(t，J＝9Hz，1H)，7.06(t，J＝9Hz，2H)，6.82(d，J＝9Hz，2H)，6.18(d，J＝6Hz，1H)，5.57(s，2H)，3.76(s，3H)，3.29(m，2H)，2.93(m，2H)，2.5-2.8(m，8H)，2.42(s，3H)，1.82(m，2H)，1.64(m，2H). 步骤BN-(3-氟-4-(3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺的制备 将搅拌的N-(4-(1-(4-甲氧苄基)-3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺(4mg，0.006mmol)和TFA(0.5mL)混合物加热至70℃，保持18小时。对混合物进行真空浓缩，使用甲苯(2 x 5mL)以共沸除去残余的TFA。将所得残余物分配在EtOAc(5mL)和1:1水/饱和NaHCO3(5mL)混合物之间。将各相分离，和所得水相用EtOAc(2 x 2mL)进行再提取。在真空中对合并的有机相进行浓缩。将所得残余物负载在制备TLC板上，使用10％MeOH(含有7N NH3)的CHCl3溶液洗脱。所得产品在Waters SepPak硅胶柱(2g二氧化硅)上进行进一步纯化，用DCM、5％ MeOH/DCM和然后5％ MeOH(含有7N NH3)的DCM溶液洗脱，从而洗脱出产品。获得为蜡状固体的产品(1.2mg，34％)。
LCMS(ESI+)93％纯度，220nm，m/z 576(M+1)测得值；1H NMR(400MHz，MeOD-d3)δ 8.27(d，J＝6Hz，1H)，7.84(m，1H)，7.55(m，2H)，7.43(m，1H)，7.37(t，J＝9Hz，1H)，7.07(t，J＝9Hz，2H)，6.29(d，J＝6Hz，1H)，3.65(m，1H，重叠MeOD)，3.57(m，1H)，2.94(m，2H)，2.64(m，8H)，2.37(s，3H)，1.64(m，4H). 实施例10 N-(3-氟-4-(3-(2-吗啉子基乙基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)-1，1-二羧酰胺的制备
步骤AN-(3-氟-4-(1-(4-甲氧苄基)-3-(2-吗啉子基乙基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺的制备 根据实施例9步骤A的方法制备，使用吗啉(0.018mL，0.20mmol)替换1-甲基哌嗪。产量4mg，10％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 10.04(s，1H)，8.27(d，J＝6Hz，1H)，8.16(s，1H)，7.78(m，1H)，7.47(m，2H)，7.29(d，J＝9Hz，2H)，7.26(m，1H)，7.20(t，J＝9Hz，1H)，7.07(t，J＝9Hz，2H)，6.82(d，J＝9Hz，2H)，6.17(d，J＝6Hz，1H)，5.57(s，2H)，3.76(s，3H)，3.74(m，4H)，3.35(m，2H)，2.97(m，2H)，2.63(m，4H)，1.81(m，2H)，1.61(m，2H). 步骤BN-(3-氟-4-(3-(2-吗啉子基乙基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺的制备 根据实施例9步骤B的方法制备，使用N-(3-氟-4-(1-(4-甲氧苄基)-3-(2-吗啉子基乙基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺(4mg，0.006mmol；由实施例10步骤A获得)替换N-(4-(1-(4-甲氧苄基)-3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺。产量0.5mg，13％。
LCMS(ESI+)86％纯度，220nm，m/z 563(M+1)测得值；1H NMR(400MHz，MeOD-d3)δ 8.27(d，J＝6Hz，1H)，7.84(m，1H)，7.55(m，2H)，7.42(m，1H)，7.37(t，J＝9Hz，1H)，7.07(t，J＝9Hz，2H)，6.29(d，J＝6Hz，1H)，3.69(m，4H)，3.2-3.7(m，2H，重叠MeOD)，2.94(m，2H)，2.62(m，4H)，1.64(m，4H). 实施例11 N-(3-氟-4-(3-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺
步骤AN-(3-氟-4-(1-(4-甲氧苄基)-3-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺的制备 根据实施例9步骤A的方法制备，使用哌啶(0.020mL，0.20mmol)替换1-甲基哌嗪。产量5mg，7％。 1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 10.01(s，1H)，8.31(s，1H)，8.26(d，J＝6Hz，1H)，7.75(m，1H)，7.46(m，2H)，7.29(d，J＝9Hz，2H)，7.26(m，1H)，7.19(t，J＝9Hz，1H)，7.06(m，2H)，6.82(d，J＝9Hz，2H).6.15(d，J＝6Hz，1H)，5.57(s，2H)，3.76(s，3H)，3.32(m，2H)，2.90(m，2H)，2 54(m，4H)，1.79(m，2H)，1.60(m，2H)，1.60(m，4H)，1.42(m，2H). 步骤BN-(3-氟-4-(3-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺的制备 根据实施例9步骤B的方法制备，使用N-(3-氟-4-(1-(4-甲氧苄基)-3-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺(5mg，0.007mmol；由实施例11步骤A获得)替换N-(4-(1-(4-甲氧苄基)-3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺。产量0.9mg。LCMS(ESI+)88％纯度，220nm，m/z 561(M+1)测得值；1H NMR(400MHz，MeOD-d3)δ 8.28(m，1H)，7.88(m，1H)，7.58(m，2H)，7.43(m，1H)，7.37(m，1H)，7.07(m，2H)，6.30(m，1H)，3.2-3.7(m，6H，重叠MeOD)，3.01(m，2H)，2.71(m，4H)，1.65(m，4H)，1.50(m，2H). 实施例12 N-(3-氟-4-(3-(2-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺的制备
步骤AN-(3-氟-4-(3-(2-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)乙基)-1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺的制备 根据实施例9步骤A的方法制备，使用哌啶-4-基甲醇(23mg，0.20mmol)替换1-甲基哌嗪。产量1mg(3％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 10.04(s，1H)，8.91(s，1H)，8.30(d，J＝6Hz，1H)，7.80(m，1H)，7.50(m，2H)，7.29(d，J＝9Hz，2H)，7.27(m，1H)，7.21(t，J＝9Hz，1H)，7.03(t，J＝9Hz，2H)，6.82(d，J＝9Hz，2H)，6.21(d，J＝6Hz，1H)，5.55(s，2H)，3.76(s，3H)，3.57(m，2H)，3.48(d，J＝6Hz，2H)，3.36(m，4H)，2.55(m，2H)，1.82(m，4H)，1.67(m，6H). 步骤BN-(3-氟-4-(3-(2-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺的制备 根据实施例8步骤D的方法制备，使用N-(3-氟-4-(3-(2-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)乙基)-1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺(1mg，0.001mmol)替换N-(4-(1-(4-甲氧苄基)-3-(2-羟乙基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺。所得粗产品通过制备TLC进行纯化，使用10％MeOH(含有7N NH3)的DCM溶液洗脱。所得产品在Waters SepPak硅胶柱(2g二氧化硅)上进行进一步纯化，用DCM、5％MeOH/DCM和然后5％MeOH(含有7N NH3)的DCM溶液洗脱，从而洗脱出产品。获得为蜡状固体的产品(0.8mg，85％)。
LRMS(ESI+)m/z 591(M+1)测得值；1H NMR(400MHz，MeOD-d3)δ 8.31(d，J＝6Hz，1H)，7.88(m，1H)，7.56(m，2H)，7.42(m，2H)，7.07(t，J＝9Hz，2H)，6.34(d，J＝6Hz，1H)，3.56(m，4H)，3.46(m，4H)，3.13(m，2H)，3.04(m，2H)，2.02(m，2H)，1.78(m，1H)，1.65(m，4H). 实施例13 N-(4-氟苯基)-N-(4-(3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺的制备
步骤A1-(4-甲氧苄基)-3-甲基-4-(4-硝基苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶的制备 在氮气下，向可密封的20mL试管中加入1-(4-甲氧苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-醇(0.150g，0.557mmol；如实施例5步骤B中制备)、1-氟-4-硝基苯(0.0786g，0.557mmol)、Cs2CO3(0.272g，0.836mmol)和DMA(4mL)。在90℃下将反应混合物加热2小时，然后冷却至室温，用水(10mL)稀释和用EtOAc(15mL)提取。有机层用硫酸钠干燥、进行过滤和浓缩。所得粗产品通过Biotage 4OS柱进行纯化，用己烷/EtOAc 3:1和然后EtOAc洗脱。获得为灰白色固体的产品(185mg，79％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.39(d，J＝5.1Hz，1H)，8.32(d，J＝9.4Hz，1H)，7.34(d，J＝8.6Hz，1H)，7.26(d，J＝9.4Hz，1H)，6.84(d，J＝8.6Hz，1H)，6.40(d，J＝5.5Hz，1H)，3.77(s，3H)，2.58(s，3H).LRMS(esi pos)m/e 391(M+1). 步骤B4-(1-(4-甲氧苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯胺的制备 向带有搅拌棒的含有1-(4-甲氧苄基)-3-甲基-4-(4-硝基苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(0.185g，0.474mmol)的100mL圆底烧瓶中加入MeOH(10mL)和THF(10mL)，随后向其中加入锌(0.155g，2.37mmol)。随后，在搅拌的同时将饱和NH4Cl溶液(0.5mL)加入其中。将浓HCl(0.5mL)加入其中，直至所有的固体溶解(除了一些锌粉)和pH值降低至2为止。在室温下将反应搅拌18小时。对反应进行浓缩和将其分配在EtOAc(100mL)和1:1饱和NaHCO3/水(100mL)之间。所得水相用EtOAc(75mL)洗涤。合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，进行干燥(Na2SO4)、过滤和真空浓缩。获得为黄色胶状的产品(160mg，82％)。LRMS(esi pos)m/e 361(M+1)。
步骤CN-(4-氟苯基)-N-(4-(1-(4-甲氧苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺的制备 向100mL圆底烧瓶中加入1-((4-氟苯基)氨基甲酰基)环丙烷羧酸(0.3516g，0.9767mmol；由环丙烷-1，1-二羧酸和4-氟苯胺在THF(25mL)中利用WO 2005/030140和Shin和Rankin，Synth.Comm.，1996；26(4)，833-836的方法制备)。随后，将催化剂DMF(10微升)加入其中。在搅拌的同时，将草酰二氯(0.08387mL，0.9767mmol)加入其中。将反应混合物搅拌30分钟，并且将4-(1-(4-甲氧苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯胺(0.160g，0.3907mmol)的THF(2mL)溶液加入其中。将反应混合物搅拌1小时，用水(50mL)和饱和NaHCO3(50mL)稀释。反应混合物用EtOAc提取，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，进行过滤和浓缩。反应混合物通过用EtOAc洗脱的制备TLC(0.5mm)纯化。获得为白色固体的产品(90mg，28％)。LRMS(esi pos)m/e566(M+1)。
步骤DN-(4-氟苯基)-N-(4-(3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺的制备 向40mL管形瓶中充入N-(4-(1-(4-甲氧苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺(90mg，0.11mmol)和TFA(2.0mL)。在氮气下将反应混合物在65℃下加热2小时，用饱和Na2CO3(15mL)稀释和用EtOAc提取。有机层用硫酸钠干燥、进行过滤和浓缩。所得粗物质通过用EtOAc/MeOH(9:1)洗脱的制备TLC(0.5mm)纯化，提供为白色固体的产品。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.22(d，J＝5.5Hz，1H)，7.71(d，J＝9.0Hz，2H)，7.56(m，2H)，7.22(d，J＝9.0Hz，2H)，7.06(t，J＝9.0Hz，2H)，6.27(d，J＝5.5Hz，1H)，2.68(s，3H)，1.64(s，4H).LRMS(esi pos)m/e 446(M+1). 实施例14 N-(2-氯-5-甲基-4-(3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺的制备
步骤A4-(5-氯-2-甲基-4-硝基苯氧基)-1-(4-甲氧苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶的制备 由1-(4-甲氧苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-醇(0.150g，0.557mmol；如实施例5步骤B制备)和1-氯-5-氟-4-甲基-2-硝基苯(0.106g，0.557mmol)根据实施例13步骤A的方法制备。通过Biotage4OS柱进行纯化，用3:1己烷/EtOAc和然后EtOAc洗脱，从而获得为灰白色固体的产品(184mg，75％)。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ 8.36(d，J＝5.1Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.35(d，J＝9.0Hz，1H)，7.21(s，1H)，6.84(d，J＝8.6Hz，1H)，6.23(d，J＝5.1Hz，1H)，5.58(s，1H)，3.77(s，3H)，2.63(s，3H)，2.31(s，3H).LRMS(APCI pos)m/e 439(M+1). 步骤B2-氯-4-(1-(4-甲氧苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-5-甲基苯胺的制备 由1-(4-甲氧苄基)-4-(5-氯-2-甲基-4-硝基苯氧基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(0.184g，0.419mmol)根据实施例13步骤B的方法制备。获得为红色胶状的产品(170mg，48％)。LRMS(esi pos)m/e409(M+1)。
步骤CN-(2-氯-4-(1-(4-甲氧苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-5-甲基苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺的制备 由1-((4-氟苯基)氨基甲酰基)环丙烷羧酸(0.1796g，0.4989mmol；由环丙烷-1，1-二羧酸和4-氟苯胺使用WO2005/030140和Shih和Rankin，Synth.Comm.1996，26(4)，833-836的方法制备)和4-(1-(4-甲氧苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-2-氯-5-甲基苯胺(0.170g，0.1996mmol)根据实施例13步骤C的方法制备。用EtOAc洗脱的制备TLC(0.5mm)纯化。获得为橙色固体的产品(23mg，17％)。LRMS(esi pos)m/e 614(M+1)。
步骤DN-(2-氯-5-甲基-4-(3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺的制备 由N-(4-(1-(4-甲氧苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-2-氯-5-甲基苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺(23mg，0.034mmol)根据实施例13步骤D的方法制备。用EtOAc/MeOH(9:1)洗脱的制备TLC(0.5mm)纯化，提供为白色固体的产品(6mg，33％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.24(d，J＝5.5Hz，1H)，8.09(s，1H)，7.55(m，2H)，7.35(s，1H)，7.08(t，J＝8.8Hz，2H)，6.19(d，J＝5.5Hz，1H)，2.71(s，3H)，2.18(s，3H)，1.73(m，4H).LRMS(esi pos)m/e 494(M+1). 实施例15 N-(3-氰基-4-(3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺的制备
步骤A4-(5-氯-2-甲基-4-硝基苯氧基)-1-(4-甲氧苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶的制备 由1-(4-甲氧苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-醇(0.150g，0.557mmol；如实施例5步骤B中制备)和2-氟-5-硝基苯甲腈(0.0925g，0.557mmol)根据实施例13步骤A的方法制备。所得粗产品通过Biotage 4OS柱纯化，用3:1己烷/EtOAc和然后EtOAc洗脱，从而获得为灰白色固体的产品(200mg，69％)。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ 8.65(d，J＝2.7Hz，1H)，8.51(d，J＝5.5Hz，1H)，8.42(dd，J＝2.7，9.4Hz，1H)，7.35(d，J＝8.6Hz，2H)，7.17(d，J＝9.4Hz，1H)，6.84(d，J＝8.6Hz，2H)，6.60(d，J＝5.5Hz，1H)，5.60(s，2H)，3.77(s，3H)，2.53(s，3H).LRMS(esi pos)m/e 416(M+1). 步骤B5-氨基-2-(1-(4-甲氧苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苄腈的制备 由5-(1-(4-甲氧苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-2-硝基苯甲腈(0.200g，0.481mmol)根据实施例13步骤B的方法制备。获得为黄色胶状的产品(170mg，50％)。LRMS(esi pos)m/e 386(M+1)。
步骤CN-(3-氰基-4-(1-(4-甲氧苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺的制备 由1-((4-氟苯基)氨基甲酰基)环丙烷羧酸(0.2183g，0.6065mmol；由环丙烷-1，1-二羧酸和4-氟苯胺使用WO 2005/030140和Shin和Rankin，Synth.Comm.1996，26(4)，833-836的方法制备)和5-(1-(4-甲氧苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-2-氨基苄腈(0.170g，0.2426mmol)根据实施例13步骤C的方法制备。粗产品通过用EtOAc洗脱的制备TLC(0.5mm)纯化。获得为橙色固体的产品(80mg，29％)。LRMS(esi pos)m/e 591(M+1)。
步骤DN-(3-氰基-4-(3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺的制备 由N-(4-(1-(4-甲氧苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氰基苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺(80mg，0.069mmol)根据实施例13步骤D的方法制备。所得粗产品通过用EtOAc/MeOH(9:1)洗脱的制备TLC(0.5mm)纯化，产品被获得为白色固体(11mg，31％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.31(d，J＝5.5Hz，1H)，8.23(s，1H)，7.93(m，1H)，7.55(m，2H)，7.43(d，J＝9.0Hz，1H)，7.06(t，J＝8.8Hz，2H)，6.34(d，J＝5.5Hz，1H)，2.70(s，3H)，1.65(s，4H).LRMS(esi pos)m/e471(M+1). 实施例16 N-(3，4-二氯-4-(3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺的制备
步骤A4-(2，6-二氯-4-硝基苯氧基)-1-(4-甲氧苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶的制备 由1-(4-甲氧苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-醇(0.150g，0.557mmol；如实施例5步骤B中制备)和1，3-二氯-2-氟-5-硝基苯(0.117g，0.557mmol)根据实施例13步骤A的方法制备。所得粗产品通过Biotage4OS柱纯化，用3:1己烷/EtOAc和然后EtOAc洗脱，从而获得为灰白色固体的产品(195mg，73％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.37(s，1H)，8.29(d，J＝5.5Hz，1H)，7.37(d，J＝8.6Hz，2H)，6.85(d，J＝9.0Hz，2H)，5.93(d，J＝5.5Hz，1H)，5.58(s，2H)，3.77(s，3H)，2.75(s，3H).LRMS(esi pos)m/e 460(M+1). 步骤B3，5-二氯-4-(1-(4-甲氧苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯胺的制备 由1-(4-甲氧苄基)-4-(2，6-二氯-4-硝基苯氧基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(0.195g，0.425mmol)根据实施例13步骤B的方法制备。获得为黄色胶状的产品(170mg，35％)。LRMS(esi pos)m/e 430(M+1)。
步骤CN-(3，5-二氯-4-(1-(4-甲氧苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺的制备 由1-((4-氟苯基)氨基甲酰基)环丙烷羧酸(0.1354g，0.3762mmol；由环丙烷-1，1-二羧酸和4-氟苯胺使用WO 2005/030140和Shih和Rankin，Synth.Comm.1996，26(4)，833-836的方法制备)和4-(1-(4-甲氧苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3，5-二氯苯胺(0.170g，0.1505mmol)根据实施例13步骤C的方法制备。粗产品通过用EtOAc洗脱的制备TLC(0.5mm)纯化。获得为橙色固体的产品(12mg，7％)。LRMS(esi pos)m/e 634(M+1)。
步骤DN-(3，5-二氯-4-(3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺的制备 由N-(4-(1-(4-甲氧苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3，5-二氯苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺(12mg，0.011mmol)根据实施例13步骤D的方法制备。所得粗产品通过用EtOAc/MeOH(9:1)洗脱的制备TLC(0.5mm)纯化，从而提供为白色固体的产品(1.3mg，19％)。 1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.24(d，J＝5.9Hz，1H)，7.91(s，2H)，7.56(m，2H)，7.07(t，J＝8.8Hz，2H)，6.13(d，J＝5.5Hz，1H)，2.74(s，3H)，1.64(s，4H).LRMS(esi pos)m/e 514(M+1). 实施例17 N-(4-氟苯基)-N-(3-甲基-4-(3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺的制备
步骤A1-(4-甲氧苄基)-3-甲基-4-(2-甲基-4-硝基苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶的制备 由1-(4-甲氧苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-醇(0.150g，0.557mmol；如实施例5步骤B制备)和1-氟-2-甲基-4-硝基苯(0.0864g，0.557mmol)根据实施例13步骤A的方法制备。所得粗产品通过Biotage 40S柱纯化，用3:1己烷/EtOAc和然后EtOAc洗脱，从而获得为灰白色固体的产品(107mg，48％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.33(d，J＝5.5Hz，1H)，8.25(m，1H)，8.15(m，1H)，7.35(d，J＝8.6Hz，2H)，7.17(d，J＝9.0Hz，1H)，6.84(d，J＝8.6Hz，2H)，6.18(d，J＝5.5Hz，1H)，5.57(s，2H)，3.77(s，3H)，2.64(s，3H)，2.36(s，3H).LRMS(esi pos)m/e 405(M+1). 步骤B4-(1-(4-甲氧苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-甲基苯胺的制备 由1-(4-甲氧苄基)-3-甲基-4-(2-甲基-4-硝基苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(0.107g，0.265mmol)根据实施例13步骤B的方法制备。获得为黄色胶状的产品(91mg，48％)。LRMS(esi pos)m/e 375(M+1)。
步骤CN-(4-氟苯基)-N-(4-(1-(4-甲氧苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-甲基苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺的制备 由1-((4-氟苯基)氨基甲酰基)环丙烷羧酸(0.2187g，0.6076mmol；由环丙烷-1，1-二羧酸和4-氟苯胺使用W O2005/030140和Shih和Rankin，Synth.Comm.1996，26(4)，833-836的方法制备)和4-(1-(4-甲氧苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-甲基苯胺(0.091g，0.2430mmol)根据实施例13步骤C的方法制备。粗产品通过用EtOAc洗脱的制备TLC(0.5mm)纯化。获得为橙色固体的产品(18mg，11％)。LRMS(esi pos)m/e 579(M+1)。
步骤DN-(4-氟苯基)-N-(3-甲基-4-(3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺的制备 由N-(4-(1-(4-甲氧苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-甲基苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺(18mg，0.027mmol)根据实施例13步骤D的方法制备。所得粗产品通过用EtOAc/MeOH(9:1)洗脱的制备TLC(0.5mm)纯化，从而提供为白色固体的产品(3.6mg，29％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.20(d，J＝5.5Hz，1H)，7.57(m，4H)，7.14(d，J＝9.0Hz，1H)，7.07(t，J＝9.0Hz，2H)，6.13(d，J＝5.5Hz，1H)，2.72(s，3H)，2.18(s，3H)，1.63(s，4H).LRMS(esi pos)m/e 460(M+1). 实施例18 N-(4-氟苯基)-N-(6-(3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)吡啶-3-基)环丙烷-1，1-二羧酰胺的制备
步骤A1-(4-甲氧苄基)-3-甲基-4-(2-甲基-4-硝基苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶的制备 由1-(4-甲氧苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-醇(1.00g，3.71mmol；如实施例5步骤B获得)和2-氯-5-硝基吡啶(0.589g，3.71mmol)根据实施例13步骤A的方法制备。所得粗物质在Biotage 4OS柱上进行纯化，用3:1己烷/EtOAc和然后EtOAc洗脱，从而获得为褐色固体的产品(107mg，48％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 9.06(d，J＝2.3Hz，1H)，8.59(dd，J＝2.3，8.6Hz，1H)，8.53(d，J＝5.1Hz，1H)，7.35(d，J＝8.6Hz，2H)，7.22(d，J＝9.0Hz，1H)，6.88(d，J＝5.5Hz，1H)，6.84(d，J＝9.0Hz，2H)，5.59(s，2H)，3.77(s，3H)，2.40(s，3H).LRMS(esi pos)m/e 392(M+1). 步骤B6-(1-(4-甲氧苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)吡啶-3-胺的制备 向25mL圆底烧瓶中充入1-(4-甲氧苄基)-3-甲基-4-(5-硝基吡啶-2-基氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(1.25g，3.19mmol)和EtOH(10mL)。在氮气下将SnCl2(3.60g，16.0mmol)加入其中，和在80℃下将反应混合物加热4小时。将反应混合物冷却至室温，用Na2CO3(100mL，2N)稀释和用氯仿(2 X 100mL)提取。有机层用硫酸钠干燥、进行过滤和浓缩，从而得到深色油。所得粗物质在Biotage 4OS柱上进行纯化，用EtOAc洗脱，从而提供为绿色油的产品(800mg，65％)。
1HNMR(CDC l3，400MHz)δ 8.31(d，J＝5.1Hz，1H)，7.82(m，1H)，7.29(m，2H)，7.18(m，1H)，6.93(d，J＝8.6Hz，1H)，6.82(m，2H)，6.40(d，J＝5.5Hz，1H)，5.56(s，2H)，3.76(m，5H)，2.63(s，3H).LRMS(APCI pos)m/e 362(M+1). 步骤CN-(4-氟苯基)-N-(6-(1-(4-甲氧苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)吡啶-3-基)环丙烷-1，1-二羧酰胺的制备 向100mL圆底烧瓶中充入6-(1-(4-甲氧苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)吡啶-3-胺(0.500g，1.38mmol)、1-((4-氟苯基)氨基甲酰基)环丙烷羰基氟(0.545g，2.42mmol；如实施例6步骤A中制备)和DMF(10mL)。在氮气下将DIEA(0.723113mL，4.15mmol)加入其中，和在50℃下将反应混合物加热18小时。将所得反应混合物冷却至室温，用水(100mL)稀释，并且用EtOAc(50mL)提取。所得有机层用硫酸钠干燥、进行过滤和浓缩，从而提供粗产品(1.55g，59％)。LRMS(esi+)567(M+H)。
步骤DN-(4-氟苯基)-N-(6-(3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)吡啶-3-基)环丙烷-1，1-二羧酰胺制备 由N-(6-(1-(4-甲氧苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)吡啶-3-基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺(1.55g，0.821mmol)根据实施例13步骤D的方法制备。所得粗产品通过用EtOAc/MeOH(9:1)洗脱的制备TLC(0.5mm)纯化，从而提供为白色固体的产品(6.0mg，1.6％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 11.50(br s，1H)，10.12(s，1H)，8.40(m，2H)，8.27(s，1H)，8.22(m，1H)，7.44(m，2H)，7.13(d，J＝9.0Hz，1H)，7.08(m，2H)，6.64(d，J＝5.5Hz，1H)，2.61(s，3H)，1.82(m，2H)，1.63(m，2H)，LRMS(esi pos)m/e 446(M+1). 实施例19 2-(4-氟苯基)-N-(6-(3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)吡啶-3-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺的制备
步骤A(E)-2-(2-(4-氟苯基)肼叉)乙醛的制备 在20分钟时间内，在搅拌的同时将1-(4-氟苯基)肼盐酸盐(5.0g，30.75mmol)、水(20mL)和乙酸(20mL)的混合物加入到40％乙二醛水溶液(17.6mL，153.8mmol)中。继续搅拌2小时，然后对混合物进行过滤。沉淀用水洗涤和进行干燥，从而提供5.0g期望产品(98％)。 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.56(d，1H)，8.63(br s，1H)，7.24(m，1H)，7.16(m，2H)，7.06(m，2H)；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-120.3.LRMS(ESI pos)m/e 151.1(M-16). 步骤B(E)-5-(2-(2-(4-氟苯基)肼叉)亚乙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧己环-4，6-二酮的制备 二噁烷-二酮(1.44g，10.0mmol)和(E)-2-(2-(4-氟苯基)肼叉)乙醛(1.66g，10.0mmol)的甲苯(15mL)悬浮液用乙酸(5滴)和哌啶(5滴)处理。然后，在室温下将上述反应混合物搅拌17小时。沉淀的缩合产品进行过滤和用石油醚充分洗涤，从而提供2.87g(98％)期望产品。 1H NMR(400MHz，CD3OD/CDCl3)δ 8.72(d，1H)，8.24(d，1H)，7.32(m，2H)，7.08(t，2H)，1.76(s，6H)；19FNMR(376MHz，CDCl3)δ-119.1. 步骤C2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸的制备 将(E)-5-(2-(2-(4-氟苯基)肼叉)亚乙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧己环-4，6-二酮(0.60g，2.05mmol)和NaOMe(0.133g，2.46mmol)的MeOH(10mL)混合物加热回流15小时。所得盐用冷1N HCl溶液处理，用DCM提取，用MgSO4干燥和进行浓缩，从而提供0.42g(87％)期望产品。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ13.57(br s，1H)，8.29(m，2H)，7.63(m，2H)，7.24(m，2H)；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-110.7.LRMS(ESI pos)m/e 235.1(M+1). 步骤D2-(4-氟苯基)-N-(6-(1-(4-甲氧苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)吡啶-3-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺的制备 向25mL圆底烧瓶中充入6-(1-(4-甲氧苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)吡啶-3-胺(15mg，0.0415mmol)、2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸(24.3mg，0.104mmol；如实施例19步骤C中制备)、HOBT.H2O(6.36mg，0.0415mmol)、EDCI(7.96mg，0.0415mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(5.36mg，0.0415mmol)和DMF(3mL)。在室温下将反应混合物搅拌18小时。用水(20mL)稀释和用EtOAc(20mL)提取。所得有机层用硫酸钠干燥、进行过滤和浓缩，从而获得为浅褐色固体的产品(30mg，90％)。LRMS(esi+)578(M+H)。
步骤E2-(4-氟苯基)-N-(6-(3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)吡啶-3-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺的制备 由N-(6-(1-(4-甲氧苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)吡啶-3-基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺(30mg，0.037mmol)根据实施例13步骤D的方法制备。用EtOAc/MeOH(9:1)洗脱的制备TLC(0.5mm)纯化，提供为白色固体的产品(6.0mg，1.6％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 11.50(br s，1H)，10.12(s，1H)，8.40(m，2H)，8.27(s，1H)，8.22(m，IH)，7.44(m，2H)，7.13(d，J＝9.0Hz，1H)，7.08(m，2H)，6.64(d，J＝5.5Hz，1H)，2.61(s，3H).LRMS(esi pos)m/e458(M+1). 实施例20 1-(3-氟-4-(3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(吡啶-2-基)脲
步骤A1-(3-氟-4-(1-(4-甲氧苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(吡啶-2-基)脲的制备 向100mL圆底烧瓶中充入吡啶-2-羰基叠氮化物(39.1mg，0.264mmol)和THF(10mL)。在80℃下将上述反应混合物搅拌4小时。将4-(1-(4-甲氧苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯胺(20.0mg，0.0529mmol；如实施例5步骤D中制备)加入其中。并且将反应混合物搅拌过夜。将水(10mL)加入其中，和反应混合物用CH2Cl2(3×100mL)进行提取。合并的有机层用Na2SO4干燥，进行过滤和浓缩，和所得残余物通过柱色谱法(硅胶，DCM/7M NH3的MeOH溶液从50/1至10/1，v/v)进行纯化，从而提供产品(21mg，81％)。 1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.20-8.30(m，2H)，7.81(m，1H)，7.70(m，1H)，7.36(m，1H)，7.32(d，J＝8.8Hz，2H)，7.22(m，1H)，7.00(m，1H)，6.87(m，1H)，6.83(d，J＝8.8Hz，2H)，6.19(d，J＝5.6Hz，1H)，5.57(s，2H)，3.77(s，3H)，2.73(s，3H). 步骤B1-(3-氟-4-(3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(吡啶-2-基)脲的制备 向100mL圆底烧瓶中充入得自于实施例20步骤A的1-(4-(1-(4-甲氧苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(吡啶-2-基)脲(21.3mg，0.0427mmol)和2，2，2-三氟乙酸(487mg，4.27mmol)。在80℃下将反应混合物搅拌8小时。在减压下将CF3COOH除去，和所得残余物通过柱色谱法(硅胶，DCM/7M NH3的MeOH溶液从50/1至10/1，v/v)进行纯化，从而提供产品(14mg，85％)。
LRMS(APCI-)100％纯度，220nm，m/z 377(M-1)测得值；1H NMR(400MHz，CD3OD-d4)δ 8.31(m，1H)，8.25(d，J＝5.6Hz，1H)，7.83(m，1H)，7.75(m，1H)，7.36(m，2H)，7.21(d，J＝8.4Hz，1H)，7.04(m，1H)，6.28(d，J＝5.6Hz，1H)，2.72(s，3H) 实施例21 N-(3-氟-4-(3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺
步骤AN-(3-氟-4-(1-(4-甲氧苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺的制备 在室温下，将1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酸(37mg，0.16mmol)、EDCI(91mg，0.48mmol)和HOBt(64mg，0.48mmol)的DMF(2mL)混合物搅拌1小时。将3-氟-4-(1-(4-甲氧苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯胺(30mg，0.079mmol；如实施例5步骤D中制备)加入其中，随后将Et3N(0.066mL，0.48mmol)加入其中。搅拌15小时之后，反应混合物用EtOAc稀释和用饱和NH4Cl水溶液、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。所得有机层用MgSO4干燥和在减压下进行浓缩，从而给出粗产品，通过硅胶快速柱色谱法(2％ MeOH的CH2Cl2溶液)进行纯化，从而提供45mg(96％)期望产品。
LRMS(ESI pos)m/e 594.2(M+1).1H-NMR(400MHz，CD3OD/CDCl3)δ 8.72(dd，1H)，8.28(d，1H)，7.99(dd，1H)，7.92(dd，1H)，7.51(m，2H)，7.41(m，1H)，7.32(m，3H)，7.24(d，2H)，6.84(d，2H)，6.75(t，1H)，6.28(d，1H)，5.54(s，2H)，3.76(s，3H)，2.71(s，3H)；19F NMR(376MHz，CD3OD/CDCl3)δ-113.2，-128.7. 步骤BN-(3-氟-4-(3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺的制备 将N-(3-氟-4-(1-(4-甲氧苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺(0.045g，0.0758mmol)和TFA(0.58mL，7.58mmol)的混合物置入管形瓶中和在50℃下加热4小时。在减压下对反应混合物进行浓缩，使用甲苯进行共沸。所得粗产品用THF和Et3N处理，和通过硅胶快速柱色谱法(2％ MeOH的CH2Cl2溶液)进行纯化，从而提供26.5mg(74％)期望产品。 LRMS(ESI pos)m/e 474.2(M+1)，1H-NMR(400MHz，CD3OD/CDCl3)δ 8.72(dd，1H)，8.24(d，1H)，7.99(dd，1H)，7.92(dd，1H)，7.51(m，2H)，7.42(m，1H)，7.32(t，3H)，6.75(t，1H)，6.26(d，1H)，2.73(s，3H)；19F NMR(376MHz，CD3OD/CDCl3)δ-113.2，-128.8. 实施例22 N-(3-氟-4-(3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺的制备
通过两步方法，由3-氟-4-(1-(4-甲氧苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯胺(由实施例5步骤D获得)和2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸(如实施例19步骤C获得)根据实施例21步骤A和B的方法制备。所得粗产品通过硅胶快速柱色谱法(2％MeOH的CH2Cl2溶液)进行纯化，从而提供25mg(两步方法的68％)期望产品。
LRMS(ESI pos)m/e 475.2(M+1).1H-NMR(400MHz，CD3OD/CDCl3)δ 8.42(d，1H)，8.33(d，1H)，8.24(d，1H)，7.99(dd，1H)，7.64(m，2H)，7.46(m，1H)，7.34(d，1H)，7.28(m，2H)，6.26(d，1H)，2.75(s，3H)；19F NMR(376MHz，CD3OD/CDCl3)δ-112.6，-127.6. 实施例23 N-(3-氟-4-(3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺
通过两步方法，由3-氟-4-(1-(4-甲氧苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯胺(由实施例5步骤D获得)和2-甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸(根据实施例19步骤A-C的三步方法制备，用甲基肼替换1-(4-氟苯基)肼盐酸盐)根据实施例21步骤A和B的方法制备。所得粗产品通过硅胶快速柱色谱法(3％ MeOH的CH2Cl2溶液)进行纯化，从而提供17mg(两步方法的64％)期望产品。
LRMS(ESI pos)m/e 395.2(M+1).1H-NMR(400MHz，CD3OD/CDCl3)δ 8.30(d，1H)，8.25(d，1H)，8.17(d，1H)，8.02(dd，1H)，7.51(m，1H)，7.37(t，1H)，6.27(d，1H)，3.79(s，3H)，2.75(s，3H)；19F NMR(376MHz，CD3OD/CDCl3)δ-128.3. 实施例24 N-(3-氟-4-(3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-羧酰胺
通过两步方法，由3-氟-4-(1-(4-甲氧苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯胺(由实施例5步骤D获得)和1-(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-羧酸根据实施例21步骤A和B的方法制备。所得粗产品通过硅胶快速柱色谱法(3％MeOH的CH2Cl2溶液)进行纯化，从而提供4mg(两步方法47％)期望产品。 LRMS(ESI pos)m/e 464.2(M+1).1H-NMR(400MHz，CD3OD/CDCl3)δ 8.25(d，1H)，7.88(dd，IH)，7.64(m，2H)，7.46(m，1H)，7.36(t，1H)，7.14(t，2H)，6.27(d，1H)，3.97(m，2H)，3.81(m，1H)，2.71(s，3H)，2.61(m，1H)，2.49(m，1H)；19F NMR(376MHz，CD3OD/CDCl3)δ-119.2，-130.1. 可以根据本发明方法制备的另外的化合物包括以下结构



实施例43 3-(4-氯苄基)-5-(3-氟-4-(3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)嘧啶-4(3H)-酮
步骤A5-溴嘧啶-4(3H)-酮的制备 在0℃下，将溴(16.0mL，312mmol)加入到嘧啶-4(3H)-酮(30g，312mmol)的氯仿(1L)悬浮液中。将甲醇(10mL)加入其中并且将反应混合物搅拌12小时。所得固体通过过滤进行收集，用己烷和醚洗涤，和在真空下干燥，从而提供为白色固体的标题化合物(50g，91.5％产率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.15(宽s，1H)，8.42(s，1H)，8.40(s，1H). 步骤B3-(4-氯苄基)-5-溴嘧啶-4(3H)-酮的制备 将氢化钠(0.343g，8.57mmol)加入到5-溴嘧啶-4(3H)-酮(1.5g，8.57mmol)的THF(10mL)和DMF(6mL)溶液中，并且将反应混合物搅拌10分钟。将4-氯苄基溴(1.76g，8.57mmol)加入其中并且将反应混合物另外搅拌1小时。通过将反应混合物倾倒入冰中和用乙酸乙酯稀释，将反应猝灭。有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，进行过滤和浓缩。所得残余物通过硅胶柱色谱法(Biotage 40S)进行纯化，从而提供为白色固体的标题化合物(0.388g，15.1％)。
LRMS(APCI pos)m/e 300.9(M+1).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.20(s，1H)，8.10(s，1H)，7.29-7.37(m，4H)，5.15(s，2H). 步骤C3-(4-氯苄基)-5-(4-(苄氧基)-3-氟苯基)嘧啶-4(3H)-酮的制备 向圆底烧瓶中加入3-(4-氯苄基)-5-溴嘧啶-4(3H)-酮(0.388g，1.30mmol)、4-苄氧基-3-氟苯基硼酸(0.382g，1.55mmol)、Pd(PPh3)4(0.0748g，0.0648mmol)、LiCl(0.275g，6.48mmol)、二氧己环(10mL)和2M碳酸钠水溶液(5mL)。在100℃下将反应混合物搅拌1小时，然后通过将混合物倾倒入水中和用乙酸乙酯稀释将反应猝灭。有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥、进行过滤和浓缩。所得残余物通过硅胶柱色谱法(Biotage40S)进行纯化，从而提供为白色固体的标题化合物(0.17g，31.2％产率)。
LRMS(APCI pos)m/e 421.0(M+1).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.15(s，1H)，8.02(s，1H)，7.49-7.54(m，1H)，7.42-7.46(m，2H)，7.36-7.41(m，3H)，7.32-7.35(m，5H)，5.18(s，2H)，5.12(s，2H). 步骤D3-(4-氯苄基)-5-(3-氟-4-羟苯基)嘧啶-4(3H)-酮的制备 在小圆底烧瓶中，将3-(4-氯苄基)-5-(4-(苄氧基)-3-氟苯基)嘧啶-4(3H)-酮(0.17g，0.40mmol)的三氟乙酸(5mL)溶液加热4小时。将溶剂蒸发和所得残余物在真空下进行干燥，从而提供为白色固体的标题化合物(0.1g，75％)。LRMS(APCI pos)m/e 331.0(M+1)。
步骤E4-氯-1-(4-甲氧苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶的制备 向500mL圆底烧瓶中加入氯代氧磷(6.63mL，72.4mmol)，随后向其中加入二氯乙烷(120mL)。将根据实施例5步骤B制备的为固体的1-(4-甲氧苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-醇(6.5g，24.1mmol)直接加入其中。在N2下，在回流温度(115℃)下将反应混合物搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温和在减压下将溶剂蒸发。通过甲苯共沸(2x50mL)将所有的剩余溶剂除去。将所得粗物质溶于二氯甲烷(50mL)中，并且将饱和NaHCO3缓缓加入其中，直至强烈鼓泡停止为止。所得双相混合物用另外的二氯甲烷和碳酸氢钠水溶液稀释，和将有机层分离，用盐水洗涤、用硫酸钠干燥和进行蒸发，从而提供6.6g灰白色固体。所得粗产品在用二氯甲烷负载和用80/20己烷/乙酸乙酯洗脱的二氧化硅(Biotage 40M)上进行色谱分离，从而获得为白色结晶固体的产品(6.0g，87％)。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.41(d，J＝5.1Hz，1H)，7.24(d，J＝5.1Hz，1H)，7.15(d，J＝9.0Hz，2H)，6.80(d，J＝9.0Hz，2H)，5.46(s，2H)，3.64(s，3H)，2.57(s，3H). 步骤F3-(4-氯苄基)-5-(3-氟-4-(1-(4-甲氧苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)嘧啶-4(3H)-酮的制备 向10mL圆底烧瓶中加入根据实施例43步骤E的方法制备的1-(4-甲氧苄基)-4-氯-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(13.0mg，0.0454mmol)和根据实施例43步骤D制备并且溶于DMF(0.5mL)中的3-(4-氯苄基)-5-(3-氟-4-羟苯基)嘧啶-4(3H)-酮(10mg，0.0302mmol)。将1M叔丁醇钾的THF溶液(0.0454mL，0.0454mmol)和碳酸钾(6.27mg，0.0454mmol)加入其中并且在110℃下将所得混合物搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温和将粗混合物分配在水(10mL)和乙酸乙酯(15mL)之间。所得有机层用盐水洗涤、用硫酸钠干燥和进行蒸发，从而提供24.1mg棕色油。所得粗产品通过硅胶色谱法(Biotage 12M)进行纯化，用氯仿负载和用1.5％MeOH的CHCl3溶液洗脱，从而提供为灰白色固体的期望产品(5mg，28％)。LRMS(APCI pos)m/e 583.2(M+1)。
步骤G3-(4-氯苄基)-5-(3-氟-4-(3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)嘧啶-4(3H)-酮的制备 向15mL容量反应管中加入3-(4-氯苄基)-5-(3-氟-4-(1-(4-甲氧苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)嘧啶-4(3H)-酮(5mg，0.00859mmol)，并且将其溶于三氟乙酸(0.5mL)中。在氮气下，在密封管中，将上述溶液在80℃下搅拌30分钟。将上述反应混合物冷却至室温并且在减压下将溶剂蒸发。所得粗残余物与醚:己烷的1:1混合物一起研磨。所得固体进行过滤、用醚洗涤和进行干燥，从而提供为单-TFA盐的灰白色固体(3.2mg，65％)。
1H NMR(400MHz，MeOD-d4)δ 8.64(s，1H)，8.38(宽s，1H)，8.25(s，1H)，7.80(d，J＝11.78Hz，1H)，7.65(d，J＝7.8Hz，1H)，7.50-7.37(m，6H)，6.42(d，J＝5.5Hz，1H)，5.25(s，2H)，2.78(s，3H). 实施例44 3-(3-氟-4-(3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮
步骤A2-氨基-N-(3-氟-4-甲氧基苯基)苯甲酰胺的制备 向在氮气中，在室温下搅拌的靛红酸酐(1.63g，10mmol)的15mL二氧己环悬浮液中加入粉末氢氧化钠，随后加入3-氟-4-甲氧基苯胺(1.41g，10mmol)。将混合物浸入室温油浴中并且缓缓将其加热至回流。明显有二氧化碳气体产生。在回流下搅拌2小时之后，将反应混合物冷却至室温，和无机物用二氧己环滤出。将滤液浓缩至干燥，从而给出褐色固体。将粗产品溶于少量热95％EtOH中和通过冷却形成晶体。将晶体滤出和用少量冰冷95％EtOH冲洗，从而给出棕褐色固体(1.0g，39％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.66(br s，1H)，7.50(dd，1H)，7.44(dd，1H)，7.26(m，1H)，7.17(m，1H)，6.95(m，1H)，6.71(m，2H)，5.50(br s，2H)，3.89(s，3H). 步骤BN-(2-氨基苄基)-3-氟-4-甲氧基苯胺的制备 向在氮气下回流搅拌的氢化铝锂(121mg，3.2mmol)的2mL二氧己环悬浮液中加入2-氨基-N-(3-氟-4-甲氧基苯基)苯甲酰胺(260mg，1mmol)的2mL二氧己环溶液。回流过夜之后，将反应冷却至室温和通过用H2O(150μL)、15％ NaOH(150μL)和H2O(450μL)顺序处理将其猝灭。搅拌数分钟之后，将多相混合物与二氧己烷滤过GF7F滤纸并且进行浓缩，从而给出褐色残余物(246mg，100％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.14(m，2H)，6.86(m，1H)，6.74(m，2H)，6.60(dd，1H)，6.42(dd，1H)，4.15(d，2H)，4.12(br s，2H)，3.83(s，3H)，3.54(br s，1H). 步骤C3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮的制备 在干燥管存在下，向0℃下的搅拌的粗N-(2-氨基苄基)-3-氟-4-甲氧基苯胺(246mg，1mmol)的10mL甲苯悬浮液中加入光气溶液(在甲苯中20％，683μL，1.30mmol)。将冷却浴除去和在30分钟时间内，使反应升温至室温。然后，将溶液升温至回流。1小时之后，将反应浓缩至干燥和将所得残余物溶于少量热95％ EtOH中。通过与95％ EtOH一起过滤将形成的沉淀分离并且对其进行干燥，从而给出棕褐色固体(65mg，24％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 7.23(m，1H)，7.14(m，1H)，7.08(m，2H)，7.01(m，2H)，6.81(d，1H)，4.80(s，2H)，3.91(s，3H). 步骤D3-(3-氟-4-羟苯基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮的制备 在干燥管存在下，通过注射器向0℃下搅拌的3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮(60mg，0.22mmol)的2.2mL二氯甲烷溶液中加入纯三溴化硼(104μL，1.1mmol)。5分钟之后，1/1 EtOAc/己烷的TLC表明原料完全被消耗和形成了轻微降低的rf斑点。通过在搅拌的同时倾倒入饱和NaHCO3(30mL)中将反应猝灭。将9/1二氯甲烷/甲醇(30mL)加入其中并且对混合物进行迅速搅拌。将各层分离，和对有机物进行干燥(MgSO4)、过滤和浓缩，从而给出白色固体(40mg，70％)。
LRMS(APCI pos)m/e 259(M+1).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.40(m，1H)，7.22(m，1H)，7.07(m，2H)，6.98(m，2H)，6.83(m，1H)，4.78(s，2H). 步骤E3-(3-氟-4-(1-(4-甲氧苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮的制备 向圆底烧瓶中加入3-(3-氟-4-羟苯基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮(19mg，0.074mmol)和DMF(0.7mL)。将根据实施例43步骤E的方法制备的1-(4-甲氧苄基)-4-氯-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(25.4mg，0.088mmol)加入其中，随后将碳酸钾(12.2mg，0.088mmol)和叔丁醇钾的1M THF溶液(0.088mL，0.088mmol)加入其中。在氮气下，将混合物在110℃下搅拌4小时。将反应冷却至室温，和将反应混合物分配在水(10mL)和乙酸乙酯(20mL)之间。将有机层分离，所得水层用两份乙酸乙酯(10mL)提取。合并的有机层用盐水洗涤、用硫酸钠干燥和进行蒸发，从而给出29.8mg棕色油。将所得粗油与二氯甲烷:醚混合物一起研磨，和对所得固体进行过滤和干燥，从而提供为棕褐色固体的期望产品(17.6mg，47％)。LRMS(APCI pos)m/e 510.2(M+1)。
步骤F3-(3-氟-4-(3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮的制备 向反应管中加入3-(3-氟-4-(1-(4-甲氧苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-3，4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮(17.6mg，0.035mmol)和过量三氟乙酸(0.5mL)。在氮气下，在密封管中，将上述溶液在80℃下搅拌30分钟。将上述反应混合物冷却至室温并且在减压下将溶剂蒸发。将所得粗残余物与乙醚一起研磨。所得固体进行过滤、用醚洗涤和进行干燥，从而提供为灰白色固体的期望产品，为单-TFA盐(12.8mg，74％)。
LRMS(APCI pos)m/e 390.3(M+1).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.77(s，1H)，8.30(d，J＝5.5Hz，1H)，7.60(d，J＝12.5Hz，1H)，7.50(t，J＝9.0Hz，1H)，7.38(d，J＝9.0Hz，1H)，7.20(d，J＝7.4Hz，2H)，6.96(t，J＝7.0Hz，3H)，6.90(d，J＝8.2Hz，2H)，6.23(d，J＝5.5Hz，1H)，4.89(s，2H)，2.64(s，3H). 实施例45 5-(3-氟-4-(3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-3-甲基-2-(苯基氨基)嘧啶-4(3H)-酮
步骤A4-甲氧基-N-苯基嘧啶-2-胺的制备 向密封管中加入2-氯-4-甲氧基嘧啶(1.00g，6.92mmol)的2-丙醇(5mL)溶液。将苯胺(0.757mL，8.30mmol)和DIEA(1.45mL，8.30mmol)加入其中，并且在100℃下对反应混合物进行搅拌，直至通过HPLC检测反应完成为止。将上述反应混合物冷却至室温。对所得稠悬浮液进行过滤，用乙醇洗涤、收集和在真空下干燥，从而得到为白色固体的期望产品(0.164g)。对滤液进行浓缩和然后将其分配在EtOAc和饱和NaCl水溶液之间。将各相分离，和所得水相用EtOAc(1×)进行再提取。对合并的有机层进行干燥(Na2SO4)、过滤和浓缩，从而得到黄色固体。所得粗产品通过快速柱色谱法进行纯化，用25:1二氯甲烷/EtOAc洗脱。期望的产品(0.548g)被获得为白色固体，将其与过滤的产品合并，从而得到总共0.712g(51％)期望产品。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.51(s，1H)，8.20(d，J＝5.5Hz，1H)，7.77(d，J＝7.8Hz，2H)，7.27(t，J＝8.0Hz，2H)，6.94(t，J＝7.4Hz，1H)，6.28(d，J＝5.5Hz，1H)，3.91(s，3H).LRMS(ESI pos)m/e 202(M+1). 步骤B2-(苯基氨基)嘧啶-4(3H)-酮的制备 向4-甲氧基-N-苯基嘧啶-2-胺(0.632g，3.14mmol)的乙酸(20mL)溶液中加入HBr(2.132mL，18.84mmol；在H2O中48wt％)。在90-95℃下将反应混合物搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温并且用H2O进行稀释。用6M NaOH水溶液将反应混合物的pH值调节为5-6，导致形成固体沉淀。将固体过滤、用H2O洗涤、收集和在真空下干燥，从而得到为白色固体的期望产品(0.553g，94％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.74(br s，1H)，8.81(br s，1H)，7.76(s，1H)，7.60(d，J＝7.8Hz，2H)，7.31(t，J＝8.0Hz，2H)，7.02(t，J＝7.4Hz，1H)，5.81(s，1H).LRMS(ESI pos)m/e 188(M+1). 步骤C3-甲基-2-(苯基氨基)嘧啶-4(3H)-酮的制备 向2-(苯基氨基)嘧啶-4(3H)-酮(0.250g，1.34mmol)的DMF(10mL)溶液中加入LiH(0.012g，1.47mmol)。将反应混合物搅拌25分钟，然后将碘代甲烷(0.166mL，2.67mmol)加入其中。在室温下将反应搅拌18小时，用H2O猝灭并且将其分配在EtOAc和饱和NaCl水溶液之间。将各相分离，和所得水相用EtOAc(1×)进行再提取。对合并的有机层进行干燥(Na2SO4)、过滤和浓缩，从而得到粗黄色油。所得粗产品通过快速柱色谱法进行纯化，用30:1二氯甲烷/甲醇洗脱。期望产品(0.166g，62％)被获得为白色结晶固体。 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.68(d，J＝6.2Hz，1H)，7.46(m，2H)，7.39(t，J＝7.8Hz，2H)，7.19(t，J＝7.4Hz，1H)，6.48(s，1H)，6.01(d，J＝6.6Hz，1H)，3.58(s，3H).LRMS(ESI pos)m/e 202(M+1). 步骤D5-溴-3-甲基-2-(苯基氨基)嘧啶-4(3H)-酮的制备 向0℃的3-甲基-2-(苯基氨基)嘧啶-4(3H)-酮(0.104g，0.517mmol)的CHCl3(5mL)/MeOH(1mL)溶液中加入溴(0.027mL，0.517mmol)。在室温下将反应混合物搅拌30分钟，然后用10％亚硫酸氢钠水溶液将其猝灭。将反应混合物分配在EtOAc和H2O之间。将各相分离，和所得水相用EtOAc(1×)进行再提取。对合并的有机层进行干燥(Na2SO4)、过滤和浓缩，从而得到为白色固体的期望产品(0.145g；100％)，其不需进一步纯化即可使用。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.95(s，1H)，7.94(s，1H)，7.47(m，2H)，7.34(t，J＝7.4Hz，2H)，7.14(t，J＝7.4Hz，1H)，3.53(s，3H).LRMS(ESI pos)m/e280，282(M+1，Br图案)。
步骤E5-(4-(苄氧基)-3-氟苯基)-3-甲基-2-(苯基氨基)嘧啶-4(3H)-酮的制备 在100℃下，将5-溴-3-甲基-2-(苯基氨基)嘧啶-4(3H)-酮(0.145g，0.518mmol)、4-(苄氧基)-3-氟苯基硼酸(0.153g，0.621mmol)、Pd(PPh3)4(0.030g，0.026mmol)和氯化锂(0.110g，2.59mmol)的二氧己环(1.5mL)和2M Na2CO3水溶液(1-5mL)的悬浮液搅拌20分钟。将反应混合物冷却至室温，然后将其分配在EtOAc和H2O之间。将各相分离，和所得水相用EtOAc(1×)进行再提取。对合并的有机层进行干燥(Na2SO4)、过滤和浓缩，从而得到粗黑色固体。所得粗产品通过快速柱色谱法进行纯化，用10:1二氯甲烷/EtOAc洗脱。期望产品(0.133g，64％)被获得为灰白色蜡状固体。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.90(br s，1H)，7.93(s，1H)，7.59(dd，J＝1.95，13.7Hz，1H)，7.55-7.31(m，10H)，7.22(t，J＝9.0Hz，1H)，7.14(t，J＝7.4Hz，1H)，5.20(s，2H)，3.55(s，3H).LRMS(ESI pos)m/e402(M+1). 步骤F5-(3-氟-4-羟苯基)-3-甲基-2-(苯基氨基)嘧啶-4(3H)-酮的制备 在40℃下，将5-(4-(苄氧基)-3-氟苯基)-3-甲基-2-(苯基氨基)嘧啶-4(3H)-酮(0.133g，0.331mmol)的TFA(1.5mL)溶液搅拌3.5小时。将反应混合物浓缩至干燥，然后通过快速柱色谱法进行纯化，用20:1二氯甲烷/MeOH洗脱。期望产品(0.103g，100％)被获得为泡沫状白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.81(br s，1H)，8.96(br s，1H)，7.86(s，1H)，7.56-7.45(m，3H)，7.37(t，J＝7.4Hz，2H)，7.27(m，1H)，7.15(t，J＝7.2Hz，1H)，6.92(t，J＝9.0Hz，1H)，3.54(s，3H).LRMS(APCI pos)m/e 312(M+1). 步骤G5-(3-氟-4-(1-(4-甲氧苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-3-甲基-2-(苯基氨基)嘧啶-4(3H)-酮的制备 向10mL圆底烧瓶中加入1-(4-甲氧苄基)-4-氯-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(18.7mg，0.065mmol；根据实施例43步骤E的方法制备)和5-(3-氟-4-羟苯基)-3-甲基-2-(苯基氨基)嘧啶-4(3H)-酮(13.5mg，0.043mmol)，并且将固体溶于DMF(0.5mL)中。将碳酸钾(9.0mg，0.065mmol)加入其中，随后将叔丁醇钾的1M THF溶液(0.065mL，0.065mmol)加入其中，在110℃下将混合物搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温，然后将其分配在水(5mL)和乙酸乙酯(10mL)之间。有机层用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥和进行浓缩，从而提供24.3mg粗油。将所得粗产品与醚一起研磨，从而提供为棕褐色固体的期望产品(16mg，65％)。LRMS(APCI pos)m/e 563.3(M+1)。
步骤H5-(3-氟-4-(3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-3-甲基-2-(苯基氨基)嘧啶-4(3H)-酮的制备 向15mL反应管中加入5-(3-氟-4-(1-(4-甲氧苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-3-甲基-2-(苯基氨基)嘧啶-4(3H)-酮(16mg，0.028mmol)，并且将固体溶于三氟乙酸(0.5mL，过量)中。在80℃下，在密封管中将溶液搅拌1小时。将溶剂除去，和通过负载在0.5mm制备TLC板上对粗物质进行纯化，用8％ MeOH的乙酸乙酯溶液洗脱。产品被获得为淡橙色半固体(1.9mg，15％)。
LRMS(APCI pos)m/e 443.3(M+1).1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.26(d，J＝5.5Hz，1H)，7.94(br s，1H)，7.73(m，1H)，7.54(brd，1H)，7.48(br d，1H)，7.39(m，J＝7.4Hz，6H)，7.23(t，J＝7.4Hz，1H)，6.31(d，J＝5.5Hz，1H)，3.66(s，3H)，2.72(s，3H). 实施例46 2-(环丙基甲基氨基)-5-(3-氟-4-(3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮
步骤A5-溴-2-氯嘧啶-4(3H)-酮的制备 5-溴-2-氯嘧啶-4(3H)-酮(4.59g，50％)由5-溴-2，4-二氯嘧啶(10.00g，43.88mmol)如EP 1506967所述进行制备。
步骤B5-溴-2-氯-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮的制备 在N2下，向0℃的5-溴-2-氯嘧啶-4(3H)-酮(1.00g，4.78mmol)的DME(12mL)/DMF(3mL)溶液中加入LiH(0.044g，5.25mmol)，并且在室温下将反应混合物搅拌15分钟。然后将碘代甲烷(0.589mL，9.45mmol)加入其中，在室温下将反应混合物搅拌30分钟，然后在60℃下搅拌1.5小时。反应混合物用H2O猝灭，然后将其分配在EtOAc和饱和NaCl水溶液之间。将各相分离，和所得水相用EtOAc(1×)进行再提取。对合并的有机层进行干燥(Na2SO4)、过滤和浓缩，从而得到粗黄色油。所得粗产品通过快速柱色谱法进行纯化，用25:1二氯甲烷/EtOAc洗脱。期望产品(0.764g，72％)被获得为黄色结晶固体。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.26(s，1H)，3.59(s，3H).LRMS(ESI pos)m/e 223，225(M+1，Br图案)。
步骤C5-溴-2-(环丙基甲基氨基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮的制备 在60℃下，将5-溴-2-氯-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮(0.100g，0.45mmol)、环丙基甲胺(0.051mL，0.58mmol)和NaHCO3(0.150g，1.79mmol)的n-BuOH(3mL)混合物搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，然后用EtOAc进行稀释。所得EtOAc层用H2O洗涤，然后用饱和NaCl水溶液洗涤。所得水相用EtOAc(1×)再提取。合并的EtOAc层进行干燥(Na2SO4)、过滤和浓缩，从而得到为浅黄色固体的期望产品(0.114g，98％)，其不需进一步纯化即可使用。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.93(s，1H)，7.46(t，J＝5.5Hz，1H)，3.33(s，3H)，3.19(t，J＝6.2Hz，2H)，1.12(m，1H)，0.43(m，2H)，0.24(m，2H).LRMS(ESIpos)m/e 258，260(M+1，Br图案)。
步骤D5-(4-(苄氧基)-3-氟苯基)-2-(环丙基甲基氨基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮的制备 在100℃下，将5-溴-2-(环丙基甲基氨基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮(0.112g，0.434mmol)、4-(苄氧基)-3-氟苯基硼酸(0.128g，0.521mmol)、Pd(PPh3)4(0.025g，0.022mmol)和氯化锂(0.092g，2.17mmol)的二氧己环(1.5mL)和2M Na2CO3水溶液(1.5mL)的悬浮液搅拌30分钟。将反应混合物冷却至室温，然后将其分配在EtOAc和H2O之间。将各相分离，和所得水相用EtOAc(1×)进行再提取。对合并的有机层进行干燥(Na2SO4)、过滤和浓缩，从而得到粗黑色固体。所得粗产品通过快速柱色谱法进行纯化，用10:1二氯甲烷/EtOAc洗脱。期望产品(0.128g，78％)被获得为泡沫状灰白色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.93(s，1H)，7.57(dd，J＝2.0，13.7Hz，1H)，7.49-7.31(m，7H)，7.19(t，J＝9.0Hz，1H)，5.19(s，2H)，3.35(s，3H)，3.24(t，J＝6.1Hz，2H)，1.16(m，1H)，0.44(m，2H)，0.25(m，1H).LRMS(APCI pos)m/e 380(M+1). 步骤E2-(环丙基甲基氨基)-5-(3-氟-4-羟苯基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮的制备 在40℃下，将5-(4-(苄氧基)-3-氟苯基)-2-(环丙基甲基氨基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮(0.128g，0.337mmol)的TFA(2mL)溶液搅拌2小时45分钟。将反应混合物浓缩至干燥，然后通过快速柱色谱法进行纯化，用20:1二氯甲烷/MeOH洗脱。期望产品(0.080g，82％)被获得为无色玻璃状固体。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.71(s，1H)，7.87(s，1H)，7.46(dd，J＝2.3，13.7Hz，1H)，7.35(t，J＝5.3Hz，1H)，7.24(dd，J＝2.3，8.4Hz，1H)，6.90(dd，J＝8.4，9.6Hz，1H)，3.34(s，3H)，3.24(t，J＝6.2Hz，2H)，1.16(m，1H)，0.44(m，2H)，0.26(m，2H).LRMS(ESI pos)m/e 290(M+1). 步骤F2-(环丙基甲基氨基)-5-(3-氟-4-(1-(4-甲氧苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮的制备 向15mL容量的圆底烧瓶中加入1-(4-甲氧苄基)-4-氯-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(20mg，0.07mmol；根据实施例43步骤E的方法制备)和2-(环丙基甲基氨基)-5-(3-氟-4-羟苯基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮(22.1mg，0.077mmol)，并且在氮气下将固体溶于DMF(1mL)中。将碳酸钾(10.6mg，0.0765mmol)加入其中，随后将KOtBu(0.077mL，0.077mmol，在THF中1M溶液)加入其中。将反应管密封和在110℃下将反应混合物搅拌1小时。将反应混合物分配在水(5mL)和乙酸乙酯(10mL)之间。将有机层分离，所得水层用两份乙酸乙酯提取。合并的有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，用硫酸钠干燥和进行蒸发，从而提供为37.5mg红色半固体。所得粗产品通过硅胶色谱法(Biotage 12M)纯化，用2％MeOH/DCM洗脱，从而提供红色玻璃(23.8mg，63％)。LRMS(APCIpos)m/e 541.3(M+1)。
步骤G2-(环丙基甲基氨基)-5-(3-氟-4-(3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮的制备 向15mL容量的反应管中加入2-(环丙基甲基氨基)-5-(3-氟-4-(1-(4-甲氧苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮(23.8mg，0.044mmol)，并且将固体溶于TFA(0.5mL，过量)中。在密封管中，在80℃下将上述反应混合物搅拌1小时。将过量溶剂蒸发，和所得粗残余物通过硅胶色谱法(Biotage 12M)进行纯化，用EtOAc负载和用3％MeOH/EtOAc洗脱，从而给出为淡红色固体的标题化合物(8.5mg，46％)。 LRMS(APCI pos)m/e 421.3(M+1).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 13.29(s，1H)，8.27(d，J＝5.5Hz，1H)，8.10(s，1H)，7.85(br d，1H)，7.65(d，J＝8.6Hz，1H)，7.53(t，J＝5.5Hz，1H)，7.43(t，J＝8.6Hz，1H)，6.23(d，J＝5.5Hz，1H)，3.38(s，3H)，3.28(t，J＝6.2Hz，2H)，2.63(s，3H)，1.17(t，J＝7.2Hz，1H)，0.46(q，J＝6.8Hz，2H)，0.28(q，J＝4.9Hz，2H). 实施例47 4-苄基-N-(3-氟-4-(3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-羧酰胺
步骤A4-苄基-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-羧酸甲酯的制备 在0℃下，将LiH加入到3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-羧酸甲酯(0.10g，0.65mmol)的DMF(3mL)溶液中。搅拌30分钟之后，在该温度下将苄基氯(0.15mL，1.30mmol)加入到反应混合物中，并且使反应升温至室温。搅拌3天之后，反应混合物用EtOAc稀释，用冰水猝灭，用EtOAc提取，用MgSO4干燥和进行浓缩，从而给出期望产品，通过硅胶快速柱色谱法进行纯化(在CH2Cl2中2％MeOH，0.102g，64％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.35-7.40(m，6H)，7.29(d，1H)，5.14(s，2H)，3.99(s，3H). 步骤B4-苄基-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-羧酸的制备 在室温下，将LiOH(0.82mL，0.82mmol，1.0M)加入到4-苄基-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-羧酸甲酯(0.10g，0.41mmol)的THF-MeOH(3:1比例，6mL)混合物溶液中。搅拌4小时之后，将1N HCl(0.9mL)加入其中。反应混合物用EtOAc提取，用MgSO4干燥和进行浓缩，从而给出期望的产品(0.077g，82％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.0(d，1H)，7.68(d，1H)，7.36-7.42(m，5H)，5.29(s，2H). 步骤C4-苄基-N-(3-氟-4-(3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-羧酰胺的制备 通过两步方法，由3-氟-4-(1-(4-甲氧苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯胺(由实施例5步骤D获得)和4-苄基-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-羧酸根据实施例21(步骤A和B)所述的方法制备。所得粗产品通过硅胶快速柱色谱法(5％MeOH的CH2Cl2溶液)进行纯化，从而提供18mg(两步方法49％)期望产品的TFA盐。
LRMS(APCI pos)m/e 471.3(M+1).1H NMR(400MHz，CD3OD/CDCl3)δ 8.25(d，1H)，8.06(dd，1H)，7.99(d，1H)，7.75(d，1H)，7.55(m，1H)，7.35-7.46(m，6H)，6.28(d，1H)，5.33(s，2H)，2.73(s，3H)；19F NMR(376MHz，CD3OD/CDCl3)δ-129.0. 实施例48 N-(3-氟-4-(3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-氧代吡咯烷-3-羧酰胺
步骤AN-(4-(1-(4-甲氧苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-羧酰胺的制备 向100mL圆底烧瓶中充入4-(1-(4-甲氧苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯胺(20.0mg，0.053mmol；由实施例5步骤D获得)、2-氧代吡咯烷-3-羧酸(34.1mg，0.26mmol)、N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3，N3-二甲基丙烷-1，3-二胺盐酸盐(50.7mg，0.26mmol)、1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-醇(35.7mg，0.26mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(34.2mg，0.26mraol)和THF(10mL)。在室温下对反应混合物进行搅拌，直至LC-MS表明原料已经被消耗为止(2天)。将水(10mL)加入其中，并且用CH2Cl2(3 x 50mL)提取。将有机层合并，用Na2SO4干燥和进行浓缩。所得残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/7M NH3的MeOH溶液，50/1-10/1，v/v)进行纯化，从而提供期望的产品(22.3mg，86.2％)。LRMS(APCI neg)m/e 488(M-1)。
步骤BN-(3-氟-4-(3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-氧代吡咯烷-3-羧酰胺的制备 向100mL圆底烧瓶中充入N-(4-(1-(4-甲氧苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-羧酰胺(22.3mg，0.046mmol)和2，2，2-三氟乙酸(259.7mg，2.28mmol)。在60℃下对反应混合物进行搅拌，直至LC-MS表明原料已经被消耗为止(8小时)。在减压下将CF3COOH除去，和所得残余物通过柱色谱法(硅胶，DCM/7MNH3的MeOH溶液从50/1至10/1，v/v)进行纯化，从而给出期望的产品(14.9mg，88.6％)。 HPLC>99％纯度，1.91min(254nm)；LRMS(APCI neg)m/e 368(M-1).1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.25(d，J＝5.6Hz，1H)，7.85(dd，J＝12.4，2.4Hz，1H)，7.43(m，1H)，7.37(t，J＝8.8Hz，1H)，6.25(dd，J＝5.6，0.8Hz，1H)，3.52-3.38(m，2H)，3.31(m，1H)，2.71(s，3H)，2.52-2.59(m，1H)，2.38-2.44(m，1H). 实施例49 N-(3-氟-4-(3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-羧酰胺的制备
步骤A1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-羧酸甲酯的制备 向250mL圆底烧瓶中充入1-甲基吡咯烷-2-酮(5.05mL，52.5mmol)、LDA(43.8mL，78.8mmol，1.8M)和THF(125mL)。在-78℃下将上述反应混合物搅拌1小时。将氯甲酸甲酯(6.06mL，78.8mmol)加入其中，并且在室温下对反应混合物进行搅拌，直至LC-MS表明原料已经被消耗为止(4小时)。将水(125mL)加入其中，并且所得水层用EtOAc(3×250mL)进行提取。合并的有机层用Na2SO4干燥和进行浓缩，从而提供粗产品7.35g(89％)，其不需进一步纯化即可用于下一步骤中。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 3.37(s，3H)，3.28-3.25(m，2H)，2.85(s，3H)，2.62-2.67(m，1H)，2.13-2.22(m，1H)，1.99-2.06(m，1H). 步骤B1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-羧酸的制备 向250mL圆底烧瓶中充入1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-羧酸甲酯(1.89g，12.0mmol)、三甲基硅酸钾(4.64g，36.1mmol)和THF(100mL)。在室温下将反应混合物搅拌过夜，然后将HCl(50mL，在Et2O中2.0M)加入其中，并且将反应混合物搅拌5分钟。通过过滤将固体除去，和对滤液进行浓缩，从而给出粗产品1.28g(74.2％)，其不需进一步纯化即可用于下一步骤中。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 3.40-3.49(m，3H)，2.94(s，3H)，2.37-2.47(m，2H). 步骤CN-(4-(1-(4-甲氧苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-羧酰胺的制备 向100mL圆底烧瓶中充入4-(1-(4-甲氧苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯胺(15.0mg，0.040mmol；由实施例5步骤D获得)、1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-羧酸(28.4mg，0.20mmol)、N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3，N3-二甲基丙烷-1，3-二胺盐酸盐(38.0mg，0.20mmol)、1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-醇(26.8mg，0.20mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.035mL，0.20mmol)和CH2Cl2(10mL)。在室温下对反应混合物进行搅拌，直至LC-MS表明原料已经被消耗为止。将水(10mL)加入其中，和水层用CH2Cl2(3×50mL)进行提取。对合并的有机层进行干燥(Na2SO4)和浓缩，和所得残余物通过硅胶色谱法(DCM/7M NH3的MeOH溶液，从50/1至10/1，v/v)进行纯化，从而提供期望的产品(14.8mg，74.1％)。
LRMS(APCI neg)m/e 502(M-1).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 10.03(s，1H)，8.25(d，J＝5.2Hz，1H)，7.78(dd，J＝12.4，2.4Hz，1H)，7.31(d，J＝8.8Hz，2H)，7.25-7.34(m，1H)，7.18(m，1H)，6.82(d，J＝8.8Hz，2H)，6.14(m，1H)，5.56(s，2H)，3.78(s，3H)，3.38-3.49(m，3H)，2.88(s，3H)，2.71(s，3H)，2.36-2.48(m，1H)，2.22-2.31(m，1H). 步骤DN-(3-氟-4-(3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-羧酰胺的制备 向100mL圆底烧瓶中充入N-(4-(1-(4-甲氧苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-羧酰胺(14.8mg，0.0294mmol)和2，2，2-三氟乙酸(335mg，2.94mmol)。在60℃下对反应混合物进行搅拌，直至LC-MS表明原料已经被消耗为止。在减压下将CF3COOH除去，和所得残余物通过硅胶色谱法(DCM/7M NH3的MeOH溶液，从50/1至10/1，v/v)进行纯化，从而给出期望的产品(10.2mg，90.5％)。
LRMS(APCI neg)m/e382(M-1).1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.25(d，J＝6.0Hz，1H)，7.85(dd，J＝12.8，2.4Hz，1H)，7.42(m，1H)，7.37(m，1H)，6.25(m，1H)，3.44-3.59(m，2H)，3.31(m，1H)，2.90(s，3H)，2.71(s，3H)，2.44-2.49(m，1H)，2.30-2.37(m，1H). 实施例50 N-(3-氟-4-(3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺
步骤A1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酸甲酯的制备 在0℃下，将LiH(10mg，1.3mmol)加入到2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(0.10g，0.65mmol)的DMF(3mL)溶液中。搅拌30分钟之后，在该温度下将碘代甲烷(0.08mL，1.30mmol)加入到反应混合物中，并且使反应升温至室温。搅拌3天之后，反应混合物用EtOAc稀释、用冰水猝灭、用EtOAc提取、用MgSO4干燥和进行浓缩，从而给出期望的产品。
步骤B1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酸的制备 在室温下，将LiOH(1.3mL，1.3mmol，1.0M)加入到1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(0.11g，0.65mmol)的THF-MeOH(3:1比例，8mL)混合物的溶液中。搅拌2小时之后，将1N HCl(1.3mL)加入其中。反应混合物用EtOAc提取，用MgSO4干燥和进行浓缩，从而给出期望的产品(0.044g，两步方法44％)。
步骤CN-(3-氟-4-(3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺的制备 通过两步方法，由3-氟-4-(1-(4-甲氧苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯胺(根据实施例5步骤D制备)和1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酸根据实施例21(步骤A和B)所述的方法制备。所得粗产品通过硅胶快速柱色谱法(3％MeOH的CH2Cl2溶液)进行纯化，从而提供16mg(99％)期望产品。
LRMS(ESI pos)m/e 394.2(M+1).1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.56(dd，1H)，8.26(d，1H)，8.02(m，2H)，7.47(m，1H)，7.39(t，1H)，6.62(t，1H)，6.29(d，1H)，3.72(s，3H)，2.72(s，3H)；19F-NMR(376MHz，CD3OD)δ-130.0. 实施例51 5-(3-氟-4-(3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基氨基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮
步骤A5-溴-2-(4-氟苯基氨基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮的制备 在60℃下，将5-溴-2-氯-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮(0.100g，0.448mmol；根据实施例46步骤B的方法制备)、4-氟苯胺(0.056ml，0.582mmol)和NaHCO3(0.150g，1.79mmol)的n-BuOH(3mL)混合物搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，然后用EtOAc进行稀释。所得EtOAc层用H2O洗涤，然后用饱和NaCl水溶液洗涤。所得水相用EtOAc进行再提取。合并的EtOAc层进行干燥(Na2SO4)、过滤和浓缩，从而得到为浅黄色固体的期望产品(0.132g，99％)，其不需进一步纯化即可使用。
步骤B5-(4-(苄氧基)-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基氨基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮的制备 在100℃下，将5-溴-2-(4-氟苯基氨基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮(0.130g，0.436mmol)、4-(苄氧基)-3-氟苯基硼酸(0.129g，0.523mmol)、Pd(PPh3)4(0.025g，0.022mmol)和氯化锂(0.092g，2.18mmol)的二氧己环(1.5mL)和Na2CO3水溶液(1.5mL)的悬浮液搅拌30分钟。将反应混合物冷却至室温，然后将其分配在EtOAc和H2O之间。将各相分离，和所得水相用EtOAc(1×)进行再提取。对合并的有机层进行干燥(Na2SO4)、过滤和浓缩，从而得到粗黑色固体。所得粗产品通过快速柱色谱法进行纯化，用10:1二氯甲烷/EtOAc洗脱。期望产品(0.139g，76％)被获得为灰白色固体。
步骤C5-(3-氟-4-羟苯基)-2-(4-氟苯基氨基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮的制备 在40℃下，将5-(4-(苄氧基)-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基氨基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮(0.139g，0.331mmol)的TFA(1.5mL)溶液搅拌3小时。将反应混合物浓缩至干燥，然后通过快速柱色谱法进行纯化，用20:1二氯甲烷/MeOH洗脱。期望产品(0.089g，82％)被获得为白色固体。
步骤D5-(3-氟-4-(1-(4-甲氧苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基氨基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮的制备 向溶于DMF(0.5mL)中的5-(3-氟-4-羟苯基)-2-(4-氟苯基氨基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮(25.2mg，0.077mmol)和1-(4-甲氧苄基)-4-氯-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(20mg，0.070mmol)的混合物中加入1MKOtBu的THF溶液(0.077ml，0.077mmol)和碳酸钾(10.6mg，0.077mmol)。在110℃下将混合物搅拌过夜。冷却至室温，然后将其分配在EtOAc(15mL)和水(20mL)之间。有机层用盐水、Na2SO4干燥和进行蒸发，从而提供27mg粗产品。通过用5％MeOH/EtOAc洗脱的硅胶柱色谱法(Biotage12M)进行纯化，从而提供为白色固体的期望产品(4.6mg，11％)。LRMS(APCI pos)m/e581.2(M+1)。
步骤E5-(3-氟-4-(3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基氨基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮的制备 在50℃下将搅拌的5-(3-氟-4-(1-(4-甲氧苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基氨基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮(4.6mg，0.008mmol)和TFA(0.5mL)混合物加热1小时。对混合物进行真空浓缩，使用甲苯(2 x 5mL)以共沸除去残余的TFA。通过与1:1醚:己烷一起研磨进行纯化，和通过过滤将所得白色固体除去和对其进行干燥，从而提供为TFA盐的期望产品(3.9mg，86％)。 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.09(宽s，1H)，8.28(d，1H)，8.07(s，1H)，7.86(d，2H)，7.67(d，2H)，7.53(宽s，1H)，7.46(t，1H)，7.22(t，2H)，6.25(d，1H)，3.57(s，3H)，2.63(s，3H).LRMS(APCI pos)m/e 461.4(M+H). 实施例52 N-(3-氟-4-(3-(2-羟乙基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺
步骤A4-(1-(4-甲氧苄基)-3-乙烯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯胺的制备 搅拌的4-(1-(4-甲氧苄基)-3-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯胺(3.68g，7.50mmol；根据实施例7步骤B的方法制备制备)、乙烯基三氟硼酸钾(2.01g，15.0mmol)、三乙胺(2.08ml，15.0mmol)和正丙醇(20mL)的混合物用N2鼓泡5分钟，然后将Pd(dppf)Cl2(0.306g，0.375mmol)加入其中。在密封容器中，将反应在100℃下加热3小时。冷却至环境温度之后，在真空中对该反应进行浓缩。将所得残余物分配在DCM(30mL)和水(30mL)之间。将各相分离，和所得水相用DCM(2 x 10mL)进行再提取。对合并的有机相进行干燥(Na2SO4)、过滤和真空浓缩。所得粗产品用Biotage Flash 65色谱系统纯化，用20％EtOAc/己烷(1L)、1:1EtOAc/己烷(1L)和然后2:1EtOAc/己烷(2L)洗脱。产品被获得为微红色固体(2.00g，64％)。
步骤B2-(1-(4-甲氧苄基)-4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)乙醇的制备 向搅拌的4-(1-(4-甲氧苄基)-3-乙烯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯胺(1.17g，3.00mmol)的THF(5mL)溶液中加入9-BBN(24.0ml，12.0mmol，在THF中0.5M)。在室温下将反应搅拌18小时。对反应进行冷冻(浸入冰浴中)，然后通过加入5N氢氧化钠水溶液(6.00mL，30.0mmol)将其猝灭。在冰浴中搅拌30分钟之后，将30％过氧化氢水溶液(2.88mL，30.0mmol)加入其中。在0℃下搅拌5分钟之后，在室温下将反应搅拌30分钟。将反应混合物分配在水(20mL)和EtOAc(20mL)之间。将各相分离，和所得水相用EtOAc(2 x 10mL)进行再提取。合并的有机相用盐水(20mL)洗涤、进行干燥(Na2SO4)、过滤和浓缩。所得粗产品通过Biotage Flash 40M进行纯化，使用2％MeOH的DCM溶液(2L)洗脱。获得为蜡状固体的产品(1.0g，78％)。
步骤CN-(3-氟-4-(3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺的制备 通过两步方法，由2-(4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)乙醇和2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸(如实施例19步骤C中制备)根据实施例21步骤A和B所述的方法制备，但是粗产品用NaHCO3水溶液处理。所得粗产品通过硅胶快速柱色谱法(4％MeOH的CH2Cl2溶液)进行纯化，从而提供6.6mg(64％)期望产品。LRMS(ESIpos)m/e 505.2(M+1)。
1H NMR(400MHz，CDCl3/CD3OD)δ 8.41(d，1H)，8.32(d，1H)，8.25(d，1H)，8.0(dd，1H)，7.64(m，2H)，7.46(m，1H)，7.33(t，1H)，7.28(m，2H)，6.26(d，1H)，4.06(t，2H)，3.38(t，2H)；19F NMR(376MHz，CDCl3/CD3OD)δ-112.4，-127.5. 实施例53 N-(3-氟-4-(3-(3-(甲基氨基甲酰基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺的制备
步骤AN-(3-氟-4-(1-(4-甲氧苄基)-3-(3-(甲基氨基甲酰基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺的制备 在70℃下，对搅拌的溶于3:1DME:2N Na2CO3水溶液(8mL)中的N-(3-氟-4-(3-碘-1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺(100mg，0.144mmol；如实施例7步骤C中制备)、3-(N-甲基氨基羰基)苯基硼酸(51.47mg，0.288mmol)、Pd(PPh3)4(8.31mg，0.0072mmol)混合物进行加热。反应通过TLC(90/10CHCl3/MeOH)进行监控。搅拌6小时之后，将反应混合物分配在乙酸乙酯(25mL)和水(50mL)之间。所得有机层用盐水洗涤、用硫酸钠干燥、进行过滤和蒸发，从而提供粗产品。所得粗产品通过硅胶柱色谱法(Biotage 12M)纯化，用2％ MeOH/DCM洗脱，从而提供为淡橙色玻璃的产品(36mg，35％)。LRMS(APCI pos)m/e 703.2(M+H)。
步骤BN-(3-氟-4-(3-(3-(甲基氨基甲酰基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺的制备 将搅拌的N-(3-氟-4-(1-(4-甲氧苄基)-3-(3-(甲基氨基甲酰基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺(35mg，0.050mmol)和TFA(0.5mL)的混合物在70℃下加热3小时，或者直至通过LC/MS测定反应完成为止。对混合物进行真空浓缩，使用甲苯(2 x 5mL)以共沸除去残余的TFA。所得粗产品通过硅胶柱色谱法(Biotage 12M)纯化，用1-10％MeOH/CHCl3洗脱，从而给出为灰白色固体的期望产品(19mg，55％)。
1H NMR(400MHz.DMSO-d6)δ 14.03(s，1H)，10.39(s，1H)，10.00(s，1H)，8.49(s，2H)，8.38(d，1H)，8.12(d，1H)，7.87(m，2H)，7.64(m，2H)，7.55(t，1H)，7.47(m，2H)，7.15(t，2H)，6.32(d，1H)，2.78(d，3H)，1.47(d，4H).LRMS(APCI pos)m/e 583.1(M+H). 实施例54 N-(4-(3-(4-氨基甲酰基苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺的制备
步骤AN-(4-(3-(4-氨基甲酰基苯基)-1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺的制备 根据实施例53步骤A的方法制备，使用苯甲酰胺-4-硼酸(47.4mg，0.288mmol)替换3-(N-甲基氨基羰基)苯基硼酸。产量12mg，12％。LRMS(APCI pos)m/e 689.1(M+H)。
步骤BN-(4-(3-(4-氨基甲酰基苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺的制备 根据实施例53步骤B的方法制备，使用N-(4-(3-(4-氨基甲酰基苯基)-1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺(12mg，0.017mmol)替换N-(3-氟-4-(1-(4-甲氧苄基)-3-(3-(甲基氨基甲酰基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺。产量5.2mg，53％。LRMS(APCI pos)m/e 569.1(M+H)。
实施例55 N-(3-氟-4-(3-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺的制备
步骤AN-(3-氟-4-(1-(4-甲氧苄基)-3-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺的制备 根据实施例53步骤A的方法制备，使用4-(吗啉-4-羰基)苯基硼酸(67.6mg，0.288mmol)替换3-(N-甲基氨基羰基)苯基硼酸。产量62mg，75％纯度，43％。所得粗产品不需进一步纯化即可直接用于下一步骤中。LRMS(APCI pos)m/e 759.1(M+H)。
步骤BN-(3-氟-4-(3-(4-吗啉-4-羰基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺的制备 根据实施例53步骤B的方法制备，使用N-(3-氟-4-(1-(4-甲氧苄基)-3-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺(62mg，0.0817mmol)替换N-(3-氟-4-(1-(4-甲氧苄基)-3-(3-(甲基氨基甲酰基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺。产量31mg，50％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 14.05(s，1H)，10.39(s，1H)，10.0(s，1H)，8.38(d，1H)，8.07(d，2H)，7.89(宽d，1H)，7.64(q，2H)，7.51(d，2H)，7.47(m，2H)，7.15(t，2H)，6.34(d，1H)，3.61(宽d，8H)，1.47(d，4H).LRMS(APCI pos)m/e 639.1(M+H). 实施例56 N-(3-氟-4-(3-(4-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺的制备
步骤AN-(3-氟-4-(3-(4-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)苯基)-1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺的制备 根据实施例53步骤A的方法制备，使用4-(N，O-二甲基羟基氨基羰基)苯基硼酸(60.1mg，0.288mmol)替换3-(N-甲基氨基羰基)苯基硼酸。产量59mg，56％。LRMS(APCI pos)m/e 733.0(M+H)。
步骤BN-(3-氟-4-(3-(4-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺的制备 根据实施例53步骤B的方法制备，使用N-(3-氟-4-(3-(4-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)苯基)-1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺(59mg，0.0805mmol)替换N-(3-氟-4-(1-(4-甲氧苄基)-3-(3-(甲基氨基甲酰基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺。产量15.2mg，26％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 14.05(s，1H)，10.39(s，1H)，10(s，1H)，8.38(d，1H)，8.07(d，2H)，7.90(宽d，1H)，7.69(d，2H)，7.64(q，2H)，7.50(m，2H)，7.15(t，2H)，6.34(d，1H)，3.58(s，3H)，3.27(s，3H)，1.47(d，4H).LRMS(APCI pos)m/e 613.1(M+H). 实施例57 N-(4-(3-(4-((1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺
步骤AN-(4-(3-(4-((1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)-1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺的制备 根据实施例53步骤A的方法制备，使用1H-吡唑-1-苄基-4-硼酸(58.1mg，0.288mmol)替换3-(N-甲基氨基羰基)苯基硼酸。产量52mg，47％。LRMS(APCI pos)m/e 726.2(M+H)。
步骤BN-(4-(3-(4-((1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺的制备 根据实施例53步骤B的方法制备，使用N-(4-(3-(4-((1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)-1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺(51.7mg，0.0712mmol)替换N-(3-氟-4-(1-(4-甲氧苄基)-3-(3-(甲基氨基甲酰基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺。产量12mg，23％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.37(d，1H)，8.21(s，1H)，8.12(s，1H)，7.86(m，1H)，7.56(m，2H)，7.44(m，1H)，7.33(t，1H)，7.07(t，2H)，6.40(s，1H)，5.38(s，2H)，1.65(d，4H).LRMS(APCI pos)m/e 606.2(M+H). 实施例58 N-(4-氟苯基)-N-(6-(3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷-1，1-二羧酰胺
步骤A6-(3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯并[d]噻唑-2-胺的制备 向20mL可密封的试管中加入1-(4-甲氧苄基)-4-氯-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(0.500g，1.74mmol；根据实施例43步骤E的方法制备)、2-氨基苯并[d]噻唑-6-醇(0.433g，2.61mmol)、N，N-二甲基吡啶-4-胺(0.0425g，0.348mmol)和溴苯(4mL)。在氮气下，将反应混合物在150℃下加热12小时，然后将其冷却至室温和在减压下进行浓缩。由此获得的粗产品直接用于下一步骤中。LRMS(APCI pos)m/e 418.2(M+1)。
步骤BN-(4-氟苯基)-N-(6-(3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷-1，1-二羧酰胺的制备 通过两步方法(实施例6步骤B和C)，由6-(1-(4-甲氧苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯并[d]噻唑-2-胺(0.700g，1.68mmol)和1-((4-氟苯基)氨基甲酰基)环丙烷羰基氟(0.415g，1.84mmol；由实施例6步骤A获得)制备。所得粗产品通过制备TLC(0.5mm厚度，EtOAc)进行纯化，从而提供2mg(两步方法的1％)期望产品。LRMS(ESI pos)m/e 503.2(M+1)。
实施例59 N-(2，5-二甲基-4-(3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺
步骤A2，5-二甲基-4-(3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯胺的制备 根据实施例58步骤A的方法制备，使用4-氨基-2，5-二甲基苯酚(0.358g，2.61mmol)替换2-氨基苯并[d]噻唑-6-醇。由此获得的粗产品直接用于下一步骤中。LRMS(APCI pos)m/e 389.2(M+1)。
步骤BN-(2，5-二甲基-4-(3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺的制备 通过两步方法(实施例6步骤B和C)，由4-(1-(4-甲氧苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-2，5-二甲基苯胺(0.675g，1.74mmol)和1-((4-氟苯基)氨基甲酰基)环丙烷羰基氟(0.391g，1.74mmol；由实施例6步骤A获得)制备。所得粗产品通过制备TLC(2.0mm厚度，EtOAc/己烷4:1)进行纯化，从而提供5.3mg(两步方法的1％)期望产品。
LRMS M+1(474.3)观测值。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.10(d，J＝5Hz，1H)，7.49(m，3H)，6.98(m，3H)，6.07(d，J＝5Hz，1H)，2.63(s，3H)，2.19(s，3H)，2.05(s，3H)，1.60(m，4H). 实施例60 N-(4-氟苯基)-N-(2-甲基-4-(3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺
步骤A2-甲基-4-(3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯胺的制备 根据实施例58步骤A的方法制备，使用4-氨基-3-甲基苯酚(0.321g，2.61mmol)替换2-氨基苯并[d]噻唑-6-醇。由此获得的粗产品直接用于下一步骤中。LRMS(APCI pos)m/e 375.2(M+1)。
步骤BN-(4-氟苯基)-N-(2-甲基-4-(3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺的制备 通过两步方法(实施例6步骤B和C)，由4-(1-(4-甲氧苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-2-甲基苯胺(0.650g，1.74mmol)和1-((4-氟苯基)氨基甲酰基)环丙烷羰基氟(0.391g，1.74mmol；由实施例6步骤A获得)制备。所得粗产品通过制备TLC(2.0mm厚度，EtOAc/己烷4:1)进行纯化，从而提供11.1mg(两步方法的1％)期望产品。
LRMS M+1(460.3)观测值。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.11(d，J＝5.5Hz，1H)，7.59(d，J＝8.6Hz，1H)，7.44(m，2H)，7.03(m，1H)，6.96(m，3H)，6.19(d，J＝5.5Hz，1H)，2.58(s，3H)，2.23(s，3H)，1.62(m，4H). 实施例61 N-(4-(3-(4-(环丙基氨基甲酰基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺
步骤AN-(4-(3-(4-(环丙基氨基甲酰基)苯基)-1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺的制备 根据实施例53步骤A的方法制备，使用4-环丙基氨基羰基苯基硼酸(59.0mg，0.288mmol)替换3-(N-甲基氨基羰基)苯基硼酸。产量37.6mg，80％纯度，29％。LRMS(APCI pos)m/e 729.0(M+H)。
步骤BN-(4-(3-(4-(环丙基氨基甲酰基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺的制备 根据实施例53步骤B的方法制备，使用N-(4-(3-(4-(环丙基氨基甲酰基)苯基)-1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺(37mg，0.0508mmol)替换N-(3-氟-4-(1-(4-甲氧苄基)-3-(3-(甲基氨基甲酰基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺。产量11mg，30％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.46(s，1H)，9.97(s，1H)，8.56(d，1H)，8.35(d，2H)，8.08(d，2H)，7.87(d，1H)，7.83(m，1H)，7.55(m，2H)，7.40(宽d，1H)，7.30(t，1H)，7.06(t，2H)，6.39(d，1H)，1.63(s，4H)，0.80(m，2H)，0.64(m，2H).LRMS(APCI pos)m/e 609.1(M+H). 实施例62 N-(2-氟-4-(3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺
步骤A2-氟-4-(3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯胺的制备 根据实施例58步骤A的方法制备，使用4-氨基-3-氟苯酚(0.331g，2.61mmol)替换2-氨基苯并[d]噻唑-6-醇。由此获得的粗产品直接用于下一步骤中。LRMS(APCI pos)m/e 379.1(M+1)。
步骤BN-(2-氟-4-(3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺的制备 通过两步方法(实施例6步骤B和C)，由4-(1-(4-甲氧苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-2-氟苯胺(0.250g，0.661mmol)和1-((4-氟苯基)氨基甲酰基)环丙烷羰基氟(0.164g，0.727mmol；由实施例6步骤A获得)制备。所得粗产品通过制备TLC(1.0mm厚度，EtOAc/己烷4:1)进行纯化，从而提供1.7mg(两步方法的0.5％)期望产品。 LRMS M+1(464.2)观测值。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 10.13(s，1H)，8.45(t，J＝9Hz，1H)，8.19(d，J＝6Hz，2H)，7.47(m，2H)，7.07(t，J＝8Hz，3H)，6.47(d，J＝6Hz，1H)，5.20(br s，2H)，2.90(s，3H)，1.83(m，2H)，1.68(m，2H).19FNMR(376MHz，CDCl3)δ-76.5(3F)，-116.8(1F)，-123.8(1F). 实施例63 N-(3-氟-4-(3-(4-吗啉-4-羰基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺
步骤AN-(3-氟-4-(3-碘-1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺的制备 向溶于无水DMF(30mL)中的4-(1-(4-甲氧苄基)-3-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯胺(1.50g，3.06mmol；如实施例7步骤B制备)、2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸(1.43g，6.12mmol；如实施例19步骤C制备)和HOBT.H2O(2.81g，18.4mmol)的混合物中加入EDCI(3.52g，18mmol)。在室温下将混合物搅拌3小时。然后，将反应混合物分配在乙酸乙酯(60mL)和NH4Cl水溶液(100mL)之间。将有机层分离，用饱和NaHCO3洗涤、用MgSO4干燥和将其蒸干。所得粗产品与MeOH一起研磨和通过过滤将固体除去，进行干燥，从而提供为黄色固体的标题化合物。产量1.93g，89％。LRMS(APCI pos)m/e707.0(M+H)。
步骤BN-(3-氟-4-(1-(4-甲氧苄基)-3-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺的制备 向小圆底烧瓶中加入N-(3-氟-4-(3-碘-1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺(30mg，0.0425mmol)、4-(吗啉-4-羰基)苯基硼酸(20.0mg，0.0849mrnol)和Pd(PPh3)4(2.45mg，0.00212mmol)，并且将混合物溶于3:1DME2N Na2CO3水溶液(2mL)中。在70℃下对混合物进行搅拌，直至通过LC/MS检测反应完全为止(1-18小时)。然后将反应混合物分配在乙酸乙酯(15mL)和水(30mL)之间。所得有机层用盐水洗涤、用Na2SO4干燥和进行蒸发，从而提供粗产品。通过用1-5％ MeOH/CHCl3洗脱的硅胶柱色谱法(Biotage 12M)进行纯化，从而给出期望的产品。产量40.2mg，815 LRMS(APCI pos)m/e 770.1(M+H)。
步骤CN-(3-氟-4-(3-(4-吗啉-4-羰基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺的制备 根据实施例53步骤B的方法制备，使用N-(3-氟-4-(1-(4-甲氧苄基)-3-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺(40mg，mmol)替换N-(3-氟-4-(1-(4-甲氧苄基)-3-(3-(甲基氨基甲酰基)苯基)-1H-吡唑[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺。通过硅胶柱色谱法(Biotage 12M)纯化，用1-2％ MeOH/CHCl3洗脱，从而给出为黄色固体的期望产品(16.2mg，48％)。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.71(s，1H)，8.39(t，2H)，8.27(d，1H)，8.07(d，2H)，8.03(s，1H)，7.69(m，2H)，7.58(m，2H)，7.53(t，2H)，7.41(t，2H)，6.40(d，1H)，3.61(宽s，8H).LRMS(APCI pos)m/e 650.1(M+H). 实施例64 N-(3-氟-4-(3-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺
步骤AN-(3-氟-4-(1-(4-甲氧苄基)-3-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺的制备 根据实施例53步骤A的方法制备，使用苯基硼酸(35mg，0.28mmol)替换3-(N-甲基氨基羰基)苯基硼酸。通过用50:50己烷:乙酸乙酯洗脱的硅胶柱色谱法(Biotage 12M)纯化。产量32mg，35％。LRMS(APCIpo646.2(M+H)。
步骤BN-(3-氟-4-(3-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺的制备 根据实施例53步骤B的方法制备，使用N-(3-氟-4-(1-(4-甲氧苄基)-3-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺(32mg，0.049mmol)替换N-(3-氟-4-(1-(4-甲氧苄基)-3-(3-(甲基氨基甲酰基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺。通过与1:1醚:己烷一起研磨粗品进行纯化，从而提供为TFA盐的期望产品。产量19mg，61％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 13.96(s，1H)，10.39(s，1H)，10(s，1H)，8.36(d，1H)，7.98(d，2H)，7.89(d，2H)，7.64(d，1H)，7.48(m，2H)，7.39(t，2H)，7.15(t，2H)，6.31(d，1H)，5.75(s，1H)1.47(d，4H).LRMS(APCI pos)m/e 526.2(M+H). 实施例65 4-(4-(2-氟-4-(1-(4-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷羧酰胺基)苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)苯甲酸
步骤A4-(4-(2-氟-4-(1-(4-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷羧酰胺基)苯氧基)-1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)苯甲酸甲酯的制备 根据实施例53步骤A的方法制备，使用4-甲氧基羰基苯基硼酸(207mg，1.15mmol)替换3-(N-甲基氨基羰基)苯基硼酸。所得粗物质通过用50:50己烷:乙酸乙酯洗脱的硅胶柱色谱法(Biotage 12M)纯化。产量223mg，92％纯度，50％。LRMS(APCI pos)m/e 704.1(M+H)。
步骤B4-(4-(2-氟-4-(1-(4-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷羧酰胺基)苯氧基)-1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)苯甲酸的制备 将4-(4-(2-氟-4-(1-(4-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷羧酰胺基)苯氧基)-1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)苯甲酸甲酯(230mg，0.327mmol)溶解在MeOH(5mL)中，并且将10％ NaOH水溶液(0.65ml，1.63mmol)加入其中。在室温下将混合物搅拌4小时。将溶剂蒸发至少量体积，和将所得粗产品分配在乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)之间。有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥和进行蒸发，从而提供为白色固体的期望产品(191mg，纯度90％，76％)。LRMS(APCI pos)m/e690.2(M+H)。
步骤C4-(4-(2-氟-4-(1-(4-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷羧酰胺基)苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)苯甲酸的制备 根据实施例53步骤B的方法制备，使用4-(4-(2-氟-4-(1-(4-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷羧酰胺基)苯氧基)-1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)苯甲酸(20mg，0.029mmol)替换N-(3-氟-4-(1-(4-甲氧苄基)-3-(3-(甲基氨基甲酰基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺。所得粗产品通过与1:1醚:己烷的混合物一起研磨进行纯化，从而提供为TFA盐的期望产品。产量9.2mg，46％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.39(s，1H)，10.01(s，1H)，8.39(d，1H)，8.12(d，2H)，8.02(d，2H)，7.92(s，1H)，7.64(m，2H)，7.50(m，2H)，7.15(t，2H)，6.35(d，1H)，1.47(d，4H).LRMS(APCI pos)m/e570.2(M+H). 实施例66 N-(3-氟-4-(3-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)呋喃-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺
步骤A1-((4-溴呋喃-2-基)甲基)-4-甲基哌嗪的制备 向在冰浴中冷却的搅拌的4-溴呋喃-2-甲醛(2.10g，12.0mmol)和THF(10mL)混合物中滴加加入1-甲基哌嗪(1.60ml，14.4mmol)，随后分三份向其中加入为固体的三乙酰氧基硼氢化钠(3.81g，18.0mmol)。将乙酸(0.343ml，6.00mmol)加入其中，并且在环境温度下将该反应搅拌18小时。所得暗色混合物用水(10mL)稀释和通过加入5N NaOH，将其碱化至pH>12。所得混合物用乙醚(3 x 50mL)提取。对合并的有机相进行干燥(Na2SO4)、过滤和真空浓缩。所得黑色油(2.10g，66％)不需纯化即可使用。
步骤B1-甲基-4-((4-(三丁基甲锡烷基)呋喃-2-基)甲基)哌嗪的制备 在干冰/丙酮浴中，将搅拌的1-((4-溴呋喃-2-基)甲基)-4-甲基哌嗪(2.10g，8.10mmol)和THF(50mL)混合物冷却至-78℃。将叔丁基锂(7.60mL，12.2mmol；在戊烷中1.6M)加入其中，并且将该反应混合物搅拌30分钟。然后，将三丁基氯化锡(2.09ml，7.70mmol)加入其中并且将反应混合物搅拌30分钟。通过加入pH7的磷酸盐缓冲液(20mL)和升温至室温将反应猝灭。反应混合物用乙醚提取，用硫酸钠干燥，进行过滤和浓缩。粗产品在Biotage40S柱上纯化，用1:1EtOAc/己烷(500mL)、2:1EtOAc/己烷(500mL)和然后EtOAc(1L)洗脱，从而提供为淡黄色油的产品混合物(0.77g，通过1H-NMR检测，1-((4-溴-5-(三丁基甲锡烷基)呋喃-2-基)甲基)-4-甲基哌嗪与1-甲基-4-((4-(三丁基甲锡烷基)呋喃-2-基)甲基)哌嗪的比例为86:14)。所得混合物直接用于下一步骤，无需在该步骤中分离。
步骤CN-(4-(1-(4-甲氧苄基)-3-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺的制备 在密封容器中，将4-(1-(4-甲氧苄基)-3-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯胺(0.490g，1.0mmol；根据实施例7步骤B制备)和乙腈(5mL)与1-((4-氟苯基)氨基甲酰基)-环丙烷羰基氟(0.450g，2.00mmol，根据实施例6步骤A制备)在100℃下加热4小时。使上述悬浮液冷却至环境温度，然后置于冰浴中15分钟。将固体过滤，从而通过LRMS(APCI-)检测，提供纯的期望产品(0.52g，75％)100％纯度，220nm，m/z694(M-1)。
步骤DN-(4-(1-(4-甲氧苄基)-3-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)呋喃-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺的制备 搅拌的N-(4-(1-(4-甲氧苄基)-3-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺(35mg，0.0503mmol)和1-甲基-4-((4-(三丁基甲锡烷基)呋喃-2-基)甲基)哌嗪和1-((4-溴-5-(三丁基甲锡烷基)呋喃-2-基)甲基)-4-甲基哌嗪的14:86混合物(26.0mg，0.0554mmol，在实施例66步骤B中制备)的二氧己环(0.5mL)混合物用N2鼓泡2分钟。将PdCl2(PPh3)2(2mg，0.003mmol)加入其中，并且在密封的容器中，将反应在90℃下加热18小时。冷却至环境温度之后，将粗反应混合物直接负载在制备TLC板(0.5mm厚度，Rf＝0.60)上，用90:10CHCl3/MeOH(含有7N NH3)洗脱。分离的产品为灰白色固体(27mg，通过1H-NMR检测，为N-(4-(1-(4-甲氧苄基)-3-(3-溴-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)呋喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺和N-(4-(1-(4-甲氧苄基)-3-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)呋喃-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺的83:17混合物)。该产品混合物不需要进行进一步纯化即可用于下一反应中。
步骤EN-(3-氟-4-(3-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)呋喃-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺的制备 在密封容器中，将N-(4-(1-(4-甲氧苄基)-3-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)呋喃-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺和N-(4-(1-(4-甲氧苄基)-3-(3-溴-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)呋喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺的17:83混合物(26mg，0.035mmol)与TFA(0.5mL)一起在80℃下加热2小时。冷却至环境温度之后，混合物在真空中浓缩，使用甲苯进行共沸蒸馏。将所得固体分配在EtOAc(5mL)和1:1饱和NaHCO3/水(5mL)之间。将各相分离，和所得水相用EtOAc再提取。合并的有机相用盐水(5mL)洗涤、进行干燥(Na2SO4)、过滤和浓缩。所得粗产品通过制备TLC分离(0.5mm厚度；N-(4-(3-(3-溴-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)呋喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺Rf＝0.33；N-(3-氟-4-(3-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)呋喃-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺Rf＝0.25)，用10％ MeOH(含有7N NH3)的CHCl3溶液洗脱。产品N-(3-氟-4-(3-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)呋喃-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b吡啶-4-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺被获得为白色粉末(1mg，5％)。 HPLC98％纯度，(254nm)；LRMS(ESI+)100％纯度，220nm，628m/z(M+1)测得值；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 10.06(s，1H)，8.32(d，J＝5Hz，1H)，8.18(m，2H)，7.77(m，1H)，7.45(m，2H)，7.24(m，1H)，7.07(t，J＝9Hz，2H)，6.92(s，1H)，6.32(d，J＝5Hz，1H)，3.62(s，2H)，2.64(br s，8H)，2.37(s，3H)，1.83(m，2H)，1.63(m，2H). 实施例67 N-(4-(3-(3-溴-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)呋喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺
步骤AN-(4-(1-(4-甲氧苄基)-3-(3-溴-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)呋喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺的制备 搅拌的N-(4-(1-(4-甲氧苄基)-3-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺(35mg，0.0503mmol，根据实施例66步骤C制备)和1-甲基-4-((4-(三丁基甲锡烷基)呋喃-2-基)甲基)哌嗪和1-((4-溴-5-(三丁基甲锡烷基)呋喃-2-基)甲基)-4-甲基哌嗪的14:86混合物(26.0mg，0.0554mmol，根据实施例66步骤B制备)的二氧己环(0.5mL)混合物用N2鼓泡2分钟，然后将PdCl2(PPh3)2(2mg，0.003mmol)加入其中。在密封容器中，将反应在90℃下加热18小时。冷却至环境温度之后，将粗反应混合物直接负载在制备TLC板(0.5mm厚度，Rf＝0.60)上，用90:10CHCl3/MeOH(含有7N NH3)洗脱。产品被分离为灰白色固体(27mg，N-(4-(1-(4-甲氧苄基)-3-(3-溴-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)呋喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺和N-(4-(1-(4-甲氧苄基)-3-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)呋喃-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺的83:17混合物)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.95(s，1H)，8.32(d，J＝6Hz，1H)，8.18(s，1H)，7.71(m，1H)，7.42(m，4H)，7.21(m，2H)，7.06(t，J＝9Hz，2H)，6.84(d，J＝9Hz，2H)，6.41(s，1H)，6.26(d，J＝6Hz，1H)，5.70(s，2H)，3.76(s，3H)，3.54(m，2H)，2.25-2.63(m，8H)，2.19(s，3H)，1.79(m，2H)，1.61(m，2H). 产品混合物直接用于下一步骤。
步骤BN-(4-(3-(3-溴-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)呋喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺的制备 在密封容器中，将N-(4-(1-(4-甲氧苄基)-3-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)呋喃-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺和N-(4-(1-(4-甲氧苄基)-3-(3-溴-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)呋喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺的17:83混合物(26mg，0.035mmol)与TFA(0.5mL)一起在80℃下加热2小时。冷却至环境温度之后，混合物在真空中浓缩，使用甲苯进行共沸蒸馏。将所得固体分配在EtOAc(5mL)和1:1饱和NaHCO3/水(5mL)之间。将各相分离，和所得水相用EtOAc再提取。合并的有机相用盐水洗涤、进行干燥(Na2SO4)、过滤和浓缩。所得粗产品通过制备TLC分离(0.5mm厚度；N-(4-(3-(3-溴-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)呋喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺Rf＝0.33；N-(3-氟-4-(3-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)呋喃-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺Rf＝0.25)，用10％MeOH(含有7N NH3)的CHCl3溶液洗脱。产品N-(4-(3-(3-溴-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)呋喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺被获得为白色粉末(8mg，32％)。
HPLC98％纯度(254nm)；LRMS(ESI+):100％纯度，220nm，708，606(哌嗪丢失)m/z(M+1)测得值；1H NMR(400MHz，CDCl3+几滴CD3OD)δ 8.31(d，J＝5Hz，1H)，7.73(m，1H)，7.48(m，2H)，7.32(m，1H)，7.21(t，J＝9Hz，1H)，7.04(t，J＝9Hz，2H)，6.48(s，1H)，6.33(d，J＝5Hz，1H)，3.55(s，2H)，2.48(m，8H)，2.21(s，3H)，1.69(m，4H). 1H NMR/13C-NMR相关光谱与所示的溴-呋喃区域异构体一致。
实施例68 N-(3-氟-4-(3-(4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺
步骤AN-(3-氟-4-(1-(4-甲氧苄基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺的制备 向4-(4-(2-氟-4-(1-(4-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷羧酰胺基)苯氧基)-1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)苯甲酸(20.7mg，0.0300mmol；实施例66步骤B中制备)和HOBt.H2O(4.59mg，0.0300mmol)的DMF(2mL)混合物中加入EDCI(5.74mg，0.030mmol)，并且在室温下将反应混合物搅拌30分钟。将1-甲基哌嗪(0.0028ml，0.025mmol)加入其中，随后将TEA(0.0042ml，0.0300mmol)加入其中，并且在氮气中，在室温下对混合物进行搅拌，直至LC/MS确定所有原料都被消耗为止。将所得粗反应混合物分配在NH4Cl水溶液(10mL)和乙酸乙酯(15mL)之间。所得有机层用饱和NaHCO3洗涤，用Na2SO4干燥和进行蒸发，从而提供为无色油的粗产品。通过硅胶柱色谱法(Biotage 12M)纯化，用4％ MeOH/CHCl3洗脱，从而提供为无色玻璃的期望产品(10mg，95％纯度，49％)。LRMS(APCI pos)m/e 772.2(M+H)。
步骤BN-(3-氟-4-(3-(4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺的制备 根据实施例53步骤B的方法制备，使用N-(3-氟-4-(1-(4-甲氧苄基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺(10mg，0.013mmol)替换N-(3-氟-4-(1-(4-甲氧苄基)-3-(3-(甲基氨基甲酰基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺。所得粗产品通过与5％MeOH的醚溶液一起研磨进行纯化，从而提供为二TFA盐的期望产品(7.82mg，68％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.42(s，1H)，9.98(s，1H)，8.39(d，1H)，8.11(d，2H)，7.90(d，1H)，7.64(d，2H)，7.57(d，2H)，7.50(m，2H)，7.16(t，2H)，6.35(d，1H)，1.48(d，4H).LRMS(APCIpos)m/e 652.2(M+H). 实施例69 N-(3-氟-4-(3-(4-(2-甲氧基乙基氨基甲酰基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺
步骤AN-(3-氟-4-(1-(4-甲氧苄基)-3-(4-(2-甲氧基乙基氨基甲酰基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺的制备 根据实施例68步骤A的方法制备，使用2-甲氧基乙胺(0.0031ml，0.036mmol)替换1-甲基哌嗪。所得粗产品通过硅胶柱色谱法(Biotage12M)纯化，用3％ MeOH/CHCl3洗脱，从而提供为无色玻璃的期望产品(21.7mg，90％纯度，73％)。LRMS(APCI pos)m/e 747.1(M+H)。
步骤BN-(3-氟-4-(3-(4-(2-甲氧基乙基氨基甲酰基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺的制备 根据实施例53步骤B的方法制备，使用N-(3-氟-4-(1-(4-甲氧苄基)-3-(4-(2-甲氧基乙基氨基甲酰基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺(21.7mg，0.029mmol)替换N-(3-氟-4-(1-(4-甲氧苄基)-3-(3-(甲基氨基甲酰基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺。所得粗产品通过硅胶柱色谱法(Biotage 12M)纯化，用5％ MeOH/CHCl3洗脱，从而给出为白色固体的期望产品(9.7mg，95％纯度，50％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.4(s，1H)，10(s，1H)，8.54(t，1H)，8.38(d，1H)，8.07(d，2H)，7.93(d，2H)，7.88(s，1H)，7.64(m，2H)，7.50(m，2H)，7.15(t，2H)，6.34(d，1H)，3.45(m，4H)，3.26(s，3H)，1.47(d，4H).LRMS(APCI pos)m/e 627.2(M+H). 实施例70 N-(3-氟-4-(3-(4-(2-羟乙基氨基甲酰基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺
步骤AN-(3-氟-4-(3-(4-(2-羟乙基氨基甲酰基)苯基)-1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺的制备 根据实施例68步骤A的方法制备，使用2-氨基乙醇(0.0027mL，0.044mmol)替换1-甲基哌嗪。所得粗物质通过在DCM/醚中重结晶进行纯化，从而提供为白色固体的期望产品(17.2mg，95％纯度，50％)。LRMS(APCI pos)m/e 733.1(M+H)。
步骤BN-(3-氟-4-(3-(4-(2-羟乙基氨基甲酰基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺的制备 根据实施例53步骤B的方法制备，使用N-(3-氟-4-(3-(4-(2-羟乙基氨基甲酰基)苯基)-1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺(17.2mg，0.0235mmol)替换N-(3-氟-4-(1-(4-甲氧苄基)-3-(3-(甲基氨基甲酰基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺。将所得粗产品溶于MeOH(2mL)中，并且加入碳酸氢钠水溶液(～1mL)。将反应混合物搅拌2小时，并且通过LC/MS进行监控。将甲醇蒸发，和将剩余的含水物质分配在乙酸乙酯和10％ Na2CO3溶液之间。将有机相分离，用Na2SO4干燥和进行蒸发，从而提供为白色固体的标题化合物(12.1mg，84％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d 10.4(s，1H)，10(s，1H)，8.45(t，1H)，8.38(d，1H)，8.07(d，2H)，7.94(d，2H)，7.88(s，1H)，7.66(s，1H)，7.62(m，2H)，7.50(m，2H)，7.15(t，2H)，6.34(d，1H)，3.50(m，2H)，3.34(m，2H)，1.47(d，4H).LRMS(APCI pos)m/e 613.1(M+H). 实施例71 N-(4-(3-(4-(2-(二甲基氨基)乙基氨基甲酰基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺
步骤AN-(4-(3-(4-(2-(二甲基氨基)乙基氨基甲酰基)苯基)-1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺的制备 根据实施例68步骤A的方法制备，使用N，N--二甲基乙烷-1，2-二胺(0.0035ml，0.032mmol)替换1-甲基哌嗪。所得粗产品通过用10％MeOH/CHCl3洗脱的硅胶柱色谱法(Biotage 12M)进行纯化，从而提供为不透明半固体的期望产品。产量18mg，75％。LRMS(APCI pos)m/e760.2(M+H)。
步骤BN-(4-(3-(4-(2-(二甲基氨基)乙基氨基甲酰基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺的制备 根据实施例53步骤B的方法制备，使用N-(4-(3-(4-(2-(二甲基氨基)乙基氨基甲酰基)苯基)-1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺(18mg，0.0237mmol)替换N-(3-氟-4-(1-(4-甲氧苄基)-3-(3-(甲基氨基甲酰基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺。所得粗产品通过与醚:己烷的混合物一起研磨进行纯化，从而提供为二TFA盐的期望产品(14mg，71％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.42(s，1H)，9.97(s，1H)，8.69(t，1H)，8.39(d，1H)，8.11(d，2H)，7.96(d，2H)，7.90(d，1H)，7.63(m，2H)，7.50(m，2H)，7.16(t，2H)，6.35(d，1H)，3.62(m，2H)，3.27(m，2H)，2.85(s，6H)1.48(d，4H).LRMS(APCI pos)m/e 640.2(M+H). 实施例72 N-(3-氟-4-(3-(4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-羧酰胺
步骤AN-(3-氟-4-(3-碘-1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-羧酰胺的制备 向100mL圆底烧瓶中充入4-(1-(4-甲氧苄基)-3-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯胺(300.0mg，0.6119mmol)、1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-羧酸(87.59mg，0.6119mmol)、N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3，N3-二甲基丙烷-1，3-二胺盐酸盐(351.9mg，1.836mmol)、1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-醇(248.0mg，1.836mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(395.4mg，3.060mmol)和THF(50mL)。在环境温度下将反应混合物搅拌过夜，然后将其分配在EtOAc和H2O之间。将各相分离，和所得水相用EtOAc再提取。对合并的有机层进行干燥(Na2SO4)、过滤和浓缩，从而得到粗产品。所得粗产品通过硅胶柱色谱法(DCM/7M NH3的MeOH溶液，100/1-10/1，v/v)进行纯化，从而提供期望的产品(0.360g，95.6％)。
LRMS(APCI pos)m/e 616(M+1).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 10.04(s，1H)，8.31(d，1H)，7.79(dd，1H)，7.36(d，2H)，7.29(m，1H)，7.20(t，1H)，6.83(m，2H)，6.20(d，1H)，5.61(s，2H)，3.78(s，3H)，3.42-3.50(m，3H)，2.94(s，3H)，2.50-2.61(m，1H)，2.35-2.48(m，1H). 步骤BN-(3-氟-4-(1-(4-甲氧苄基)-3-(4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-羧酰胺的制备 向50mL圆底烧瓶中充入N-(4-(1-(4-甲氧苄基)-3-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-羧酰胺(20.0mg，0.0325mmol)、4-(甲基氨基甲酰基)苯基硼酸(17.5mg，0.0975mmol)、四(三苯基膦)钯(7.51mg，0.00650mmol)、Na2CO3(0.0812ml，0.162mmol)和DME(10mL)。在60℃下将反应混合物搅拌4小时，然后将其分配在EtOAc和H2O之间。将各相分离，和所得水相用EtOAc再提取。对合并的有机层进行干燥(Na2SO4)、过滤和浓缩，从而得到粗产品。所得粗产品通过硅胶柱色谱法(DCM/7M NH3的MeOH溶液，100/1-10/1，v/v)进行纯化，从而提供产品(10.8mg，53.4％)。LRMS(APCI pos)m/e 623(M+1)。
步骤CN-(3-氟-4-(3-(4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-羧酰胺的制备 向50mL圆底烧瓶中充入N-(4-(1-(4-甲氧苄基)-3-(4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-羧酰胺(10.8mg，0.0173mmol)和CF3COOH(2mL)。在80℃下将反应混合物搅拌4小时。然后在减压下将CF3COOH除去。所得残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/7M NH3的MeOH溶液，50/1-10/1，v/v)进行纯化，从而提供产品(3.9mg，44.7％)。
LRMS(APCI pos)>99％纯度，254nm，m/e503(M+1).1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.35(d，1H)，8.10(d，2H)，7.83-7.90(m，3H)，7.40(d，1H)，7.32(t，1H)，6.40(d，1H)，3.44-3.60(m，3H)，2.92(s，3H)，2.90(s，3H)，2.28-2.51(m，2H). 实施例73 N-(3-氟-4-(3-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺
步骤AN-(3-氟-4-(3-(4-氟苯基)-1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺的制备 根据实施例63步骤B的方法制备，使用4-氟苯基硼酸(11.9mg，0.0849mmol)替换4-(吗啉-4-羰基)苯基硼酸。所得粗产品通过用1.5％MeOH/CHCl3洗脱的硅胶柱色谱法(Biotage 12M)进行纯化，从而提供期望产品。产量34mg，65％纯度，77％。LRMS(APCI pos)m/e675.3(M+H)。
步骤BN-(3-氟-4-(3-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺的制备 根据实施例53步骤B的方法制备，使用N-(3-氟-4-(3-(4-氟苯基)-1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺(34mg，0.033mmol)替换N-(3-氟-4-(1-(4-甲氧苄基)-3-(3-(甲基氨基甲酰基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺。所得粗产品通过用3％MeOH/CHCl3洗脱的硅胶柱色谱法(Biotage 12M)进行纯化，从而提供期望产品。产量10mg，55％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6) δ13.97(s，1H)，11.71(s，1H)，8.38(t，2H)，8.27(d，1H)，8.06(m，3H)，7.70(q，2H)，7.67(m，2H)，7.42(t，2H)，7.31(t，2H)，6.36(d，1H).LRMS(APCIpos)m/e 555.3(M+H). 实施例74 N-(2-氯-5-甲基-4-(3-(4-吗啉-4-羰基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺
步骤A1-(4-甲氧苄基)-4-(5-氯-2-甲基-4-硝基苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶的制备 在95℃下，将搅拌的1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-醇(255g，999mmol，使用实施例1步骤B中所述的方法制备)、1-氯-5-氟-4-甲基-2-硝基苯(94.7g，499mmol)、碳酸铯(325g，1.0mol)和DMF(2L)加热6小时。将反应混合物冷却至环境温度，然后将其分配在EtOAc和水之间。进行过滤，然后将各相分离。所得水相用EtOAc进行再提取。合并的有机相用水、用盐水洗涤，进行干燥(Na2SO4)、过滤和在真空中进行浓缩。所得粗产品用Biotage Flash 75L色谱系统纯化，用5％ EtOAc/己烷(12L)、10％ EtOAc/己烷(6L)、20％EtOAc/己烷(6L)和然后30％EtOAc/己烷(6L)洗脱。产品被获得为粘性油(42g，9％)。
步骤B4-(5-氯-2-甲基-4-硝基苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶的制备 将1-(4-甲氧苄基)-4-(5-氯-2-甲基-4-硝基苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶((42g，98.9mmol)和2，2，2-三氟乙酸(76.2ml，989mmol)搅拌回流4小时。在真空中对反应进行浓缩，使用甲苯进行共沸。所得残余物用EtOAc稀释，和加入饱和NaHCO3中和酸，并且将所得悬浮液搅拌20分钟。将沉淀过滤和用水洗涤以除去残余的NaHCO3。所得固体通过甲苯共沸进行进一步干燥。将棕褐色固体置于高真空下18小时。所得产品(22g，70％)不需进一步纯化即可使用。
步骤C4-(5-氯-2-甲基-4-硝基苯氧基)-3-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶的制备 向搅拌的4-(5-氯-2-甲基-4-硝基苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(21.0g，68.9mmol)的DMF(100mL)溶液中加入新近磨碎的(研钵/杵棒)氢氧化钾片(11.6g，207mmol)，随后在25℃下，在N2下立即向其中加入碘(26.2g，103mmol)。将暗色反应在50℃下加热6小时。通过加入10％NaHSO3水溶液(75mL)将混合物猝灭。所得悬浮液通过加入水(100mL)进行进一步稀释并且进行过滤。所得沉淀用水洗涤，通过甲苯共沸进行干燥，然后在高真空下将其放置2天。所得米黄色粉末(26.5g，69％)不需进一步纯化即可使用。
步骤D1-(4-甲氧苄基)-4-(5-氯-2-甲基-4-硝基苯氧基)-3-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶的制备 将4-(5-氯-2-甲基-4-硝基苯氧基)-3-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(26.5g，61.5mmol)溶于搅拌的DMF(100mL)中。将K2CO3(17.0g，123mmol)和1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(10.1ml，73.9mmol)加入其中，并且在N2下，在环境温度下将反应混合物搅拌18小时。混合物用水稀释，然后将水倾析出。所得胶状物再次用水洗涤，并且将水倾析出。将所得残余物分配在EtOAc(250mL)和盐水(100mL)之间。将各相分离，和对所得有机相进行干燥(Na2SO4)、过滤和浓缩。将所得固体与乙醚(100mL)一起研磨，过滤得到黄色粉末(27.3g，80％)。通过1H NMR确定，产品为吡唑区域异构体的9:1混合物。1H NMR(400MHz，CDCl3，报告的主要区域异构体)δ 8.43(d，J＝5Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.38(d，J＝9Hz，2H)，7.19(s，1H)，6.84(d，J＝9Hz，2H)，6.35(d，J＝5Hz，1H)，5.64(s，2H)，3.77(s，3H)，2.36(s，3H). 步骤E2-氯-4-(3-碘-1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-5-甲基苯胺的制备 向100mL圆底烧瓶中加入1-(4-甲氧苄基)-4-(5-氯-2-甲基-4-硝基苯氧基)-3-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(544mg，0.99mmol)，并且将其悬浮在绝对乙醇(10mL)中。将氯化锡(II)二水合物(1.1g，4.94mmol)加入其中，并且在N2(g)下，在25℃下将其搅拌18小时，期间形成白色沉淀。将反应混合物冷却至0℃，通过过滤将固体除去并且用冷乙醇洗涤。将固体风干，从而提供为白色固体的期望产品。产量417mg，81％。LRMS(APCI pos)m/e 521.1(M+H)。
步骤FN-(2-氯-4-(3-碘-1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-5-甲基苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺的制备 根据实施例82步骤B的方法制备，使用2-氯-4-(3-碘-1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-5-甲基苯胺(70mg，0.13mmol)替换4-(4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。所得粗物质通过用70/30己烷/EtOAc洗脱的硅胶柱色谱法(Biotage 25M)进行纯化，从而提供期望的产品。产量62mg，63％。LRMS(APCI pos)m/e 737.1(M+H)。
步骤GN-(2-氯-4-(1-(4-甲氧苄基)-3-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-5-甲基苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺的制备 根据实施例63步骤B的方法制备，使用N-(2-氯-4-(3-碘-1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-5-甲基苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺(22mg，0.030mmol)替换N-(3-碘-1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺。所得粗产品通过用2％ MeOH/CHCl3洗脱的硅胶柱色谱法(Biotage 12M)进行纯化，从而提供期望产品。产量23mg，96％。LRMS(APCI pos)m/e 800.2(M+H)。
步骤HN-(2-氯-5-甲基-4-(3-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺的制备 根据实施例53步骤B的方法制备，使用N-(2-氯-4-(1-(4-甲氧苄基)-3-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-5-甲基苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺(23mg，0.0287mmol)替换N-(3-氟-4-(1-(4-甲氧苄基)-3-(3-(甲基氨基甲酰基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺。所得粗产品通过用2％ MeOH/CHCl3洗脱的硅胶柱色谱法(Biotage 12M)进行纯化，从而提供期望产品。产量9.7mg，50％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 14.02(s，1H)，12.08(s，1H)，8.59(s，1H)，8.41(d，1H)，8.36(t，2H)，8.09(d，2H)，7.68(m，2H)，7.61(s，1H)，7.52(d，2H)，7.42(t，2H)，6.30(d，1H)，3.60(宽s，8H)，3.29(s，3H).LRMS(APCI pos)m/e 680.2(M+H). 实施例75 N-(3-氟-4-(3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺
步骤AN-(3-氟-4-(1-(4-甲氧苄基)-3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺的制备 根据实施例63步骤B的方法制备，使用吡啶-3-硼酸(10.4mg，0.085mmol)替换4-(吗啉-4-羰基)苯基硼酸。所得粗产品通过用2％MeOH/CHCl3洗脱的硅胶柱色谱法(Biotage 12M)进行纯化，从而提供期望产品。产量18mg，85％纯度，55％。LRMS(APCI pos)m/e658.3(M+H)。
步骤BN-(3-氟-4-(3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺的制备 根据实施例53步骤B的方法制备，使用N-(3-氟-4-(1-(4-甲氧苄基)-3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺(18mg，0.0274mmol)替换N-(3-氟-4-(1-(4-甲氧苄基)-3-(3-(甲基氨基甲酰基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺。所得粗产品通过用3％MeOH/CHCl3洗脱的硅胶柱色谱法(Biotage12M)进行纯化，从而提供期望产品。产量7mg，47％。LRMS(APCI pos)m/e 538.3(M+H)。
实施例76 N-(3-氟-4-(1-甲基-3-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺
步骤A4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-3-碘-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶的制备 向搅拌的4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(12.0g，43.8mmol，使用实施例3步骤A中所述的方法制备)的DMF(100mL)溶液中加入新近研磨(研钵/杵棒)的氢氧化钾(7.37g，131mmol)，随后在25℃下，在N2下立即加入碘(16.7g，65.6mmol)。将暗色反应在50℃下加热3小时。在N2中，在0℃下，将三分之一体积的反应混合物倾倒入搅拌的碘代甲烷(3.09g，21.7mmol)的DMF(25mL)溶液中。使上述反应升温至25℃并且在N2下将其搅拌18小时。反应混合物用CH2Cl2(50mL)稀释和用饱和Na2S2O3(10mL)和水(40mL)的共溶剂洗涤。水相用10％ MeOH的CH2Cl2溶液(30mL)提取。合并的有机相用Na2S2O3/水混合物洗涤，随后用水洗涤，进行干燥(Na2SO4)、过滤和真空浓缩。所得残余物与乙醚一起研磨，和对固体进行过滤，从而提供期望的产品(4.01g，62％)。
步骤B3-氟-4-(3-碘-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯胺的制备 由4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-3-碘-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(2.07g，5.0mmol)和SnCl2二水合物(5.64g，25.0mmol)根据实施例18步骤B的方法制备。所得产品不需进一步纯化即可直接使用(1.30g，68％)。
步骤CN-(3-氟-4-(3-碘-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺的制备 根据实施例63步骤A的方法制备，使用3-氟-4-(3-碘-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯胺(100mg，0.260mmol)替换4-(1-(4-甲氧苄基)-3-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯胺。所得粗产品通过用2％MeOH/CHCl3洗脱的硅胶柱色谱法(Biotage 12M)进行纯化，从而提供为黄色固体的期望产品。产量125mg，80％。LRMS(APCIpos)m/e 601.2(M+H)。
步骤DN-(3-氟-4-(1-甲基-3-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺的制备 根据实施例63步骤B的方法制备，使用苯基硼酸(12mg，0.100mmol)替换4-(吗啉-4-羰基)苯基硼酸。所得粗产品通过用2％MeOH/CHCl3洗脱的硅胶柱色谱法(Biotage 12M)进行纯化，从而提供期望产品。产量15mg，92％纯度，50％。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.7(s，1H)，8.42(d，1H)，8.38(d，1H)，8.27(d，1H)，8.05(dd，1H)，7.97(d，1H)，7.69(q，2H)，7.58(m，3H)，7.47(t，2H)，7.41(t，3H)，6.41(d，1H)，4.13(s，3H).LRMS(APCI pos)m/e 551.3(M+H). 实施例77 N-(3-氟-4-(3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺
步骤AN-(3-氟-4-(3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺的制备 根据实施例63步骤B的方法制备，使用4-氟苯基硼酸(14.0mg，0.10mmol)替换4-(吗啉-4-羰基)苯基硼酸，和使用实施例76步骤B中制备的N-(3-氟-4-(3-碘-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺。所得粗产品通过用2％MeOH/CHCl3洗脱的硅胶柱色谱法(Biotage 12M)进行纯化，从而提供期望产品。产量19.8mg，93％纯度，65％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.71(s，1H)，8.40(dd，2H)，8.27(d，1H)，8.03(m，3H)，7.69(t，2H)，7.58(m，2H)，7.41.(t，2H)，7.32(t，2H)，6.41(d，1H)，4.12(s，3H).LRMS(APCI pos)m/e 569.3(M+H). 实施例78 N-(3-氟-4-(3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺
步骤A4-(4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯的制备 向100mL圆底烧瓶中充入4-(1-(4-甲氧苄基)-3-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯胺(250.0mg，0.5099mmol，实施例7步骤B中制备)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(315.3mg，1.020mmol)、四(三苯基膦)钯(117.8mg，0.1020mmol)、Na2CO3(1.275ml，2.550mmol)和DME(25mL)。将反应混合物在100℃下搅拌过夜，然后将其分配在EtOAc(100mL)和H2O(100mL)之间。将各相分离，和所得水相用EtOAc再提取。对合并的有机层进行干燥(Na2SO4)、过滤和浓缩，从而得到粗产品。所得粗产品通过硅胶柱色谱法(DCM/7M NH3的MeOH溶液，100/1-10/1，v/v)进行纯化，从而提供期望的产品(273.3mg，98％)。LRMS(APCI pos)m/e546(M+1)。
步骤B4-(4-(2-氟-4-(2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺基)苯氧基)-1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯的制备 向50mL圆底烧瓶中充入4-(1-(4-甲氧苄基)-4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(50.0mg，0.0916mmol)、2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸(42.9mg，0.183mmol)、N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3，N3-二甲基丙烷-1，3-二胺盐酸盐(52.7mg，0.275mmol)、1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-醇(37.1mg，0.275mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.0818ml，0.458mmol)和DMF(5mL)。在室温下对反应混合物进行搅拌，直至LC-MS表明原料已经被消耗为止(2天)。将反应混合物分配在EtOAc和H2O之间。将各相分离，和所得水相用EtOAc再提取。对合并的有机层进行干燥(Na2SO4)、过滤和浓缩，从而得到粗产品。所得粗产品通过硅胶柱色谱法(DCM/7M NH3的MeOH溶液，100/1-10/1，v/v)进行纯化，从而提供产品(38.3mg，54.9％)。LRMS(APCI pos)m/e 662(M-99)。
步骤CN-(3-氟-4-(3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺的制备 向50mL圆底烧瓶中充入4-(1-(4-甲氧苄基)-4-(2-氟-4-(1-(4-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-5-羧酰胺基)苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(38.3mg，0.0503mmol)和CF3COOH(5mL)。将反应混合物在60℃下搅拌4小时。然后将溶剂除去，和所得残余物通过硅胶色谱法(DCM/7M NH3的MeOH溶液，从50/1至10/1，v/v)进行纯化，从而给产品21.8mg，产率80.1％。 LRMS(APCI pos)>99％纯度，254nm，m/e 542(M+1).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.71(s，1H)，8.38(d，1H)，8.30(d，1H)，8.27(d，1H)，8.04(dd，1H)，6.82(m，2H)，7.59(d，1H)，7.49(m，1H)，7.42(m，2H)，6.69(s，1H)，6.31(d，1H)，3.39(m，2H)，2.94(m，2H)，2.58(m，2H). 实施例79 N-(4-(3-(4-(二甲基氨基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺
步骤AN-(4-(3-(4-(二甲基氨基)苯基)-1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺的制备 根据实施例63步骤B的方法制备，使用4-(二甲基氨基)苯基硼酸(23mg，0.14mmol)替换4-(吗啉-4-羰基)苯基硼酸。所得粗产品通过用1％MeOH/CHCl3洗脱的硅胶柱色谱法(Biotage 12M)进行纯化，从而提供期望产品。产量39mg，79％。LRMS(APCI pos)m/e 700.3(M+H)。
步骤BN-(4-(3-(4-(二甲基氨基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺的制备 根据实施例53步骤B的方法制备，使用N-(4-(3-(4-(二甲基氨基)苯基)-1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺(39mg，0.0557mmol)替换N-(3-氟-4-(1-(4-甲氧苄基)-3-(3-(甲基氨基甲酰基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺。所得粗产品通过用2％MeOH/CHCl3洗脱的硅胶柱色谱法(Biotage 12M)进行纯化，从而提供期望产品。产量18mg，90％纯度，50％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 13.68(s，1H)，11.7(s，1H)，8.38(d，1H)，8.32(d，1H)，8.27(d，1H)，8.04(d，1H)，7.83(d，2H)，7.69(q，2H)，7.55(m，3H)，7.41(t，2H)，6.80(d，1H)，6.29(d，1H)，2.93(s，6H).LRMS(APCI pos)m/e 580.4(M+H). 实施例80 N-(4-(3-(3-氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺
步骤AN-(4-(3-(3-氯苯基)-1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺的制备 根据实施例63步骤B的方法制备，使用3-氯苯基硼酸(17.7mg，0.113mmol)替换4-(吗啉-4-羰基)苯基硼酸。所得粗物质通过与60/40己烷/EtOAc一起研磨进行纯化，从而提供为黄色固体的期望产品。产量32mg，82％。LRMS(APC[Iota]pos)m/e 691.2(M+H)。
步骤BN-(4-(3-(3-氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺的制备 根据实施例53步骤B的方法制备，使用N-(4-(3-(3-氯苯基)-1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺(32mg，0.0463mmol)替换N-(3-氟-4-(1-(4-甲氧苄基)-3-(3-(甲基氨基甲酰基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺。所得粗物质通过与20％MeOH/醚一起研磨进行纯化，从而提供为浅黄色固体的期望产品。产量24mg，90％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.71(s，1H)，8.39(t，2H)，8.37(d，1H)，8.27(dd，2H)，7.97(d，2H)，7.69(q，2H)，7.59-7.44(m，3H)，7.43-7.39(m，2H)，6.41(d，1H).LRMS(APCI pos)m/e 571.3(M+H). 实施例81 N-(4-(3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺
步骤A4-(4-(2-氟-4-(2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺基)苯氧基)-1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯的制备 向50mL圆底烧瓶中充入N-(4-(1-(4-甲氧苄基)-3-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺(40.0mg，0.0566mmol，实施例63步骤A中制备)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯(50.0mg，0.170mmol)、Pd(OAc)2 2.54mg，0.0113mmol)、三环己基膦(4.76mg，0.0170mmol)、氟化铯(77.4mg，0.510mmol)和CH3CN(10mL)。在100℃下将反应混合物搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，然后将反应分配在EtOAc和H2O之间。将各相分离，和所得水相用EtOAc再提取。对合并的有机层进行干燥(Na2SO4)、过滤和浓缩，从而得到粗产品。所得粗产品通过硅胶柱色谱法(DCM/7M NH3的MeOH溶液，100/1-10/1，v/v)进行纯化，从而提供产品(29.7mg，70.2％)。LRMS(APCIneg)>96％纯度，254nm，m/e 745(M-I)。
步骤BN-(4-(3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺的制备 向50mL圆底烧瓶中充入4-(1-(4-甲氧苄基)-4-(2-氟-4-(1-(4-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-5-羧酰胺基)苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯(29.7mg，0.0398mmol)和CF3COOH(5mL)。将反应混合物在60℃下搅拌4小时。然后将溶剂除去，和所得残余物通过硅胶色谱法(DCM/7M NH3的MeOH溶液，从50/1至10/1，v/v)进行纯化，从而给产品(17.8mg，85.0％)。
LRMS(APCI pos)>99％纯度，254nm，m/e 527(M+1).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 13.65(s，1H)，13.0(s，1H)，11.74(s，1H)，8.38(d，1H)，8.32(d，1H)，8.27(d，1H)，8.22(s，1H)，8.01-8.12(m，2H)，7.69(m，2H)，7.61(m，2H)，7.42(m，2H)，6.32(d，1H). 实施例82 N-(3-氟-4-(3-(哌嗪-1-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺
步骤A4-(4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备 向100mL圆底烧瓶中充入4-(1-(4-甲氧苄基)-3-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯胺(100.0mg，0.2040mmol，实施例7步骤B中制备)、哌嗪-1-羧酸叔丁酯(114.0mg，0.6119mmol)、碘化铜(I)(7.769mg，0.04079mmol)、(S)-吡咯烷-2-羧酸(9.393mg，0.08159mmol)、K2CO3(140.9mg，1.020mmol)和DMSO(10mL)。将反应混合物在100℃下搅拌4小时。将反应冷却至室温，然后将其分配在EtOAc和H2O之间。将各相分离，和所得水相用EtOAc再提取。对合并的有机层进行干燥(Na2SO4)、过滤和浓缩，从而得到粗产品。所得粗物质通过硅胶柱色谱法(DCM/7M NH3的MeOH溶液，50/1-10/1，v/v)进行纯化，从而提供期望的产品(63.5mg，56.75％)。LRMS(APCIpos)m/e 549(M+1)。
步骤B4-(4-(2-氟-4-(2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺基)苯氧基)-1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备 向50mL圆底烧瓶中充入4-(1-(4-甲氧苄基)-4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(63.5mg，0.1157mmol)、2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸(54.21mg，0.2315mmol)、N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3，N3-二甲基丙烷-1，3-二胺盐酸盐(110.9mg，0.5787mmol)、1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-醇(78.20mg，0.5787mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.2066ml，1.157mmol)和DMF(10mL)。在环境温度下将上述反应混合物搅拌过夜。将反应混合物分配在EtOAc和H2O之间。将各相分离，和所得水相用EtOAc再提取。对合并的有机层进行干燥(Na2SO4)、过滤和浓缩，从而得到粗产品。所得粗产品通过硅胶柱色谱法(DCM/7M NH3的MeOH溶液，100/1-10/1，v/v)进行纯化，从而提供产品(56.8mg，64.17％)。LRMS(APCI pos)m/e 765(M+1)。
步骤CN-(3-氟-4-(3-(哌嗪-1-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺的制备 向50mL圆底烧瓶中充入4-(1-(4-甲氧苄基)-4-(2-氟-4-(1-(4-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-5-羧酰胺基)苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(56.8mg，0.0743mmol)和CF3COOH(5mL)。将反应混合物在60℃下搅拌过夜。然后将溶剂除去，和所得残余物通过硅胶色谱法(DCM/7M NH3的MeOH溶液，从50/1至10/1，v/v)进行纯化，从而给产品(35.3mg，87.3％)。
LRMS(APCI pos)>99％纯度，254nm，m/e 545(M+1).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.83(s，1H)，8.41(d，1H)，8.24(m，2H)，7.90(dd，1H)，7.60(m，2H)，7.41(d，1H)，7.24(m，3H)，6.21(d，1H)，3.46(m，4H)，3.04(m，4H). 实施例83 N-(3-氟-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺
步骤AN-(3-氟-4-(1-(4-甲氧苄基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺的制备 向100mL圆底烧瓶中充入N-(4-(1-(4-甲氧苄基)-3-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺(50.0mg，0.0708mmol，实施例63步骤A中制备)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑(44.2mg，0.212mmol)、Pd(OAc)2(3.18mg，0.0142mmol)、三环己基膦(5.95mg，0.0212mmol)、氟化铯(96.8mg，0.637mmol)和CH3CN(10mL)。将反应混合物在100℃下搅拌1小时。将反应冷却至室温，然后将其分配在EtOAc和H2O之间。将各相分离，和所得水相用EtOAc再提取。对合并的有机层进行干燥(Na2SO4)、过滤和浓缩，从而得到粗产品。所得粗产品通过硅胶柱色谱法(DCM/7M NH3的MeOH溶液，100/1-10/1，v/v)进行纯化，从而提供产品(23.8mg，50.9％)。LRMS(APCI pos)>95％纯度，254nm，m/e 661(M+1)。
步骤BN-(3-氟-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺的制备 向50mL圆底烧瓶中充入N-(4-(1-(4-甲氧苄基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺(23.8mg，0.0360mmol)和CF3COOH(5mL)。在60℃下对反应混合物进行搅拌，直至LC-MS表明原料已经被消耗为止(过夜)。在减压下将溶剂除去，和所得残余物通过硅胶色谱法(DCM/7M NH3的MeOH溶液，从50/1至10/1，v/v)进行纯化，从而给产品(11.3mg，58％)。 LRMS(APCI pos)>99％纯度，254nm，m/e 541(M+1).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 13.66(s，1H)，11.72(s，1H)，8.38(d，1H)，8.31(d，1H)，8.27(d，1H)，8.18(s，1H)，8.06(dd，1H)，7.96(s，1H)，7.69(m，2H)，7.60(m，2H)，7.42(m，2H)，6.31(d，1H)，3.89(s，3H). 实施例84 5-(3-氟-4-(3-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-3-甲基-2-(苯基氨基)嘧啶-4(3H)-酮
步骤A4-氯-1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶的制备 向磷酰基三氯化物(3.227ml，35.26mmol)的二氯乙烷(60mL)溶液中一次加入为固体的1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-醇(3.00g，11.75mmol；根据实施例1步骤B的方法制备)。在N2下，将反应回流搅拌4小时。将反应混合物冷却至环境温度，然后将其缓缓倾倒在冰水上。将饱和NaHCO3缓缓加入其中，直至通过pH试纸测试反应混合物为中性为止，然后用CH2Cl2提取(加入少量甲醇以促进分层)。所得水相用CH2Cl2进行再提取。合并的有机层用盐水洗涤、用Na2SO4干燥、进行过滤和浓缩，从而得到为黑色油的粗产品。所得粗产品通过快速柱色谱法进行纯化，用10:1己烷/EtOAc洗脱。期望产品(1.056g，47％)被获得为白色结晶固体。LRMS(APCI pos)m/e274，276(M+，Cl图案)。
步骤B4-氯-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶的制备 将4-氯-1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(1.506g，5.502mmol)溶于纯TFA(8.478ml，110.0mmol)中，并且在75℃下将反应混合物搅拌2小时。将反应混合物浓缩成暗黄色油，将MeOH加入其中，从而给出稠白色沉淀，将其过滤和用MeOH洗涤。将含有期望产品的滤液浓缩成黄色油，在真空中将其干燥过夜，从而得到黄色蜡状固体。将所得粗固体分配在EtOAc和饱和NaHCO3之间。将各相分离，和所得水层用EtOAc(1×)进行再提取。用Na2SO4对合并的有机相进行干燥，进行过滤和浓缩，从而得到为黄色固体的期望产品(0.845g，100％)。LRMS(APCI pos)m/e 154，156(M+，Cl图案)。
步骤C4-氯-3-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶的制备 向4-氯-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(0.849g，5.53mmol)的DMF(25mL)溶液中加入氢氧化钾薄片(0.931g，16.6mmol)，随后加入I2(2.53g，9.95mmol)。在50℃下将上述反应混合物搅拌1.5小时。将反应混合物冷却至室温，然后用10％亚硫酸氢钠水溶液猝灭，在此期间形成沉淀。所得悬浮液用H2O稀释，进行过滤和用H2O洗涤，从而得到浅黄色固体。将固体溶于CH2Cl2/MeOH中，浓缩和在真空中干燥过夜，从而得到为黄色固体的期望产品(1.41g，91％)。LRMS(APCI pos)m/e 280，282(M+，Cl图案)。
步骤D4-氯-3-碘-1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶的制备 向4-氯-3-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(1.31g，4.688mmol)的DMF(40mL)溶液中加入K2CO3(1.30g，9.38mmol)和1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(0.766ml，5.63mmol)。在室温下将反应混合物搅拌过夜，通过LC-MS检测，得到比例为5.5:1的两种区域异构产品。将混合物分配在EtOAc和H2O之间。将各相分离和所得有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，进行过滤和浓缩，从而提供暗黄色固体。所得粗产品通过快速柱色谱法进行纯化，用3:1己烷/EtOAc洗脱和由于溶解性较差，用10:1:1CH2Cl2/MeOH/THF负载。期望N1-区域异构产品(1.256g，67％)被获得为白色结晶固体。LRMS(APCI pos)m/e 400，402(M+，Cl图案)。不希望的N2区域异构体，4-氯-3-碘-2-(4-甲氧苄基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶没有分离。
步骤E5-(3-氟-4-(3-碘-1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-3-甲基-2-(苯基氨基)嘧啶-4(3H)-酮的制备 在N2下，将5-(3-氟-4-羟苯基)-3-甲基-2-(苯基氨基)嘧啶-4-(3H)-酮(0.009g，0.03mmol，实施例45步骤F中制备)、4-氯-3-碘-1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(0.010g，0.0250mmol)和DMAP(0.006g，0.05mmol)的溴苯(0.300mL)混合物在150℃下搅拌3天。在真空中对反应进行浓缩，从而除去尽可能多的溴苯，然后直接通过快速柱色谱法进行纯化，用10:1CH2Cl2/MeOH洗脱。期望产品(0.013g，76％)被获得为黄色固体。LRMS(APCI pos)m/e 675(M+1)。
步骤F5-(3-氟-4-(1-(4-甲氧苄基)-3-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-3-甲基-2-(苯基氨基)嘧啶-4(3H)-酮的制备 在100℃下，将5-(3-氟-4-(3-碘-1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-3-甲基-2-(苯基氨基)嘧啶-4(3H)-酮(0.013g，0.019mmol)、4-(吗啉-4-羰基)苯基硼酸(0.005g，0.02mmol)、Pd(PPh3)4(0.001g，0.0009mmol)和氯化锂(0.003g，0.08mmol)的二氧己环(0.5mL)和2M Na2CO3水溶液(0.5mL)的悬浮液搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，然后将其分配在EtOAc和H2O之间。将各层分离，和所得水层用EtOAc再提取。合并的有机层用Na2SO4干燥、进行过滤和浓缩，从而得到0.014g为黄色胶的粗产品。所得粗产物不经进一步纯化即可用于以下步骤中。LRMS(APCI pos)m/e 738(M+1)。
步骤G5-(3-氟-4-(3-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-3-甲基-2-(苯基氨基)嘧啶-4(3H)-酮的制备 在60℃下，将5-(3-氟-4-(1-(4-甲氧苄基)-3-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-3-甲基-2-(苯基氨基)嘧啶-4(3H)-酮(0.014g，0.0190mmol)的TFA(1mL)溶液搅拌3.5小时。在真空中对上述反应混合物进行浓缩，从而得到粗黄色胶状物。所得粗产品通过快速柱色谱法进行纯化，用10:1CH2Cl2/MeOH洗脱。然后将分离的产品分配在EtOAc和饱和NaHCO3之间。将各层分离和所得水层用EtOAc再提取。合并的EtOAc层用Na2SO4进行干燥，进行过滤和浓缩，从而得到为黄色固体的期望产品(6.9mg；59％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.03(br s，1H)，8.40(d，1H)，8.09(s，1H)，8.08(m，2H)，7.86(dd，1H)，7.66(m，1H)，7.57-7.48(m，5H)，7.38(m，2H)，7.16(m，1H)，6.41(d，1H)，3.60(m，8H)，3.58(s，3H).LRMS(APCI pos)m/e 618(M+1). 实施例85 N-(3-氟-4-(3-o-甲苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺
步骤AN-(3-氟-4-(1-(4-甲氧苄基)-3-o-甲苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺的制备 根据实施例63步骤B的方法制备，使用o-甲苯基硼酸(15.4mg，0.113mmol)替换4-(吗啉-4-羰基)苯基硼酸。期望的产品被分离为黄色油，并且不需进一步纯化。产量42mg，70％纯度，77％。LRMS(APCIpos)m/e 671.2(M+H)。
步骤BN-(3-氟-4-(3-o-甲苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺的制备 根据实施例53步骤B的方法制备，使用N-(3-氟-4-(1-(4-甲氧苄基)-3-o-甲苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺(42mg，0.0438mmol)替换N-(3-氟-4-(1-(4-甲氧苄基)-3-(3-(甲基氨基甲酰基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺。所得粗产品通过用2％MeOH/CHCl3洗脱的硅胶柱色谱法(Biotage 12M)进行纯化，从而提供为黄色固体的期望产品。产量12.5mg，52％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 13.87(s，1H)，11.66(s，1H)，8.37(d，1H)，8.25(d，1H)，7.96(dd，2H)，7.68(q，2H)，7.57(d，1H)，7.47(d，1H)，7.43-7.33(m，4H)，7.30(d，2H)，6.32(d，1H)，2.32(s，3H).LRMS(APCI pos)m/e 551.3(M+H). 实施例86 N-(3-氟-4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺
步骤A3-氟-4-(1-(4-甲氧苄基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯胺的制备 向100mL圆底烧瓶中充入4-(1-(4-甲氧苄基)-3-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯胺(100.0mg，0.2040mmol，在实施例7步骤B中制备)、1-甲基哌嗪(61.29mg，0.6119mmol)、碘化铜(I)(11.65mg，0.06119mmol)、(S)-吡咯烷-2-羧酸(7.045mg，0.06119mmol)、K2CO3(140.9mg，1.020mmol)和DMSO(10mL)。将反应混合物在100℃下搅拌8小时。将反应冷却至室温，然后将其分配在EtOAc和H2O之间。将各相分离，和所得水相用EtOAc再提取。对合并的有机层进行干燥(Na2SO4)、过滤和浓缩，从而得到粗产品。所得粗产品通过硅胶柱色谱法(DCM/7M NH3的MeOH溶液，100/1-10/1，v/v)进行纯化，从而提供产品(36.8mg，39.01％)。LRMS(APCI pos)>99％纯度，254nm，m/e 463(M+1)。
步骤BN-(3-氟-4-(1-(4-甲氧苄基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺的制备 向100mL圆底烧瓶中充入4-(1-(4-甲氧苄基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯胺(36.8mg，0.07956mmol)、2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸(27.95mg，0.1193mmol)、N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3，N3-二甲基丙烷-1，3-二胺盐酸盐(45.76mg，0.2387mmol)、1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-醇(32.25mg，0.2387mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.07102ml，0.3978mmol)和DMF(10mL)。在室温下对反应混合物进行搅拌，直至LC-MS表明原料已经被消耗为止(过夜)。然后将反应分配在EtOAc和H2O之间。将各相分离，和所得水相用EtOAc再提取。对合并的有机层进行干燥(Na2SO4)、过滤和浓缩。所得粗产品通过硅胶柱色谱法(DCM/7M NH3的MeOH溶液，100/1-10/1，v/v)进行纯化，从而提供产品(33.2mg，61.48％)。LRMS(APCI neg)>95％纯度，254nm，m/e 677(M-1)。
步骤CN-(3-氟-4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺的制备 向50mL圆底烧瓶中充入N-(4-(1-(4-甲氧苄基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺(33.2mg，0.0489mmol)和CF3COOH(5mL)。在60℃下对反应混合物进行搅拌，直至LC-MS表明原料已经被消耗为止(过夜)。然后将溶剂除去，和所得残余物通过硅胶色谱法(DCM/7M NH3的MeOH溶液，从50/1至10/1，v/v)进行纯化，从而提供产品(24.6mg，90％)。
LRMS(APCI pos)>99％纯度，254nm，m/e559(M+1).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 11.85(s，1H)，10.33(s，1H)，8.42(d，1H)，8.25(m，2H)，7.97(dd，1H)，7.61(m，2H)，7.41(d，1H)，7.23-7.30(m，3H)，6.20(d，1H)，3.56(m，4H)，2.69(m，4H)，2.40(s，3H). 实施例87 4-苄基-N-(3-氟-4-(3-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-羧酰胺
步骤A4-苄基-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-羧酸甲酯的制备 在0℃下，将LiH(7.8mg，0.980mmol)加入到3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-羧酸甲酯(100mg，0.65mmol)的DMF(3mL)溶液中。搅拌30分钟之后，在0℃下将(氯甲基)苯(0.15mL，1.30mmol)加入到反应混合物中，然后使反应升温至室温。搅拌4小时之后，反应混合物用冰水猝灭，用EtOAc提取，用盐水洗涤，用MgSO4干燥和进行浓缩，从而给出粗物质，通过硅胶柱色谱法(在CH2Cl2中2％ MeOH)进行纯化，从而提供0.102g(64％)期望产品。
步骤B4-苄基-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-羧酸的制备 将LiOH(0.82mL，0.82mmol，在H2O中1.0M)加入到4-苄基-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-羧酸甲酯(100mg，0.41mmol)的THF(4.5mL)和MeOH(1.5mL)混合物的溶液中，在环境温度下保持4小时。反应混合物用1N HCl水溶液酸化至pH1和用水(5mL)处理，用EtOAc提取，用盐水洗涤，用MgSO4干燥和进行浓缩，从而提供77mg(82％)期望产品。
步骤C(4-(4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)苯基)(吗啉子基)甲酮的制备 4-(1-(4-甲氧苄基)-3-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯胺(20.30g，0.612mmol；如实施例7步骤B中制备)CS2CO3(0.299g，0.918mmol)和4-(吗啉-4-羰基)苯基硼酸(0.151g，0.643mmol)的DME(3mL)混合物在氮气下脱气10分钟，并且将四(三苯基膦)钯(0.035g，0.03mmol)加入其中。在85℃下将反应混合物加热15小时。通过与EtOAc和MeOH的混合物过滤将沉淀除去。对滤液进行浓缩，和所得粗产品通过硅胶快速柱色谱法(1％MeOH的CH2Cl2溶液)进行纯化，从而提供39mg(12％)期望产品。LRMS(APCI pos)m/e 554.1(M+1)。
步骤D4-苄基-N-(3-氟-4-(3-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-羧酰胺的制备 通过两步方法，由(4-(4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)苯基)(吗啉子基)甲酮和4-苄基-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-羧酸根据实施例21(步骤A和B)所述的方法进行制备。所得粗产品用Et2O冲洗，从而提供11mg(两步方法45％)为TFA盐的期望产品。
LRMS(ESI pos)m/e 646.4(M+1).1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.35(d，IH)，8.12(d，2H)，8.03(m，2H)，7.76(m，1H)，7.53(d，2H)，7.33-7.45(m，7H)，6.42(d，1H)，5.34(s，2H)，3.60-3.80(m，8H)；19F-NMR(376MHz，CD3OD)δ-129.8. 实施例88 N-(3-氟-4-(3-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-羧酰胺
通过两步方法，由(4-(4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)苯基)(吗啉子基)甲酮(如实施例87步骤C中制备)和4-甲基-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-羧酸(由3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-羧酸甲酯与碘代甲烷制备，随后使用实施例87步骤A和B中所述的方法水解)根据实施例21步骤A和B的方法制备。
所得粗产品用Et2O冲洗，从而提供7mg(两步方法35％)为TFA盐的期望产品。
LRMS(ESI pos)m/e 570.3(M+1).1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.37(d，1H)，8.12(d，2H)，8.05(m，2H)，7.76(d，1H)，7.54(m，3H)，7.38(t，1H)，6.44(d，1H)，3.75(s，3H)，3.60-3.80(m，8H)；19F-NMR(376MHz，CD3OD)δ-129.8. 实施例89 N-(3-氟-4-(3-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺
步骤A4-(4-(4-(2-氟-4-(2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺基)苯氧基)-1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备 根据实施例63步骤B的方法制备，使用4-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)苯基硼酸(34.67mg，0.1132mmol)替换4-(吗啉-4-羰基)苯基硼酸。所得粗产品通过用2％MeOH/CHCl3洗脱的硅胶柱色谱法(Biotage 12M)进行纯化，从而提供期望产品。产量50mg，85％纯度，89％。LRMS(APCIpos)m/e 785.2(M-Boc叔丁基)。
步骤BN-(3-氟-4-(3-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺的制备 根据实施例53步骤B的方法制备，使用4-(4-(4-(2-氟-4-(2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺基)苯氧基)-1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(50mg，0.0595mmol)替换N-(3-氟-4-(1-(4-甲氧苄基)-3-(3-(甲基氨基甲酰基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺。所得粗产品通过与DCM:醚一起研磨进行纯化，从而提供为二TFA盐的期望产品。产量29mg(54％)，95％纯度。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 13.8(s，1H)，11.71(s，1H)，8.68(宽s，1H)，8.39(d，1H)，8.34(d，1H)，8.27(d，1H)，8.05(dd，1H)，7.90(d，2H)，7.69(q，2H)，7.60-7.52(m，2H)，7.42(t，2H)，7.09(d，2H)，6.33(d，1H)，3.61-3.39(宽m，8H).LRMS(APCIpos)m/e 621.4(M+H). 实施例90 5-(3-氟-4-(3-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-3-甲基-2-(苯基氨基)嘧啶-4(3H)-酮
步骤A5-(3-氟-4-(3-(4-氟苯基)-1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-3-甲基-2-(苯基氨基)嘧啶-4(3H)-酮的制备 在100℃下，将5-(3-氟-4-(3-碘-1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-3-甲基-2-(苯基氨基)嘧啶-4(3H)-酮(0.025g，0.0371mmol；根据实施例86步骤E的方法制备)、4-氟苯基硼酸(0.006g，0.04mmol)、Pd(PPh3)(0.002g，0.002mmol)和氯化锂(0.006g，0.15mmol)的二氧己环(1mL)和2M Na2CO3水溶液(1mL)的悬浮液搅拌35分钟，然后在环境温度下搅拌过夜。将反应混合物分配在EtOAc和H2O之间。将各层分离，和所得水层用EtOAc再提取。合并的有机层用Na2SO4干燥、进行过滤和浓缩，从而得到0.031g为黄色胶的粗产品。所得粗产物不经进一步纯化即可用于以下步骤中。LRMS(APCIpos)m/e 643(M+1)。
步骤B5-(3-氟-4-(3-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-3-甲基-2-(苯基氨基)嘧啶-4(3H)-酮的制备将5-(3-氟-4-(3-(4-氟苯基)-1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-3-甲基-2-(苯基氨基)嘧啶-4(3H)-酮(0.024g，0.037mmol)溶于TFA(1mL)中，并且在60℃下将反应混合物搅拌3小时，然后在室温下搅拌过夜。在真空中对反应混合物进行浓缩，并且将所得残余物分配EtOAc和饱和NaHCO3之间。将各相分离，和所得水层用EtOAc(1×)进行再提取。合并的EtOAc层用Na2SO4干燥，进行过滤和浓缩。所得粗产品通过快速柱色谱法进行纯化，用10:1CH2Cl2/MeOH洗脱。产品被获得为黄色固体(15.2mg；78％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 13.97(br s，IH)，9.02(br s，1H)，8.38(d，1H)，8.09(s，1H)，8.03(m，2H)，7.85(dd，1H)，7.69-7.48(m，4H)，7.38(t，2H)，7.32(t，2H)，7.17(t，1H)，6.38(d，1H)，3.58(s，3H).LRMS(APCI pos)m/e 523(M+1). 实施例91 2-(环己基甲基)-5-(3-氟-4-(3-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮
步骤A5-溴-2-(环己基甲基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮的制备 5-溴-2-氯-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮(0.100g，0.448mmol；根据实施例46步骤B的方法制备)和PdCl2(PPh3)2(0.016g，0.022mmol)的THF(2.5mL)溶液用N2鼓泡，然后将(环己基甲基)溴化锌(II)(0.904ml，0.452mmol；0.5M THF溶液)加入其中。将反应混合物在100℃下搅拌1.5小时。将反应混合物冷却至室温，然后将其分配在EtOAc和H2O之间。所得水层用EtOAc(1×)再提取。合并的有机层用Na2SO4干燥、进行过滤和浓缩。所得粗物质通过快速柱色谱法进行纯化，用10:1CH2Cl2/EtOAc洗脱，从而提供0.047g(37％)为蜡状黄色固体的产品。LRMS(APCI pos)m/e 285，287(M+，Br图案)。
步骤B5-(4-(苄氧基)-3-氟苯基)-2-(环己基甲基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮的制备 在100℃下，将5-溴-2-(环己基甲基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮(0.047g，0.165mmol)、4-(苄氧基)-3-氟苯基硼酸(0.049g，0.198mmol)、Pd(PPh3)4(0.009g，0.008mmol)和氯化锂(0.028g，0.659mmol)的二氧己环(1mL)和2M Na2CO3水溶液(1mL)的悬浮液搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，然后将其分配在EtOAc和H2O之间。将各相分离，和所得水层用EtOAc(1×)进行再提取。合并的有机层用Na2SO4干燥、进行过滤和浓缩。所得粗产品通过快速柱色谱法进行纯化，用10:1CH2Cl2/EtOAc洗脱。产品(0.048g；72％)被获得为灰白色固体。LRMS(APCI pos)m/e 407(M+1)。
步骤C2-(环己基甲基)-5-(3-氟-4-羟苯基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮的制备 在40℃下，将5-(4-(苄氧基)-3-氟苯基)-2-(环己基甲基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮(0.046g，0.11mmol)的TFA(2mL)溶液搅拌2.5小时。将反应混合物冷却至室温并且将其浓缩至干燥。所得粗产品通过快速柱色谱法进行纯化，用20:1CH2Cl2/MeOH洗脱。产品(0.026g；73％)被获得为白色泡沫状固体。LRMS(APCI pos)m/e 317(M+1)。
步骤D2-(环己基甲基)-5-(3-氟-4-(3-碘-1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮的制备 在N2下，将2-(环己基甲基)-5-(3-氟-4-羟苯基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮(0.026g，0.082mmol)、4-氯-3-碘-1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(0.033g，0.083mmol；根据实施例84步骤D的方法制备)和DMAP(0.020g，0.165mmol)的溴苯(1mL)混合物在150℃下搅拌4天。在真空中对反应进行浓缩，从而除去尽可能多的溴苯，然后直接通过快速柱色谱法进行纯化，用20:1CH2Cl2/MeOH洗脱。期望产品(0.048g，86％)被获得为浅黄色固体。LRMS(APCI pos)m/e 680(M+1)。
步骤E2-(环己基甲基)-5-(3-氟-4-(1-(4-甲氧苄基)-3-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮的制备 在100℃下，将2-(环己基甲基)-5-(3-氟-4-(3-碘-1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮(0.025g，0.037mmol)、4-(吗啉-4-羰基)苯基硼酸(0.010g，0.044mmol)、Pd(PPh3)4(0.002g，0.002mmol)和氯化锂(0.006g，0.147mmol)的二氧己环(1mL)和2M Na2CO3水溶液(1mL)的悬浮液搅拌35分钟，然后在室温下将其搅拌过夜。将反应混合物分配在EtOAc和H2O之间。将各相分离，和所得水层用EtOAc(1×)进行再提取。合并的有机层用Na2SO4干燥、进行过滤和浓缩，从而得到0.027g为黄色胶的粗产品。所得粗产物不经进一步纯化即可用于以下步骤中。LRMS(APCI pos)m/e743(M+1)。
步骤F2-(环己基甲基)-5-(3-氟-4-(3-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮的制备 在60℃下，将2-(环己基甲基)-5-(3-氟-4-(1-(4-甲氧苄基)-3-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮(0.027g，0.0363mmol)的TFA(1mL)溶液搅拌3分钟，然后在环境温度下将其搅拌过夜。在真空中对反应混合物进行浓缩，并且将所得残余物分配EtOAc和饱和NaHCO3之间。将各相分离，和所得水层用EtOAc(1×)进行再提取。合并的EtOAc层用Na2SO4干燥，进行过滤和浓缩。所得粗产品通过快速柱色谱法进行纯化，用10:1 CH2Cl2/MeOH洗脱。产品被获得为黄色固体(17.3mg；76％)。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.41(d，1H)，8.27(s，1H)，8.08(d，2H)，7.89(m，1H)，7.71(m，1H)，7.59-7.49(m，4H)，6.43(d，1H)，3.60(m，8H)，3.53(s，3H)，2.73(d，2H)，1.96(m，1H)，1.82-1.59(m，5H)，1.34-0.99(m，5H).LRMS(APCI pos)m/e 623(M+1). 实施例92 2-(4-氟苯基)-N-(2-(3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)嘧啶-5-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺
步骤A1-(4-甲氧苄基)-3-甲基-4-(5-硝基嘧啶-2-基氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶的制备 向100mL烧瓶中充入1-(4-甲氧苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-醇(1.00g，3.71mmol，由实施例5步骤B获得)、2-氯-5-硝基嘧啶(0.592g，3.71mmol)、碳酸铯(1.21g，3.71mmol)和DMF(20mL)。在室温下将此溶液搅拌过夜16.5小时。所得粗产品通过过滤和快速色谱法(EtOAc/己烷1:2)进行分离，从而提供0.44g(29％)期望产品。LRMSM+1(393.0)观测值。
步骤B2-(1-(4-甲氧苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)嘧啶-5-胺的制备 向250mL圆底烧瓶中充入1-(4-甲氧苄基)-3-甲基-4-(5-硝基嘧啶-2-基氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(0.420，1.07mmol)、SnCl2二水合物(1.45g，6.42mmol)和EtOH(100mL)。在氮气下，将反应混合物在70℃下加热2小时，然后在真空中进行浓缩。所得残余物用EtOAc、水和盐水稀释。将饱和Na2CO3水溶液加入其中，直至pH值在9-10范围内为止。对合并的有机相进行干燥(Na2SO4)。所得粗产品通过过滤和快速色谱法(EtOAc/MeOH95:5)进行分离，从而提供0.10g(25％)产品。LRMS M+1(363.0)观测值。
步骤C2-(4-氟苯基)-N-(2-(3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)嘧啶-5-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺的制备 通过两步方法(实施例19步骤D和实施例13步骤D)，由2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸(0.103g，0.442mmol，由实施例19步骤C获得)和2-(1-(4-甲氧苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)嘧啶-5-胺(.04g，0.110mmol)制备。所得粗产品通过制备TLC(1.0mm厚度，EtOAc)进行纯化，从而提供2.3mg(9％)期望产品。
LRMS M+1(459.0)观测值。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.88(s，1H)，9.04(s，2H)，8.51(brs，1H)，8.40(m，1H)，8.27(m，1H)，7.59(m，2H)，7.23(m，2H)，6.94(m，1H)，2.50(s，3H). 实施例93 N-(4-(3-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺
步骤A1-(4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶--3-基)-N，N-二甲基哌啶-4-胺的制备 向100mL圆底烧瓶中充入4-(1-(4-甲氧苄基)-3-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯胺(50.0mg，0.102mmol，实施例7步骤B中制备)、N，N-二甲基哌啶-4-胺(39.2mg，0.306mmol)、碘化铜(I)(3.88mg，0.0204mmol)、(S)-吡咯烷-2-羧酸(4.70mg，0.0408mmol)、K2CO3(70.5mg，0.510mmol)和DMF(10mL)。将反应混合物在100℃下搅拌过夜。然后将反应冷却至室温，将其分配在EtOAc和H2O之间。将各相分离，和所得水相用EtOAc再提取。对合并的有机层进行干燥(Na2SO4)、过滤和浓缩，从而得到粗产品。所得粗产品通过硅胶柱色谱法(DCM/7M NH3的MeOH溶液，50/1-10/1，v/v)进行纯化，从而提供产品(358mg，71.6％)。LRMS(APCI pos)>98％纯度，254nm，m/e491(M+1)。
步骤BN-(4-(3-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺的制备 向100mL圆底烧瓶中充入1-(1-(4-甲氧苄基)-4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)-N，N-二甲基哌啶-4-胺(35.8mg，0.07298mmol)、2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸(25.63mg，0.1095mmol)、N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3，N3-二甲基丙烷-1，3-二胺盐酸盐(69.95mg，0.3649mmol)、1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-醇(49.30mg，0.3649mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(47.16mg，0.3649mmol)和DMF(5mL)。在室温下将反应混合物搅拌过夜。然后将反应分配在EtOAc和H2O之间。将各相分离，和所得水相用EtOAc再提取。对合并的有机层进行干燥(Na2SO4)、过滤和浓缩，从而得到粗产品。所得粗产品通过硅胶柱色谱法(DCM/7M NH3的MeOH溶液，100/1-10/1，v/v)进行纯化，从而提供期望的产品(33.1mg，64.18％)。LRMS(APCIpos)m/e 707(M+1)。
步骤CN-(4-(3-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺的制备 向50mL圆底烧瓶中充入N-(4-(1-(4-甲氧苄基)-3-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺(33.1mg，0.0468mmol)和CF3COOH(5mL)。在80℃下将反应混合物搅拌过夜。然后将溶剂除去，和所得残余物通过硅胶色谱法(DCM/7M NH3的MeOH溶液，从50/1至10/1，v/v)进行纯化，从而提供产品(18.3mg，66.6％)。 LRMS(APCI pos)>99％纯度，254nm，m/e 587(M+1).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 11.83(s，1H)，10.80(s，1H)，8.42(d，1H)，8.28(d，1H)，8.24(m，1H)，7.98(dd，1H)，7.60(m，2H)，7.41(d，1H)，7.21-7.33(m，3H)，6.20(d，1H)，4.12(m，2H)，2.91(m，2H)，2.63(m，1H)，2.47(s，6H)，2.01(m，2H)，1.80(m，2H). 实施例94 N-(3-氟-4-(3-(哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺
向50mL圆底烧瓶中充入4-(4-(2-氟-4-(2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺基)苯氧基)-1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(30.0mg，0.0393mmol)(实施例105步骤D)和CF3COOH(5mL)。在80℃下将反应混合物搅拌过夜。然后将溶剂除去，和所得残余物通过硅胶色谱法(DCM/7M NH3的MeOH溶液，从50/1至10/1，v/v)进行纯化，从而提供产品(19.5mg，91.3％)。LRMS(APCI pos)>99％纯度，254nm，m/e544(M+1).1H NMR(400MHz，CDCl3+CD3OD，50/50，v/v).δ11.94(s，1H)，8.42(m，1H)，8.28(m，2H)，8.00(m，1H)，7.62(m，2H)，7.46(m，IH)，7.35(m，1H)，7.24-7.32(m，2H)，6.16(d，1H)，3.64(m，1H)，3.50(m，2H)，3.14(m，2H)，2.38(m，2H)，2.25(m，2H). 实施例95 N-苄基-N-(3-氟-4-(3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)乙酰胺
步骤A(E)-4-(亚苄基氨基)-2-氟苯酚的制备 在室温下，在氮气中，向在Dean Stark装置中搅拌的4-氨基-2-氟苯酚(1.27g，10mmol)的30mL甲苯溶液中加入苯甲醛(1.01ml，10mmol)，随后向其中加入对甲苯磺酸一水合物(38mg，0.2mmol)。将反应混合物加热回流4小时。将反应冷却至室温，固体从反应混合物中结晶出来。将混合物冷却至0℃，然后进行过滤和所得固体用甲苯冲洗。在高真空下对分离的棕褐色晶体进行干燥(1.5gm，70％产率)。
步骤BN-苄基-N-(3-氟-4-羟基苯基)乙酰胺的制备 在氮气下，向0℃下搅拌的(E)-4-(亚苄基氨基)-2-氟苯酚(430mg，2mmol)的1mL冰醋酸溶液中通过注射器滴加加入三甲胺/硼烷配合物(160mg，2.2mmol)的1mL冰醋酸溶液。加入完成之后，使反应升温至室温，然后将其加热回流过夜。将6N NaOH加入其中，直至pH值为中性为止。所得水溶液用醚提取，和合并的乙醚提取物进行干燥(MgSO4)、过滤和浓缩。用二氯甲烷将所得物质负载在Biotage 4OS柱上和用4/1己烷/EtOAc洗脱，从而提供为白色固体的产品(200mg，39％产率)。
步骤CN-苄基-N-(3-氟-4-(1-(4-甲氧苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)乙酰胺的制备 向在封盖的反应管形瓶中搅拌的N-苄基-N-(3-氟-4-羟苯基)乙酰胺(34mg，0.13mmol)和1-(4-甲氧苄基)-4-氯-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(29mg，0.1mmol)(实施例43步骤E中制备)的400μL溴苯溶液中加入DMAP(25mg，0.20mmol)。将溶液在150℃下加热过夜。将反应冷却至环境温度和用二氯甲烷负载在Biotage 12S柱上，并且用乙酸乙酯洗脱，从而提供为棕褐色固体的期望产品(38mg，74％产率)。
步骤DN-苄基-N-(3-氟-4-(3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)乙酰胺的制备 在环境温度下，在干燥管存在下向含有N-苄基-N-(3-氟-4-(1-(4-甲氧苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)乙酰胺(38mg，0.074mmol)的烧瓶中加入TFA(2mL)。将混合物加热至50℃并且搅拌4小时。将上述反应冷却至环境温度并且对其进行浓缩。所得残余物用5mL10％碳酸钠和然后用5mL二氯甲烷处理。对混合物进行迅速搅拌并且将各层分离。所得水相用二氯甲烷提取，和对合并的有机层进行干燥(MgSO4)、过滤和浓缩。用二氯甲烷将粗物质负载在Biotage12S柱上，并且用7/3EtOAc/己烷洗脱，从而提供为白色泡沫的期望产品(17mg，59％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.68(br s，1H)，8.35(m，1H)，7.31(m，3H)，7.23(m，3H)，6.93(m，2H)，6.16(d，1H)，4.93(s，2H)，2.73(s，3H)，2.00(br s，3H).LCMS(APCI+)m/z 391(M+1)测得值。
实施例96 N-(2，5-二氟-4-(3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺
步骤A4-(2，5-二氟-4-硝基苯氧基)-1-(4-甲氧苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶的制备 向100mL烧瓶中充入1-(4-甲氧苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-醇(1.00g，3.71mmol，由实施例5步骤B获得)、1，2，4-三氟-5-硝基苯(1.32g，7.43mmol)、碳酸钾(1.03g，7.43mmol)和DMF(25mL)。在室温下将此溶液搅拌过夜，保持3天。所得粗产品通过过滤和快速色谱法(EtOAc/己烷1:3)进行分离，从而提供2.50g(55％)期望产品。LRMS M+1(426.9)观测值。
步骤B2，5-二氟-4-(1-(4-甲氧苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯胺 由实施例92步骤B的方法，利用1-(4-甲氧苄基)-4-(2，5-二氟-4-硝基苯氧基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(2.50g，5.86mmol)制备。所得粗产品通过硅胶色谱法(EtOAc/己烷1:2)进行纯化，从而提供0.75g(35％)期望产品。LRMS M+1(397.1)观测值。
步骤CN-(2，5-二氟-4-(3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺 向100mL圆底烧瓶中充入2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸(0.103g，0.442mmol，由实施例19步骤C获得)和CH2Cl2(10mL)。将草酰氯的DCM溶液(2M)(2.84ml，5.68mmol)和DMF(3滴)加入其中。将反应混合物搅拌1小时和进行浓缩。将所得粗物质再悬浮在DCM中，并且将4-(1-(4-甲氧苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-2，5-二氟苯胺(0.750g，1.89mmol)、N，N-二甲基吡啶-4-胺(0.0231g，0.189mmol)和三乙胺(0.287g，2.84mmol)加入其中。在环境温度下将上述反应混合物搅拌16小时，然后用水和DCM对其进行稀释。有机层用盐水洗涤、用硫酸钠干燥、进行过滤和浓缩。所得粗产品通过快速柱色谱法进行纯化，用EtOAc洗脱和进行浓缩。向在25mLRBF中的粗产品中加入TFA(3mL)。将混合物在70℃下加热2小时，然后将其冷却至环境温度和进行浓缩。所得残余物与DCM/MeOH1:1(5mL)一起研磨，从而提供461mg(46％)期望产品。 LRMS M+1(493.1)观测值。1H NMR(400MHz，DMSOd6)δ12.14(s，1H)，8.54(s，1H)，8.43(m，1H)，8.36(m，1H)，8.30(m，1H)，7.77(m，1H)，7.68(m，2H)，7.42(t，J＝8Hz，2H)，6.35(d，J＝5Hz，1H)，2.62(s，3H). 实施例97 N-(2，3-二氟-4-(3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺
步骤A1-(4-甲氧苄基)-4-(2，3-二氟-4-硝基苯氧基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶 根据实施例96的方法制备，使用1，2，3-三氟-4-硝基苯(1.51g，8.54mmol)替换1，2，4-三氟-5-硝基苯，从而提供2.24g(67％)期望产品。LRMS M+1(426.9)观测值。
步骤B4-(1-(4-甲氧苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-2，3-二氟苯胺 通过实施例92步骤B的方法制备，使用1-(4-甲氧苄基)-4-(2，3-二氟-4-硝基苯氧基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(2.24g，5.25mmol)。所得粗产品通过色谱法(EtOAc/己烷1:2)进行纯化，从而提供1.00g(45％)为期望产品和邻位SnAr产品的混合物。所得粗物质无需纯化即可用于下一步骤中。LRMS M+1(397.1)观测值。
步骤CN-(2，3-二氟-4-(3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺 通过实施例9步骤C的方法制备，使用4-(1-(4-甲氧苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-2，3-二氟苯胺(15mg，0.0378mmol)。所得粗产品通过制备TLC(1.0mm厚度，EtOAc/己烷3:1)进行纯化，从而提供4.3mg(20％)期望产品。
LRMS M+1(493.3)观测值。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 12.14(s，1H)，8.54(s，1H)，8.43(m，1H)，8.36(m，1H)，8.30(m，1H)，7.68(m，2H)，7.42(t，J＝8Hz，2H)，7.15(m，1H)，6.35(d，J＝5Hz，1H)，2.62(s，3H). 实施例98 N-(4-(3-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-2-氧代-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-1-羧酰胺
步骤AN-烯丙基-4-氟苯胺的制备 将4-氟苯胺(25g，225mmol)、3-溴丙-1-烯(19.0ml，225mmol)和K2CO3(31.1g，225mmol)的THF(1L)悬浮液搅拌2天。将水(20mL)和EtOAc(1L)加入到反应混合物中。将有机层分离并且用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，进行过滤和浓缩。所得残余物通过快速柱色谱法(在己烷中20％EtOAc)进行纯化，从而提供为橙色油的产品(16g，47.0％产率)。
步骤B3-(烯丙基(4-氟苯基)氨基)-3-氧代丙酸甲酯的制备 在氮气下，将3-氯-3-氧代丙酸甲酯(9.4ml，87mmol)加入到0℃的N-烯丙基-4-氟苯胺(12g，79mmol)、DIEA(15ml，87mmol)和DMAP(0.97mg，7.9mmol)的CH2Cl2(200mL)溶液中。在0℃下将反应搅拌1小时。将反应混合物倾倒入冰和水中，用CH2Cl2提取，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。有机层用Na2SO4干燥、进行过滤和浓缩。所得残余物通过快速柱色谱法(在己烷中50％ EtOAc)进行纯化，从而提供为棕色油的产品(18.3g，92％产率)。
步骤C3-(4-氟苯基)-2-氧代-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-1-羧酸甲酯的制备 将3-(烯丙基(4-氟苯基)氨基)-3-氧代丙酸甲酯(10g，39.7mmol)的乙酸(50mL)溶液加入到乙酸锰(III)二水合物(21g，79.7mmol)和乙酸铜(II)一水合物(7.9g，39.7mmol)的乙酸(200mL)悬浮液中。将反应搅拌3天，然后用10％亚硫酸氢钠水溶液(100mL)猝灭。反应混合物用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，进行过滤和浓缩。所得残余物通过快速柱色谱法(在己烷中50％EtOAc)进行纯化，从而提供为褐色粉末的产品(1.2g，12％产率)。LRMS(APCI pos)m/e 250.1(M+1)。
步骤D3-(4-氟苯基)-2-氧代-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-1-羧酸的制备 将LiOH(0.2g，8.4mmol)加入到3-(4-氟苯基)-2-氧代-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-1-羧酸甲酯(1.2g，4.8mmol)的THF(20mL)和水(1mL)的悬浮液中。将反应搅拌1小时。将反应混合物倾倒入水中，和溶液用1M HCl调节至pH4。混合物用EtOAc提取，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，进行过滤和浓缩，从而提供为浅褐色固体的标题化合物(1g，79％产率)。LRMS(APCI pos)m/e 235.9(M+1)。
步骤EN-(4-(3-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-羧酰胺的制备 将1-(1-(4-甲氧苄基)-4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)-N，N-二甲基哌啶-4-胺(39mg，0.079mmol，由实施例93步骤A获得)、3-(4-氟苯基)-2-氧代-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-1-羧酸(37mg，0.16mmol)、EDCI(91mg，0.48mmol)和HOBT(64mg，0.48mmol)的溶液在DMF(10mL)中搅拌12小时。将反应混合物倾倒入饱和NH4Cl水溶液中并且用EtOAc提取。有机层用NaHCO3、10％LiCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，进行过滤和浓缩。所得残余物用快速硅胶色谱法(在CH2Cl2中5％ MeOH)纯化，从而提供为白色固体的产品(30mg，53％)。LRMS(APCI pos)m/e 708.3(M+1)。
步骤FN-(4-(3-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-2-氧代-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷-1-羧酰胺的制备 将N-(4-(1-(4-甲氧苄基)-3-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-2-氧代-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-1-羧酰胺(30mg，0.042mmol)的TFA(2mL)溶液加热4小时。将过量TFA蒸发和所得残余物在SCX柱(在MeOH中7N氨)上进行纯化，从而提供为黄色固体的产品(17mg，68％产率)。LRMS(APCI pos)m/e 588.2(M+1).1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 10.50(s，1H)，9.80(s，1H)，8.30(s，1H)，7.78-7.90(m，1H)，7.40-7.60(m，2H)，7.00-7.40(m，4H)，6.10-6.20(m，1H)，4.00-4.20(m，4H)，3.70-3.80(m，1H)，2.80-3.00(m，4H)，2.40(s，6H)，1.20-2.10(m，5H). 实施例99 N-(3-氟-4-(3-(哌嗪-1-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-2-氧代-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-1-羧酰胺
步骤A4-(1-(4-甲氧苄基)-4-(2-氟-4-(3-(4-氟苯基)-2-氧代-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-1-羧酰胺基)苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备 将4-(1-(4-甲氧苄基)-4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(100mg，0.182mmol，由实施例82步骤A获得)、3-(4-氟苯基)-2-氧代-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-1-羧酸(85.7mg，0.365mmol，由实施例98步骤D获得)、EDCI(210mg，1.09mmol)和HOBT(148mg，1.09mmol)的DMF(6mL)溶液搅拌12小时。将反应混合物倾倒入饱和NH4Cl水溶液中并且用EtOAc提取。有机层用饱和NaHCO3水溶液、10％LiCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，进行过滤和浓缩。所得残余物用快速硅胶色谱法(在CH2Cl2中5％ MeOH)纯化，从而提供为白色固体的产品(100mg，71.6％产率)。LRMS(APCI pos)m/e766.2(M+1)。
步骤BN-(3-氟-4-(3-(哌嗪-1-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-2-氧代-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-1-羧酰胺的制备 将4-(1-(4-甲氧苄基)-4-(2-氟-4-(3-(4-氟苯基)-2-氧代-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-1-羧酰胺基)苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(100mg，0.131mmol)的TFA(4mL)溶液加热12小时。将过量TFA除去和所得残余物通过快速柱色谱法(在CH2Cl2中20％MeOH)进行纯化，从而提供为黄色固体的产品N-(3-氟-4-(3-(哌嗪-1-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-2-氧代-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-1-羧酰胺(32mg，44.9％产率)。
LRMS(APCI pos)m/e546.3(M+1).1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 12.90(s，1H)，10.48(s，1H)，8.88(s，br，1H)，8.25(d，1H)，7.92(d，1H)，7.60-7.69(m，2H)，7.47-7.53(m，2H)，7.22-7.30(m，2H)，6.16-6.22(d，1H)，4.09-4.17(m，1H)，3.77-3.80(m，1H)，3.50-3.60(m，1H)，3.35-3.40(m，1H)，3.22-3.33(m，4H)，3.16-3.21(m，1H)，2.66-2.74(m，1H)，1.80-1.84(m，1H)，1.46-1.52(m，1H)，1.06-1.12(m，1H). 实施例100 N-(2-氯-5-氟-4-(3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺
步骤A1-(4-甲氧苄基)-4-(5-氯-2-氟-4-硝基苯氧基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶的制备 根据实施例96步骤A的方法制备，使用1-氯-4，5-二氟-2-硝基苯(0.791g，4.08mmol，根据US20040082784制备)替换1，2，4-三氟-5-硝基苯，从而提供期望的产品(1.59；96％)。LRMS M+1(443.0)观测值。
步骤B4-(1-(4-甲氧苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-2-氯-5-氟苯胺的制备 通过实施例92步骤B的方法制备，使用1-(4-甲氧苄基)-4-(5-氯-2-氟-4-硝基苯氧基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(1.59g，3.59mmol)。反应混合物用EtOAc(250mL)稀释，并且将饱和Na2CO3(50mL)加入其中。将固体滤过硅藻土塞，和有机层用硫酸钠干燥和进行浓缩，从而提供期望的产品(1.25g，85％)。所得粗物质无需纯化即可用于下一步骤中。LRMS M+1(413.0)观测值。
步骤CN-(2，3-二氟-4-(3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺 由实施例9步骤C的方法制备，使用4-(1-(4-甲氧苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-2-氯-5-氟苯胺(0.500g，1.21mmol)。所得粗物质通过反相HPLC纯化，从而提供17.7mg(3％)。LRMS M+1(508.9)观测值。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 12.31(s，1H)，8.69(d，J＝12Hz，1H)，8.41(m，2H)，8.28(d，J＝5Hz，1H)，7.92(d，J＝8Hz，1H)，7.69(m，3H)，7.43(t，J＝8Hz，2H)，6.34(d，J＝5Hz，1H)，2.62(s，3H) 实施例101 N-(3-氟-4-(3-(1-甲基哌啶-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺
步骤A4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-1-(4-甲氧苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺的制备 将4-(1-(4-甲氧苄基)-3-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯胺(0.10g，0.20mmol；由实施例7步骤B制得)、1-甲基哌啶-4-胺(0.070g，0.61mmol)、(S)-吡咯烷-2-羧酸(9.4mg，0.82mmol)、CuI(7.8mg，0.041mmol)和K2CO3(0.14g，1.0mmol)的混合物在DMSO(4mL)中用密封管在100℃下加热17小时。将反应混合物冷却至环境温度，和用CH2Cl2处理，用水洗涤，用MgSO4干燥和进行浓缩，从而给出粗物质，通过硅胶快速柱色谱法(在CH2Cl2中10％ MeOH)进行纯化，从而提供49mg(50％)期望产品。LRMS(ESI pos)m/e 477.1(M+1)。
步骤BN-(3-氟-4-(3-(1-甲基哌啶-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺的制备 通过两步方法，由4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-1-(4-甲氧苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺和2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸(如实施例19步骤C中制备)根据实施例21步骤A和B所述的方法进行制备，但是粗品用含水NaHCO3处理。所得粗物质用Et2O冲洗，从而提供34mg(96％)期望产品。
LRMS(ESI pos)m/e 573.0(M+1).1H-NMR(400MHz，CDCl3/CD3OD)δ 8.39(d，1H)，8.32(d，1H)，8.14(d，1H)，8.03(dd，1H)，7.66(m，2H)，7.48(m，1H)，7.39(t，1H)，7.28(t，2H)，6.12(d，1H)，3.76(m，1H)，3.25(m，2H)，2.51(m，2H)，2.46(s，3H)，2.25(m，2H)，1.73(m，2H)；19F-NMR(376MHz，CDCl3/CD3OD)δ-113.8，-128.4. 实施例102 2-(苯并[d]噁唑-2-基)-N-(4-(3-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)乙酰胺
通过两步方法，由1-(4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)-N，N-二甲基哌啶-4-胺(如实施例93步骤A中制备)和2-(苯并[d]噁唑-2-基)乙酸根据实施例21步骤A和B的方法制备，不过粗产品用含水NaHCO3溶液处理以除去TFA。所得粗物质用Et2O冲洗，从而提供13mg(80％)期望产品。 LRMS(ESI pos)m/e 530.1(M+1).1H-NMR(400MHz，CD3OD/CDCl3)δ 8.20(d，1H)，7.86(dd，1H)，7.72(m，1H)，7.60(m，1H)，7.41(m，3H)，7.30(t，1H)，6.22(d，1H)，4.15(m，2H)，2.95(t，3H)，2.64(s，6H)，2.09(m，2H)，1.84(m，2H)；19F-NMR(376MHz，CD3OD/CDCl3)δ-128.7. 实施例103 (S)-N-(4-(3-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺
步骤A(S)-1-(4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)-N，N-二甲基吡咯烷-3-基胺的制备 向在环境温度下、在封盖的反应管形瓶中搅拌的4-(1-(4-甲氧苄基)-3-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯胺(49mg，mmol)(实施例7步骤B中制备)的300μLDMSO溶液中加入(S)-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺(19μL，0.15mmol)，随后向其中加入K2CO3(27mL，0.2mmol)、Cu(I)I(19mg，0.01mmol)和L-脯氨酸(2.3mg，0.02mmol)。将混合物加热至90℃过夜，然后将混合物冷却至室温，用二氯甲烷稀释至30mL和用H2O洗涤。对有机层进行干燥(MgSO4)、过滤和浓缩。用二氯甲烷将所得粗产品负载在Biotage 12S柱上和用5/95MeOH/二氯甲烷洗脱，从而提供为棕褐色油的产品(9.5mg，20％产率)。
步骤B(S)-N-(4-(3-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺的制备 向在氮气下、在室温下搅拌的2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸(实施例19步骤C中制备)(7mg，0.03mmol)的300μL二氯甲烷悬浮液中加入DIEA(10μL，0.06mmol)，随后向其中加入EDCI(5.7mg，0.03mmol)和HOBT.H2O(4.6mg，0.03mmol)。搅拌10分钟之后，将(S)-1-(1-(4-甲氧苄基)-4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺(9.5mg，0.02mmol)的300μL二氯甲烷溶液加入其中。搅拌过夜之后，用CH2Cl2将反应稀释至30mL和用10％碳酸钠溶液洗涤。对有机层进行干燥(MgSO4)、过滤和浓缩。用二氯甲烷将粗产品负载在Biotage 12S柱上和进行二氯甲烷(150mL)、2.5/97.5MeOH/二氯甲烷(150mL)和5/95MeOH/二氯甲烷(200mL)的逐级梯度洗脱，从而提供为棕褐色油的期望产品(14mg，100％)。
步骤C(S)-N-(4-(3-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺的制备 在干燥管下，向环境温度下的含有(S)-N-(4-(1-(4-甲氧苄基)-3-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺(14mg，0.02mmol)的烧瓶中加入TFA(1mL)，并且在50℃下将反应混合物加热过夜。冷却之后，将反应浓缩至干燥，然后将其再溶解于5mL二氯甲烷中，向其中加入5mL10％碳酸钠。搅拌几分钟之后，将各层分离和有机物用10％碳酸钠洗涤。对有机物进行干燥(MgSO4)、过滤和浓缩，从而得到粗油。使用二氯甲烷(100mL)、5/95MeOH/二氯甲烷(100mL)和9/1二氯甲烷/MeOH(200mL)的逐级梯度洗脱Biotage 12S，洗脱得到产品。将含产品的组分合并和浓缩成黄色固体(4.2mg，36％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 11.83(brs，1H)，8.41(d，1H)，8.23(m，1H)，7.96(m，1H)，7.60(m，2H)，7.40(m，1H)，7.24(m，2H)，6.16(d，1H)，3.82(m，1H)，3.72(m，2H)，3.56(m，1H)，2.87(m，1H)，2.30(s，6H)，2.20(m，1H)，1.94(m，1H).LCMS(APCI+)m/z 573(M+1)测得值。
实施例104 (R)-N-(4-(3-(3-二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺
步骤A(R)-1-(4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺的制备 在封盖的反应管形瓶中，向在环境温度下搅拌的4-(1-(4-甲氧苄基)-3-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯胺(49mg，0.1mmol)(根据实施例7步骤B制备)和(R)-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺(23mg，0.2mmol)的300μL THF悬浮液中加入外消旋Binap(9mg，0.015mmol)，随后向其中加入NaOtBu(14mg，0.15mmol)和18-冠-6(40mg，0.1499mmol)。反应用氮气排空，然后用氮气气囊控制。然后，将Pd(dba)2(6mg，0.01mmol)加入其中，将反应密封和加热至40℃。搅拌72小时之后，将反应冷却至环境温度，用二氯甲烷稀释至30mL和用10％碳酸钠溶液洗涤。对有机物进行干燥(MgSO4)、过滤和浓缩。将褐色残余物溶于少量二氯甲烷中并且将其负载在Biotage 12S柱上。该柱用95/5二氯甲烷/MeOH洗脱，从而提供为棕褐色泡沫的产品(40mg，84％)。
步骤B(R)-N-(4-(3-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺的制备 根据实施例103步骤B的方法进行，使用(R)-1-(1-(4-甲氧苄基)-4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺替换(S)-1-(1-(4-甲氧苄基)-4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺。产品被分离为棕褐色油(36mg，99％)。
步骤C(R)-N-(4-(3-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺的制备 根据实施例103步骤C的方法进行，使用(R)-N-(4-(3-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺替换(S)-N-(4-(3-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺。对所得粗物质进行纯化，从而提供为黄色固体的产品(11mg，37％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.83(br s，1H)，10.25(br s，1H)，8.43(d，1H)，8.24(d，1H)，8.22(br s，1H)，7.96(m，1H)，7.61(m，2H)，7.40(d，1H)，7.25(m，3H)，6.15(d，1H)，3.83(m，1H)，3.73(m，2H)，3.57(m，1H)，2.88(m，1H)，2.30(s，6H)，2.20(m，1H)，1.95(m，1H).LCMS(APCI+)m/z 573(M+1)测得值。
实施例105 N-(3-氟-4-(3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺
步骤A4-(4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯的制备 向100mL圆底烧瓶中充入4-(1-(4-甲氧苄基)-3-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯胺(250.0mg，0.5099mmol，实施例7步骤B中制备)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(315.3mg，1.020mmol)、四(三苯基膦)钯(117.8mg，0.1020mmol)、1M Na2CO3(1.275ml，2.550mmol)和DME(25mL)。将反应混合物在100℃下搅拌过夜。将反应冷却至室温，然后将其分配在EtOAc和H2O之间。将各相分离，和所得水相用EtOAc再提取。对合并的有机层进行干燥(Na2SO4)、过滤和浓缩，从而得到粗产品。所得粗产品通过硅胶柱色谱法(DCM/7M NH3的MeOH溶液，100/1-10/1，v/v)进行纯化，从而提供期望的产品(273.3mg，98％)。LRMS(APCIpos)>99％纯度，254nm，m/e 546(M+1)。
步骤B4-(4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备 向100mL圆底烧瓶中充入4-(1-(4-甲氧苄基)-4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(0.248g，0.455mmol)、4-甲基苯磺酰肼(0.0846g，0.455mmol)和甲苯(10mL)。将反应混合物在100℃下搅拌4天。将反应冷却至环境温度，然后将其分配在EtOAc和H2O之间。将各相分离，和所得水相用EtOAc再提取。对合并的有机层进行干燥(Na2SO4)、过滤和浓缩。所得粗产品通过硅胶柱色谱法(DCM/7M NH3的MeOH溶液，100/1-10/1，v/v)进行纯化，从而提供预期产品(84.3mg，33.9％)。LRMS(APCIpos)>96％纯度，254nm，m/e 548(M+1)。
步骤C4-(4-(2-氟-4-(2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺基)苯氧基)-1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备 向圆底烧瓶中充入4-(1-(4-甲氧苄基)-4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(84.3mg，0.1539mmol)、2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸(108.1mg，0.4618mmol，根据实施例19步骤C制备)、N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3，N3-二甲基丙烷-1，3-二胺盐酸盐(147.6mg，0.7697mmol)、1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-醇(104.0mg，0.7697mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(199.0mg，1.539mmol)和DMF(10mL)。在室温下将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物分配在EtOAc和H2O之间。将各相分离，和所得水相用EtOAc再提取。对合并的有机层进行干燥(Na2SO4)、过滤和浓缩，从而得到粗产品。所得粗产品通过硅胶柱色谱法(DCM/7M NH3的MeOH溶液，50/1-10/1，v/v)进行纯化，从而提供期望的产品(108.3mg，92.11％)。LRMS(APCI pos)m/e 664(M-99)。
步骤DN-(3-氟-4-(1-(4-甲氧苄基)-3-(哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺的制备 向圆底烧瓶中充入4-(1-(4-甲氧苄基)-4-(2-氟-4-(1-(4-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-5-羧酰胺基)苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(74.3mg，0.0973mmol)、2，2，2-三氟乙酸(111mg，0.973mmol)和CH2Cl2(10mL)。在环境温度下将上述反应混合物搅拌1小时。将溶剂除去，和所得残余物通过硅胶色谱法(DCM/7M NH3的MeOH溶液，从50/1至10/1，v/v)进行纯化，从而提供产品(58.8mg，91.1％)。LRMS(APCI pos)>99％纯度，254nm，m/e 664(M+1)。
步骤EN-(3-氟-4-(1-(4-甲氧苄基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺的制备 向圆底烧瓶中充入N-(4-(1-(4-甲氧苄基)-3-(哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺(20.0mg，0.0301mmol)、甲醛(0.905mg，0.0301mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(6.39mg，0.0301mmol)和CH2Cl2(10mL)。在环境温度下将反应混合物搅拌2天。然后将反应分配在EtOAc和H2O之间。将各相分离，和所得水相用EtOAc再提取。对合并的有机层进行干燥(Na2SO4)、过滤和浓缩，从而得到粗产品。所得粗产品通过硅胶柱色谱法(DCM/7M NH3的MeOH溶液，100/1-10/1，v/v)进行纯化，从而提供期望的产品(16.3mg，79.8％)。LRMS(APCI pos)>99％纯度，254nm，m/e 678(M+1)。
步骤FN-(3-氟-4-(3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺的制备 向50mL圆底烧瓶中充入N-(4-(1-(4-甲氧苄基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺(16.3mg，0.0241mmol)和CF3COOH(5mL)。在80℃下将反应混合物搅拌过夜。将溶剂除去，和所得残余物通过硅胶色谱法(DCM/7M NH3的MeOH溶液，从50/1至10/1，v/v)进行纯化，从而提供产品，其进一步通过制备HPLC进行纯化，从而提供期望的产品(3.2mg，16.9％)。LRMS(APCI pos)>99％纯度，254nm，m/e 558(M+1).1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 11.94(s，1H)，8.24-8.36(m，3H)，8.03(dd，1H)，7.65(m，2H)，7.49(m，1H)，7.41(m，1H)，7.22-7.30(m，2H)，6.31(d，1H)，3.62(m，2H)，3.45(m，1H)，3.14-3.26(m，2H)，2.87(s，3H)，2.39-2.58(m，2H)，2.14-2.32(m，2H). 实施例106 N-(3-氟-4-(3-(六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺
步骤A5-(4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯的制备 向100mL圆底烧瓶中充入4-(1-(4-甲氧苄基)-3-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯胺(100mg，0.204mmol，在实施例7步骤B中制备)、六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯(217mg，1.02mmol)、碘化铜(I)(15.5mg，0.0816mmol)、(S)-吡咯烷-2-羧酸(18.8mg，0.163mmol)、K2CO3(141mg，1.02mmol)和DMSO(10mL)。将反应混合物在100℃下搅拌过夜。将反应冷却至环境温度，然后将其分配在EtOAc和H2O之间。将各相分离，和所得水相用EtOAc再提取。对合并的有机层进行干燥(Na2SO4)、过滤和浓缩。所得粗产品通过硅胶柱色谱法(DCM/7M NH3的MeOH溶液，50/1-10/1，v/v)进行纯化，从而提供期望的产品(44.8mg，38.2％)。LRMS(APCI pos)m/e575(M+1)。
步骤B5-(4-(2-氟-4-(2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺基)苯氧基)-1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯的制备 向圆底烧瓶中充入5-(1-(4-甲氧苄基)-4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯(44.8mg，0.0780mmol)、2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸(54.8mg，0.234mmol)、N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3，N3-二甲基丙烷-1，3-二胺盐酸盐(74.7mg，0.390mmol)、1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-醇(52.7mg，0.390mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(101mg，0.780mmol)和DMF(10mL)。在环境温度下将上述反应混合物搅拌过夜。将反应分配在EtOAc和H2O之间。将各相分离，和所得水相用EtOAc再提取。对合并的有机层进行干燥(Na2SO4)、过滤和浓缩。所得粗物质通过硅胶柱色谱法(DCM/7M NH3的MeOH溶液，50/1-10/1，v/v)进行纯化，从而提供期望的产品(42.5mg，68.9％)。LRMS(APCI pos)m/e 691(M-99)。
步骤CN-(3-氟-4-(3-(六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺的制备 向圆底烧瓶中充入5-(1-(4-甲氧苄基)-4-(2-氟-4-(1-(4-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-5-羧酰胺基)苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯(42.5mg，0.0537mmol)、2，2，2-三氟乙酸(123mg，1.07mmol)和CH2Cl2(10mL)。在环境温度下将上述反应混合物搅拌4小时。然后将溶剂除去，和所得残余物通过硅胶色谱法(DCM/7M NH3的MeOH溶液，从50/1至10/1，v/v)进行纯化，从而给产品(13.8mg，37.2％)。LRMS(APCI neg)m/e 690(M)。
步骤DN-(3-氟-4-(3-(六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺的制备 向圆底烧瓶中充入N-(4-(1-(4-甲氧苄基)-3-(六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺(13.8mg，0.0200mmol)和CF3COOH(5mL)。在80℃下将反应混合物搅拌过夜。将溶剂除去，和所得残余物通过硅胶色谱法(DCM/7M NH3的MeOH溶液，从50/1至10/1，v/v)进行纯化，从而给产品，其通过制备HPLC进行进一步纯化，从而提供期望的产品(2.1mg，13.2％)。
LRMS(APCI pos)>99％纯度，254nm，m/e 571(M+1).1H NMR(400MHz，CD3OD).δ11.92(s，1H)，8.34(d，1H)，8.29(d，1H)，8.21(d，1H)，8.03(d，1H)，7.65(m，2H)，7.48(d，1H)，7.41(m，1H)，7.26(m，2H)，6.26(d，1H)，3.74(d，2H)，3.57(m，2H)，3.08-3.38(m，6H). 实施例107 N-(4-(3-(1，4--二氮杂环庚烷-1-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺
步骤A4-(4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯的制备 向圆底烧瓶中充入4-(1-(4-甲氧苄基)-3-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯胺(100mg，0.204mmol，根据实施例7步骤B制备)、1，4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(204.3mg，1.020mmol)、碘化铜(I)(15.4mg，0.08159mmol)、(S)-吡咯烷-2-羧酸(18.79mg，0.1632mmol)、K2CO3(140.9mg，1.020mmol)和DMSO(10mL)。将反应混合物在100℃下搅拌过夜。将反应分配在EtOAc和H2O之间。将各相分离，和所得水相用EtOAc再提取。对合并的有机层进行干燥(Na2SO4)、过滤和浓缩，从而得到粗产品。所得粗产品通过硅胶柱色谱法(DCM/7M NH3的MeOH溶液，50/1-10/1，v/v)进行纯化，从而提供产品(110.4mg，96.2％)。LRMS(APCI pos)m/e 563(M+1)。
步骤B4-(4-(2-氟-4-(2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺基)苯氧基)-1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯的制备 向100mL圆底烧瓶中充入4-(1-(4-甲氧苄基)-4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(110.4mg，0.1962mmol)、2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸(137.9mg，0.5887mmol，根据实施例19步骤C制备)、N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3，N3-二甲基丙烷-1，3-二胺盐酸盐(188.1mg，0.9811mmol)、1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-醇(132.6mg，0.9811mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(253.6mg，1.962mmol)和DMSO(25mL)。在室温下将反应混合物搅拌过夜。将反应分配在EtOAc和H2O之间。将各相分离，和所得水相用EtOAc再提取。合并的有机层进行干燥(Na2SO4)、过滤和浓缩。所得粗产品通过硅胶柱色谱法(DCM/7M NH3的MeOH溶液，100/1-10/1，v/v)进行纯化，从而提供期望的产品(118.3mg，77.4％)。LRMS(APCI pos)m/e 679(M-99)。
步骤CN-(4-(3-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺的制备 向圆底烧瓶中充入4-(1-(4-甲氧苄基)-4-(2-氟-4-(1-(4-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-5-羧酰胺基)苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(118.3mg，0.1519mmol)、2，2，2-三氟乙酸(346.4mg，3.038mmol)和CH2Cl2(10mL)。在室温下将上述反应混合物搅拌一小时。将溶剂除去，和所得残余物通过硅胶色谱法(DCM/7M NH3的MeOH溶液，从50/1至10/1，v/v)进行纯化，从而给产品(60.7mg，58.88％)。LRMS(APCI pos)m/e 679(M+1)。
步骤DN-(4-(3-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺的制备 向100mL圆底烧瓶中充入N-(4-(1-(4-甲氧苄基)-3-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺(60.7mg，0.0894mmol)和CF3COOH(5mL)。在80℃下将反应混合物搅拌过夜。将溶剂除去，和所得残余物通过硅胶色谱法(DCM/7M NH3的MeOH溶液，从50/1至10/1，v/v)进行纯化，从而给产品，其通过制备HPLC进行进一步纯化，从而提供产品(0.9mg，1.28％)。LRMS(APCI pos)>99％纯度，254nm，m/e 559(M+1).1H NMR(400MHz，CD3OD).δ 8.34(m，2H)，8.22(d，1H)，8.07(d，1H)，7.67(m，2H)，7.52(d，1H)，7.43(t，IH)，7.30(m，2H)，6.27(d，1H)，3.91(m，2H)，3.75(m，2H)，3.48(m，2H)，3.39(m，2H)，2.23(m，2H). 实施例108 N-(4-(3-(3-(二甲基氨基)丙氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺
步骤AN1-(4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)-N3，N3-二甲基丙烷-1，3-二胺的制备 根据实施例82步骤A的方法制备，使用N，N-二甲基-1，3-丙二胺(0.13ml，1.02mmol)替换哌嗪-1-羧酸叔丁酯。通过用5-10％MeOH/CHCl3洗脱的硅胶柱色谱法(Biotage 25S)进行纯化，从而提供为不透明油的期望产品。产量62mg，65％。LRMS(APCI pos)m/e465.2(M+H)。
步骤BN-(4-(3-(3-(二甲基氨基)丙氨基)-1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺的制备 根据实施例82步骤B的方法制备，使用N1-(4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶--3-基)-N3，N3-二甲基丙烷-1，3-二胺(60mg，0.129mmol)替换4-(4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。所得粗产品通过用5-7％ MeOH/CH2Cl2洗脱的硅胶柱色谱法(Biotage 25S)进行纯化，从而提供为黄色油的期望产品。产量55mg，90％纯度，56％。LRMS(APCIpos)m/e 681.2(M+H)。
步骤CN-(4-(3-(3-(二甲基氨基)丙氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺的制备 根据实施例53步骤B的方法制备，使用N-(4-(3-(3-(二甲基氨基)丙氨基)-1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺(55mg，0.0808mmol)替换N-(3-氟-4-(1-(4-甲氧苄基)-3-(3-(甲基氨基甲酰基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺。所得粗产品通过用5-10％ MeOH/CH2Cl2洗脱的硅胶柱色谱法(Biotage 12M)进行纯化，从而提供为二TFA盐的期望产品。产量17.5mg，27％。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.23(s，1H)，11.7(s，1H)，9.35(宽s，1H)，8.39(d，1H)，8.26(d，1H)，8.15(d，1H)，8.04(d，1H)，7.68(q，2H)，7.61(d，1H)，7.49(t，1H)，7.42(t，2H)，6.04(d，1H)，5.87(宽s，2H)，3.14(宽m，2H)，2.79(s，6H)，2.01(m，2H).LRMS(APCI pos)m/e 561.2(M+H). 实施例109 N-(3-氟-4-(3-(1-甲基六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺
步骤A3-氟-4-(1-(4-甲氧苄基)-3-(1-甲基六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯胺的制备 根据实施例82步骤A的方法制备，使用1-甲基八氢吡咯并[3，4-b]吡咯(129mg，1.02mmol)替换哌嗪-1-羧酸叔丁酯。所得粗产品通过用5-10％ MeOH/CHCl3洗脱的硅胶柱色谱法(Biotage 25S)进行纯化，从而提供为不透明油的期望产品。产量35mg，35％。LRMS(APCIpos)m/e 489.2(M+H)。
步骤BN-(3-氟-4-(1-(4-甲氧苄基)-3-(1-甲基六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺的制备 根据实施例82步骤B的方法制备，使用3-氟-4-(1-(4-甲氧苄基)-3-(1-甲基六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯胺(35mg，0.072mmol)替换4-(4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。所得粗产品通过用5-7％MeOH/CH2Cl2洗脱的硅胶柱色谱法(Biotage 25S)进行纯化，从而提供期望产品。产量22mg，44％。LRMS(APCI pos)m/e 705.3(M+H)。
步骤CN-(3-氟-4-(3-(1-甲基六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺的制备 根据实施例53步骤B的方法制备，使用N-(3-氟-4-(1-(4-甲氧苄基)-3-(1-甲基六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺(22mg，0.0312mmol)替换N-(3-氟-4-(1-(4-甲氧苄基)-3-(3-(甲基氨基甲酰基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺。所得粗产品通过用2％MeOH/CH2Cl2洗脱的硅胶柱色谱法(Biotage 12M)进行纯化，从而提供为2TFA盐的期望产品。产量14mg，55％。LRMS(APCI pos)m/e 585.3(M+H)。
实施例110 N-(3-氟-4-(3-(哌啶-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺
通过两步方法，由4-(4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基氨基)哌啶-1-叔丁酯(如实施例101步骤A使用4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯制备)和2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸根据实施例101步骤B的方法制备。所得粗产品通过硅胶快速柱色谱法(60％MeOH的CH2Cl2溶液)进行纯化，从而提供19mg(34％)期望产品。
LRMS(ESI pos)m/e 559.1(M+1).1H-NMR(400MHz，CD3OD/CDCl3)δ 8.41(d，1H)，8.33(d，1H)，8.14(d，1H)，8.02(dd，1H)，7.65(m，2H)，7.47(d，1H)，7.37(t，1H)，7.28(t，2H)，6.12(d，1H)，3.80(m，1H)，3.16(d，2H)，2.79(t，2H)，2.24(d，2H)，1.53(m，2H)；19F NMR(376MHz，CD3OD/CDCl3)δ-113.1，-127.7. 实施例111 ±N-(3-氟-4-(3-((3R*，7S*)-六氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-5(6H)-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺
步骤A1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯的制备 向搅拌的1H-吡咯并[3，2-c]吡啶(2.3g，20mmol)和N，N-二甲基吡啶-4-胺(2.4g，20mmol)的CH3CN(20mL)混合物中加入Boc-酸酐(3.9g，18mmol)。在环境温度下将上述混合物搅拌18小时。反应在真空中进行浓缩，然后通过用1:1EtOAc/己烷洗脱的Biotage Flash 40S进行纯化。产品被获得为无色油(4.0g，101％)。
步骤B±(3R*，7S*)-叔丁基八氢吡咯并[3，2-c]吡啶-1-羧酸酯的制备 1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯(0.22g，1.0mmol)、EtOH(10mL)和乙酸(5mL)的混合物用N2排空，然后将Adam′s催化剂PtO2(69mg，0.30mmol)加入其中。在环境温度下，将反应在Parr装置中在50psi H2下振摇3天。将所得混合物滤过硅藻土垫片，用DCM洗涤。所得滤液在真空中浓缩，然后再悬浮在DCM(10mL)中和用饱和Na2CO3水溶液(10mL)进行碱化。将各相分离，和所得水相用DCM再提取。对合并的有机相进行干燥(Na2SO4)、过滤和浓缩。所得粗产品通过制备TLC(2mm厚度，Rf＝0.31)进行纯化，用在DCM中10％的MeOH(含有7N NH3)洗脱。产量95mg(42％)。
步骤C±(3R*，7S*)-叔丁基5-(1-(4-甲氧苄基)-4-(2-氟-4-(1-(4-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-5-羧酰胺基)苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)-八氢吡咯并[3，2-c]吡啶-1-羧酸酯的制备 在密封容器中，将N-(4-(1-(4-甲氧苄基)-3-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺(0.0706g，0.10mmol，根据实施例63步骤A制备)、±(3R*，7S*)-叔丁基八氢吡咯并[3，2-c]吡啶-1-羧酸酯(0.0951g，0.420mmol)、碘化铜(I)(0.00381g，0.0200mmol)、(S)-吡咯烷-2-羧酸(0.00461g，0.0400mmol)、K2CO3(0.0691g，0.500mmol)和DMSO(10mL)的混合物在100℃下搅拌18小时。将反应冷却至环境温度，将水(25mL)加入其中，和水相用EtOAc提取。合并的有机层进行干燥(Na2SO4)、浓缩和通过制备TLC(Rf＝0.28，1mm厚度)进行纯化，用1:1EtOAc/己烷洗脱。获得为蜡状固体的产品(8mg，9％)。
步骤D±N-(3-氟-4-(3-((3R*，7S*)-六氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-5(6H)-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺的制备 在密封的容器中，将±(3R*，7S*)-叔丁基5-(1-(4-甲氧苄基)-4-(2-氟-4-(1-(4-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-5-羧酰胺基)苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)-八氢吡咯并[3，2-c]吡啶-1-羧酸酯(8mg，0.00994mmol)和2，2，2-三氟乙酸(0.498ml，6.46mmol)在80℃下加热6小时。冷却至环境温度之后，反应在真空中浓缩，使用甲苯共沸除去残余的TFA(2x 5mL)。将所得残余物溶于DCM中，和通过制备TLC(0.5mm厚度，Rf＝0.03)进行纯化，用在CHCl3中10％ MeOH(含有7N NH3)洗脱。产品被获得为浅黄色粉末(4.5mg，73％)。 HPLC94％纯度(220nm)；LRMS(ESI+)100％纯度，220nm，m/z 585(M+1)测得值；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.35(d，J＝4Hz，1H)，8.30(d，J＝4Hz，1H)，8.22(d，J＝5Hz，1H)，8.06(m，1H)，7.68(m，2H)，7.51(m，1H)，7.41(t，J＝9Hz，1H)，7.29(t，J＝9Hz，2H)，6.27(d，J＝5Hz，1H)，3.78(m，3H)，3.48(m，1H)，3.36(m，2H)，3.17(m，1H)，2.60(m，1H)，2.37(m，1H)，2.01(m，3H). 实施例112 ±N-(3-氟-4-(3-((3S*，7S*)-八氢吡咯并[2，3-c]吡啶-6-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺
步骤A1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯的制备 由1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(2.3g，20mmol)使用与实施例111步骤A所述相同的方法进行制备。产品被获得为无色油(4.0g，101％)。
步骤B±(3R*，7S*)-叔丁基八氢吡咯并[2，3-c]吡啶-1-羧酸酯的制备 由1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯(0.218g，1.0mmol)利用与实施例111步骤B所述相同的方法进行制备。产量91mg(40％)。
步骤C±(3R*，7S*)-叔丁基6-(1-(4-甲氧苄基)-4-(2-氟-4-(1-(4-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-5-羧酰胺基)苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)-八氢吡咯并[2，3-c]吡啶-1-羧酸酯的制备 由N-(4-(1-(4-甲氧苄基)-3-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺(0.0706g，0.10mmol)和±(3R*，7S*)-叔丁基八氢吡咯并[2，3-c]吡啶-1-羧酸酯(0.0905g，0.400mmol)根据实施例111步骤C所述的方法进行制备。获得为蜡状固体的产品(14mg，17％)。
步骤D±N-(3-氟-4-(3-((3S*，7S*)-八氢吡咯并[2，3-c]吡啶-6-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺的制备 由±(3R*，7S*)-叔丁基6-(1-(4-甲氧苄基)-4-(2-氟-4-(1-(4-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-5-羧酰胺基)苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)-八氢吡咯并[2，3-c]吡啶-1-羧酸酯(14mg，0.0174mmol)根据实施例111步骤D所述的方法进行制备。产品被获得为浅黄色粉末(4.5mg，42％)。
HPLC95％纯度(220nm)；LRMS(ESI+)100％纯度，220nm，m/z 585(M+1)测得值；1H NMR(400MHz，MeOD-d3)δ 8.31(d，J＝4Hz，1H)，8.26(d，J＝4Hz，1H)，8.18(d，J＝6Hz，1H)，8.02(m，1H)，7.64(m，2H)，7.45(m，1H)，7.37(t，J＝9Hz，IH)，7.25(t，J＝9Hz，2H)，6.22(d，J＝6Hz，1H)，3.96(m，1H)，3.85(m，1H)，3.48(m，1H)，3.34(m，2H)，3.14(m，1H)，2.99(m，1H)，2.34(m，1H)，2.05(m，1H)，1.81(m，2H)，1.59(m，1H). 实施例113 1-(苯并[d]噁唑-2-基)-N-(4-(3-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)环丙烷羧酰胺
步骤A1-(2-羟基苯基氨基甲酰基)环丙烷羧酸甲酯的制备 在氮气下，向在室温下搅拌的1-(甲氧羰基)环丙烷羧酸钾(182mg，1mmol)的3mL THF悬浮液中加入15μLDMF。然后，通过注射器将草酰氯(87μL，1mmol)均匀地滴加加入其中。在环境温度下搅拌2小时之后，将反应冷却至0℃和用DIEA(0.497ml，2.85mmol)处理，随后用为固体的纯度2-氨基苯酚(104mg，0.951mmol)处理。使冷却浴熔化，然后在环境温度下将反应搅拌过夜。反应用乙酸乙酯稀释至30mL，并且用2N HCl、水、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。对有机物进行干燥(MgSO4)、过滤和浓缩，从而给出黄色固体(147mg，68％产率)。
步骤B1-(苯并[d]噁唑-2-基)环丙烷羧酸甲酯的制备 在氮气下，向在室温下搅拌的1-((2-羟基苯基)氨基甲酰基)环丙烷羧酸甲酯(0.147g，0.62mmol)的2.5mL THF悬浮液中加入三苯基膦(0.361g，1.375mmol)，随后加入DIAD(0.2663ml，1.375mmol)。2小时之后，在THF中将反应混合物直接负载在Biotage 4OS柱上和用9/1己烷/EtOAc洗脱，从而提供为黄色油的期望产品(132mg，97％)。
步骤C1-(苯并[d]噁唑-2-基)环丙烷羧酸的制备 在氮气下，向在室温下搅拌的1-(苯并[d]噁唑-2-基)环丙烷羧酸甲酯(0.132g，0.6077mmol)的3mL3:2THF:H2O溶液中加入LiOH(0.02911g，1.215mmol)。在环境温度下搅拌过夜之后，反应用乙酸乙酯稀释至30mL，并且用2N HCl、水和盐水洗涤。对有机物进行干燥(MgSO4)、过滤和浓缩，从而给出白色固体(100mg，81％产率)。
步骤D1-(苯并[d]噁唑-2-基)-N-(4-(3-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)环丙烷羧酰胺的制备 在氮气下，向在室温下搅拌的1-(苯并[d]噁唑-2-基)环丙烷羧酸(3.8mg，0.019mmol)的150μL二氯甲烷溶液中加入DIEA(8μL，0.047mmol)，随后加入EDCI(4.5mg，0.024mmol)和HOBT.H2O(3.6mg，0.024mmol)。15分钟之后，将1-(1-(4-甲氧苄基)-4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)-N，N-二甲基哌啶-4-胺(7.7mg，0.016mmol)(实施例93步骤A中制备)的150μL二氯甲烷溶液加入其中。搅拌48小时之后，反应用二氯甲烷稀释至30mL和用10％碳酸钠溶液洗涤。对有机物进行干燥(MgSO4)、过滤和浓缩。用二氯甲烷将粗产品负载在Biotage 12S柱上和进行二氯甲烷(100mL)、2.5/97.5 MeOH/二氯甲烷(100mL)和5/95 MeOH/二氯甲烷的逐级梯度，从而提供为白色泡沫的期望产品(6.6mg，62％产率)。
步骤E1-(苯并[d]噁唑-2-基)-N-(4-(3-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)环丙烷羧酰胺的制备 在室温下，在干燥管存在下，向含有N-(4-(1-(4-甲氧苄基)-3-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-1-(苯并[d]噁唑-2-基)环丙烷羧酰胺(6.6mg，0.01mmol)的烧瓶中加入TFA(2mL)。将反应升温至50℃过夜。将反应冷却至室温并且对其进行浓缩。将残余物溶于10mL二氯甲烷中，并且与10mL10％碳酸钠溶液一起迅速搅拌。将各层分离和对有机物进行干燥(MgSO4)。对粗产品进行浓缩和用二氯甲烷将粗物质负载在Biotage 12S柱上。该柱用二氯甲烷(150mL)和94.5/5/0.5二氯甲烷/MeOH/浓氨水的逐级梯度洗脱，从而提供为黄色玻璃状的期望产品(2.7mg，50％产率)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.17(br s，1H)，9.92(br s，1H)，8.24(d，1H)，7.90(m，1H)，7.73(m，1H)，7.48(m，2H)，7.38(m，2H)，7.30(m，1H)，6.21(d，1H)，4.11(m，2H)，2.91(m，2H)，2.40(m，1H)，2.34(s，6H)，2.08(m，2H)，1.96(br m，2H)，1.90(m，2H)，1.74(br m，2H).LCMS(APCI+)m/z 556(M+1)测得值。
实施例114 N-(3-氟-4-(3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺
步骤A3-氟-4-(1-(4-甲氧苄基)-3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯胺的制备 根据实施例82步骤A的方法制备，使用4-(1-吡咯烷基)哌啶(315，2.04mmol)替换哌嗪-1-羧酸叔丁酯。所得粗产品通过用7％MeOH/CHCl3洗脱的硅胶柱色谱法(Biotage 25S)进行纯化，从而提供为橙色半固体的的期望产品。产率43mg，20％。LRMS(APCI pos)m/e 517.2(M+H)。
步骤BN-(3-氟-4-(1-(4-甲氧苄基)-3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺的制备 根据实施例82步骤B的方法制备，使用3-氟-4-(1-(4-甲氧苄基)-3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯胺(43mg，0.0832mmol)替换4-(4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。所得粗产品通过用5-10％ MeOH/CH2Cl2洗脱的硅胶柱色谱法(Biotage 25S)进行纯化，从而提供为黄色固体的期望产品。产量28.6mg，47％。LRMS(APCI pos)m/e733.3(M+H)。
步骤CN-(3-氟-4-(3-(4-吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺的制备 根据实施例53步骤B的方法制备，使用N-(3-氟-4-(1-(4-甲氧苄基)-3-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺(28mg，0.0382mmol)替换N-(3-氟-4-(1-(4-甲氧苄基)-3-(3-(甲基氨基甲酰基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺。所得粗物质通过用5/95/0.1MeOH/DCM/NH4OH洗脱的硅胶柱色谱法(Biotage12M)进行纯化，从而提供为浅黄色固体的期望产品。产量10.4mg，44％。LRMS(APCI pos)m/e 613.2(M+H)。
实施例115 N-(4-(3-(2-((二甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺
步骤A4-(3-(2-((二甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)-1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-3-氟苯胺的制备 根据实施例82步骤A的方法制备，使用N-(2-哌啶甲基)-二甲胺(145mg，1.02mmol)替换哌嗪-1-羧酸叔丁酯。所得粗产品通过用10％MeOH/CH2Cl2洗脱的硅胶柱色谱法(Biotage 25S)进行纯化，从而提供为黄色半固体的的期望产品。产率9.6mg，9.3％。LRMS(APCI pos)m/e505.2(M+H)。
步骤BN-(4-(3-(2-((二甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)-1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺的制备 根据实施例82步骤B的方法制备，使用4-(3-(2-((二甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)-1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯胺(10mg，0.0198mmol)替换4-(4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。所得粗产品通过用5％MeOH/CH2Cl2洗脱的硅胶柱色谱法(Biotage 12S)进行纯化，从而提供为黄色固体的期望产品。产量7.2mg，50％。LRMS(APCI pos)m/e721.3(M+H)。
步骤CN-(4-(3-(2-((二甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺的制备 根据实施例53步骤B的方法制备，使用N-(4-(3-(2-((二甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)-1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺(7.2mg，0.010mmol)替换N-(3-氟-4-(1-(4-甲氧苄基)-3-(3-(甲基氨基甲酰基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺。所得粗物质通过用5/95/0.1MeOH/DCM/NH4OH洗脱的硅胶柱色谱法(Biotage12M)进行纯化，从而提供为浅黄色固体的期望产品。产率4.7mg，78％。LRMS(APCI pos)m/e 601.2(M+H)。
实施例116 N-(5-氯-2-氟-4-(3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺
步骤A1-(4-甲氧苄基)-4-(2-氯-5-氟-4-硝基苯氧基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶的制备 根据实施例96步骤A的方法制备，使用1-氯-2，4-二氟-5-硝基苯(0.826g，4.27mmol，由US20040082784中使用1-氯-2，4-二氟苯替换1-氯-4，5-二氟苯制备)替换1，2，4-三氟-5-硝基苯。获得1.01g(52％)期望产品。LRMS M+1(442.9)观测值。
步骤B4-(1-(4-甲氧苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-5-氯-2-氟苯胺 由实施例92步骤B的方法制备，使用1-(4-甲氧苄基)-4-(2-氯-5-氟-4-硝基苯氧基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(0.850g，1.92mmol)。反应混合物用EtOAc(250mL)稀释，并且将饱和Na2CO3(50mL)加入其中。将溶液滤过硅藻土，和滤液用硫酸钠干燥和进行浓缩，从而提供产品(0.325g，35％)。所得粗物质无需纯化即可用于下一步骤中。
步骤CN-(5-氯-2-氟-4-(3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺 由实施例9步骤C的方法制备，使用4-(1-(4-甲氧苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-5-氯-2-氟苯胺(0.325g，0.787mmol)。
通过反相HPLC对所得粗物质进行纯化，从而提供1mg(1％)期望产品。LRMS M+1(508.9)观测值。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 12.31(s，1H)，8.69(m，1H)，8.41(m，2H)，8.28(m，1H)，7.69(m，4H)，7.43(m，2H)，6.20(m，1H)，2.62(s，3H) 实施例117 (R)-N-(3-氟-4-(3-(2-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-1-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺
步骤A(R)-3-氟-4-(1-(4-甲氧苄基)-3-(2-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-1-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯胺的制备 根据实施例82步骤A的方法制备，使用(S)-(+)-(2-吡咯烷基甲基)吡咯烷(0.33ml，2.04mmol)替换哌嗪-1-羧酸叔丁酯。所得粗产品通过用7％ MeOH/CH2Cl2洗脱的硅胶柱色谱法(Biotage 25S)进行纯化，从而提供为黄色半固体的的期望产品。产量29.5mg，82％纯度，11.5％产率。LRMS(APCI pos)m/e 517.2(M+H)。
步骤B(R)-N-(3-氟-4-(1-(4-甲氧苄基)-3-(2-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-1-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺的制备 根据实施例82步骤B的方法制备，使用(R)-3-氟-4-(1-(4-甲氧苄基)-3-(2-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-1-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯胺(25mg，0.048mmol)替换4-(4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。所得粗产品通过用5％ MeOH/CH2Cl2洗脱的硅胶柱色谱法(Biotage 12M)进行纯化，从而提供期望产品。产量6mg，17％。LRMS(APCI pos)m/e 733.3(M+H)。
步骤C(R)-N-(3-氟-4-(3-(2-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-1-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺的制备 根据实施例53步骤B的方法制备，使用(R)-N-(3-氟-4-(1-(4-甲氧苄基)-3-(2-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-1-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺(6mg，0.0082mmol)替换N-(3-氟-4-(1-(4-甲氧苄基)-3-(3-(甲基氨基甲酰基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺。所得粗物质通过用5/95/0.1MeOH/DCM/NH4OH洗脱的硅胶柱色谱法(Biotage12M)进行纯化，从而提供为浅黄色半固体的期望产品。产量1.9mg，90％纯度，34％产率。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 11.84(s，1H)，8.41(d，1H)，8.24(d，1H)，8.21(d，1H)，7.96(d，1H)，7.60(q，2H)，7.40(d，1H)，7.27-7.21(m，2H)6.14(d，1H)，4.37(宽m，2H)，3.95(q，2H)，3.51(m，2H)，3.04-2.74(宽m，6H)，2.33(m，2H)，2.01(m，2H).LRMS(APCIpos)m/e613.2(M+H). 实施例118 N-(3-氟-4-(3-(1-甲基哌啶-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酰胺
通过两步方法，由4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-1-(4-甲氧苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺(实施例101步骤A中制备)和1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酸(由2-氧代-2H-吡喃-3-羧酸甲酯与4-氟苯胺，随后利用美国公开No.2005/0239820中所述的方法水解制备)根据实施例101的方法制备。所得粗物质用Et2O冲洗，从而提供14mg(73％)期望产品。LRMS(ESI pos)m/e 572.0(M+1).1H-NMR(400MHz，CD3OD/CDCl3)δ 8.72(d，1H)，8.24(d，1H)，8.02(dd，1H)，8.02(dd，1H)，7.87(d，1H)，7.47(m，2H)，7.41(m，1H)，7.38(m，3H)，6.72(m，1H)，6.12(d，1H)，3.70(m，1H)，2.88(d，2H)，2.35(s，3H)，2.24(m，1H)，2.21(m，2H)，1.62(m，2H)；19FNMR(376MHz，CD3OD/CDCl3)δ-112.6，-128.0. 实施例119 N-(3-氟-4-(3-(甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺
通过两步方法，由4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-1-(4-甲氧苄基)-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺(如实施例101步骤A，使用N，1-二甲基哌啶-4-胺制备)和2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸根据实施例101步骤B的方法制备。所得粗物质用Et2O冲洗，从而提供5.9mg(55％)期望产品。 LRMS(ESI pos)m/e 587.0(M+1).1H-NMR(400MHz，CD3OD/CDCl3)δ 8.42(d，1H)，8.37(d，1H)，8.20(d，1H)，8.02(dd，1H)，7.64(m，2H)，7.46(d，1H)，7.26(m，3H)，6.20(d，1H)，3.70(m，1H)，2.98(m，2H)，2.90(s，3H)，2.28(s，3H)，2.08(m，2H)，1.93(m，2H)，1.81(m，2H)；19F NMR(376MHz，CD3OD/CDCl3)δ-112.1，-127.3. 实施例120 N-(3-氟-4-(3-(4-甲基氨基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺
步骤A1-(4-(2-氟-4-(2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺基)苯氧基)-1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)哌啶-4-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯的制备 向圆底烧瓶中充入N-(4-(1-(4-甲氧苄基)-3-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺(100mg，0.142mmol，实施例63步骤A中制备)、叔丁基甲基(哌啶-4-基)氨基甲酸酯(152mg，0.708mmol)、碘化铜(I)(5.39mg，0.0283mmol)、(S)-吡咯烷-2-羧酸(6.52mg，0.0566mmol)、K2CO3(97.8mg，0.708mmol)和DMSO(10mL)。将反应混合物在100℃下搅拌过夜。将反应冷却至环境温度，然后将其分配在EtOAc和H2O之间。将各相分离，和所得水相用EtOAc再提取。对合并的有机层进行干燥(Na2SO4)、过滤和浓缩，从而得到粗产品。所得粗产品通过硅胶柱色谱法(DCM/7M NH3的MeOH溶液，100/1-10/1，v/v)进行纯化，从而提供期望的产品(98.5mg，87.8％)。LRMS(APCI pos)m/e 693(M-99)。
步骤BN-(3-氟-4-(3-(4-(甲基氨基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺的制备 向圆底烧瓶中充入1-(1-(4-甲氧苄基)-4-(2-氟-4-(1-(4-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-5-羧酰胺基)苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)哌啶-4-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(98.5mg，0.124mmol)和CF3COOH(5mL)。在80℃下将反应混合物搅拌过夜。将溶剂除去，和所得残余物通过硅胶色谱法(DCM/7M NH3的MeOH溶液，从50/1至10/1，v/v)进行纯化，从而给产品，其不足够纯。不纯的产品进一步通过制备HPLC进行纯化，从而提供产品(17.3mg，24.3％)。
LRMS(APCI pos)m/e573(M+1).1H NMR(400MHz，CD3OD).δ 11.97(s，IH)，8.38(d，1H)，8.33(d，1H)，8.25(d，1H)，8.08(m，1H)，7.65(m，2H)，7.48(d，1H)，7.40(m，1H)，7.28(m，2H)，6.28(d，1H)，4.10(m，2H)，3.32(m，1H)，3.01(m，2H)，2.72(s，3H)，2.18(m，2H)，2.81(m，2H). 实施例121 N-(3-氟-4-(3-(吡咯烷-3-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺
步骤A3-(4-(2-氟-4-(2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺基)苯氧基)-1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的制备 向圆底烧瓶中充入N-(4-(1-(4-甲氧苄基)-3-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺(100mg，0.142mmol，实施例63步骤A中制备)、3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(132mg，0.708mmol)、碘化铜(I)(5.39mg，0.0283mmol)、(S)-吡咯烷-2-羧酸(6.52mg，0.0566mmol)、K2CO3(97.8mg，0.708mmol)和DMSO(10mL)。在80℃下将反应混合物搅拌过夜。将反应冷却至环境温度，然后将其分配在EtOAc和H2O之间。将各相分离，和所得水相用EtOAc再提取。对合并的有机层进行干燥(Na2SO4)、过滤和浓缩，从而得到粗产品。所得粗产品通过硅胶柱色谱法(DCM/7 M NH3的MeOH溶液，100/1-10/1，v/v)进行纯化，从而提供期望的产品(61.3mg，56.6％)。LRMS(APCI pos)m/e 765(M+1)。
步骤BN-(3-氟-4-(1-(4-甲氧苄基)-3-(吡咯烷-3-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺的制备 向圆底烧瓶中充入3-(1-(4-甲氧苄基)-4-(2-氟-4-(1-(4-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-5-羧酰胺基)苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(61.3mg，0.08015mmol)、2，2，2-三氟乙酸(182.8mg，1.603mmol)和CH2Cl2(5mL)。在室温下将反应混合物搅拌4小时。将溶剂除去，和所得残余物通过硅胶色谱法(DCM/7M NH3的MeOH溶液，从50/1至10/1，v/v)进行纯化，从而给产品(40.8mg，76.58％)。LRMS(APCI pos)m/e 665(M+1)。
步骤CN-(3-氟-4-(3-(吡咯烷-3-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺的制备 向100mL圆底烧瓶中充入N-(4-(1-(4-甲氧苄基)-3-(吡咯烷-3-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺(40.8mg，0.0614mmol)和CF3COOH(5mL)。在80℃下将反应混合物搅拌过夜。将溶剂除去，和所得残余物通过硅胶色谱法(DCM/7M NH3的MeOH溶液，从50/1至10/1，v/v)进行纯化，从而给产品，其通过制备HPLC进行进一步纯化，从而提供期望的产品(1.9mg，5.68％)。 LRMS(APCI pos)m/e545(M+1).1H NMR(400MHz，CD3OD).δ 11.96(s，1H)，8.36(d，1H)，8.31(d，1H)，8.19(d，1H)，8.04(dd，1H)，7.68(m，2H)，7.51(d，1H)，7.40(t，1H)，7.29(m，2H)，6.16(d，1H)，4.48(m，1H)，3.56(m，3H)，3.39(m，1H)，2.42(m，1H)，2.32(m，1H). 实施例122 N-(3-氟-4-(3-四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺
通过两步方法，由4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-1-(4-甲氧苄基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺(如实施例101步骤A制备，但是使用四氢-2H-吡喃-4-胺)和2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸根据实施例101步骤B的方法制备。所得粗产品通过硅胶快速柱色谱法(2％ MeOH的CH2Cl2溶液)进行纯化，从而提供82mg(77％)期望产品。LRMS(ESI pos)m/e 560.0(M+1).1H NMR(400MHz，CD3OD/CDCl3)δ 8.41(d，1H)，8.33(d，1H)，8.14(d，1H)，8.02(dd，1H)，7.66(m，2H)，7.47(d，1H)，7.37(t，1H)，7.28(t，2H)，6.12(d，1H)，4.02(m，2H)，3.89(m，1H)，3.59(m，2H)，2.18(m，2H)，1.64(m，2H)；19F NMR(376MHz，CD3OD/CDCl3)δ-113.2，-127.8. 实施例123 N-(3-氟-4-(3-(1-甲基哌啶-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)联苯基-3-羧酰胺
步骤AN-(3-氟-4-(1-(4-甲氧苄基)-3-(1-甲基哌啶-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-联苯-3-羧酰胺的制备 在氮气下，向在0℃下搅拌的1-(4-甲氧苄基)-4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺(12mg，0.026mmol)(实施例101步骤A中制备)的260μL二氯甲烷溶液中加入DIEA(14μL，0.078mmol)，随后加入联苯-3-碳酰氯(7mg，0.031mmol)。使上述反应升温至室温过夜。反应用二氯甲烷稀释至10mL和与10％碳酸钠溶液一起迅速搅拌5分钟。对有机物进行分离和干燥(MgSO4)。对有机物进行过滤和浓缩，从而得到残余物，用二氯甲烷将其负载在Biotage 12S柱上和用4/1 EtOAc/己烷洗脱。将含产品的组分合并和浓缩，从而得到黄色油(10mg，59％产率)。
步骤BN-(3-氟-4-(3-(1-甲基哌啶-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)联苯-3-羧酰胺的制备 在室温下，在干燥管存在下，向含有N-(3-氟-4-(1-(4-甲氧苄基)-3-(1-甲基哌啶-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-联苯-3-羧酰胺(10mg，0.015mmol)的烧瓶中加入TFA(1mL)。将溶液升温至50℃保持3小时。冷却至环境温度之后，溶液进行浓缩，和将所得残余物再溶于5mL二氯甲烷中和与5mL 10％碳酸钠溶液一起进行迅速搅拌，从而提供游离碱。将有机层分离、进行干燥(MgSO4)、过滤和浓缩。用95/5二氯甲烷/MeOH使粗产品通过小比重二氧化硅柱体，从而提供为透明油的期望产品(2.2mg，27％产率)。 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.40(br s，1H)，8.20(d，1H)，8.11(m，1H)，8.01(m，1H)，7.92(m，1H)，7.85(m，1H)，7.82(m，1H)，7.65(m，2H)，7.60(m，1H)，7.50(m，2H)，7.41(m，2H)，7.30(m，1H)，6.10(d，1H)，4.54(m，1H)，3.73(br m，1H)，2.89(br m，2H)，2.34(s，3H)，2.24(br m，3H)，1.68(br m，2H).LCMS(APCI+)m/z 537(M+1)测得值。
实施例124 N-(3-氟-4-(3-吗啉子基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺
通过两步方法，由3-氟-4-(1-(4-甲氧苄基)-3-吗啉子基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯胺(如实施例101步骤A所述制备，但是使用吗啉)和2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸根据实施例101步骤B的方法制备。所得粗产品通过硅胶快速柱色谱法(2％ MeOH的CH2Cl2溶液)进行纯化，从而提供7.6mg(37％)期望产品。LRMS(ESI pos)m/e546.0(M+1)。 1H-NMR(400MHz，CD3OD/CDCl3)δ 8.41(d，1H)，8.33(d，1H)，8.21(d，1H)，8.02(dd，1H)，7.65(m，2H)，7.46(d，1H)，7.34(t，1H)，7.28(t，2H)，6.25(d，1H)，3.89(m，4H)，3.47(m，4H)；19F-NMR(376MHz，CD3OD/CDCl3)δ-113.1，-128.2. 实施例125 N-(3-氟-4-(3-(1-甲基哌啶-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-4-(4-氟苯基)-3-氧代-3，4-二氢哒嗪-2-羧酰胺
步骤A5-氯-1-(4-氟苯基)-3-甲氧基吡嗪-2(1H)-酮的制备 溶于无水甲醇(100mL)中的3，5-二氯-1-(4-氟苯基)吡嗪-2(1H)-酮(13.0g，50.2mmol；根据M.Tutonda等人，Tetrahedron，1990，46，5715所述的一般方法制备)用NaOMe(6.78g，125mmol)处理。将反应混合物在室温下搅拌1小时，用2N HCl(Et2O溶液)中和，和在减压下蒸发溶剂。所得残余物用EtOAc处理，用0.5N HCl洗涤，用MgSO4干燥和在减压下进行浓缩，从而给出期望的产品(12.8g，100％)。LRMS(ESI pos)m/e 254.9，256.9(M+1，Cl图案)。
步骤B1-(4-氟苯基)-3-甲氧基吡嗪-2(1H)-酮的制备 在H2气氛下，在室温下，将K2CO3(1.09g，7.85mmol)和10％Pd/C(0.42g，0.39mmol)加入到5-氯-1-(4-氟苯基)-3-甲氧基吡嗪-2(1H)-酮(2.0g，7.85mmol)的MeOH(100mL)溶液中，并且将反应搅拌6小时。反应混合物与MeOH一起过滤和在减压下进行浓缩。所得粗产品用CH2Cl2处理，用水洗涤，用MgSO4干燥和进行浓缩，从而给出期望的产品(1.55g，90％)。LRMS(ESI pos)m/e 221.0(M+1)。
步骤C3-氯-1-(4-氟苯基)吡嗪-2(1H)-酮的制备 在0℃下，在搅拌的同时将POCl3(5.6mL，61.3mmol)滴加加入到1-(4-氟苯基)-3-甲氧基吡嗪-2(1H)-酮的DMF(30mL)溶液中，随后在90℃下加热1.5小时。将残余物冷却至0℃，通过加入饱和乙酸钠溶液猝灭，用CH2Cl2提取，用水洗涤，用MgSO4干燥和进行浓缩。所得粗产品通过硅胶快速柱色谱法(0.7％MeOH的CH2Cl2溶液)进行纯化，从而提供3.52g(64％)期望产品。LRMS(ESI pos)m/e 224.9，227.0(M+1，Cl图案)。
步骤D4-(4-氟苯基)-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-腈的制备 在搅拌的同时，将3-氯-1-(4-氟苯基)吡嗪-2(1H)-酮(3.52g，15.7mmol)、CuCN(2.81g，31.3mmol)和N-甲基吡咯烷酮(30mL)的混合物在150℃下加热5.5小时。所得残余物与热CHCl3一起研磨和滤过活性炭。对滤液进行蒸发和在减压下进行浓缩。所得残余物与CH2Cl2一起研磨和对溶液进行浓缩。所得粗产品通过硅胶快速柱色谱法(3:1＝CH2Cl2:己烷，然后CH2Cl2)进行纯化，从而提供0.78g(23％)期望产品。LRMS(ESI pos)m/e 215.9(M+1)。
步骤E4-(4-氟苯基)-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-羧酸的制备 在环境温度下将4-(4-氟苯基)-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-腈(0.42g，1.95mmol)和H2SO4(4.16mL，78.1mmol)的混合物搅拌17小时。然后将反应混合物(酰胺中间体)加入到MeOH(50mL)中，随后在70℃下将反应加热2.5小时。反应混合物用冰水猝灭和在0℃下用2NNaOH水溶液处理。混合物用1N HCl水溶液酸化，用EtOAc提取，用MgSO4干燥和进行浓缩，用Et2O冲洗，从而提供0.315g期望产品(在整个反应的三步中，69％)。
步骤FN-(3-氟-4-(1-(4-甲基哌啶-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-4-(4-氟苯基)-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-羧酰胺的制备 通过两步方法，由4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-1-(4-甲氧苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺和4-(4-氟苯基)-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-羧酸根据实施例101步骤B的方法制备。所得粗物质用Et2O冲洗，从而提供8.8mg(53％)期望产品。LRMS(ESI pos)m/e573.0(M+1).1H NMR(400MHz，CD3OD/CDCl3)δ8.14(d，1H)，8.05(dd，1H)，7.86(m，2H)，7.57(m，2H)，7.51(d，1H)，7.34(m，3H)，6.12(d，1H)，3.71(m，1H)，2.92(m，2H)，2.35(s，3H)，2.29(m，2H)，2.22(m，2H)，1.65(m，2H)；19F NMR(376MHz，CD3OD/CDCl3)δ-112.1，-129.4. 实施例126 N-(3-氟-4-(3-(1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺
通过两步方法，由2-(4-(4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基氨基)哌啶-1-基)乙醇(如实施例101步骤A所述制备，但是使用2-(4-氨基哌啶-1-基)乙醇)和2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸根据实施例101步骤B的方法制备。所得粗物质用Et2O冲洗，从而提供11mg(55％)期望产品。1H-NMR(400MHz，CD3OD/CDCl3)δ 8.42(d，1H)，8.31(d，1H)，8.13(d，1H)，8.0(dd，1H)，7.63(m，2H)，7.45(d，1H)，7.33(t，1H)，7.28(t，2H)，6.10(d，1H)，3.72(m，3H)，3.03(m，2H)，2.65(m，2H)，2.40(m，2H)，2.25(m，2H)，1.67(m，2H)；19F NMR(376MHz，CD3OD/CDCl3)δ-112.1，-126.9. 实施例127 N-(3-氟-4-(3-(1-甲基哌啶-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代氮杂环庚烷-3-羧酰胺
步骤A1-(4-氟苯基)氮杂环庚烷-2-酮的制备 将ε-己内酰胺(10g，90mmol)、1-氟-4-碘代苯(10ml，90mmol)、L-脯氨酸(4.1g，36mmol)、K2CO3(37g，270mmol)和Cu(I)I(3.4g，18mmol)的悬浮液在DMSO(50mL)中搅拌，并且在100℃下将其加热12小时。将水(50mL)加入其中和反应混合物用EtOAc提取。有机层用水和盐水洗涤、用Na2SO4干燥、进行过滤和浓缩。所得残余物通过硅胶色谱法(在己烷中50％ EtOAc)进行纯化，从而提供为棕色油的产品(1.2g，6.4％产率)。LRMS(APCI pos)m/e 208.0(M+1)。
步骤B1-(4-氟苯基)-2-氧代氮杂环庚烷-3-羧酸苄酯的制备 将1-(4-氟苯基)氮杂环庚烷-2-酮(1.1g，5.3mmol)溶于THF(5mL)中，并且在-78℃下将其加入到LDA(11mmol)中和搅拌5分钟。在-78℃下将氯甲酸苄基酯(1.6ml，11mmol)加入其中并且将反应升温至环境温度。将溶液倾倒入冰中并且用EtOAc(100mL)稀释。有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥、进行过滤和浓缩。所得残余物通过柱色谱法(在己烷中50％ EtOAc)进行纯化，从而提供为棕色油的产品(1g，55％产率)。
步骤C1-(4-氟苯基)-2-氧代氮杂环庚烷-3-羧酸的制备 在H2气氛下，在MeOH(5mL)中对1-(4-氟苯基)-2-氧代氮杂环庚烷-3-羧酸苄基酯(1g，3mmol)和Pd/C(0.1g，10％湿式)的混合物进行搅拌。4小时之后，通过与MeOH一起滤过硅胶垫片将催化剂除去。将溶剂蒸发，从而提供为白色固体的产品(0.3g，41％产率)。LRMS(APCIpos)m/e 251.8(M+1)。
步骤DN-(4-(1-(4-甲氧苄基)-3-(1-甲基哌啶-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代氮杂环庚烷-3-羧酰胺的制备 在环境温度下将EDCI(48mg，0.25mmol)加入到1-(4-氟苯基)-2-氧代氮杂环庚烷-3-羧酸(21mg，0.084mmol)和HOBT(34mg，0.25mmol)的DMF(0.5mL)混合物中，在环境温度下将反应混合物搅拌10分钟。将1-(4-甲氧苄基)-4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺(20mg，0.042mmol，由实施例101步骤A获得)和三乙胺(0.035ml，0.25mmol)加入其中。在环境温度下将上述所得混合物搅拌12小时。用EtOAc对上述反应混合物进行稀释。有机层用10％ LiCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，和进行浓缩。所得残余物用快速柱色谱法(在CH2Cl2中5％MeOH)纯化，从而提供为白色固体的产品(20mg，67％产率)。LRMS(APCI pos)m/e 710.3(M+1)。
步骤EN-(3-氟-4-(3-(1-甲基哌啶-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代氮杂环庚烷-3-羧酰胺的制备 在55℃下，将N-(4-(1-(4-甲氧苄基)-3-(1-甲基哌啶-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代氮杂环庚烷-3-羧酰胺(20mg，0.028mmol)的TFA(1mL)溶液加热3小时。将TFA蒸发和将EtOAc加入其中以稀释混合物。混合物用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，进行过滤和浓缩。所得残余物用快速柱色谱法(在CH2Cl2中20％MeOH)纯化，从而提供为白色固体的产品(5mg，30％产率)。LRMS(APCI pos)m/e590.1(M+1).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 12.15(s，1H)，10.20(s，1H)，8.10(s，1H)，7.82(d，1H)，7.18-7.50(m，7H)，5.98-6.00(m，1H)，5.10-5.20(m，1H)，3.90-4.02(m，2H)，3.40-3.62(m，2H)，2.62-2.80(m，1H)，2.15(s，3H)，1.90-2.02(m，5H)，1.50-1.88(m，6H). 实施例128 N-(2-氯-5-氟-4-(3-(1-甲基哌啶-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺
步骤A1-氯-4，5-二氟-2-硝基苯的制备 在30分钟时间内，向冷却至0℃的4-氯-1，2-二氟代苯(25.0g，168.3mmol)中滴加加入发烟硝酸(50.0ml，168.3mmol)。将溶液升温至室温和将其搅拌2小时。将溶液缓缓倾倒在冰上，和所得混合物用乙醚提取。乙醚层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，进行过滤和浓缩，从而提供为橙色油的产品(28g，81％产率)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 7.89(s，1H)，7.46(s，1H). 步骤B1-(4-甲氧苄基)-3-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-醇的制备 将1-(4-甲氧苄基)-4-氯-3-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(7.00g，17.52mmol；由实施例84步骤D获得)、乙酸铯(33.62g，175.2mmol)和DMF(175mL)的混合物在100℃下加热12小时。将反应冷却至室温，用水(50mL)稀释，用EtOAc(100mL)提取，用硫酸钠干燥，进行过滤和浓缩。所得残余物用快速柱色谱法(在CH2Cl2中5％MeOH)纯化，从而提供为淡橙色固体的产品(2.23g，79％产率)。LRMS(APCIpos)m/e 381.9(M+H)。
步骤C1-(4-甲氧苄基)-4-(5-氯-2-氟-4-硝基苯氧基)-3-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶的制备 将1-氯-4，5-二氟-2-硝基苯(2.23g，11.5mmol)、1-(4-甲氧苄基)-3-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-醇(4.00g，10.5mmol)、K2CO3(1.60g，11.5mmol)和DMF(100mL)的混合物在50℃下加热18小时。将反应冷却至环境温度，用水(500mL)稀释，用EtOAc提取，用硫酸钠干燥，进行过滤和浓缩。所得残余物通过快速柱色谱法(在CH2Cl2中5％MeOH)进行纯化，从而提供亮粉红色固体。该固体与热MeOH一起研磨，从而提供为白色固体的产品(2.35g，40％产率)。LRMS(APCI pos)m/e554.8(M+H)。
步骤D4-(1-(4-甲氧苄基)-3-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-2-氯-5-氟苯胺的制备 将1-(4-甲氧苄基)-4-(5-氯-2-氟-4-硝基苯氧基)-3-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(2.85g，5.14mmol)、SnCl2二水合物(4.64g，20.6mmol)和EtOH(70mL)的混合物在70℃下加热8小时。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，用饱和Na2CO3水溶液洗涤，用硫酸钠干燥和进行浓缩。残余物通过快速柱色谱法(在CH2Cl2中5％ MeOH)进行纯化，从而提供为淡黄色固体的产品(2.02g，64％产率)。LRMS(APCI pos)m/e524.9(M+H)。
步骤E1-(4-甲氧苄基)-4-(4-氨基-5-氯-2-氟苯氧基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺的制备 将4-(1-(4-甲氧苄基)-3-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-2-氯-5-氟苯胺(200mg，0.38mmol)加入到4-氨基-1-甲基哌啶(131mg，1.14mmol)、Cu(I)I(14.5mg，0.0762mmol)、K2CO3(263mg，1.91mmol)和L-脯氨酸(17.6mg，0.152mmol)的DMSO(6mL)悬浮液中，并且在100℃下将反应混合物加热12小时。反应混合物用CH2Cl2稀释，并且将水(10ml)加入其中。然后，有机层用水(10ml)、盐水洗涤，用Na2SO4干燥、进行过滤和浓缩。所得残余物用快速柱色谱法(在CH2Cl2中5％MeOH)纯化，从而提供为棕色油的产品(130mg，66.7％产率)。LRMS(APCI pos)m/e 511.1(M+H)。
步骤FN-(4-(1-(4-甲氧苄基)-3-(1-甲基哌啶-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-氯-5--氟苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺的制备 将1-(4-甲氧苄基)-4-(4-氨基-5-氯-2-氟苯氧基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺(130mg，0.254mmol)的CH2Cl2(1mL)溶液加入到2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸(119mg，0.509mmol，由实施例19步骤C获得)、三乙胺(0.213ml，1.53mmol)、EDCI(293mg，1.53mmol)和HOBT(206mg，1.53mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液中。在环境温度下将上述反应混合物搅拌12小时。上述反应用CH2Cl2进行稀释，并且用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。获得的有机层用Na2SO4干燥、进行过滤和浓缩。所得残余物用快速柱色谱法(在CH2Cl2中5％MeOH)纯化，从而提供为黄色固体的产品(100mg，54.1％产率)。LRMS(APCI pos)m/e 727.2(M+H)。
步骤GN-(2-氯-5-氟-4-(3-(1-甲基哌啶-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺的制备 将N-(4-(1-(4-甲氧苄基)-3-(1-甲基哌啶-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-2-氯-5--氟苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺(100mg，0.138mmol)溶于TFA(2mL)中，并且在50℃下将溶液加热1小时。将过量TFA蒸发和将所得粗物质溶于EtOAc中。有机层用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，进行过滤和浓缩，从而提供黄色固体。该固体用乙醚洗涤，从而提供为黄色固体的产品(35mg，41.9％产率)。 LRMS(ApCI pos)m/e 607.0(M+H).1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 12.32(s，1H)，12.22(s，1H)，8.70(d，1H)，8.42(dd，12H)，8.17(d，1H)，7.91(d，1H)，7.74-7.67(m，2H)，7.49-7.41(m，2H)，6.17-6.13(m，1H)，5.23-5.18(m，1H)，3.60-3.42(m，1H)，2.85-2.73(m，2H)，2.20(s，3H)，2.10-1.96(m，4H)，1.65-1.53(m，2H). 实施例129 N-(3-氟-4-(3-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺
步骤A4-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备 向1L1颈烧瓶中充入4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑(20.0g，103mmol)和DMF(250mL)。将反应混合物冷却至0℃并且将NaH(2.73g，108mmol)(95％)加入其中。在0℃下将反应混合物搅拌1小时。将4-(甲基磺酰氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(30.2g，108mmol；如WO 06/021881中制备)加入其中，并且在100℃下将反应混合物加热过夜。将上述反应混合物冷却至环境温度并且用水稀释。所得反应混合物用EtOAc提取，和合并的有机层用盐水洗涤、用硫酸钠干燥、进行过滤和浓缩。所得粗物质在用EtOAc/己烷10％～25％EtOAc洗脱的Biotage 4OS柱上进行纯化。分离得到白色固体产品(11.3g，29％)。
步骤B4-(4-(4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯 向100mL圆底烧瓶中充入4-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.289g，0.765mmol)、4-(1-(4-甲氧苄基)-3-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯胺(0.250g，0.510mmol，由实施例63步骤A获得)、碳酸钾(0.106g，0.765mmol)、Pd(PPh3)4(0.0295g，0.0255mmol)、脱气DMF(2mL)和水(0.5mL)。使用CEM微波将反应混合物在100℃下加热2小时。将上述反应混合物冷却至环境温度并且用EtOAc/水提取。有机层用硫酸钠干燥、进行过滤和浓缩。粗产品通过制备TLC(2.0mm，用EtOAc洗脱)纯化。分离0.113g(32％)期望产品。LRMS M+1(614.1)观测值。
步骤C4-(4-(4-(2-氟-4-(2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺基)苯氧基)-1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯 向25mL圆底烧瓶中充入2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸(0.0840g，0.358mmol，由实施例19步骤C获得)、EDCI(0.0687g，0.358mmol)、HOBT(0.0549g，0.358mmol)和DMF(5mL)。将反应混合物搅拌30分钟，并且将4-(4-(1-(4-甲氧苄基)-4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.110g，0.179mmol)和Hunig′s碱(0.0463g，0.358mmol)加入其中。将反应混合物搅拌18小时，然后用水稀释和用EtOAc提取。有机层用硫酸钠干燥、进行过滤和浓缩。所得粗产品通过用CHCl3/MeOH(NH3 7N)4:1洗脱的制备TLC(0.5mm厚度)进行纯化。向分离的产品中加入TFA(2mL)并且在70℃下将溶液加热1小时。溶液进行浓缩和与DCM/MeOH 1:1一起研磨。通过过滤收集固体，从而提供5.1mg(5％)期望产品。LRMS M+1(610.0)观测值。
实施例130 2-(3-氟-4-(3-(1-甲基哌啶-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基氨基)-N-(4-氟苯基)烟酰胺
步骤A2-氨基-N-(4-氟苯基)烟酰胺 向1L圆底烧瓶中充入HOBT.H2O(20.37g，133.0mmol)、EDCI(25.50g，133.0mmol)、2-氨基烟酸(12.25g，88.69mmol)和DMF(750mL)。将反应混合物搅拌30分钟，然后将Hunig′s碱(30.90ml，177.4mmol)和4-氟苯胺(10.65ml，110.9mmol)加入其中。将上述反应混合物搅拌18小时，然后用水稀释。30分钟之后，所得沉淀通过过滤收集和进行干燥，从而提供产品。LRMS M+1(231.9)观测值。
步骤B2-(3-氟-4-甲氧基苯基氨基)-N-(4-氟苯基)烟酰胺 向1L圆底烧瓶中充入碳酸铯(11.1g，34.1mmol)、4-溴-2-氟-1-甲氧基苯(5.00g，24.4mmol)2-氨基-N-(4-氟苯基)烟酰胺(7.61g，32.9mmol)和二氧己环(250mL)。上述反应混合物用氮气脱气10分钟，并且将Xanphos(0.564g，0.975mmol)和Pd2dba3(0.670g，0.732mmol)加入其中。在90℃下将上述反应混合物加热48小时。将上述反应混合物冷却至环境温度并且用水稀释。反应混合物用EtOAc提取，用硫酸钠干燥，进行过滤和浓缩。所得粗产品通过用DCM/MeOH(3％)洗脱的硅胶柱色谱法(Biotage 65)进行纯化。分离8.50g(93％)产品。LRMSM+1(365.0)观测值。
步骤C2-(3-氟-4-羟基苯基氨基)-N-(4-氟苯基)烟酰胺 向250mL圆底烧瓶中充入2-(3-氟-4-甲氧基苯基氨基)-N-(4-氟苯基)烟酰胺(8.00g，22.5mmol)和DCM(75mL)。将反应混合物冷却至0℃并且在5分钟时间内，将BBr3(10.9ml，115mmol)滴加加入其中。将反应混合物搅拌2小时，然后通过将反应移液入含有饱和NaHCO3(20mL)、水(150mL)的烧瓶(500mL)中将其缓缓猝灭。该溶液用EtOAc提取。对有机层进行干燥和浓缩，从而提供产品6.25g(73％)。LRMSM-I(339.9)观测值。
步骤D2-(4-(1-(4-甲氧苄基)-3-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-N-(4-氟苯基)烟酰胺 向100mL可密封的试管中充入1-(4-甲氧苄基)-4-氯-3-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(0.250g，0.626mmol，实施例84步骤D)、2-(3-氟-4-羟基苯基氨基)-N-(4-氟苯基)烟酰胺(0.427g，1.25mmol)、碳酸铯(0.408g，1.25mmol)和1-溴苯(6.26ml，0.626mmol)。在160℃下将反应混合物加热18小时。将上述反应混合物冷却至环境温度并且进行浓缩。将残余物溶于EtOAc中和用盐水洗涤。所得粗物质通过用4:1己烷/EtOAc洗脱的硅胶(Biotage 40S)进行纯化，从而提供产品(0.35g，71％)。LRMS M-1(704.9)观测值。
步骤E2-(4-(1-(4-甲氧苄基)-3-(1-甲基哌啶-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-N-(4-氟苯基)烟酰胺 向25mL圆底烧瓶中充入Cu(I)I(0.0108g，0.0568mmol)、1-甲基哌啶-4-胺(0.0973g，0.852mmol)、K2CO3(0.196g，1.42mmol)、L-脯氨酸(0.0131g，0.114mmol)和DMSO(2.5mL)。将反应混合物搅拌5分钟并且将在DMSO(2.5mL)中的2-(4-(1-(4-甲氧苄基)-3-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-N-(4-氟苯基)烟酰胺(0.200g，0.284mmol)加入其中。在100℃下将反应混合物加热18小时。将反应混合物冷却至环境温度，并且将DCM和水(10mL)加入其中。有机层用盐水洗涤、用硫酸钠干燥、进行过滤和浓缩。所得粗物质通过用EtOAc洗脱的硅胶色谱法进行纯化，从而提供产品(23mg，11％)。LRMS M-1(691.2)观测值。
步骤F2-(3-氟-4-(3-(1-甲基哌啶-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基氨基)-N-(4-氟苯基)烟酰胺 向25mL圆底烧瓶中充入2-(4-(1-(4-甲氧苄基)-3-(1-甲基哌啶-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-N-(4-氟苯基)烟酰胺(0.023g，0.0333mmol)和TFA(3mL)。将反应混合物在70℃下加热1小时。对反应进行浓缩和所得残余物通过制备TLC
进行纯化，从而提供产品(9mg，46％)。 LRMS M-1(571.1)观测值。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.56(s，1H)，10.12(br s，1H)，8.43(m，1H)，8.18(m，1H)，8.06(m，2H)，7.91(m，1H)，7.53(m，2H)，7.31(m，1H)，7.13(m，3H)，6.86(m，1H)，6.11(m，1H)，4.58(d，J＝7Hz，1H)，3.74(br s，1H)，2.92(br s，2H)，2.37(s，3H)，2.27(br s，2H)，1.72(br s，2H)，1.59(br s，1H).19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-76.0(3F)，-117.0(1F)，-127.6(1F). 实施例131 3-(4-(2-氟-4-(2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺基)苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基氨基)环己基2，2，2-三氟乙酸酯
步骤A3-(1-(4-甲氧苄基)-4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基氨基)环己醇的制备 在DMSO中对4-(1-(4-甲氧苄基)-3-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯胺(100mg，0.204mmol，由实施例7步骤B获得)、3-氨基环己醇(70.5mg，0.612mmol)、Cu(I)I(7.77mg，0.0408mmol)、K2CO3(141mg，1.02mmol)和L-脯氨酸(9.39mg，0.082mmol)的悬浮液进行搅拌，并且在100℃下将其加热12小时。将水(5mL)加入其中，和反应混合物用CH2Cl2提取。所得有机层用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，进行过滤和浓缩。所得残余物用快速柱色谱法(在CH2Cl2中5％ MeOH)纯化，从而提供为棕色油的产品(47mg，48.3％产率)。LRMS(APCI pos)m/e 694.2(M+H)。
步骤BN-(4-(1-(4-甲氧苄基)-3-(3-羟基环己基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺的制备 将3-(1-(4-甲氧苄基)-4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基氨基)环己醇(50mg，0.10mmol)、2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸(74mg，0.31mmol，由实施例19步骤C获得)、EDCI(120mg，0.63mmol)、Et3N(0.1mL)和HOBT.H2O(96mg，0.63mmol)的DMF(1mL)溶液搅拌10小时。将上述反应混合物倾倒入水中并且用CH2Cl2提取。有机层用饱和NaHCO3水溶液、10％ LiCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，进行过滤和浓缩。所得残余物用快速硅胶色谱法(在CH2Cl2中5％ MeOH)纯化，从而提供为褐色固体的产品(35mg，48％产率)。LRMS(APCI pos)m/e 694.2(M+H)。
步骤C3-(4-(2-氟-4-(1-(4-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-5-羧酰胺基)苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基氨基)-环己基2，2，2-三氟乙酸酯的制备 将N-(4-(1-(4-甲氧苄基)-3-(3-羟基环己基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺(40mg，0.058mmol)的TFA(1mL)溶液在50℃下加热1小时。将过量TFA蒸发和将所得残余物溶于EtOAc中。然后，有机层用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，进行过滤和浓缩，从而提供为黄色固体的产品(30mg，78％产率)。 LRMS(APCI pos)m/e 670.2(M+H).1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 12.20(d，1H)，11.70(s，1H)，8.38(d，1H)，8.26(d，1H)，8.12(dd，1H)，8.02(dd，1H)，7.66-7.70(m，2H)，7.56-7.62(m，1H)，7.46-7.52(m，1H)，7.38-7.44(m，2H)，6.02(d，2H)，5.20-5.40(m，1H)，3.60-3.80(m，1H)，2.20-2.30(m，1H)，2.00-2.10(m，2H)，1.80-1.90(m，2H)，1.60-1.80(m，2H)，1.30-1.45(m，1H). 实施例132 N-(3-氟-4-(3-(3-羟基环己基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺
将LiOH(2M溶液，2滴)加入到3-(4-(2-氟-4-(1-(4-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-5-羧酰胺基)苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基氨基)环己基2，2，2-三氟乙酸酯(10mg，0.015mmol，由实施例131步骤C获得)的THF(0.5mL)和MeOH(0.1mL)溶液中。将HCl(5M，0.1mL)加入其中。将EtOAc加入其中以稀释反应混合物。将有机层分离，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，进行过滤和浓缩，从而提供为黄色固体的产品(2.5mg，29％产率)。
LRMS(APCI pos)m/e574.2(M+H).1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.38(d，1H)，8.26(d，1H)，8.12(d，1H)，8.05(dd，1H)，7.66-7.70(m，2H)，7.56-7.62(m，1H)，7.48-7.54(m，1H)，7.38-7.44(m，2H)，6.80-7.00(m，1H)，6.00-6.05(m，1H)，3.80-4.00(m，2H)，3.50-3.80(m，1H)，1.80-2.00(m，1H)，1.60-1.80(m，2H)，1.40-1.60(m，1H)，1.10-1.30(m，2H)，0.80-0.90(m，2H). 实施例133 4-(2-氟-4-(2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺基)苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-羧酸甲酯
步骤A4-(2-氟-4-(2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺基)苯氧基)-1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-羧酸甲酯的制备 向N-(4-(1-(4-甲氧苄基)-3-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺(1.0g，1.42mmol；如实施例7步骤B中制备)的1:2 DMF/MeOH(60ml)悬浮液中加入三乙胺(0.434ml，3.11mmol)和1，1-二(二苯膦基)二茂铁(ferrocene)二氯化钯(II)(0.116g，0.142mmol)。混合物用N2(g)和CO(g)排空，然后将其保持在气囊压力CO(g)下。在70℃下对混合物进行加热和搅拌过夜(18小时)。将加热除去和将过量溶剂蒸发。将乙醚(100mL)加入其中和所得固体通过过滤除去，从而提供为白色固体的期望产品。产量(735mg，81％)。LRMS(APCI pos)m/e 639.1(M+H)。
步骤B4-(2-氟-4-(2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺基)苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-羧酸甲酯的制备 根据实施例53步骤B的方法制备，使用4-(2-氟-4-(2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺基)苯氧基)-1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-羧酸甲酯(735mg，1.04mmol)替换N-(3-氟-4-(1-(4-甲氧苄基)-3-(3-(甲基氨基甲酰基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺。通过与10％ MeOH/醚一起研磨进行纯化，从而提供为浅绿色固体的期望产品。产量504mg，94％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.69(s，1H)，8.41(d，1H)，8.38(d，1H)，8.26(d，1H)，8.04(dd，1H)，7.69(q，2H)，7.57(d，1H)，7.41(m，3H)，6.51(d，1H)，3.85(s，3H).LRMS(APCI pos)m/e 519.1(M+H). 实施例134 N-(3-氟-4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-3-氧代-2-(吡啶-2-基)-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺
步骤AN-(4-(1-(4-甲氧苄基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-氧代-2-(吡啶-2-基)-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺的制备 将3-氧代-2-(吡啶-2-基)-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸(0.0282g，0.130mmol；如实施例141步骤A-C中制备)溶于5mL CH2Cl2中，并且将其冷却至0℃。将HOBt(0.0351g，0.259mmol)、EDCI(0.0497g，0.259mmol)和NMM(0.0333ml，0.303mmol)加入其中，并且在N2(g)下将反应混合物搅拌15分钟。将在2mL 1:1 CH2Cl2/DMF中的4-(1-(4-甲氧苄基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯胺(0.020g，0.0432mmol；根据实施例86步骤A制备)加入其中，并且在环境温度下将反应搅拌5小时。将混合物分配在EtOAc和含水NaHCO3之间。有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥、进行过滤和浓缩。所得残余物通过用3％ MeOH/CH2Cl2洗脱的硅胶柱色谱法(Flash 5g)进行纯化，从而提供为黄色半固体的的期望产品。产量25.8mg，86％。LRMS(APCI pos)m/e 662(M+H)。
步骤BN-(3-氟-4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-3-氧代-2-(吡啶-2-基)-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺的制备 根据实施例53步骤B的方法制备，使用N-(4-(1-(4-甲氧苄基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-氧代-2-(吡啶-2-基)-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺(25.8mg，0.039mmol)替换N-(3-氟-4-(1-(4-甲氧苄基)-3-(3-(甲基氨基甲酰基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺。所得残余物通过与乙醚一起研磨进行纯化，从而提供为黄色固体的期望产品。产量14.7mg，69％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 12.78(s，1H)，11.6(s，1H)，8.67(d，1H)，8.39(d，1H)，8.30(d，1H)，8.22(d，1H)，8.12(m，1H)，8.03(dd，1H)，7.73(d，1H)，7.64-7.57(m，2H)，7.51(t，1H)，6.18(d，1H).LRMS(APCI pos)m/e 542.3(M+H). 实施例135 N-(3-氟-4-(3-((1，4-反式)-4-羟基环己基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺
通过两步方法，由(1，4-反式)-4-(4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基氨基)环己醇(如实施例101步骤A所述制备，但是使用(1，4-反式)-4-氨基环己醇)和2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸根据实施例101步骤B的方法制备。所得粗物质用Et2O冲洗，从而提供28mg(79％)期望产品。
LRMS(APCI pos)m/e574.3(M+1).1H-NMR(400MHz，CD3OD/CDCl3)δ 8.41(d，1H)，8.33(d，1H)，8.14(m，1H)，8.0(dd，1H)，7.65(m，2H)，7.46(d，1H)，7.36(t，1H)，7.28(t，2H)，6.10(d，1H)，3.63(m，2H)，2.27(m，2H)，2.02(m，2H)，1.47(q，2H)，1.37(q，2H)；19F NMR(376MHz，CD3OD/CDCl3)δ-113.0，-127.6. 实施例136 N-(3-氟-4-(3-((1，4-反式)-4-羟基环己基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-4-(4-氟苯基)-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-羧酰胺
通过两步方法，由(1，4-反式)-4-(4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基氨基)环己醇(如实施例101步骤A所述制备，但是使用(1，4-反式)-4-氨基环己醇)和4-(4-氟苯基)-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-羧酸根据实施例101步骤B的方法制备。所得粗物质用Et2O冲洗，从而提供24mg(81％)期望产品。LRMS(ESIpos)m/e574.1(M+1).1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.14(d，1H)，8.04(dd，1H)，7.92(d，1H)，7.79(d，1H)，7.61(m，2H)，7.53(d，1H)，7.51(t，1H)，7.40(t，2H)，6.11(d，1H)，3.60(m，2H)，2.21(m，2H)，1.99(m，2H)，1.40(m，4H)；19F NMR(376MHz，CD3OD/CDCl3)δ-113.5，-129.3. 实施例137 N-(3-氟-4-(3-(哌啶-4-基甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺
步骤A4-((4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备 向10mL反应烧瓶中加入4-亚甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(81mg，0.411mmol)，用N2(g)排空三次。将9-BBN(0.821ml，0.411mmol)加入其中，并且将透明溶液回流(72℃)1小时。将反应冷却至环境温度，然后将其直接加入到4-(1-(4-甲氧苄基)-3-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯胺(181mg，0.370mmol；实施例7步骤B中制备)、1，1′-二(二苯膦基)二茂铁(ferrocene)二氯化钯(II)(10.1mg，0.0123mmol)和碳酸钾(68.1mg，0.493mmol)的DMF:H2O(1mL:0.1mL)混合物中。在60℃下将暗橙色混合物搅拌6小时，然后将其冷却至环境温度和倾倒入水中。用1N NaOH将pH值调节为11，和所得水层用乙酸乙酯提取。有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，和进行蒸发。所得残余物通过用3％ MeOH/CH2Cl2洗脱的硅胶柱色谱法(Biotage 25M)进行纯化，从而提供期望产品。产量25mg，11％。LRMS(APCI pos)m/e 562.1(M+H)。
步骤B4-((4-(2-氟-4-(2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺基)苯氧基)-1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备 根据实施例82步骤B的方法制备，使用4-((4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(25mg，0.045mmol)替换4-(4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。所得粗产品通过用1％MeOH/CH2Cl2洗脱的硅胶柱色谱法(Isolute 10g)进行纯化，从而提供为浅黄色半固体的期望产品。产量12mg，35％。LRMS(APCI pos)m/e778.4(M+H)。
步骤CN-(3-氟-4-(3-(哌啶-4-基甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺的制备 根据实施例53步骤B的方法制备，使用4-((4-(2-氟-4-(2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺基)苯氧基)-1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(12mg，0.0154mmol)替换N-(3-氟-4-(1-(4-甲氧苄基)-3-(3-(甲基氨基甲酰基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺。所得粗物质通过与10％ MeOH/醚一起研磨进行纯化，从而提供为黄色固体的期望产品。产量7.5mg，87％。1H NMR(400MHz)。LRMS(APCI pos)m/e558.3(M+H)。
实施例138 N-(3-氟-4-(3-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺二盐酸化物
步骤A1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯的制备 在密封容器中，将搅拌的哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(1.1g，5.5mmol)、1-溴-2-甲氧基乙烷(0.69g，5.0mmol)、碘化钾(0.83g，5.0mmol)、K2CO3(0.69g，5.0mmol)和CH3CN(10mL)混合物在80℃下加热18小时。冷却至环境温度之后，混合物用EtOAc(15mL)和水(15mL)稀释。将各相分离，和有机相用水、盐水洗涤，进行干燥(Na2SO4)、过滤和浓缩。获得为蜡状固体的产品(1.0g，77％)。
步骤B1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-胺的制备 在环境温度下，将1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(0.842g，3.26mmol)和2，2，2-三氟乙酸(2.51ml，32.6mmol)的混合物搅拌15分钟。对混合物进行真空浓缩，使用甲苯(2 x 10mL)共沸以除去残余的TFA。所得的产品粗TFA盐使用Biotage Flash 4OM快速色谱法转化为游离碱，用10％MeOH(含有7N NH3)的DCM(500mL)溶液洗脱，然后用20％ MeOH(含有7N NH3)的DCM(500mL)溶液洗脱。获得为油的产品(195mg，37％)。
步骤C1-(4-甲氧苄基)-4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-N-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺的制备 在密封的容器中，将4-(1-(4-甲氧苄基)-3-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯胺(0.123g，0.25mmol，根据实施例7步骤B制备)、1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-胺(0.119g，0.750mmol)、碘化铜(I)(0.00952g，0.0500mmol)、(S)-吡咯烷-2-羧酸(0.0115g，0.100mmol)、K2CO3(0.173g，1.25mmol)和DMSO(0.5mL)在100℃下搅拌3天。将反应分配在EtOAc和水之间。将各相分离，和所得水相用EtOAc再提取。合并的有机相用水洗涤、进行干燥(Na2SO4)、过滤和浓缩。所得粗产品通过用10％ MeOH/CHCl3洗脱的制备TLC(1mm厚度)进行纯化。产量42mg(32％)。LRMS(APCI+)100％纯度，220nm，m/z 521(M+1)测得值。
步骤DN-(4-(1-(4-甲氧苄基)-3-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺的制备 将EDCI(47mg，0.24mmol)加入到在环境温度下搅拌的2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸(57mg，0.24mmol，根据实施例19步骤C的方法制备)、HOBt水合物(38mg，0.24mmol)和DIEA(0.070mL，0.404mmol)的DCM(1ml)混合物中，并且在环境温度下将反应搅拌15分钟。将1-(4-甲氧苄基)-4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-N-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺(42mg，0.0807mmol)加入其中，并且在环境温度下将所得溶液搅拌2天。将粗反应混合物直接负载在制备TLC板(2mm厚度)上和用10％MeOH/DCM洗脱。获得为蜡状固体的产品(45mg，76％)。LRMS(APCI+)100％纯度，220nm，m/z 737(M+1)测得值。
步骤EN-(3-氟-4-(3-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺二盐酸化物的制备 在密封的容器中，将搅拌的N-(4-(1-(4-甲氧苄基)-3-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺(45mg，0.0611mmol)和2，2，2-三氟乙酸(0.471ml，6.11mmol)混合物加热至60℃，保持18小时。冷却至环境温度之后，反应在真空中浓缩，使用甲苯共沸除去残余的TFA(2x5mL)。将所得粗产品分配在DCM和饱和NaHCO3之间。将各相分离，和所得水相用DCM再提取。对合并的有机相进行干燥(Na2SO4)、过滤和真空浓缩。将所得粗产品再溶于DCM中和通过Biotage Flash 40S进行纯化，用5％ MeOH/DCM(500mL)、10％ MeOH/DCM(500mL)和然后15％ MeOH/DCM(500mL)洗脱。将所得游离碱(21mg)溶于DCM(1mL)和MeOH(0.2mL)中，并且将2N HCl的醚溶液(0.5mL)加入其中。对混合物进行真空浓缩，使用绝对EtOH(3 x 5mL)以共沸除去残余的溶剂。产品被获得为浅黄色粉末(23mg，54％)。 HPLC98％纯度(220nm)；LRMS(APCI+)100％纯度，220nm，m/z617(M+1)测得值；1H NMR(400MHz，MeOD-d3)δ 12.0(s，1H)，8.36(m，3H)，8.12(m，1H)，7.68(m，2H)，7.55(m，2H)，7.29(m，2H)，6.38(m，1H)，3.94(m，1H)，3.75(m，3H)，3.42(m，6H)，3.22(m，1H)，2.42(m，2H)，2.26(m，1H)，2.07(m，2H). 实施例139 N-(3-氟-4-(3-(1-(2-氟乙基)哌啶-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺二盐酸化物
步骤A1-(2-氟乙基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯的制备 在环境温度下，向搅拌的哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(1.00g，5.0mmol)和1-溴-2-氟代乙烷(0.952g，7.50mmol)的DMF(10mL)混合物中加入NaH(0.180g，7.50mmol)。在N2下将混合物加热至50℃，保持18小时。冷却至环境温度之后，混合物用EtOAc和水稀释。将各相分离，和有机相用水、盐水洗涤，进行干燥(Na2SO4)、过滤和浓缩。获得为蜡状固体的产品(1.05g，84％)。
步骤B1-(2-氟乙基)哌啶-4-胺的制备 由1-(2-氟乙基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(1.05g，4.26mmol)根据实施例138步骤B所述的方法进行制备。获得为油的产品(444mg，70％)。
步骤C1-(4-甲氧苄基)-4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-N-(1-(2-氟乙基)哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺的制备 由4-(1-(4-甲氧苄基)-3-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯胺(245mg，0.500mmol，根据实施例7步骤B制备)和1-(2-氟乙基)哌啶-4-胺(219mg，1.50mmol)根据实施例138步骤C所述的方法制备。产量128mg(50％)。LRMS(APCI+)100％纯度，220nm，m/z509(M+1)测得值。
步骤DN-(4-(1-(4-甲氧苄基)-3-(1-(2-氟乙基)哌啶-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺的制备 由2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸(177mg，0.755mmol，根据实施例19步骤C的方法制备)和1-(4-甲氧苄基)-4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-N-(1-(2-氟乙基)哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺(128mg，0.252mmol)根据实施例138步骤D的方法制备。获得为蜡状固体的产品(145mg，80％)。LRMS(APCI+)100％纯度，220nm，m/z 725(M+1)测得值。
步骤EN-(3-氟-4-(3-(1-(2-氟乙基)哌啶-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺二盐酸化物的制备 由N-(4-(1-(4-甲氧苄基)-3-(1-(2-氟乙基)哌啶-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺(145mg，0.200mmol)根据实施例138步骤E的方法制备。产品被获得为浅黄色粉末(83mg，60％)。
HPLC98％纯度(220nm)；LRMS(APCI+)100％纯度，220nm，m/z 605(M+1)测得值；1H NMR(400MHz，MeOD-d3)δ 11.98(s，1H)，8.32(m，4H)，8.10(d，J＝12Hz，1H)，7.67(m，2H)，7.54(m，2H)，7.29(m，2H)，6.38(d，J＝6Hz，1H)，4.95(m，2H)，3.97(m，1H)，3.76(m，2H)，3.61(m，4H)，2.42(m，3H)，2.13(m，2H). 实施例140 N-(3-氟-4-(3-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺
步骤A4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备 由哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.02g，5.50mmol)和1-溴-2-甲氧基乙烷(0.695g，5.0mmol)根据实施例138步骤A所述的方法制备。获得为蜡状固体的产品(1.10g，89％)。
步骤B1-(2-甲氧基乙基)哌嗪的制备 由4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.10g，4.50mmol)根据实施例138步骤B的方法制备。获得为油的产品(246mg，38％)。
步骤C4-(1-(4-甲氧苄基)-3-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯胺的制备 由4-(1-(4-甲氧苄基)-3-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯胺(20mg，0.0408mmol，根据实施例7步骤B制备)和1-(2-甲氧基乙基)-哌嗪(17.6mg，0.122mmol)根据实施例138步骤C所述的方法制备。产量12mg(51％)。
步骤DN-(4-(1-(4-甲氧苄基)-3-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺的制备 将EDCI(27mg，0.14mmol)加入到在环境温度下搅拌的2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸(11mg，0.047mmol，根据实施例19步骤C所述的方法制备)、HOBt水合物(22mg，0.14mmol)的DMF(0.3mL)混合物中，并且在环境温度下将反应混合物搅拌15分钟。然后，将4-(1-(4-甲氧苄基)-3-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯胺(12mg，0.024mmol)和三乙胺(0.020ml，0.14mmol)加入其中，并且在环境温度下将所得混合物搅拌18小时。所得反应混合物用EtOAc稀释，和用水洗涤。所得水相用EtOAc进行再提取。合并的有机相用水洗涤，进行干燥(Na2SO4)、过滤和在真空中进行浓缩。将粗产品通过制备TLC(0.5mm)进行纯化，用15％MeOH/DCM(Rf＝0.74)洗脱。获得为蜡状固体的产品(2mg，10％)。
步骤EN-(3-氟-4-(3-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺的制备 在密封的容器中，将搅拌的N-(4-(1-(4-甲氧苄基)-3-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺(2mg，0.002767mmol)和2，2，2-三氟乙酸(0.2132ml，2.767mmol)混合物加热至60℃，保持18小时。冷却至环境温度之后，反应在真空中浓缩，使用甲苯共沸以除去残余的TFA。将所得残余物溶于DCM中，和通过制备TLC(0.5mm厚度，Rf＝0.50)进行纯化，用10％ MeOH(含有7N NH3)的DCM溶液洗脱。产品被获得为浅黄色粉末(1mg，48％)。HPLC89％纯度(220nm)；LRMS(APCI+)100％纯度，220nm，m/z 603(M+1)测得值；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 11.87(s，1H)，9.81(s，1H)，8.44(m，1H)，8.26(m，2H)，7.98(m，1H)，7.63(m，2H)，7.42(m，1H)，7.28(m，3H)，6.22(m，1H)，3.75(m，1H)，3.61(m，3H)，3.39(s，3H)，2.73(m，4H)，1.5-2.2(m，4H). 实施例141 N-(3-氟-4-(3-(1-甲基哌啶-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-3-氧代-2-(吡啶-2-基)-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺
步骤A(E)-2-(2-(吡啶-2-基)肼叉)乙醛的制备 在20分钟时间内，在搅拌的同时将1-(吡啶-2-基)肼(2.00g，18.33mmol)、水(13mL)和乙酸(10.49ml，183.3mmol)的混合物加入到40％乙二醛水溶液(10.51ml，91.63mmol)中。继续搅拌18小时，然后含水物质用EtOAc提取。稀释的水层用碳酸氢钠(15.40g，183.3mmol)缓缓进行碱化。所得固体通过过滤收集，和用水洗涤，从而提供1.65g(85％)期望产品和二聚体。LRMS(apci pos)150(M+H)。
步骤B(E)-2，2-二甲基-5-(2-(2-(哌啶-2-基)肼叉)亚乙基)-1，3-二氧己环-4，6-二酮的制备 二噁烷-二酮(0.676g，4.69mmol)和(E)-2-(2-(吡啶-2-基)肼叉)乙醛(0.700g，4.69mmol)的甲苯(20mL)悬浮液用乙酸(10滴)和哌啶(10滴)处理。然后，在室温下将上述反应混合物搅拌17小时。对沉淀进行过滤和用石油醚充分洗涤，从而提供174.6mg(12％)期望产品。LRMS(apci pos)276(M+H)。
步骤C3-氧代-2-(吡啶-2-基)-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸的制备 将(E)-2，2-二甲基-5-(2-(2-(吡啶-2-基)肼叉)亚乙基)-1，3-二氧己环-4，6-二酮(0.050g，0.182mmol)和NaOMe(0.0118g，0.218mmol)的MeOH(6mL)混合物加热回流15小时。所得盐用冷1N HCl溶液处理，用DCM提取，用MgSO4干燥和进行浓缩，从而提供17.6mg(45％)期望产品。LRMS(apci pos)218(M+H)。
步骤DN-(4-(1-(4-甲氧苄基)-3-(1-甲基哌啶-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-氧代-2-(吡啶-2-基)-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺的制备 在0℃下，向加有3-氧代-2-(吡啶-2-基)-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸(0.0273g，0.126mmol)的2mL DCM溶液的50mL圆底烧瓶中加入HOBt(0.0340g，0.252mmol)、EDCI(0.0483g，0.252mmol)和NMM(0.0323ml，0.294mmol)。在N2下，将反应混合物搅拌15分钟，然后将在1mL DCM中的1-(4-甲氧苄基)-4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺(0.020g，0.0420mmol，根据实施例101步骤A的方法制备)加入其中。将反应搅拌18小时，然后用DCM稀释，和用NaHCO3和盐水洗涤。有机层用Na2SO4干燥、进行过滤和浓缩。所得粗物质通过快速硅胶色谱法进行纯化，用1-3％ MeOH/DCM至高达90:9:1的DCM:MeOH:NH4OH洗脱，从而提供43mg黄色残余物，其在用20-60％ ACN/H2O洗脱的Horizon 12M上进行进一步纯化，从而提供10mg(35％)期望产品。LRMS(apci pos)676(M+H)。
步骤EN-(3-氟-4-(3-(1-甲基哌啶-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-3-氧代-2-(吡啶-2-基)-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺的制备 在N2下，将搅拌的N-(4-(1-(4-甲氧苄基)-3-(1-甲基哌啶-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-氧代-2-(吡啶-2-基)-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺(0.014g，0.02072mmol)和2，2，2-三氟乙酸(TFA)(0.1596ml，2.072mmol)混合物加热至60℃保持18小时。对混合物进行真空浓缩，使用甲苯(3 x 5mL)以共沸除去残余的TFA。将残余物分配在饱和NaHCO3水溶液和EtOAc之间。将各相分离，和有机相用盐水洗涤、进行干燥(Na2SO4)、过滤和真空浓缩。所得残余物与醚一起研磨和进行倾析，从而获得为褐色粉末的产品(10mg，86％)。
LRMS(apci pos)>99％纯度，220nm，m/z 556(M+H)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 11.77(s，1H)，8.74(m，1H)，7.44(d，1H)，8.28(d，1H)，8.02(m，2H)，7.66(d，1H)，7.53(t，1H)，7.42(m，1H)，7.24(m，1H)，6.10(br s，1H)，4.55(bd，1H)，3.80(br s，1H)，3.16(brs，2H)，2.44(m，10H)；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-125.2(m). 实施例142 N-(4-(3-(1-乙基哌啶-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺
通过两步方法，由4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-N-(1-乙基哌啶-4-基)-1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺(如实施例101步骤A所述制备，但是使用1-乙基哌啶-4-胺)和2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸根据实施例101步骤B的方法制备。所得粗物质用Et2O冲洗，从而提供16mg(76％)期望产品的HCl盐。
LRMS(APCI pos)m/e 587.2(M+1).1H NMR(400MHz，CD3OD/CDCl3)δ 8.40(d，1H)，8.34(d，1H)，8.30(m，1H)，8.10(d，1H)，7.66(m，2H)，7.53(m，1H)，7.48(m，1H)，7.29(t，2H)，6.35(d，1H)，4.0(m，1H)，3.68(m，2H)，3.23(m，2H)，3.14(m，2H)，2.43(m，2H)，2.10(m，2H)，1.41(m，3H)；19F NMR(376MHz，CD3OD/CDCl3)δ-113.7，-128.1. 实施例143 N-(3-氟-4-(3-(1-异丙基哌啶-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺
通过两步方法，由4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-N-(1-异丙基哌啶-4-基)-1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺(如实施例101步骤A所述制备，但是使用1-异丙基哌啶-4-胺)和2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸根据实施例101步骤B的方法制备。所得粗物质用Et2O冲洗，从而提供14mg(76％)期望产品的HCl盐。
LRMS(APCIpos)m/e 601.3(M+1).1H NMR(400MHz，CD3OD/CDCl3)δ 8.41(d，1H)，8.33(d，1H)，8.15(m，1H)，8.01(dd，1H)，7.64(m，2H)，7.47(m，1H)，7.36(t，1H)，7.28(t，2H)，6.12(d，1H)，3.83(m，1H)，3.23(m，3H)，2.82(m，2H)，2.34(m，2H)，1.83(m，2H)，1.27(m，6H)；19F NMR(376MHz，CD3OD/CDCl3)δ-112.8，-127.6. 实施例144 N-(3-氟-4-(3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺
步骤A3-氟-4-(3-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯胺的制备 将4-(1-(4-甲氧苄基)-3-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯胺(50mg，0.102mmol；如实施例7步骤B中制备)溶于过量TFA(1mL)中。在50℃下将暗色溶液搅拌20小时。对混合物进行真空浓缩，使用甲苯(2 x 5mL)以共沸除去残余的TFA。将所得粗物质分配在CH2Cl2和NaHCO3之间。对混浊的有机层进行蒸发，和所得半固体与乙醚一起研磨，从而提供期望的产品。产量33mg，87％。LRMS(APCIpos)m/e 371.1(M+H)。
步骤B(4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮的制备 将3-氟-4-(3-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯胺(30mg，0.0811mmol)溶于DMF(1mL)中，并且将1-甲基哌嗪(0.045ml，0.405mmol)和1，1′-二(二苯膦基)ferrocene二氯化钯(11)(6.67mg，0.0081mmol)加入其中。反应混合物用N2(g)随后用CO(g)排空，然后将其保持在CO(g)气囊压力下。将反应混合物在70℃下搅拌18小时。将粗混合物分配在乙酸乙酯和水之间。所得有机层用盐水洗涤、用Na2SO4干燥和进行蒸发，从而提供粗产品。所得残余物通过用5％ MeOH/CHCl3洗脱的硅胶柱色谱法(Biotage 12M)进行纯化，从而提供期望产品。产量14mg，80％纯度，37％。LRMS(APCI pos)m/e 371.1(M+H)。
步骤CN-(3-氟-4-(3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺的制备 根据实施例82步骤B的方法制备，使用(4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮(14mg，0.0302mmol)替换4-(4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。所得粗产品通过用5％ MeOH/CH2Cl2洗脱的制备TLC(1mm厚度)进行纯化。二HCl盐用2N HCl/醚制备，从而提供为白色固体的期望产品。产量4.3mg，22％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.71(s，1H)，8.38(d，1H)，8.36(d，1H)，8.26(d，1H)，8.05(dd，1H)，7.69(q，2H)，7.62(d，1H)，7.50(t，1H)，7.41(t，2H)，6.34(d，1H)，3.89(宽s，8H).LRMS(APCI pos)m/e 587.1(M+H). 实施例145 ±N-(3-氟-4-(3-((3R*，4S*)-3-氟哌啶-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺二盐酸化物
步骤A±(3R*，4S*)-叔丁基4-(1-(4-甲氧苄基)--4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基氨基)-3-氟哌啶-1-羧酸酯的制备 将4-(1-(4-甲氧苄基)-3-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯胺(0.123g，0.25mmol，根据实施例7步骤B制备)、±(3S*，4R*)-叔丁基4-氨基-3-氟哌啶-1-羧酸酯(0.164g，0.750mmol，根据WO2006/087543制备)、碘化铜(I)(0.00952g，0.0500mmol)、(S)-吡咯烷-2-羧酸(0.0115g，0.100mmol)、K2CO3(0.173g，1.25mmol)和DMSO(1mL)在100℃下搅拌3天。将反应分配在EtOAc和水之间。将各相分离，和所得水相用EtOAc(5mL)进行再提取。合并的有机相用水洗涤、进行干燥(Na2SO4)、过滤和浓缩。所得粗产品通过用10％MeOH/CHCl3洗脱的制备TLC(1mm厚度，Rf＝0.56)进行纯化。LRMS(APCI+)m/z 581(M+1)测得值。
步骤B±(3R*，4S*)-叔丁基4-(1-(4-甲氧苄基)-4-(2-氟-4-(1-(4-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-5-羧酰胺基)苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基氨基)-3-氟哌啶-1-羧酸酯的制备 将EDCI(43.6mg，0.227mmol)加入到在环境温度下搅拌的2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸(53.2mg，0.227mmol，根据实施例19步骤C的方法制备)、HOBt水合物(34.8mg，0.227mmol)和DIEA(0.0792ml，0.455mmol)的DCM(1mL)混合物中，并且在环境温度下将反应混合物搅拌15分钟。然后，将±(3R*，4S*)-叔丁基4-(1-(4-甲氧苄基)--4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基氨基)-3-氟哌啶-1-羧酸酯(66mg，0.114mmol)加入其中。在环境温度下将所得溶液搅拌18小时。向分离的1dram管形瓶中另外加入等量的2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸、HOBt、DIEA和EDCI的DCM(0.5mL)溶液。将该混合物搅拌15分钟，然后将其加入到初始的反应混合物中，在环境温度下另外搅拌一天。将粗反应混合物直接负载在制备TLC板(2mm厚度)上和用10％ MeOH/DCM(Rf＝0.70)洗脱。使用用1:1EtOAc/己烷洗脱的第二制备TLC板(1mm厚度，Rf＝0.17)，从而获得纯产品(35mg，39％)。
步骤C±N-(3-氟-4-(3-((3R*，4S*)-3-氟哌啶-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺二盐酸化物的制备 在密封的容器中，将搅拌的±(3R*，4S*)-叔丁基4-(1-(4-甲氧苄基)-4-(2-氟-4-(1-(4-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-5-羧酰胺基)苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基氨基)-3-氟哌啶-1-羧酸酯(35mg，0.0439mmol)和2，2，2-三氟乙酸(0.338ml，4.39mmol)的混合物加热至80℃，保持2小时。对反应进行真空浓缩，使用甲苯(2 x 5mL)以共沸除去残余的TFA。将所得残余物溶于DCM中，和通过制备TLC(0.5mm厚度，Rf＝0.13)进行纯化，用20％ MeOH/DCM洗脱。将纯化的产品再溶于DCM(1mL)中和使用2N HCl的乙醚溶液(0.5mL)酸化。在真空中使用EtOH共沸(3 x 5mL)将溶剂和过量HCl除去。产品被获得为浅黄色粉末(12mg，40％)。
HPLC96％纯度(220nm)；LRMS(ESI+)100％纯度，220nm，m/z 577(M+1)测得值；1H NMR(400MHz，MeOD-d3)δ 11.99(s，1H)，8.32(m，3H)，8.10(d，J＝12Hz，1H)，7.68(m，2H)，7.54(m，2H)，7.30(m，2H)，6.42(d，J＝6Hz，1H)，5.26(m，1H)，4.26(m，1H)，3.78(m，1H)，3.54(m，3H)，2.27(m，2H). 实施例146 ±N-(3-氟-4-(3-((3S*，4S*)-3-氟哌啶-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺二盐酸化物
步骤A±(3S*，4S*)-叔丁基4-(1-(4-甲氧苄基)-4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基氨基)-3-氟哌啶-1-羧酸酯的制备 由4-(1-(4-甲氧苄基)-3-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯胺(0.123g，0.25mmol，根据实施例7步骤B制备)和±(3S*，4S*)-叔丁基4-氨基-3-氟哌啶-1-羧酸酯(0.164g，0.750mmol，根据WO2006/087543中所述的方法制备)根据实施例143步骤A所述的方法制备。LRMS(APCI+)m/z 581(M+1)测得值。
步骤B±(3S*，4S*)-叔丁基4-(1-(4-甲氧苄基)-4-(2-氟-4-(1-(4-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-5-羧酰胺基)苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基氨基)-3-氟哌啶-1-羧酸酯的制备 由2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸(50.8mg，0.217mmol，根据实施例19步骤C的方法制备)和±(3S*，4S*)-叔丁基4-(1-(4-甲氧苄基)-4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基氨基)-3-氟哌啶-1-羧酸酯(63mg，0.109mmol)根据实施例143步骤B所述的方法制备。产量17mg(20％)。
步骤C±N-(3-氟-4-(3-((3S*，4S*)-3-氟哌啶-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺二盐酸化物的制备 由±(3S*，4S*)-叔丁基4-(1-(4-甲氧苄基)-4-(2-氟-4-(1-(4-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-5-羧酰胺基)苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基氨基)-3-氟哌啶-1-羧酸酯(17mg，0.0213mmol)和2，2，2-三氟乙酸(0.164ml，2.13mmol)根据实施例143步骤C所述的方法制备。产品被获得为浅黄色粉末(9mg，63％)。 HPLC97％纯度(220nm)；LRMS(ESI+)100％纯度，220nm，m/z 577(M+1)测得值；1H NMR(400MHz，MeOD-d3)δ11.99(s，1H)，8.36(d，J＝4Hz，1H)，8.32(m，2H)，8.11(d，J＝12Hz，1H)，7.68(m，2H)，7.54(m，2H)，7.29(t，J＝9Hz，2H)，6.41(d，J＝6Hz，1H)，5.27(m，1H)，5.15(m，1H)，4.23(m，1H)，3.70(m，1H)，3.47(m，1H)，3.41(m，1H)，3.25(m，1H)，2.46(m，1H)，2.18(m，1H). 实施例147 N-(3-氟-4-(3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺
步骤A3-氟-4-(1-(4-甲氧苄基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯胺的制备 向25mL单颈圆底烧瓶中充入4-(1-(4-甲氧苄基)-3-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯胺(200mg，0.408mmol，在实施例7步骤B中制备)、1-甲基-2-(三丁基甲锡烷基)-1H-咪唑(908.4mg，2.45mmol)、四(三苯基膦)钯(94.28mg，0.0816mmol)和甲苯(4mL)。在60℃下对反应混合物进行搅拌，直至原料已经被消耗为止(4小时)。然后将反应混合物冷却至室温和将其分配在EtOAc(100mL)和H2O(50mL)之间。将各相分离，和所得水相用EtOAc(3 x 50mL)进行再提取。对合并的有机层进行干燥(Na2SO4)、过滤和浓缩，从而得到粗产品。所得粗产品通过硅胶柱色谱法(DCM/7M NH3的MeOH溶液，100/1-10/1，v/v)进行纯化，从而提供期望的产品(0.143g，79％)。
LRMS(APCIpos)>99％纯度，254nm，m/e 445(M+1).1H NMR(400MHz，CDCl3).δ 8.31(m，1H)，7.71(m，1H)，7.50(m，1H)，7.35(m，2H)，6.94(m，1H)，6.84(m，2H)，6.50(m，1H)，6.43(m，1H)，6.28(d，1H)，5.64(s，2H)，3.90(s，3H)，3.75(s，3H)，3.67(s，2H，NH2). 步骤BN-(3-氟-4-(1-(4-甲氧苄基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺的制备 向25mL单颈圆底烧瓶中充入4-(1-(4-甲氧苄基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯胺(143.2mg，0.322mmol)、2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸(377.3mg，1.61mmol，由实施例19步骤C中制备)、N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3，N3-二甲基丙烷-1，3-二胺盐酸盐(308.8mg，1.61mmol)、1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-醇(217.7mg，1.61mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(208.2mg，1.61mmol)和CH2Cl2(5mL)。在室温下对反应混合物进行搅拌，直至原料已经被消耗为止(过夜)。然后将反应混合物分配在EtOAc(50mL)和H2O(50mL)之间。将各相分离，和所得水相用EtOAc(3 x 50mL)进行再提取。对合并的有机层进行干燥(Na2SO4)、过滤和浓缩，从而得到粗产品。所得粗产品通过硅胶柱色谱法(DCM/7M NH3的MeOH溶液，100/1-10/1，v/v)进行纯化，从而提供产品(127mg，59.67％)。LRMS(APCI pos)>99％纯度，254nm，m/e 661(M+1)。
步骤CN-(3-氟-4-(3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺的制备 向50mL单颈圆底烧瓶中充入N-(4-(1-(4-甲氧苄基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺(127mg，0.192mmol)和TFA(2mL)。在60℃下对反应混合物进行搅拌，直至原料已经被消耗为止(过夜)。然后，将上述反应混合物冷却至室温并且在减压下将CF3COOH除去。将残余物分配在DCM(50mL)和饱和NaHCO3(50mL)之间。将各相分离，和所得水相用DCM(3 x 50mL)进行提取。对合并的有机层进行干燥(Na2SO4)、过滤和浓缩，从而得到粗产品。所得粗产品通过硅胶柱色谱法(DCM/7M NH3的MeOH溶液，100/1-10/1，v/v)进行纯化，从而提供产品(62.5mg，60.2％)。
LRMS(APCI pos)>99％纯度，254nm，m/e541(M+1).1H NMR(400MHz，DMSO-d6).δ14.01(s，1H)，11.71(s，1H)，8.37(m，2H)，8.27(d，1H)，8.06(m，1H)，7.76(d，1H)，7.68(m，2H)，7.52-7.63(m，2H)，7.47(d，1H)，7.41(m，2H)，6.36(d，1H)，3.31(s，3H). 实施例148 ±N-(4-(3-((3R*，4S*)-1-乙基-3-氟哌啶-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺二盐酸化物
步骤A±N-(4-(1-(4-甲氧苄基)-3-((3R*，4S*)-3-氟哌啶-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺二三氟乙酸盐的制备 在N2下，将根据实施例145步骤B制备的±(3R*，4S*)-叔丁基4-(1-(4-甲氧苄基)-4-(2-氟-4-(1-(4-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-5-羧酰胺基)苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基氨基)-3-氟哌啶-1-羧酸酯(58mg，0.0728mmol)和2，2，2-三氟乙酸(0.280ml，3.64mmol)的混合物在室温下搅拌5分钟。混合物在真空中浓缩，使用甲苯共沸除去残余的TFA(3 x 5mL)。将为TFA盐的粗产品用于下一步骤，在该步骤中无需纯化。LRMS(APCI+)m/z 697(M+1)测得值。
步骤B±N-(4-(1-(4-甲氧苄基)-3-((3R*，4S*)-1-乙基-3-氟哌啶-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺的制备 在室温下，将±N-(4-(1-(4-甲氧苄基)-3-((3R*，4S*)-3-氟哌啶-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺二三氟乙酸盐(72mg，0.0779mmol)、乙醛(5mg，0.1mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(25mg，0.12mmol)和DCM(0.5mL)的混合物搅拌18小时。将水(5mL)加入其中，并且该水层用DCM(3×5mL)进行提取。对有机层进行合并和干燥(Na2SO4)。浓缩和通过制备TLC进行纯化，使用5％ MeOH(含有7N NH3)的CHCl3溶液洗脱。产量8mg(14％)。LRMS(APCI+)m/z 725(M+1)测得值。
步骤C±N-(4-(3-((3R*，4S*)-1-乙基-3-氟哌啶-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺的制备 由±N-(4-(1-(4-甲氧苄基)-3-((3R*，4S*)-1-乙基-3-氟哌啶-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺(8mg，0.01mmol)和2，2，2-三氟乙酸(0.43mL，5.5mmol)根据实施例145步骤C所述的方法制备。产品被获得为浅黄色粉末(4mg，51％)。
HPLC95％纯度(220nm)；LRMS(ESI+)97％纯度，220nm，m/z 605(M+1)测得值；1H NMR(400MHz，MeOD-d3)δ 11.98(s，1H)，8.35(m，3H)，8.09(d，J＝13Hz，1H)，7.67(m，2H)，7.53(m，2H)，7.29(t，J＝9Hz，2H)，6.42(d，J＝5Hz，1H)，5.37(d，J＝47Hz，1H)，4.26(m，1H)，3.97(m，1H)，3.66(m，1H)，3.52(m，1H)，3.28(m，2H)，2.34(m，2H)，1.39(t，J＝7Hz，3H). 实施例149 ±N-(4-(3-((3S*，4S*)-1-乙基-3-氟哌啶-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺二盐酸化物
步骤A±N-(4-(1-(4-甲氧苄基)-3-((3S*，4S*)-3-氟哌啶-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺二三氟乙酸盐的制备 由±(3S*，4S*)-叔丁基4-(1-(4-甲氧苄基)-4-(2-氟-4-(1-(4-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-5-羧酰胺基)苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基氨基)-3-氟哌啶-1-羧酸酯(13mg，0.016mmol，由实施例146步骤B获得)根据实施例148步骤A的方法制备。将为TFA盐的粗产品用于下一步骤，在该步骤中无需纯化。LRMS(APCI+)m/z697(M+1)测得值。
步骤B±N-(4-(1-(4-甲氧苄基)-3-((3S*，4S*)-1-乙基-3-氟哌啶-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺的制备 由±N-(4-(1-(4-甲氧苄基)-3-((3S*，4S*)-3-氟哌啶-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺二三氟乙酸盐(18mg，0.020mmol)根据实施例148步骤B所述的方法制备。产量5mg(35％)。LRMS(APCI+)m/z725(M+1)测得值。
步骤C±N-(4-(3-((3S*，4S*)-1-乙基-3-氟哌啶-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺二盐酸化物的制备 由±N-(4-(1-(4-甲氧苄基)-3-((3S*，4S*)-1-乙基-3-氟哌啶-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺(5mg，0.007mmol)和2，2，2-三氟乙酸(0.27mL，3.5mmol)根据实施例145步骤C所述的方法制备。产品被获得为浅黄色粉末(3mg，58％)。HPLC91％纯度(220nm)；LRMS(ESI+)93％纯度，220nm，m/z 605(M+1)测得值；1H NMR(400MHz，MeOD-d3)δ 11.97(s，1H)，8.36(m，2H)，8.28(m，1H)，8.06(m，1H)，7.67(m，2H)，7.52(m，2H)，7.29(t，J＝9Hz，2H)，6.34(d，J＝6Hz，1H)，5.47(d，J＝47Hz，1H)，4.26(m，1H)，3.86(m，1H)，3.47(m，2H)，3.26(m，2H)，2.47(m，2H)，1.37(t，J＝7Hz，3H). 实施例150 N-(3-氟-4-(3-(1-异丙基哌啶-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-4-(4-氟苯基)-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-羧酰胺
通过两步方法，由4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-N-(1-异丙基哌啶-4-基)-1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺(如实施例101步骤A所述制备，但是使用1-异丙基哌啶-4-胺)和4-(4-氟苯基)-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-羧酸(实施例125步骤E)根据实施例101步骤B的方法制备。所得粗物质用Et2O冲洗，从而提供4.6mg(64％)期望产品。期望的产品用2N HCl(Et2O溶液)的MeOH和EtOAc溶液处理，从而提供HCl盐化合物。
LRMS(APCIpos)m/e 601.3(M+1).1H-NMR(400MHz，CD3OD/CDCl3)δ8.17(d，1H)，8.06(dd，1H)，7.91(d，1H)，7.84(d，1H)，7.55(m，2H)，7.49(d，1H)，7.34(t，3H)，6.14(d，1H)，3.93(m，1H)，3.52(m，2H)，3.17(m，2H)，2.47(m，2H)，1.96(m，2H)，1.40(d，6H)；19F NMR(376MHz，CD3OD/CDCl3)δ-111.0，-127.6. 实施例151 N-(3-氟-4-(3-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺
步骤A3-氟-4-(1-(4-甲氧苄基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯胺的制备 向25mL单颈圆底烧瓶中充入4-(1-(4-甲氧苄基)-3-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯胺(300mg，0.612mmol，在实施例7步骤B中制备)、1-甲基-5-(三丁基甲锡烷基)-1H-咪唑(681mg，1.84mmol)(Org.Proc.Res.& Dev.，2003，7(5)，676-683)、四(三苯基膦)钯(O)(141mg，0.122mmol)和甲苯(5mL)。在100℃下对反应混合物进行搅拌，直至原料已经被消耗为止(2天)。然后将反应冷却至室温，随后将其分配在EtOAc(50mL)和水(50mL)之间。将各相分离，和所得水相用EtOAc(3 x 50mL)提取。对合并的有机层进行干燥(Na2SO4)、过滤和浓缩，从而得到粗产品。所得粗产品通过硅胶柱色谱法(DCM/7M NH3的MeOH溶液，100/1-10/1，v/v)进行纯化，从而提供产品(213mg，78.3％)。
LRMS(APCI pos)>95％纯度，254nm，m/e 445(M+1).1H NMR(400MHz，CDCl3).δ 8.32(d，1H)，7.71(m，1H)，7.50(m，1H)，7.36(m，2H)，6.96(m，1H)，6.83(m，2H)，6.52(m，1H)，6.46(m，1H)，6.28(d，1H)，5.65(s，2H)，3.92(s，3H)，3.77(s，3H)，3.67(s，2H，NH2)， 步骤BN-(3-氟-4-(1-(4-甲氧苄基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺的制备 向50mL单颈圆底烧瓶中充入4-(1-(4-甲氧苄基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯胺(0.213g，0.479mmol)、2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸(0.561g，2.40mmol，实施例19步骤C中制备)、N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3，N3-二甲基丙烷-1，3-二胺盐酸盐(0.459g，2.40mmol)、1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-醇水合物(0.367g，2.40mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.310g，2.40mmol)和CH2Cl2(5mL)。在室温下对反应混合物进行搅拌，直至LC-MS表明原料已经被消耗为止(过夜)。然后将反应分配在EtOAc(50mL)和水(50mL)之间。将各相分离，和所得水相用EtOAc(3 x 50mL)提取。对合并的有机层进行干燥(Na2SO4)、过滤和浓缩，从而得到粗产品。所得粗产品通过硅胶色谱法(CH2Cl2/MeOH，100/1-50/1，v/v)进行纯化，从而提供产品(0.201g，63.5％)。LRMS(APCI pos)>95％纯度，254nm，m/e661(M+1).1H NMR(400MHz，CDCl3).δ 11.75(s，1H)，8.31(d，1H)，8.25(d，1H)，8.14(d，1H)，7.87(dd，1H)，7.60(s，1H)，7.52(m，2H)，7.42(s，1H)，7.28(m，3H)，7.13(m，3H)，6.75(m，2H)，6.20(d，1H)，5.56(s，2H)，3.83(s，3H)，3.67(s，3H). 步骤CN-(3-氟-4-(3-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺的制备 向25mL单颈圆底烧瓶中充入N-(4-(1-(4-甲氧苄基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺(0.201g，0.3043mmol)和CF3COOH(2mL)。在100℃下对反应混合物进行搅拌，直至原料已经被消耗为止(7天)。然后在减压下将CF3COOH除去。将残余物分配在DCM(50mL)和饱和NaHCO3(50mL)之间。将各相分离，和所得水相用DCM(3 x 50mL)进行提取。对合并的有机层进行干燥(Na2SO4)、过滤和浓缩，从而得到粗产品。所得粗产品通过硅胶柱色谱法(DCM/7M NH3的MeOH溶液，100/1-10/1，v/v)进行纯化，从而提供产品(133.5mg，81.18％)。
LRMS(APCI pos)>98％纯度，254nm，m/e 541(M+1).1HNMR(400MHz，DMSO-d6).δ 11.74(s，1H)，9.31(s，1H)，8.46(d，1H)，8.39(d，1H)，8.26(d，1H)，8.10(s，1H)，8.07(d，1H)，7.68(m，2H)，7.62(m，2H)，7.42(m，2H)，6.46(d，1H)，4.07(s，3H). 实施例152 N-(3-氟-4-(3-(哌啶-4-基甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-4-(4-氟苯基)-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-羧酰胺
步骤A4-((4-(2-氟-4-(4-(4-氟苯基)-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-羧酰胺基)苯氧基)-1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备 根据实施例137步骤B的方法制备，使用4-(4-氟苯基)-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-羧酸(40mg，0.17mmol)替换2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸。标题化合物通过用DCM负载和用3％ MeOH的DCM溶液洗脱的Si柱色谱法(Biotage 25M)进行纯化，从而提供为黄色泡沫的期望产品。产率43mg，65％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.82(s，1H)，8.28(d，1H)，7.99(d，1H)，7.94(d，1H)，7.51(d，2H)，7.45(m，3H)，7.32(t，3H)，7.21(t，1H)，6.82(d，2H)，6.21(d，1H)，5.59(s，2H)，3.76(s，3H)，3.02(d，2H)，2.66(brm，2H)，2.03(br m，1H)，1.64(br m，4H)，1.44(s，9H)，1.25(br m，3H).LRM S(APCI pos)m/e 778.0(M+H). 步骤BN-(3-氟-4-(1-(4-甲氧苄基)-3-(哌啶-4-基甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-4-(4-氟苯基)-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-羧酰胺的制备 将4-((4-(2-氟-4-(4-(4-氟苯基)-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-羧酰胺基)苯氧基)-1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(43mg，0.055mmol)溶于DCM(1mL)中和加入过量TFA(d1.48)(0.100ml)。在室温下将混合物搅拌18小时。将溶剂除去，和将所得粗物质分配在DCM(15mL)和含水10％ Na2CO3(20mL)之间。所得有机层用盐水洗涤、用硫酸钠干燥和进行蒸发，从而提供为游离碱的标题化合物。产量41mg，HPLC纯度89％，97％。LRMS(APCI pos)m/e678.3(M+H)。
步骤CN-(3-氟-4-(3-(哌啶-4-基甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-4-(4-氟苯基)-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-羧酰胺的制备 根据实施例53步骤B的方法制备，使用4-((4-(2-氟-4-(4-(4-氟苯基)-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-羧酰胺基)苯氧基)-1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(10mg，0.015mmol)替换N-(3-氟-4-(1-(4-甲氧苄基)-3-(3-(甲基氨基甲酰基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酰胺。将溶剂除去，和将所得粗物质分配在DCM(15mL)和含水10％Na2CO3(20mL)之间。所得有机层用盐水洗涤、用硫酸钠干燥和进行蒸发，从而提供粗游离碱。通过溶解在MeOH中和加入2N HCl/醚，二HCl盐得到制备。将溶液搅拌10分钟。将溶剂蒸发，和所得残余物与20％ MeOH/醚一起研磨，从而提供为黄色固体的标题化合物。产量4.2mg，HPLC纯度90％，41％。LRMS(APCI pos)m/e 558.3(M+H)。
实施例153 N-(4-(3-((1-乙基哌啶-4-基)甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-4-(4-氟苯基)-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-羧酰胺
步骤AN-(4-(1-(4-甲氧苄基)-3-((1-乙基哌啶-4-基)甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-4-(4-氟苯基)-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-羧酰胺的制备 将N-(4-(1-(4-甲氧苄基)-3-(哌啶-4-基甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-4-(4-氟苯基)-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-羧酰胺(17mg，0.025mmol；如实施例152步骤B中制备)加入小圆底烧瓶中和溶于无水THF(1.5mL)中。加入乙醛(5.56mg，0.126mmol)和一滴乙酸(d1.049)。在室温下，在N2气中将反应混合物搅拌10分钟。将NaBH(OAc)3(53.5mg，0.252mmol)加入其中并且在室温下搅拌1小时。将反应混合物分配在水和DCM之间，并且用第二份DCM(10mL)提取。合并的有机物用硫酸钠干燥和进行蒸发，从而提供期望的产品，在下一步中用作粗原料。产量18.6mg，HPLC纯度90％，94％。LRMS(APCI pos)m/e706.3(M+H)。
步骤BN-(4-(3-((1-乙基哌啶-4-基)甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-4-(4-氟苯基)-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-羧酰胺的制备 将N-(4-(1-(4-甲氧苄基)-3-((1-乙基哌啶-4-基)甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-4-(4-氟苯基)-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-羧酰胺(18mg，0.025mmol)加入到小圆底烧瓶中和溶于过量TFA(d1.48)(0.2ml，2.550mmol)中。将反应混合物在70℃下搅拌过夜。将溶剂蒸发，和所得粗产品在用10％ MeOH/DCM w/1％ NH4OH洗脱的Si(制备TLC，0.5mm厚度)上进行色谱分离。分离产品和通过19F-NMR确定为单TFA盐。产量1.4mg，8％。
1HNMR(400MHz，MeOD)δ8.29(d，1H)，8.08(d，1H)，7.93(d，1H)，7.79(d，2H)，7.60(m，2H)，7.54(br d，1H)，7.41(t，1H)，7.35(t，2H)，6.33(d，1H)，3.10(d，2H)，2.75(br s，2H)，2.43(br s，2H)，2.11(br m，1H)，1.88(d，2H)，1.55(m，2H)，1.19(t，3H).LRMS(APCI pos)m/e 586.3(M+H). 实施例154 N-(3-氟-4-((2-吗啉子基乙基)(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)氨基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺
步骤A1-(4-甲氧苄基)-N-(2-吗啉子基乙基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺的制备 将1-(4-甲氧苄基)-4-氯-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(0.200g，0.731mmol)加入到含有5mL NMP的压力管中。将2-吗啉子基乙胺(0.144ml，1.10mmol)加入其中，并且在150℃下将反应加热72小时。冷却之后，反应混合物用25mL EtOAc稀释和用水(2 X 15mL)洗涤，然后用盐水，和Na2SO4干燥。经用1-5％ MeOH/DCM与NH4OH洗脱的快速Si 1Og纯化，提供151mg(55％)为黄色油的产品。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.20(d，1H)，7.92(s，1H)，7.30(t，2H)，6.83(m，2H)，6.14(d，1H)，5.56(s，2H)，5.41(s，1H)，3.75(m，7H)，3.44(m，2H)，2.73(t，2H)，2.51(bs，4H). 步骤B1-(4-甲氧苄基)-N-(2-氟-4-硝基苯基)-N-(2-吗啉子基乙基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺的制备 将1-(4-甲氧苄基)-N-(2-吗啉子基乙基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(0.025g，0.06804mmol)加入到含有DMF(1mL)的压力管中。将NaH(0.004082g，0.1021mmol)加入其中，并且在室温下将反应搅拌15分钟。将1，2-二氟-4-硝基苯(0.009389ml，0.08505mmol)加入其中，并且在室温下将反应搅拌3小时。反应混合物用EtOAc(25mL)稀释和用水(15mL)洗涤。然后，有机物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，进行过滤和浓缩。通过用1-5％ MeOH/DCM洗脱的快速Si 5g纯化，提供28mg(80％)为黄色油的产品。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.32(d，1H)，8.14(m，2H)，7.61(t，1H)，7.30(m，2H)，6.82(d，3H)，6.43(d，1H)，5.54(s，2H)，4.05(t，2H)，3.75(s，3H)，3.59(t，4H)，2.76(t，2H)，2.44(m，4H)；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-113.92(s，1F)；LRMS(apcipos)307.1(M+H)+. 步骤CN1-(1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-2-氟-N1-(2-吗啉子基乙基)苯-1，4-二胺的制备 在EtOH(2mL)中，将1-(4-甲氧苄基)-N-(2-氟-4-硝基苯基)-N-(2-吗啉子基乙基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺(0.024g，0.0474mmol)和SnCl2.二水合物(0.0535g，0.237mmol)回流搅拌2小时。将反应冷却至室温，然后在减压下进行浓缩和在真空中进行干燥。所得残余物用EtOAc稀释和用饱和Na2CO3(20mL)洗涤。所得有机物用Na2SO4进行干燥。对有机物进行过滤和浓缩，从而给出21mg(92％)为淡黄色油的产品。 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.21(d，1H)，7.27(m，2H)，7.11(m，1H)，6.558(bs，1H)，6.49(m，2H)，6.29(d，1H)，5.48(s，2H)，4.12(m，4H)，3.73(s，3H)，3.69(m，4H)，2.73(t，2H)，2.48(m，4H)；F NMR(400MHz，CDCl3)δ-120.43(s，1F)；LRMS(apci pos)477.3(M+H)+. 步骤DN-(4-((1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)(2-吗啉子基乙基)氨基)-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺的制备 将2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸(0.0310g，0.132mmol)(根据实施例19步骤C的方法制备)吸收在DMF(1mL)中。然后，将EDCI(0.0422g，0.220mmol)、HOBt(0.0298g，0.220mmol)和DIEA(0.0384ml，0.220mmol)加入其中。在N2下搅拌15分钟之后，将在DMF(1mL)中的N1-(1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-2-氟-N1-(2-吗啉子基乙基)苯-1，4-二胺(0.021g，0.0441mmol)加入其中。搅拌5.5小时之后，将DCM除去。将产品吸收入EtOAc中，用NaHCO3和盐水稀释。产品用Na2SO4干燥、进行过滤和浓缩。通过用1-5％MeOH/DCM与NH4OH洗脱的快速Si5g纯化，获得15.7mg(51％)为黄色油的产品。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 11.88(s，1H)，8.41(d，1H)，8.24(m，2H)，7.93(dd，1H)，7.63(m，2H)，7.43(m，1H)，7.35(m，1H)，7.27(m，4H)，6.80(m，2H)，6.61(br s，1H)，6.31(d，1H)，5.48(s，2H)，3.94(t，2H)，3.75(s，3H)，3.65(t，3H)，2.88(s，1H)，2.75(t，2H)，2.47(t，4H)；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-111.41(s，1F)，-117.59(s，1F)；LRMS(apci pos)693.3(M+H)+. 步骤EN-(3-氟-4-((2-吗啉子基乙基)(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)氨基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺的制备 将N-(4-((1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)(2-吗啉子基乙基)氨基)-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺(0.015g，0.02165mmol)溶于TFA(0.1668ml，2.165mmol)中，并且在60℃下搅拌18小时。将过量TFA蒸发，和然后将所得粗产品再悬浮在甲苯中和再进行浓缩，从而除去痕量TFA。然后，将所得粗固体分配在EtOAc和NaHCO3之间。将有机层分离并用硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠和进行浓缩之后，将残余的粗固体吸收在少量DCM中和用2N HCl的醚溶液处理。将悬浮液蒸干，从而给出14mg(95％)为褐色固体的产品。LRMS(apc pos)573.3(M+H)+。
实施例155 N-(3-氟-4-((2-吗啉子基乙基)(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)氨基)苯基)-4-(4-氟苯基)-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-羧酰胺
步骤AN-(3-氟-4-((1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)(2-吗啉子基乙基)氨基)苯基)-4-(4-氟苯基)-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-羧酰胺的制备 根据实施例154步骤D的方法制备，使用2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢吡嗪-4-羧酸替换2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸。
步骤BN-(3-氟-4-((2-吗啉子基乙基)(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)氨基)苯基)-4-(4-氟苯基)-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-羧酰胺的制备 根据实施例154步骤E的方法制备，使用N-(3-氟-4-((1-(4-甲氧苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)(2-吗啉子基乙基)氨基)苯基)-4-(4-氟苯基)-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-羧酰胺。LRMS(apci pos)573.2(M+H)+。
实施例156 N-(3-氟-4-(3-(4-异丙基哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-4-(4-氟苯基)-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-羧酰胺
步骤AN-(3-氟-4-(3-(4-异丙基哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-4-(4-氟苯基)-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-羧酰胺的制备 根据实施例158步骤B的方法制备，使用4-(4-氟苯基)-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-羧酸(18.5mg，0.0791mmol)替换2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸。分离的粗产品为与苯胺NH2和吡唑NH形成酰胺的双加合产品。将粗产品溶于MeOH(1mL)中并在50℃下用三乙胺(5当量)处理，从而影响吡唑酰胺的水解。标题化合物通过用90/10DCM/MeOH洗脱的制备TLC(0.5mm厚度)进行纯化，从而提供为浅黄色固体的期望产品。产率3.4mg，20％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.04(s，1H)，11.32(s，1H)，8.39(d，2H)，8.00(m，1H)，7.99(s，1H)，7.96(s，1H)，7.65(m，2H)，7.56(d，1H)，7.45(m，3H)，6.42(d，1H)，3.64(br s，2H)，2.67(m，1H)，2.39(br s，2H)，2.33(br s，2H)，0.91(d，6H).LRMS(APCI pos)m/e 615.3(M+H). 实施例157 N-(3-氟-4-(3-(8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-4-(4-氟苯基)-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-羧酰胺
通过两步方法，由4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-1-(4-甲氧苄基)-N-(8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺(如实施例101步骤A制备，但是使用8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-胺)和4-(4-氟苯基)-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-羧酸(实施例125步骤E)根据实施例101步骤B的方法制备。所得粗物质用Et2O冲洗，从而提供7mg(18％)期望产品。期望的产品用2N HCl(Et2O溶液)的MeOH和EtOAc溶液处理，从而提供HCl盐化合物。
LRMS(ESIpos)m/e 599.2(M+1).1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.36(m，1H)，8.14(d，1H)，7.94(m，1H)，7.80(m，1H)，7.60(m，4H)，7.35(t，2H)，6.54(d，1H)，4.07(m，1H)，3.93(m，2H)，2.81(s，3H)，2.35-2.58(m，8H)；19FNMR(376MHz，CD3OD)δ-113.5，-129.6. 实施例158 N-(3-氟-4-(3-(4-异丙基哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺
步骤A(4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)(4-异丙基哌嗪-1-基)甲酮的制备 根据实施例144步骤B的方法制备，使用1-异丙基哌嗪(346mg，2.70mmol)替换1-甲基哌嗪。通过用90/10/1 DCM/MeOH/NH4OH洗脱的制备TLC(0.5mm厚度)进行纯化，从而提供为浅黄色固体的期望产品。产量30mg，28％。LRMS(APCI pos)m/e 399.2(M+H)。
步骤BN-(3-氟-4-(3-(4-异丙基哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酰胺的制备 根据实施例82步骤B的方法制备，使用(4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)(4-异丙基哌嗪-1-基)甲酮(30mg，0.075mmol)替换4-(1-(4-甲氧苄基)-4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。通过用90/10/1 DCM/MeOH/NH4OH洗脱的制备TLC(0.5mm厚度)进行纯化，从而提供为浅黄色固体的期望产品。产量16mg，35％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.69(s，IH)，8.39(m，2H)，8.27(s，IH)，8.03(d，1H)，7.68(m，2H)，7.57(d，1H)，7.41(t，3H)，6.43(d，1H)，3.62(br s，2H)，2.64(m，1H)，2.40(br d，4H)，0.90(d，6H).LRMS(APCI pos)m/e 615.3(M+H). 实施例159 ±N-(3-氟-4-(3-((3R*，4S*)-3-氟哌啶-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-4-(4-氟苯基)-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-羧酰胺二盐酸化物
步骤A±(3R*，4S*)-叔丁基4-(1-(4-甲氧苄基)-4-(2-氟-4-(1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡嗪-3-羧酰胺基)苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基氨基)-3-氟哌啶-1-羧酸酯的制备 由4-(4-氟苯基)-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-羧酸(190mg，0.811mmol，根据实施例125步骤E的方法制备)和±(3R*，4S*)-叔丁基4-(1-(4-甲氧苄基)-4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基氨基)-3-氟哌啶-1-羧酸酯(157mg，0.270mmol，由实施例145步骤A获得)根据实施例145步骤B所述的方法制备。产量138mg(51％)。
步骤B±N-(3-氟-4-(3-((3R*，4S*)-3-氟哌啶-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-4-(4-氟苯基)-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-羧酰胺二盐酸化物的制备 由±(3R*，4S*)-叔丁基4-(1-(4-甲氧苄基)-4-(2-氟-4-(1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡嗪-3-羧酰胺基)苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基氨基)-3-氟哌啶-1-羧酸酯(138mg，0.173mmol)和2，2，2-三氟乙酸(1.33mL，17.3mmol)根据实施例145步骤C所述的方法制备。产品被获得为浅黄色粉末(30mg，25％)。HPLC94％纯度(254nm)；LRMS(ESI+)577m/z(M+1)测得值；1H NMR(400MHz，CDCl3，游离碱)δ11.83(s，1H)，10.22(br s，1H)，8.22(d，J＝5Hz，1H)，8.01(d，J＝12Hz，1H)，7.94(d，J＝4Hz，1H)，7.52(d，J＝4Hz，1H)，7.46(m，4H)，7.32(t，J＝8Hz，2H)，7.27(m，3H)，6.10(d，J＝5Hz，1H)，4.95(d，J＝42Hz，1H)，4.88(s，1H)，4.06(m，1H)，3.39(m，1H)，3.17(m，1H)，2.92(m，1H)，2.77(m，1H)，2.03(m，1H)，1.76(m，1H). 实施例160 ±N-(3-氟-4-(3-((3S*，4S*)-3-氟哌啶-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-4-(4-氟苯基)-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-羧酰胺二盐酸化物
步骤A±(3S*，4S*)-叔丁基4-(1-(4-甲氧苄基)-4-(2-氟-4-(1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡嗪-3-羧酰胺基)苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基氨基)-3-氟哌啶-1-羧酸酯的制备 由4-(4-氟苯基)-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-羧酸(60mg，0.26mmol，根据实施例125步骤E的方法制备)和±(3S*，4S*)-叔丁基4-(1-(4-甲氧苄基)-4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基氨基)-3-氟哌啶-1-羧酸酯(50mg，0.086mmol，由实施例146步骤A获得)根据实施例145步骤B所述的方法制备。产量42mg(58％)。
步骤B±N-(3-氟-4-(3-((3S*，4S*)-3-氟哌啶-4-基氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-4-(4-氟苯基)-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-羧酰胺二盐酸化物的制备 由±(3S*，4S*)-叔丁基4-(1-(4-甲氧苄基)-4-(2-氟-4-(1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡嗪-3-羧酰胺基)苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基氨基)-3-氟哌啶-1-羧酸酯(42mg，0.053mmol)和2，2，2-三氟乙酸(0.41ml，5.3mmol)根据实施例145步骤C所述的方法制备。产品被获得为浅黄色粉末(19mg，55％)。
HPLC99％纯度(254nm)；LRMS(ESI+)577m/z(M+1)测得值；1H NMR(400MHz，CDCl3，游离碱)δ11.84(s，1H)，9.92(br s，1H)，8.21(d，J＝5Hz，1H)，8.02(m，1H)，7.94(d，J＝4Hz，1H)，7.52(d，J＝4Hz，1H)，7.46(m，3H)，7.32(t，J＝8Hz，2H)，7.26(m，1H)，6.11(d，J＝5Hz，1H)，4.82(d，J＝6Hz，1H)，4.58(m，1H)，4.01(m，1H)，3.39(m，1H)，3.02(m，1H)，2.82(m，2H)，2.46(m，1H)，1.60(m，1H). 实施例A c-Met酶活性测定 用于测定cMet激酶活性的测定基于酶联免疫吸附测定(ELISA)。在室温下，将在测定缓冲液(25mM MOPS，pH 7.4，5mM MgCl2，0.5mM MnCl2，100μM原钒酸钠，0.01％ Triton X-100，1mM DTT，最终的DMSO浓度1％(v/v))中的式I化合物、50pM cMet(His-标记的重组细胞人类Met(氨基酸974-末端)，由杆状病毒表达)和5μM ATP在0.25mg/mLPGT涂覆的板上培养20分钟。通过洗涤将反应混合物除去，和用0.2μg/mL偶联至辣根过氧化酶(HRP)的磷酸酪氨酸特异单克隆抗体(PY20)对磷酸化的聚合物基质进行检测。加入1M磷酸终止进展之后，在450nm下通过分光光度法对生色底物(TMB)的颜色进行定量。在该测定中，本发明某些化合物的IC50小于1μM。
实施例B 本发明化合物的细胞活性可以通过以下方法确定。以15000细胞/孔的密度将MKN45细胞置于在生长培养基(RPMI，10％FBS)中的Costar 3904 96-孔板上和在37℃，5％ CO2下将其培养过夜。第二天，将十分之一体积的10X浓度化合物以1/11稀释系列加入到孔中。稀释系列由以下组成初始按1:3用DMSO进行稀释，随后按1:20用HBSS进行稀释，使得细胞的最终DMSO浓度为0.5％。对照孔用0.5％ DMSO处理。稀释物的一般范围为5μM～0.3nM，这取决于化合物的效能可以延伸至25μM。一旦将化合物加入到细胞中，在37℃，5％ CO2下将板培养一小时。然后，板在PBS中洗涤，在4％甲醛中固定和用10％甲醇溶液进行再水化。然后，板用Licor阻断缓冲液阻断。总的磷酸化cMet水平通过与抗磷酸化cMet的兔多克隆抗体一起培养，随后将抗兔抗体偶联在Alexa Fluor 680上进行测量。通过参考自立门户(housekelping)蛋白质GAPDH的水平，对细胞数目中的信号差异进行标准化。细胞与抗GAPDH鼠单克隆抗体一起培养，随后与用IRdye 800标记的抗鼠抗体一起培养。信号在Licor上测量。通过使该值除以IRdye 800信号的荧光值，使得自于Alexa Fluor 680的总体荧光信号得到标准化。将对照孔的荧光信号定义为100％，和将磷酸化cMet的抑制作用百分比表示为对照的百分数。IC50值使用标准4-参数logistical模型由对照数据的百分比确定。
上述说明书被认为仅仅是本发明原理的例证说明。此外，多种变型和变体对于本领域熟练技术人员都是显而易见的，因此并不希望将本发明限于如上所述的确切结构和方法。据此，应当认为所有的适宜变型和等价体都落入以下权利要求所限定的本发明范围内。
当在该说明书和以下权利要求中使用时，词语“包括”、“包含”、“含有”意图表示所述特征、整体、组分或者步骤的存在，并不排除一种或者多种其它特征、整体、组分、步骤或者其组的存在或者添加。
权利要求
1.选自式Ia和Ib的化合物
和其药学上可接受的盐，其中
X为O、S或者NR10；
Z2和Z3独立地选自CR4和N，其中Z2和Z3中零个或者一个为N；
R1为H、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-C(＝O)NR10R11，或者-(CR14R15)tNR10R11，或者
R1为C3-C12碳环基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基或者C1-C20杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选被一个或者多个独立地选自以下的基团取代F、Cl、Br、I、CN、CF3、氧代、-OR10、SR10、-C(＝Y)R10、-C(＝Y)OR10、-C(＝Y)NR10R11、-(CR14R15)n、-NR10R11、-NR10C(＝Y)R13、-NR10C(＝Y)OR11、-NR12C(＝Y)NR10R11、-NR12SO2R10、-OC(＝Y)R10、-OC(＝Y)OR10、-OC(＝Y)NR10R11、-OS(O)2(OR10)、-OP(＝Y)(OR10)(OR11)、-OP(OR10)(OR11)、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR10R11、-S(O)(OR10)、-S(O)2(OR10)、-SC(＝Y)R10、-SC(＝Y)OR10、-SC(＝Y)NR10R11、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12环烷基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基、C1-C20杂芳基、-(CR14R15)-NR12C(＝O)(CR14R15)NR10R11和(CR14R15)tNR10R11，或者
R1为NRxRy；
R2为H、CF3、CN、-C(＝Y)R10、-C(＝Y)OR10、-C(＝Y)NR10R11、-C(＝O)NR12(CR14R15)tNR10R11、-SR10、-S(O)R10、-S(O)2R10、S(O)2NR10R11、-SC(＝Y)R10、-SC(＝Y)OR10、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12碳环基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基或者C1-C20杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选被一个或者多个独立地选自F、Cl、Br、I、(CH2)nOR10、(CH2)nNR10R11、杂芳基和杂环基的基团取代；
R3为C3-C12碳环基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基或者C1-C20杂芳基，其中所述碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选被一个或者多个独立地选自以下的基团取代F、Cl、Br、I、CN、CF3、OR10、SR10、-C(＝Y)R10、-C(＝Y)OR10、-C(＝Y)NR10R11、-NR10R11、-NR10C(＝Y)R13、-NR10C(＝Y)OR11、-NR12C(＝Y)NR10R11、-NR12C(＝O)C(＝O)R10R11、-NR12C(＝O)C(＝O)ORa、-NR12SO2R10、-NR12C(＝Y1)(CR14R15)nC(＝Y2)NR10R11、-NR12C(＝Y1)NR10C(＝Y2)(CR14R15)nR11、-NR12C(＝Y1)(CR14R15)nC(＝Y2)(CR14R15)mR10、-OC(＝Y)R10、-OC(＝Y)OR10、-OC(＝Y)NR10R11、-OS(O)2(OR10)、-OP(＝Y)(OR10)(OR11)、-OP(OR10)(OR11)、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR10R11、-S(O)(OR10)、-S(O)2(OR10)、-SC(＝Y)R10、-SC(＝Y)OR10、-SC(＝Y)NR10R11、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12环烷基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基和C1-C20杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被一个或者多个独立地选自F、Cl、Br、I、OH、C1-C12烷基、NR10R11和(CR14R15)n-芳基的基团取代；
R4为H、F、Cl、Br、CF3、CN、-C(＝Y)R10、-C(＝Y)OR10、-C(＝Y)NR10R11、-NR10R11、NR10C(＝Y)R11、NR10C(＝Y)OR11、NR12C(＝Y)NR10R11、-NR12SO2NR10R11、-OR10、-OC(＝Y)R10、-OC(＝Y)OR10、-OC(＝Y)NR10R11、-C(＝O)NR12(CR14R15)tNR10R11、-OP(＝Y)(OR10)(OR11)、-OP(OR10)(OR11)、-SR10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR10R11、-SC(＝Y)R10、-SC(＝Y)OR10、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12碳环基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基或者C1-C20杂芳基；
R10、R11和R12独立地为H、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12碳环基、(CR14R15)nC2-C20杂环基、(CR14R15)nC6-C20芳基或者C1-C20杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选被一个或者多个独立地选自F、Cl、Br、I、SO2Rc、CN、ORa、NRaRb、C(＝O)NRaRb、CRa(C＝O)Rb、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12杂环基、C6-C20芳基和C1-C20杂芳基的基团取代，
或者R10和R11任选与它们连接的氮合起来形成任选含有一个或者多个另外的选自N、O或者S的环原子的饱和、部分不饱和或者完全不饱和的C3-C20杂环，其中所述杂环任选被一个或者多个独立地选自氧代、(CH2)nORa、NRaRb、CF3、F、Cl、Br、I、SO2Ra、(C＝O)Ra、NR10C(＝Y)R11、C(＝Y)NR10R11、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12环烷基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基和C1-C20杂芳基的基团取代，
或者R10和R12与它们连接的原子合起来形成任选与苯环稠合的氧代取代的C3-C20杂环；
R13为H、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、(CR14R15)n-环烷基、(CR14R15)n-杂环基、(CR14R15)n-芳基、(CR14R15)n-杂芳基、(CR14R15)n-O-(CR14R15)m-芳基、(CR14R15)n-OR10、(CR14R15)n-NR10R11、(CR14R15)n-NR10C(＝O)R11或者(CR14R15)n-NR10(SO2Me)-R11，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基和杂芳基部分任选被一个或者多个独立地选自F、Cl、Br、I、氧代、SO2Rc、CN、ORa、C(＝O)Ra、C(＝O)ORa、NRaRb、NRaC(＝O)Rb、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12环烷基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基和C1-C20杂芳基的基团取代；
R14和R15各自独立地为H、C1-C12烷基或者(CH2)t-芳基，
或者R14和R15与它们连接的原子合起来形成饱和或者部分不饱和的C3-C12碳环，
或者R10和R15与它们连接的原子合起来形成氧代取代的饱和或者部分不饱和的单环或者双环C1-C20杂环，所述杂环任选进一步被一个或者多个独立地选自F、Cl、Br、I、ORa、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12环烷基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基或者C1-C20杂芳基的基团取代，其中所述烷基和芳基任选被一个或者多个独立地选自F、Cl、Br和I的基团取代，
或者R14不存在，和R10和R15与它们连接的原子合起来形成具有一个或者多个杂原子的C1-C20杂芳基环；
Ra和Rb独立地为H、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12碳环基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基或者C1-C20杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选被一个或者多个烷基取代；
Rc为C1-C12烷基或者C6-C20芳基，其中所述烷基和芳基任选被一个或者多个独立地选自F、Cl、Br、I、ORa和C(＝O)NRaRb的基团取代；
Rx为H或者C1-C6烷基；
Ry为(i)(C1-C6烷基)NRjRk，其中Rj和Rk独立地为H或者C1-C6烷基；(ii)任选被OH或者-OC(＝O)CF3取代的C5-C6环烷基；或者(iii)具有1～2个独立地选自N和O的环杂原子和任选被卤素基团、C1-C6烷基、(C1-C6烷基)OH、(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)或者C1-C6氟代烷基取代的5-6元杂环；
Y、Y1和Y2独立地为O或者S；
t为1、2、3、4、5或者6；和
n和m独立地为0、1、2、3、4、5或者6。
2.权利要求1的化合物，其中
X为O、S或者NR10；
Z2和Z3独立地选自CR4和N，其中Z2和Z3中零个或者一个为N；
R1为H、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-C(＝O)NR10R11或者-(CR14R15)tNR10R11，或者
R1为C3-C12碳环基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基或者C1-C20杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选被一个或者多个独立地选自以下的基团取代F、Cl、Br、I、CN、CF3、氧代、-OR10、SR10、-C(＝Y)R10、-C(＝Y)OR10、-C(＝Y)NR10R11、-(CR14R15)n-NR10R11、-NR10C(＝Y)R13、-NR10C(＝Y)OR11、-NR12C(＝Y)NR10R11、-NR12SO2R10、-OC(＝Y)R10、-OC(＝Y)OR10、-OC(＝Y)NR10R11、-OS(O)2(OR10)、-OP(＝Y)(OR10)(OR11)、-OP(OR10)(OR11)、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR10R11、-S(O)(OR10)、-S(O)2(OR10)、-SC(＝Y)R10、-SC(＝Y)OR10、-SC(＝Y)NR10R11、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12环烷基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基、C1-C20杂芳基、-(CR14R15)-NR12C(＝O)(CR14R15)NR10R11、和(CR4R5)tNR10R11，R2是H、CF3、CN、-C(＝Y)R10、-C(＝Y)OR10、-C(＝Y)NR10R11、-C(＝O)NR12(CR14R15)tNR10R11、-SR10、-S(O)R10、-S(O)2R10、S(O)2NR10R11、-SC(＝Y)R10、-SC(＝Y)OR10、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12碳环基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基或C1-C20杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选被一个或多个独立选自F、Cl、Br、I、(CH2)nOR10、(CH2)nNR10R11、杂芳基和杂环基的基团取代；
R3为C3-C12碳环基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基或者C1-C20杂芳基，其中所述碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选被一个或者多个独立地选自以下的基团取代F、Cl、Br、I、CN、CF3、OR10、SR10、-C(＝Y)R10、-C(＝Y)OR10、-C(＝Y)NR10R11、-NR10R11、-NR10C(＝Y)R13、-NR10C(＝Y)OR11、-NR12C(＝Y)NR10R11、-NR12C(＝O)C(＝O)R10R11、-NR12C(＝O)C(＝O)ORa、-NR12SO2R10、-NR12C(＝Y1)(CR14R15)nC(＝Y2)NR10R11、-NR12C(＝Y1)NR10C(＝Y2)(CR14R15)nR11、-NR12C(＝Y1)(CR14R15)nC(＝Y2)(CR14R15)mR10、-OC(＝Y)R10、-OC(＝Y)OR10、-OC(＝Y)NR10R11、-OS(O)2(OR10)、-OP(＝Y)(OR10)(OR11)、-OP(OR10)(OR11)、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR10R11、-S(O)(OR10)、-S(O)2(OR10)、-SC(＝Y)R10、-SC(＝Y)OR10、-SC(＝Y)NR10R11、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12环烷基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基和C1-C20杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被一个或者多个独立地选自F、Cl、Br、I、OH、C1-C12烷基、NR10R11和(CR14R15)n-芳基的基团取代；
R4为H、F、Cl、Br、CF3、CN、-C(＝Y)R10、-C(＝Y)OR10、-C(＝Y)NR10R11、-NR10R11、NR10C(＝Y)R11、NR10C(＝Y)OR11、NR12C(＝Y)NR10R11、-NR12SO2NR10R11、-OR10、-OC(＝Y)R10、-OC(＝Y)OR10、-OC(＝Y)NR10R11、-C(＝O)NR12(CR14R15)tNR10R11、-OP(＝Y)(OR10)(OR11)、-OP(OR10)(OR11)、-SR10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR10R11、-SC(＝Y)R10、-SC(＝Y)OR10、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12碳环基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基或者C1-C20杂芳基；
R10、R11和R12独立地为H、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12碳环基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基或者C1-C20杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选被一个或者多个独立地选自F、Cl、Br、I、SO2Rc、CN、ORa、NRaRb、C(＝O)NRaRb、CRa(C＝O)Rb、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12碳环基、C6-C20芳基和C1-C20杂芳基的基团取代，
或者R10和R11任选与它们连接的氮合起来形成任选含有一个或者多个另外的选自N、O或者S的环原子的饱和、部分不饱和或者完全不饱和的C3-C20杂环，其中所述杂环任选被一个或者多个独立地选自氧代、(CH2)nORa、NRaRb、CF3、F、Cl、Br、I、SO2Ra、(C＝O)Ra、NR10C(＝Y)R11、C(＝Y)NR10R11、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12环烷基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基和C1-C20杂芳基的基团取代，
或者R10和R12与它们连接的原子合起来形成任选与苯环稠合的氧代取代的C3-C20杂环；
R13为H、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、(CR14R15)n-环烷基、(CR14R15)n-杂环基、(CR14R15)n-芳基、(CR14R15)n-杂芳基、(CR14R15)n-O-(CR14R15)m-芳基、(CR14R15)n-OR10、(CR14R15)n-NR10R11、(CR14R15)n-NR10C(＝O)R11或者(CR14R15)n-NR10(SO2Me)-R11，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基和杂芳基部分任选被一个或者多个独立地选自F、Cl、Br、I、氧代、SO2Rc、CN、ORa、C(＝O)Ra、C(＝O)ORa、NRaRb、NRaC(＝O)Rb、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12环烷基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基和C1-C20杂芳基的基团取代；
R14和R15各自独立地为H、C1-C12烷基或者(CH2)t-芳基，
或者R14和R15与它们连接的原子合起来形成饱和或者部分不饱和的C3-C12碳环，
或者R10和R15与它们连接的原子合起来形成氧代取代的饱和或者部分不饱和的C1-C20杂环，所述杂环任选进一步被一个或者多个独立地选自F、Cl、Br、I、ORa、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12环烷基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基或者C1-C20杂芳基的基团取代，其中所述烷基和芳基任选被一个或者多个独立地选自F、Cl、Br和I的基团取代，
或者R14不存在，和R10和R15与它们连接的原子合起来形成具有一个或者多个杂原子的C1-C20杂芳基环；
Ra和Rb独立地为H、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12碳环基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基或者C1-C20杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选被一个或者多个独立地选自C1-C6烷基和卤素的基团取代；
Rc为C1-C12烷基或者C6-C20芳基，其中所述烷基和芳基任选被一个或者多个独立地选自F、Cl、Br、I、ORa和C(＝O)NRaRb的基团取代；
Y、Y1和Y2独立地为O或者S；
t为1、2、3、4、5或者6；和
n和m独立地为0、1、2、3、4、5或者6。
3.权利要求1或者2的化合物，其中式Ia和Ib为
其中R1为H、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-C(＝O)NR10R11或者-(CR14R15)tNR10R11，或者
R1为C3-C12碳环基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基或者C1-C20杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选被一个或者多个独立地选自以下的基团取代F、Cl、Br、I、CN、CF3、氧代、-OR10、SR10、-C(＝Y)R10、-C(＝Y)OR10、-C(＝Y)NR10R11、-(CR14R15)n-NR10R11、-NR10C(＝Y)R13、-NR10C(＝Y)OR11、-NR12C(＝Y)NR10R11、-NR12SO2R10、-OC(＝Y)R10、-OC(＝Y)OR10、-OC(＝Y)NR10R11、-OS(O)2(OR10)、-OP(＝Y)(OR10)(OR11)、-OP(OR10)(OR11)、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR10R11、-S(O)(OR10)、-S(O)2(OR10)、-SC(＝Y)R10、-SC(＝Y)OR10、-SC(＝Y)NR10R11、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12环烷基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基、C1-C20杂芳基、-(CR14R15)-NR12C(＝O)(CR14R15)NR10R11和(CR14R15)tNR10R11，或者
R1为NRxRy；和
R3为C3-C12碳环基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基或者C1-C20杂芳基，其中所述碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选被一个或者多个独立地选自以下的基团取代F、Cl、Br、I、CN、CF3、OR10、SR10、-C(＝Y)R10、-C(＝Y)OR10、-C(＝Y)NR10R11、-NR10R11、-NR10C(＝Y)R13、-NR10C(＝Y)OR11、-NR12C(＝Y)NR10R11、-NR12C(＝O)C(＝O)R10R11、-NR12C(＝O)C(＝O)ORa、-NR12SO2R10、-NR12C(＝Y1)(CR14R15)nC(＝Y2)NR10R11、-NR12C(＝Y1)NR10C(＝Y2)(CR14R15)nR11、-NR12C(＝Y1)(CR14R15)nC(＝Y2)(CR14R15)mR10、-OC(＝Y)R10、-OC(＝Y)OR10、-OC(＝Y)NR10R11、-OS(O)2(OR10)、-OP(＝Y)(OR10)(OR11)、-OP(OR10)(OR11)、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR10R11、-S(O)(OR10)、-S(O)2(OR10)、-SC(＝Y)R10、-SC(＝Y)OR10、-SC(＝Y)NR10R11、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12环烷基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基和C1-C20杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被一个或者多个独立地选自F、Cl、Br、I、OH、C1-C12烷基、NR10R11和(CR14R15)n-芳基的基团取代。
4.权利要求1或者2的化合物，其中R2为C1-C6烷基或者H。
5.权利要求1-2或者4中任一项的化合物，其中Z2和Z3为CR4，和R4各自独立。
6.权利要求1-2或者4-5中任一项的化合物，其中Z2为CH、CCl、CF或者CC(＝O)NH2和Z3为CH。
7.权利要求1-2或者4-5中任一项的化合物，其中Z2为CH和Z3为CH。
8.权利要求1-2或者4-7中任一项的化合物，其中X为O。
9.权利要求1-2或者4-7中任一项的化合物，其中X为NR10。
10.权利要求9的化合物，其中X为结构
11.权利要求1-10中任一项的化合物，其中R1为H、C1-C4烷基、CF3、CHF2或者CH2F。
12.权利要求1-10中任一项的化合物，其中R1为任选被(CR14R15)-NR12C(＝O)(CR14R15)NR10R11或者(CR14R15)tNR10R11取代的炔基。
13.权利要求12的化合物，其中R1选自以下结构
14.权利要求1-10中任一项的化合物，其中R1为
(i)苯基，任选被卤素、C1-C6烷基、C(＝O)C1-C6烷基、C(＝O)(C3-C6环烷基)、C(＝O)O(C1-C6烷基)、CH2-杂芳基(其中所述杂芳基是具有2-3个环氮原子的5元环)、CH2-hetCyc(其中hetCyc为具有1～2个独立地选自N和O的环杂原子和任选被C1-C6烷基取代的6元环)、C(＝O)NH(CH2)2-hetCyc(其中hetCyc是具有1～2个独立地选自N和O的环杂原子的6元环)、SO2NH(C1-C6烷基)、NMeOMe、C(＝O)NRhRi或者NRhRi取代，其中Rh和Ri独立地为H或者C1-C6烷基，或者
(ii)具有选自N和O的环杂原子并且任选被C(＝O)NH(C1-C6烷基)或者CH2-hetCyc取代的5-6元杂芳基，其中hetCyc为任选被C1-C6烷基取代的6元氮杂环(比如哌嗪基)。
15.权利要求14的化合物，其中R1选自以下
16.权利要求1-10中任一项的化合物，其中R1为具有至少一个N原子和任选被C1-C6烷基取代的5元杂芳基。
17.权利要求16的化合物，其中R1选自以下结构
18.权利要求1-10中任一项的化合物，其中R1为-(C＝O)NR10R11或者-(CR14R15)tNR10R11。
19.权利要求18的化合物，其中R1选自以下结构
20.权利要求1-10中任一项的化合物，其中R1为任选被一个或者多个独立地选自OR10、NR10R11、杂环基和杂芳基的基团取代的烷基。
21.权利要求20的化合物，其中R1为甲基、CH2OH、CH2CH2OH、CH2CH2CH2OH、CH(OH)CH2OH、
22.权利要求1-10中任一项的化合物，其中R1为具有1～2个独立地选自N和O的环杂原子和任选被一个或者多个独立地选自Br、hetCyc和CH2-hetCyc的基团取代的5-6元杂芳基环，其中hetCyc为具有环氮原子和任选具有选自N和O的第二环杂原子的6元杂环，其中hetCyc任选被C1-C6烷基或者(C1-C6烷基)OH取代。
23.权利要求22的化合物，其中R1选自以下结构
24.权利要求1-10中任一项的化合物，其中R1为饱和或者部分不饱和的5-10元单环或者二环杂环，其中所述环具有一个或者两个独立地选自N和O的环原子和任选被C1-C6烷基、(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、NR10R11或者CH2NR10R11取代，其中R10和R11独立地为H、C1-C6烷基、hetCyc或者CH2hetCyc，其中hetCyc为具有一个或者两个环氮原子的5-6元环。
25.权利要求24的化合物，其中R1为
26.权利要求1-10中任一项的化合物，其中R1为NRxRy。
27.权利要求26的化合物，其中R1为
28.权利要求1-10中任一项的化合物，其中R1为-(CR14R15)tNR10R11。
29.权利要求28的化合物，其中R1为以下结构
30.权利要求1-29中任一项的化合物，其中
R3是
Z4、Z5、Z6和Z7独立地为CR4a或者N，和Z4、Z5、Z6和Z7中的0、1或者2个为N，其中当Z4和Z5或者Z6和Z7为CR4a时，那么Z4和Z5或者Z6和Z7任选形成饱和、部分不饱和或者完全不饱和的碳环或者杂环；
R4a各自独立地为H、F、Cl、Br、CF3、CN、-C(＝Y)R10、-C(＝Y)OR10、-C(＝Y)NR10R11、-NR10R11、NR10C(＝Y)R11、NR10C(＝Y)OR11、NR12C(＝Y)NR10R11、-NR12SO2NR10R11、-OR10、-OC(＝Y)R10、-OC(＝Y)OR10、-OC(＝Y)NR10R11、-C(＝O)NR12(CR14R15)tNR10R11、-OP(＝Y)(OR10)(OR11)、-OP(OR10)(OR11)、-SR10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR10R11、-SC(＝Y)R10、-SC(＝Y)OR10、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12碳环基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基或者C1-C20杂芳基；和
R5为F、Cl、Br、I、CN、CF3、OR10、SR10、-C(＝Y)R10、-C(＝Y)OR10、-C(＝Y)NR10R11、-NR10R11、-NR10C(＝Y)R13、-NR10C(＝Y)OR11、-NR12C(＝Y)NR10R11、-NR12C(＝O)C(＝O)R10R11、-NR12C(＝O)C(＝O)ORa、-NR12SO2R10、-NR12C(＝Y1)(CR14R15)nC(＝Y2)NR10R11、-NR12C(＝Y1)NR10C(＝Y2)(CR14R15)nR11、-NR12C(＝Y1)(CR14R15)nC(＝Y2)(CR14R15)mR10、-OC(＝Y)R10、-OC(＝Y)OR10、-OC(＝Y)NR10R11、-OS(O)2(OR10)、-OP(＝Y)(OR10)(OR11)、-OP(OR10)(OR11)、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR10R11、-S(O)(OR10)、-S(O)2(OR10)、-SC(＝Y)R10、-SC(＝Y)OR10、-SC(＝Y)NR10R11、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12环烷基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基和C1-C20杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被一个或者多个独立地选自烷基、NR10R11和(CR14R15)n-芳基的基团取代。
31.权利要求30的化合物，其中R3选自以下结构
和其取代形式。
32.权利要求31的化合物，其中R3选自以下结构
33.权利要求30的化合物，其中
R3为
和
R4a各自独立地为H、F、Cl、C1-C6烷基、O-(C1-C6烷基)或者CN。
34.权利要求33的化合物，其中R3选自以下结构
35.权利要求30的化合物，其中R3为
36.权利要求30-35中任一项的化合物，其中R5为
37.权利要求36的化合物，其中R11为任选被F取代的芳基。
38.权利要求36或者37的化合物，其中R14和R15与它们连接的原子合起来形成任选取代的碳环。
39.权利要求36或者37的化合物，其中R15和R10与它们连接的原子合起来形成氧代取代的5、6或者7元单环或者二环杂环。
40.权利要求36的化合物，其中R5为
41.权利要求36或者37的化合物，其中R14不存在，和R10和R15与它们连接的原子合起来形成具有一个或者两个环氮原子的氧代取代的6元杂芳基环。
42.权利要求41的化合物，其中R5选自以下结构
其中Rd为F、Cl、Br、I、SO2Rc、CN、ORa、NRaRb、C(＝O)NRaRb、CRaC(＝O)Rb、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C6-C20芳基或者C1-C20杂芳基。
43.权利要求30-35中任一项的化合物，其中R5具有以下结构
其中R14a和R15a为H，或者R14和R15与它们连接的原子合起来形成环亚丙基基团。
44.权利要求43的化合物，其中R10为任选被卤素基团取代的苯基或者CH2-苯基。
45.权利要求44的化合物，其中R5选自以下结构
46.权利要求30-35中任一项的化合物，其中R5具有以下结构
其中R11为任选被卤素取代的苯基。
47.权利要求46的化合物，其中R5选自以下结构
48.权利要求30-35中任一项的化合物，其中R5具有以下结构
其中R13为
(i)C1-C6烷基；
(ii)(CR14R15)-O-(CH2)m-苯基，其中所述苯基任选被卤素取代，R14和R15独立地为H或者甲基，和m为0或者1；
(iii)ORa，其中R1为C1-C6烷基或者苯基；
(iv)(C1-C3烷基)-苯基；
(v)(C1-C2烷基)-hetAr，其中hetAr为具有一个或者两个环氮原子的6元杂芳基环；R13的具体实例是(C1-C2烷基)-吡啶基；
(vi)具有1个或者2个独立地选自N、O和S的环原子和任选被一个或者两个独立地选自NH-苯基、吗啉基、苯基和C1-C6烷基的基团取代的5-6元杂芳基环；
(vii)任选被一个或者两个独立地选自CN、F、O-苯基、N(C1-C6烷基)2和NHC(＝O)(C1-C6烷基)的基团取代的苯基；
(viii)CH2-N(C1-C4烷基)SO2Ra或者CH2-N(CH2Ph)SO2Ra，其中Ra为C1-C6烷基、苯基或者具有一个或者两个独立地选自N和O的环杂原子和任选被C1-C6烷基取代的5元杂芳基环；
(ix)(CH2)n-hetCyc，其中n为0或者1和hetCyc为具有环氮原子和任选被氧代、C(＝O)(C1-C6烷基)、SO2-(C1-C6烷基)、SO2-苯基或者C(＝O)O(C1-C6烷基)取代的饱和或者部分饱和6元杂环；
(x)任选被(C3-C6)环烷基或者O-(C1-C6烷基)取代的C1-C6烷基；
(xi)CH2N(C1-C6烷基)C(＝O)苯基；或者
(xii)(CR14R15)hetAr。
49.权利要求48的化合物，其中R5选自以下结构
50.权利要求30-35中任一项的化合物，其中R5为
其中R11为任选被C1-C6烷基取代的芳基或者杂芳基。
51.权利要求50的化合物，其中R5选自以下结构
52.权利要求50的化合物，其中R10和R12与它们连接的原子合起来形成氧代取代的6元杂环，其中所述杂环任选与苯基环稠合。
53.权利要求52的化合物，其中R5选自以下结构
54.权利要求30-35中任一项的化合物，其中R5为NR12SO2R10，其中R10为任选被卤素、O-(C1-C6烷基)或者C(＝O)NH(C1-C6烷基)取代的苯基。
55.权利要求54的化合物，其中R5选自以下结构
56.权利要求30-35中任一项的化合物，其中R5为NR12C(＝O)C(＝O)NR10R11。
57.权利要求56的化合物，其中R5为
58.权利要求30-35中任一项的化合物，其中R5为NR12C(＝O)C(＝O)ORa。
59.权利要求58的化合物，其中R5为
60.权利要求30-35中任一项的化合物，其中R5选自以下结构
其中R20为烷基、环烷基、芳基或者杂芳基，和R21和R22独立地选自H或者烷基，其中所述烷基、环烷基、芳基和杂芳基任选被一个或者多个独立地选自F、Cl、Br、I、烷基和C3-C6环烷基的基团取代。
61.权利要求60的化合物，其中R5选自以下结构
其中
Rd为F、Cl、Br、I、SO2Rc、CN、ORa、NRaRb、C(＝O)NRaRb、CRaC(＝O)Rb、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C6-C20芳基和C1-C20杂芳基；和
Re各自独立地为H或者C1-C4烷基。
62.权利要求30-35中任一项的化合物，其中R5为NR10R11，其中R10为H和R11为hetAr，其中hetAr为具有至少一个环氮原子和任选具有选自N和O的第二环杂原子的取代或者未被取代的5-6元杂芳基，和hetAr任选被一个或者两个独立地选自C1-C6烷基和C(＝O)NRaRb的基团取代。
63.权利要求62的化合物，其中R5为
64.如权利要求1中所定义和实施例1-160中所命名的式1化合物。
65.一种药物组合物，包含根据权利要求1-64任一项的化合物和药学上可接受的载体。
66.根据权利要求65的组合物，进一步包含选自抗增殖试剂、抗炎试剂、免疫调节剂、嗜神经性因子、治疗心血管疾病的试剂、治疗肝病的试剂、抗病毒剂、治疗血液疾病的试剂、治疗糖尿病的试剂或者治疗免疫缺陷病症的试剂的另外治疗剂。
67.一种治疗患者中选自以下的疾病或者病症的方法癌症、中风、糖尿病、肝肿大、心血管疾病、阿尔茨海默氏病、囊性纤维化、病毒病、自身免疫疾病、动脉粥样硬化症、再狭窄、牛皮癣、变应性紊乱、炎症、神经系统紊乱、激素-相关疾病、与器官移植有关的状况、免疫缺陷病症、破坏性骨骼病症、增殖病症、传染病、与细胞死亡有关的状况、凝血酶诱发的血小板凝聚、慢性粒性白血病(CML)、肝病、涉及T细胞活化的病理免疫状况和CNS病症，包括给药所述患者权利要求1-64中任一项的化合物。
68.权利要求67的方法，其中所述疾病为癌症。
69.如权利要求1-64中任一项所定义的化合物在制造用于治疗哺乳动物中过度增殖疾病的药物中的用途。
70.如权利要求1-64中任一项所定义的化合物，用于治疗学中。
71.一种用于抑制或者调节受体酪氨酸激酶活性的方法，包括使激酶与有效抑制量的权利要求1化合物接触。
72.权利要求71的方法，其中激酶为c-Met。
全文摘要
式(Ia)和(Ib)化合物及其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物和药学上可接受的盐可以用于抑制受体酪氨酸激酶和用于治疗由其介导的病症。公开了使用式Ia和Ib化合物及其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐体外、原位和体内诊断、预防或者治疗哺乳动物细胞中的所述病症或者相关的病理学状况的方法。
文档编号C07D471/00GK101437820SQ200780016155
公开日2009年5月20日 申请日期2007年3月6日 优先权日2006年3月7日
发明者J·F·布莱克, S·A·博伊德, F·科亨, J·德米斯, 方建朝, J·J·高迪诺, T·卡普兰, A·L·马罗, 徐廷法, A·A·托马斯, 田红旗, W·B·杨 申请人:阿雷生物药品公司, 吉宁特有限公司