治疗剂的制作方法

专利名称：治疗剂的制作方法
技术领域：
S^明涉及特定的1,5-二苯基吡唑化合物、制备所述化合物的方 法、所述化合物在治疗肥胖症、精神障碍(psychiatric disorder)和神经 障碍(neurological disorder)中的用途，及涉及针对所述化合物的治疗用 途的方法和包含所述化合物的药物组合物。
背景技术：
某些CB!调节剂(公知作为拮抗剂或反向激动剂)已知用于治疗肥 胖症、精神障碍和神经障碍(参见WO01/70700和EP 656354)。然而， 人们仍需要在理化性质和/或DMPK特性和/或药效学性质方面得到改 善的CBj周节剂。在W099/64415和EP 418 845中公开了具有抗炎活 性的吡唑类化合物。在US 5,624,941、 WO03/020217和EP 656354中 公开了具有CBi调节活性的1,5-二芳基吡唑-3-曱酰胺类衍生物。US 2004/0192667、 EP 0876350和EP 1,571,147中公开了具有CB"周节活 性、带有4-羟曱基取代基的1,5-二芳基吡唑-3-曱酰胺类衍生物。共同 未决的申请WO2005/080343公开了具有CB!调节活性的4-[l-(取代苯 基)-3-[(曱酰氨基]-lH-吡唑-5-曱基]苯基1-链烷磺酸酯。
PCT/GB2005/004977公开了式(I)化合物及其药学可接受的盐，
其中
W代表a)Cw烷氧基，该基团任选地被一个或多个如下基团取代 i)氟 ii)NRCRd基团，其中RC和Rd独立地代表H、 d-6烷基或d-6
3烷氧羰基，或iii) 1，3-二氧戊环-2-基；b) R1代表C4—6烷氧基团，该基 团任选地被一个或多个如下基团取代i)氟 ii)NRCRd基团，其中Rc 和Rd独立地代表H、 d—6烷基或Q-6烷氧羰基，或iii) 1,3-二氧戊环-2-基；0)通式为苯基(<:112)130-的基团，其中p为1、 2或3,并且苯环任 选地被1、 2或3个Z代表的基团取代；d)R5S(0)20或R5S(0)2NH基 团，其中R5代表d-6烷基，所述d.6烷基任选地被一个或多个氟取代， 或者RS代表苯基或杂芳基，所述苯基或杂芳基的每一个任选地被1、 2或3个Z表示的基团取代；e)通式为(R6)3 Si的基团，其中W代表 Cw烷基，并且W基团可以相同或不同，或f)通式为RbO(CO)0的基
团，其中Rb代表d—6烷基，所述Q.6烷基任选地被一个或多个氟取
代；
Ra代表卣素、C—3烷基或Cw烷氧基，
m为0、 1、 2或3;
RS代表d.3烷基、3烷氧基、羟基、硝基、氰基或卣素，
n为0、 1、 2或3; R3代表
a) X-Y-NR7r8基団， 其中X为CO或S02，
Y不存在或代表任选被Q.3烷基取代的NH; 以及R 和118独立地代表
d-6烷基，其任选地被l、 2或3个由W表示的基团取代； Cw5环烷基，其任选地被l、 2或3个由W表示的基团取代； 任选被取代的(Cw5环烷基)Cw亚烷基，其任选地被l、 2或3个
由W表示的基团取代；
基团-(CH2)r(苯基)s ，其中r为0、 1、 2、 3或4，当r为0时s为
1，否则s为1或2，所述苯基可任选独立地被1、 2或3个由Z表示
的基团取代；
饱和的5至8元杂环基团，其含有一个氮且任选地含有如下杂原 子中的一个氧、硫或另外的氮，其中所述杂环基任选地被一个或多 个下述基团取代d.3烷基、羟基或爷基；
-(CH2)t Het基团，其中t为0、 1、 2、 3或4，该亚烷基链任选地 被一个或多个d.3烷基取代，Het代表芳杂环基，该芳杂环基任选地被l、 2或3个选自下述的基团取代Cw烷基基团、Cw烷氧基团或
卣素，其中所述烷基和烷氧基任选独立地被一个或多个氟取代； 或R7代表H，和RS如上所定义；
或者R7和R8与和它们连接的氮原子一起代表饱和的或部分不饱 和的5至8元杂环基，所述杂环基含有一个氮且任选地含有如下杂原 子中的一个氧、硫或另外的氮，其中所述杂环基任选地被一个或多 个如下基团取代CV3烷基、羟基、氟或苄基；
或者b)。恶唑基、异。恶唑基、噻唑基、异噻唑基、口恶二唑基、噻二 唑基、口比咯基、口比哇基、咪唑基、三唑基、四唑基、p塞吩基、呋喃基 或噁唑啉基，每个基团任选地被l、 2或3个Z基团取代；
R"代表被一个或多个如下基团取代的d.6烷基羟基、NReRf基 团，其中ir和Rf独立地代表H、 Q-6烷基(该Q-6烷基任选地被一个
或多个羟基取代或者被一个或多个d—6烷氧基取代)，或IT和Rf与和
它们所连接的氮原子一起代表4至7元饱和杂环，所述杂环任选地含 有氧或第二个氮，其中所述环任选地被一个或多个如下基团取代轻
基、氟或C^烷基；
Z代表d—3烷基、d—3烷氧基、羟基、卤素、三氟曱基、三氟甲
硫基、二氟曱氧基、三氟曱氧基、三氟曱磺酰基、硝基、氨基、单或
二 Cw烷基氨基、d.3烷基磺酰基、Q.3烷氧羰基、羧基、氰基、氨
基曱酰基、单或二 C^烷基氨基甲酰基和乙酰基；和
W代表羟基、氟、Cw烷基、Cw烷氧基、氨基、单或二Cw烷 氨基、Q.6烷氧羰基或杂环胺，所述杂环胺选自吗啉基、吡咯烷基、
哌啶基或哌。秦基，其中所述杂环胺任选地被d.3烷基或羟基取代；及
其在治疗肥胖症、精神障碍和神经障碍中的用途。
特别地，本申请公开化合物3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2,4-二氯 苯基)-5-(2-羟基环己基氨基曱酰基)-4-羟曱基-2H-吡唑-3-基]苯基酯。 现已经发现该化合物的(-)对映体具有有益特性。

发明内容
本发明提供(-)-3,3,3-三氟丙烷-1 -磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-5-(2-羟 基环己基氨基曱酰基)-4-羟曱基-2H-吡唑-3-基]苯基酯。
如果所述化合物存在互变异构体，则所有的互变异构体都包括在本发明的保护范围之内。本发明也涵盖含有 一 个或多个同位素的化合
物，所述同位素为例如14C、 llC或19F,以及涵盖所述含有一个或多
个同位素的化合物作为经同位素标记的化合物用于药理学和代谢研 究的用途。
本发明也涵盖本发明所述化合物的前药，所述前药即在体内转变 为本发明化合物的化合物。
药物制剂
本发明化合物以药物制剂形式通过如下常见途径给药口服给 药、非肠道给药、静脉注射、肌内注射、皮下注射或其它注射方式给 药、口腔给药(buccal)、直肠给药、阴道给药、透皮给药和/或经鼻给 药和/或通过吸入的方式给药，所述药物制剂包含活性成分或药学可接 受的加成盐，并且所述药物制剂采用药学可接受的剂型。根据下述因 素改变所述组合物的给药剂量要治疗的疾病和患者以及给药的途 径。
本发明所述化合物在治疗人体疾病时的适用日剂量为约 0.001-10 mg/kg体重，优选为0.01-1 mg/kg体重。优选采用口服制剂 形式，特别是片剂或胶嚢，这些制剂可以通过本领域技术人员公知的 方法配制，从而使活性化合物的剂量范围为0.5mg至500mg,如为1 mg、 3 mg、 5 mg、 10 mg、 25mg、 50mg、 100mg和250mg。
根据本发明另一方面，本发明还提供了药物制剂，所述制剂包括 本发明化合物或其药学可接受的衍生物，并混合有药学可接受的助 剂、稀释剂和/或载体。
药理学特性
本发明化合物可用于治疗下述疾病肥胖症或体重过重(如促进体 重减少和维持体重减少)、预防体重增加(如药物诱导的体重增加或戒 烟后的体重增加)，用于调节食欲和/或过饱(satiety)、饮食紊乱(如暴食 (binge eating)、厌食(anorexia)、贪食症(bulimia),口亏虽迫症(compulsive))、 成瘾症(对药物、烟草、酒精、任何可口的大量营养剂(macromutrient) 或非必要食物成瘾)，以及用于治疗精神疾病如精神障碍和/或心情障 碍、精神分裂症和分裂情感障碍、双向情感障碍、焦虑、抗焦虑药导
6致的抑郁障碍、抑郁症、狂躁症、强迫症(obsessive-compulsive disorder),冲动控制障碍(如抽动-秽语综合症(Gilles de la Tourette，s syndrome)),注意力障碍如ADD/ADHD、紧张和神经障碍如痴呆和认 知功能障碍和/或记忆功能障碍(如健忘症、阿尔茨海默氏病 (Alzheimer's disease)、匹克氏痴呆、老年痴呆、血管性痴呆、轻度认 知缺损、年龄相关认知衰退和轻度老年痴呆)、神经障碍和/或神经变 性障碍(如多发性硬化症、雷诺综合症、帕金森症、亨廷顿舞蹈症和阿 尔茨海默氏病)，demyelinisation-相关的障碍、神经炎性疾病(如格林画 巴利综合症)。
本发明化合物也可用于预防或治疗依赖性和成瘾性障碍或依赖 性和成瘾性行为(如酒精成瘾和/或药物成瘾、病态赌博、偷窃癖)、药 物戒断障碍(如由下述戒断导致的障碍具有感知困扰(perceptual disturbance)或无感知困扰的酒精戒断；酒精戒断性儋妄；苯丙胺戒断； 可卡因戒断；尼古丁戒断；阿片类药物戒断；具有感知困扰或无感知 困扰的镇定药、催眠药或抗焦虑药物戒断；镇定药戒断性、催眠药戒 断性或抗焦虑药物戒断性儋妄及由于其它物质引起的戒断症状)、酒精 和/或药物导致的愠怒、焦虑和/或戒断期间发生的睡眠障碍，以及酒 精成瘾或/药物成瘾的复发。
本发明化合物也可用于预防或治疗神经功能紊乱如肌张力障碍、 运动障碍、静坐不能、震颤和痉挛，用于治疗骨髓受损、神经病、偏 头痛、警觉性障碍(vigilance disorders),睡眠障碍(如睡眠结构紊乱、 睡眠呼吸暂停、阻塞性睡眠呼吸暂停、睡眠呼吸暂停综合症)、疼痛障 碍、颅脑外伤。
所述化合物也可用于治疗免疫障碍、心血管障碍(如动脉粥样硬 化、动脉硬化(atherosclerosis)、心绞痛、心律异常和心律不齐、充血 性心力衰竭、冠状动脉疾病、心脏病、高血压，用于预防和治疗左心 室肥厚、心肌梗塞、短暂性脑缺血发作、外周血管病变、脉管系统的 全身炎症、败血症性休克(chock)、中风、脑卒中、脑梗塞、脑缺血、 脑血栓、脑栓塞、脑出血、代谢障碍(如表现为代谢活性降低的病症 或表现为静息能量消耗降低(以总去脂体重的百分比计)的病症、糖尿 病、血脂异常、脂肪肝、痛风、高胆固醇血症、高血脂、高甘油三酯 血症、高尿酸血症、葡萄糖耐量低减、空腹血糖受损、胰岛素抵抗、胰岛素抵抗综合征、代谢综合征、综合征X、肥胖性低通气量综合症
(匹克威克综合征(Pickwickiansyndrome))、 I型糖尿病、II型糖尿病、 低HDL-和/或高LDL-胆固醇水平、低脂联素水平)、生殖障碍和内分 泌障碍(如治疗男性性腺功能减退、治疗不孕症或作为避孕药物(as contraceptive),月经不调/月经病、多嚢性卯巢疾病、女性和男性性功 能障碍和生殖障碍(勃起功能障碍)、GH-缺乏的受试者(GH-deficient subjects)、女性多毛病、正常变异性身材矮小)和与呼吸有关的疾病(如 哞喘和慢性阻塞性肺疾病)和胃肠系统疾病(如胃肠运动功能障碍或肠 动力功能障碍、腹泻、呕吐、恶心、胆嚢疾病、胆结石、肥胖有关的 胃食管反流病、溃疡)。
所述化合物也可用作治疗下述疾病的药物皮肤病、癌症(如结 肠癌、直肠癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌、 胆嚢癌、胆管癌)、颅咽管瘤、帕德维利综合征(Prader-Willi syndrome)、 净争纟内综合^正(Turner syndrome)、弗赫利希综合^正(Frohlich，s syndrome)、 青光眼、感染性疾病、尿路疾病和炎症(如关节炎畸形、发炎、病毒 性脑炎的发炎性后遗症、骨关节炎)和整形疾病(orthopedic disorders)。 所述化合物也可用作治疗(食管)失弛緩症的药物。
另一方面，本发明涉及将本发明所述化合物用作药物。 进一步，本发明涉及本发明化合物在制备药物中的用途，所述药 物用于治疗或预防肥胖症或体重过重(如促进体重减少和维持体重减 少)、预防体重增加(如药物诱导的体重增加或戒烟后的体重增加)，用 于调节食欲和/或过饱、饮食紊乱(如暴食、厌食、贪食症和强迫症)、 成瘾症(对下述物质成瘾药物、烟草、酒精、任何可口的大量营养剂 或非必要食物)，用于治疗精神疾病如精神障碍和/或心情障碍、精神 分裂症和分裂情感障碍、双向情感障碍、焦虑、抗焦虑药导致的抑郁 障碍、抑郁症、狂躁症、强迫症、沖动控制障碍(如抽动-秽语综合症)、 注意力障碍如ADD/ADHD、紧张和神经障碍如痴呆和认知功能障碍 和/或记忆功能障碍(如健忘症、阿尔茨海默氏病、匹克氏痴呆、老年 痴呆、血管性痴呆、轻度认知缺损、年龄相关认知衰退和轻度老年痴 呆)、神经障碍和/或神经变性障碍(如多发性硬化症、雷诺综合症、帕 金森症、亨廷顿舞蹈症和阿尔茨海默氏病)、demyelinisation相关障碍、 神经炎性疾病(如格林-巴利综合症)的药物中的用途。进一 步方面，本发明涉及本发明化合物在制备用于治疗或预防下
述疾病的药物中的用途依赖性和成瘾性障碍或依赖性和成瘾性行为 (如酒精滥用和/或药物滥用、病态赌博、偷窃痺)、药物戒断障碍(如由 下述戒断导致的障碍有感知障碍或无感知障碍的酒精戒断；酒精戒 断性谵妄；苯丙胺戒断；可卡因戒断；尼古丁戒断；阿片类药物戒断； 有感知障碍或无感知障碍的镇定药、催眠药或抗焦虑药物戒断；镇定 药、催眠药或抗焦虑药物戒断性儋妄；及由于其它物质引起戒断症状)、 酒精和/或药物导致的愠怒、焦虑和/或戒断期间发生的睡眠障碍以及 酒精成瘾或/药物成瘾的复发。
进一步方面，本发明涉及本发明化合物在制备治疗或预防下述疾 病的药物中的用途神经功能紊乱如肌张力障碍、运动障碍、静坐不 能、震颤和痉挛、治疗脊髓损伤、神经病、偏头痛、警觉性障碍、睡 眠障碍(如睡眠结构紊乱、睡眠呼吸暂停、阻塞性睡眠呼吸暂停、睡 眠呼吸暂停综合征)、疼痛、卢贞脑外伤。
进一步方面，本发明涉及本发明化合物在制备治疗或预防下述疾 病的药物中的用途免疫障碍、心血管障碍(如动脉粥样硬化、动脉硬 化(atherosclerosis)、心绞痛、心律异常和心律不齐、充血性心力衰竭、 冠状动脉疾病、心脏病、高血压、预防和治疗左心室肥厚、心肌梗塞、 短暂性脑缺血发作、外周血管病变、脉管系统的全身炎症、败血症性 休克、中风、脑卒中、脑梗塞、脑缺血、脑血栓、脑栓塞、脑出血、 代谢障碍(如表现为代谢活性降低的病症或表现为静息能量消耗降低 (以总去脂体重的百分比计)的病症、糖尿病、血脂异常、脂肪肝、痛 风、高胆固醇血症、高血脂、高甘油三酯血症、高尿酸血症、葡萄糖 耐量低减、空腹血糖受损、胰岛素抵抗、胰岛素抵抗综合征、代谢综 合征、综合征X、肥胖性低通气量综合症(匹克威克综合征)、I型糖 尿病、II型糖尿病、低HDL-和/或高LDL-胆固醇水平、低脂联素水 平)、生殖障碍和内分泌障碍(如治疗男性性腺功能减退、治疗不孕症 或作为避孕药、月经不调/月经病、多嚢性卵巢疾病、女性和男性性功 能障碍和生殖障碍(勃起功能障碍)、GH-缺乏的受试者、女性多毛病、 正常变异性身材矮小)以及与呼吸有关的疾病(如哮喘和慢性阻塞性 肺疾病)和胃肠系统疾病(如胃肠运动功能障碍或肠动力功能障碍、腹 泻、呕吐、恶心、胆嚢疾病、胆结石、肥胖有关的胃食管反流病、溃疡)。
进一步方面，本发明涉及本发明化合物在制备治疗或预防下述疾 病的药物中的用途皮肤病、癌症(如结肠癌、直肠癌、前列^^癌、 乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌、胆囊癌、胆管癌)、颅咽管瘤、 帕德维利综合征、特纳综合征、弗赫利希综合征、青光眼、感染性疾 病、尿路疾病和炎症(如关节炎畸形、发炎、病毒性脑炎的发炎性后 遗症、骨关节炎)和整形疾病。
进一步方面，本发明涉及一种方法，包括向需要其的患者给药药 理学有效量的本发明化合物用于预防或治疗肥胖症或体重过重(如促 进体重减少和维持体重减少)、预防体重增加(如药物诱导的体重增加 或戒烟后的体重增加)，及用于调节食欲和/或过饱、饮食紊乱(如暴食、
厌食、贪食症和强迫症)、成瘾症(对下述物质成瘾药物、烟草、酒 精、任何可口的大量营养剂或非必要食物)，用于治疗精神疾病如精神 障碍和/或心情障碍、精神分裂症和分裂情感障碍、双向情感障碍、焦 虑、抗焦虑药导致的抑郁障碍、抑郁症、狂躁症、强迫症、冲动控制 障碍(如抽动-秽语综合症)、注意力障碍如ADD/ADHD、紧张和神经 障碍如痴呆和认知功能障碍和/或记忆功能障碍(如健忘症、阿尔茨海 默氏病、匹克氏痴呆、老年痴呆、血管性痴呆、轻度认知缺损、年龄 相关认知衰退和轻度老年痴呆)、神经障碍和/或神经变性障碍(如多发 性硬化症、雷诺综合症、帕金森症、亨廷顿舞蹈症和阿尔茨海默氏病)、 demyelinisation相关障碍、神经炎性疾病(如格林-巴利综合症)
进一步方面，本发明涉及一种方法，包括向有需要的患者给药药 理学有效量的本发明化合物用于预防或治疗下述疾病依赖性和成瘾 性障碍和行为(如酒精滥用和/或药物滥用、病态赌博、偷窃癖)、药物
戒断障碍(如由下述戒断导致的障碍有感知障碍或无感知障碍的酒精 戒断；酒精戒断性儋妄；苯丙胺戒断；可卡因戒断；尼古丁戒断；阿 片类药物戒断；有感知障碍或无感知障碍的镇定药、催眠药或抗焦虑 药物戒断；镇定药、催眠药或抗焦虑药物戒断性儋妄及由于其它物质 引起戒断症状)、酒精和/或药物导致的慄怒、焦虑和/或戒断期间发生 的睡眠障碍以及酒精成瘾或/药物成瘾的复发
进一步方面，本发明涉及一种方法，包括向有需要的患者给药药 理学有效量的本发明化合物用于预防或治疗下述疾病神经功能紊乱如肌张力障碍、运动障碍、静坐不能、震颤和痉挛、治疗脊髓损伤、 神经病、偏头痛、警觉性障碍、睡眠障碍(如睡眠结构紊乱、睡眠呼 吸暂停、阻塞性睡眠呼吸暂停、睡眠呼吸暂停综合征)、疼痛、颅脑外伤。
进一步方面，本发明涉及一种方法，包括向有需要的患者给药药
理学有效量的本发明化合物用于预防或治疗下述疾病免疫障碍、心 血管障碍(如动脉粥样硬化、动脉硬化(atherosclerosis)、心绞痛、心律 异常和心律不齐、充血性心力衰竭、冠状动脉疾病、心脏病、高血压、 左心室肥厚、心肌梗塞、短暂性脑缺血发作、外周血管病变、脉管系 统的全身炎症、败血症性休克、中风、脑卒中、脑梗塞、脑缺血、脑 血栓、脑栓塞、脑出血、代谢障碍(如表现为代谢活性降低的病症或 表现为静息能量消耗降低(以总去脂体重的百分比计)的病症、糖尿病、 血脂异常、脂肪肝、痛风、高胆固醇血症、高血脂、高甘油三酯血症、 高尿酸血症、葡萄糖耐量低减、空腹血糖受损、胰岛素抵抗、胰岛素 抵抗综合征、代谢综合征、综合征X、肥胖性低通气量综合症(匹克 威克综合征)、I型糖尿病、II型糖尿病、低HDL-和/或高LDL-胆固 醇水平、低脂联素水平)、生殖障碍和内分泌障碍(如治疗男性性腺功 能减退、治疗不孕症或作为避孕药、月经不调/月经病、多嚢性卵巢疾 病、女性和男性性功能障碍和生殖障碍(勃起功能障碍)、GH-缺乏的 受试者、女性多毛病、正常变异性身材矮小)与呼吸有关的疾病(如哮 喘和慢性阻塞性肺疾病)和胃肠系统疾病(如胃肠运动功能障碍或肠 动力功能障碍、腹泻、呕吐、恶心、胆嚢疾病、胆结石、肥胖有关的 胃食管反流病、溃疡)。
进一步方面，本发明涉及一种方法，包括向有需要的患者给药药 理学有效量的本发明化合物用于预防或治疗下述疾病皮肤病、癌症 (如结肠癌、直肠癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈 癌、胆嚢癌、胆管癌)、颅咽管瘤、帕德维利综合征、特纳综合征、弗 赫利希综合征、青光眼、感染性疾病、尿路疾病和炎症(如关节炎畸 形、发炎、病毒性脑炎的发炎性后遗症、骨关节炎)和整形疾病。
本发明化合物特别适用于治疗肥胖症或体重过重(如促进体重减 少和维持体重减少)，预防或逆转体重增加(如反弹、药物诱导的体重 增加或戒烟后的体重增加)，用于调节食欲和/或过饱、饮食紊乱(如暴食、厌食、贪食症和强迫症)、成瘾症(对下述物质成瘾药物、烟草、
酒精、任何可口的大量营养剂或非必要食物)
本发明化合物可用于治疗肥胖、精神疾病如精神障碍、精神分裂 症、双向情感障碍、焦虑、抗焦虑药导致的抑郁障碍、抑郁症、认知
功能障碍、记忆功能障碍、强迫症厌食、贪食症、注意力障碍如ADHD、 癫痫和相关病症，和神经障碍如痴呆、神经障碍(如多发性硬化症)、 雷诺综合症、帕金森症、亨廷顿舞蹈症和阿尔茨海默氏病。所述化合 物也可用于治疗免疫障碍、心血管障碍、生殖障碍和内分泌障碍、感 染性休克、与呼吸有关的疾病和胃肠系统疾病(如腹泻)。本发明化 合物也可用作药物治疗过度滥用、成瘾和/或复发适应症，如治疗药物 (因尼古丁、酒精、可卡、阿片类，等)依赖和/或治疗药物(尼古丁、 酒精、可卡因、阿片类，等)戒断症状。所述化合物也可消除戒烟后 通常会发生的体重增加。
进一步方面，本发明涉及本发明化合物在制备用于治疗或预防下 述疾病的药物中的用途肥胖、精神疾病如精神障碍、精神分裂症、 双向情感障碍、焦虑、抗焦虑药导致的抑郁障碍、抑郁症、认知功能 障碍、记忆功能障碍、强迫症、厌食、贪食症、注意力障碍如ADHD、 癫痫和相关病症、神经障碍如痴呆、神经障碍(如多发性硬化症)、帕 金森症、亨廷顿舞蹈症和阿尔茨海默氏病、免疫障碍、心血管障碍、 生殖障碍和内分泌障碍、感染性休克、与呼吸有关的疾病和胃肠系统 疾病(如腹泻)、过度滥用、成瘾和/或复发适应症、如治疗药物(尼古 丁、酒精、可卡因、阿片类，等)依赖和/或治疗药物(尼古丁、酒精、 可卡因、阿片类，等)戒断症状。
进一步，本发明涉及治疗如下疾病的方法肥胖、精神疾病如 精神障碍如精神分裂症和双向情感障碍、焦虑、抗焦虑药导致的抑郁 障碍、抑郁症、认知功能障碍、记忆功能障碍、强迫症、厌食、贪食 症、注意力障碍如ADHD、 癫痫和相关病症、神经障碍如痴呆、神 经障碍(如多发性硬化症)、帕金森症、亨廷顿舞蹈症和阿尔茨海默氏 病、免疫障碍、心血管障碍、生殖障碍和内分泌障碍、感染性休克、 与呼吸有关的疾病和胃肠系统疾病(如腹渴)、以及过度滥用、成瘾和 /或复发适应症、如治疗药物(尼古丁、酒精、可卡因、阿片类，等)依
12赖和/或治疗药物(尼古丁、酒精、可卡因、阿片类，等)戒断症状， 所述方法包括向有需要的患者给药药理学有效量的本发明化合物。
本发明化合特别适用于治疗肥胖，如通过降低食欲和减少体重、 维持体重减少和防止反弹。
本发明化合物也可用于预防或逆转药物诱导的体重增加，如由抗 精神病药物(安定药)治疗引起的体重增加。本发明化合物也可用于预 防或逆转与戒烟有关的体重增加。
本发明化合物适用于治疗青少年或成年患者患有的上述适应症。
本发明化合物也适用于调节骨量和骨量丟失，从而用于治疗骨质 疏松症和其它骨科疾病。
本发明化合物也可用于治疗肝病，例如肝纤维化、酒精性肝硬化、 慢性病毒性肝炎、非酒精性脂肪肝炎或肝癌。
联合治疗
本发明化合物可与其它治疗药剂联合，所述其它药剂可用于治疗 肥胖，例如其它抗肥胖药物，这些药物影响能量消耗、糖酵解、糖异
生、糖原分解(glucogenolysis)、脂肪分解、脂肪生成、脂肪吸收、脂 肪储存、脂肪排泄(fat excretion)、饥饿和/或过饱和/或成瘾机制、食欲 /动机、食物摄取或G-I运动。
本发明化合物可进一步与其它治疗药剂联用，所述其它治疗药剂 用于治疗与肥胖有关的障碍，如高血压、高脂血症、血脂异常 (dyslipidaemias)、糖尿病、睡眠呼吸暂停、哮喘、心脏病、动脉粥样 硬化、大血管和;徵血管疾病、脂肪肝、癌症、关节疾病和胆嚢癌。例 如，本发明化合物可用于与其它治疗药剂联用，所述其它治疗药剂降 低血压或减小LDL:HDL比率，或者使LDL-胆固醇的循环水平降低 的药剂。在患有糖尿病的患者中，本发明化合物也可与用于治疗与微 血管病变有关的并发症的药剂联合。
本发明化合物也可用于与其它治疗剂一起使用，所述其它治疗剂 用于治疗肥胖和其相关并发症、代谢综合征和2型糖尿病、这些包括 双胍类药物、胰岛素(合成胰岛素类似物)和口服抗高血糖药物(分为 餐时血糖调节剂和a-葡萄糖苷酶抑制剂)。
本发明另一方面，本发明化合物可与PPAR调节剂联合给药。PPAR调节剂包括但不限于PPAR a和/或Y激动剂、或其药物可接 收的盐、溶剂化物，此类盐的溶剂化物或前药。合适的PPARa和/或 Y激动剂或其药物可接收的盐、溶剂化物，所述盐的溶剂化物或前药 是本领域公知的。
此外，本发明化合物也可用于与磺酰脲类联合使用。本发明也包 括本发明化合物与降胆固醇药的联合使用。所述降胆固醇药在本申请 中包括但不限于HMG-CoA还原酶抑制剂即(3-羟基-3-曱基戊二酰辅 酶A还原酶)。合适地，所述HMG-CoA还原酶抑制剂为他汀类药物。
在本申请中，术语"降胆固醇药"也包括对HMG-CoA还原酶抑 制剂的化学改性产物，例如酯、前药和代谢物，而无论所述改性产物 是有活性的还是无活性的。
本发明也包括本发明化合物与回肠胆汁酸转运系统抑制剂(IBAT 抑制剂)的联合使用。本发明也包括本发明化合物与胆汁酸结合树脂的 联合使用。
本发明也包括本发明化合物与胆汁酸螯合剂的联合使用，所述胆 汁酸螯合剂为如考来替泊(colestipol)或考来烯胺(cholestyramine)或 cholestagel。
本发明另 一 方面涉及联合治疗，包括将任选地与药学可接受的稀 释剂或载体结合的、有效量的本发明化合物给药至需要所述治疗的温 血动物如人，并且同时、相继或分开给药一种或多种选自下述的、任 选地与药学可接受的稀释剂或载体结合的药剂或其药学可接受的盐、 溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前药
CETP (月fi固醇酯转运蛋白)抑制剂；
胆固醇吸收拮抗剂；
MTP (微粒体转运蛋白)抑制剂；
烟酸衍生物，包括緩释和组合产物(combination product); 植物固醇化合物(phytosterol compound); 普罗布考(probucol);
抗凝固剂； co-3脂肪酸；
其它抗肥胖化合物，例如西布曲明(sibutramine)、苯丁胺 (phentermine)、 奥利司4也(orlistat)、 安非4也酮(bupropion)、麻黄石威
14(ephedrine)、 甲4犬&泉素(thyroxine);
抗高血压化合物如血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张 素II受体拮抗剂、肾上腺素能阻断剂(adrenergicblocker)、 a肾上腺素 能阻断剂、卩肾上腺素能阻断剂、混合的a/p肾上腺素能阻断剂、肾 上腺素能刺激剂、钙通道阻断剂、AT-1阻断剂、盐尿剂(saluretic)、 利尿剂或血管扩张剂；
黑色素聚集激素(MCH)调节剂；
NPY受体调节剂；
进食因子受体调节剂(orexin receptor modulator);
磷酸肌醇依赖性蛋白激酶(PDK)调节剂；或
核受体调节剂，所述核受体为如LXR、 FXR、 RXR、 GR、 ERRa， P, PPARa, (3, y和RORa;
单胺4专递-调节齐'J (monoamine transmission-modulating agent), ^口选 择性5-羟色胺再吸收抑制剂(SSRI)、去甲肾上腺素再吸收抑制剂 (NARI)、去曱肾上腺素-5-羟色胺再吸收抑制剂(SNRI)、单胺氧化酶 抑制剂(MAOI)、三环类抗抑郁药物(TCA)、去曱肾上腺素和特异性 5羟色胺能抗抑郁药(NaSSA);
抗精神病药如奥氮平和氯氮平；
5-羟色胺受体调节剂；
瘦素(leptin)/瘦素受体调节剂；
人生长激素释放多肽(ghrelin)/人生长激素释放多肽受体调节剂； DPP-IV抑制剂。
本发明进一步提供包括将有效量的本发明化合物任选地与药学 可接受的稀释剂或载体一起进行给药的联合治疗，并且同时、相继或 分开地给予极低热量饮食(VLCD)或低热量饮食(LCD)。
因此，本发明另 一特征是提供一种在需要治疗肥胖症及其相关并 发症的治疗温血动物如人中治疗所述疾病的方法，所述方法包括向所 述动物给药有效量的本发明化合物，并同时、相继或分开给药有效量 的、在联合治疗一节中描述的其它类化合物之一或其药学可接受的 盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前药。
因此，本发明另一特征为提供一种在需要治疗高脂血症的温血 动物如人中治疗所述疾病的方法，所述方法包括向所述动物给药有效量的本发明化合物，并同时、相继或分开给药有效量的、在联合治疗 一节中描述的其它类化合物之一或其药学可接受的盐、溶剂化物、所 述盐的溶剂化物或前药。
本发明另 一方面提供一种药物组合物，所述组合物包括本发明化 合物和在联合治疗一节中描述的其它类化合物之一或其药学可接受 的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前药，并结合药学可接受的稀 释剂或载体。
本发明另 一 方面提供 一 种试剂盒，所述试剂盒包括本发明化合物 和在联合治疗一节中描述的其它类化合物之一或其药学可接受的盐、 溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前药。
本发明另一方面提供一种试剂盒，所述试剂盒包括
a) 第一单位剂型的本发明化合物；
b) 第二单位剂型的、在联合治疗 一 节中描述的其它类化合物之一 或其药学可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前药；和
c) 用于容纳所述第一剂型和所述第二剂型的容器装置。 另一方面，本发明提供一种试剂盒，所述试剂盒包括
a) 第 一单位剂型的本发明化合物连同药学可接受的稀释剂或载
体；
b) 第二单位剂型的、在联合治疗一节中描述的其它类化合物之一 或其药学可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前药；和
c) 用于容纳所述第一剂型和所述第二剂型的容器装置。
本发明另 一特征为提供本发明化合物和在联合治疗 一节中描述 的其它类化合物之一或其药学可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂 化物或前药在制备用于治疗温血动物如人患有的肥胖症和其相关并 发症的药物中的用途。
本发明另 一 特征为提供本发明化合物和在联合治疗 一 节中描述 的其它类化合物之一或其药学可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂 化物或前药在制备用于治疗温血动物如人患有的高脂血症的药物中 的用途。
本发明另一特征为提供一种联合治疗，包括将有效量的本发明 化合物任选连同药学可接受的稀释剂或载体，与有效量的在联合治疗 一节中描述的其它类化合物之一或其药学可接受的盐、溶剂化物、所述盐的溶剂化物或前药任选连同药学可接受的稀释剂或载体同时、相 继或分开给药至需要所述治疗的温血动物如人。
进一 步，本发明化合物也可与适用于治疗和肥胖有关的障碍或病 症(如II型糖尿病，代谢综合征，血脂异常，葡萄糖耐量低减，高血压， 冠心病，非酒精性脂肪肝、骨关节炎和某些癌症)和精神病症
(psychiatric condition)和神经病症(neurological condition)的治疗剂联合。
应当理解的是，对于肥胖和体重过重有医学上认可的定义。患者 可以通过例如测量体重指数(BMI)确认是否肥胖或体重过重，所述指 数是用体重(以千克为单位)除以身高(以米为单位)的平方，并将所得 结果与所述定义比较。
因为本发明化合物可用于引起戒烟、预防戒烟后体重增加、治疗 尼古丁戒断和预防尼古丁依赖，所以所述化合物可以与其它已知具有 一个或多个上述效果的化合物联用，所述其它化合物为如尼古丁、尼 古丁激动剂或部分激动剂、单胺氧化酶抑制剂或抗抑郁药如安非他酮 (bupropion)、 多塞平(doxepine)、 去曱替林(nortriptyline)或抗焦虑药 (anxiolytic)如丁螺环酮(buspirone)或可乐定(clonidine)。
药理学活性
本发明化合物在对抗CB1基因受体产物方面是有活性的。本发明 化合物对中枢大麻素受体的亲和力可通过下述方法得到证明在 Devane等人，Molecular Pharmacology, 1988, 34,605中描述的方法或 在WO01/70700或EP 656354中描述的方法。可选择地，所述测定可 如下进行。
将用CB1基因稳定转染的细胞的10(ig细胞膜悬浮在下述物质的混 合物中200iul的100mM NaCl、 5mM MgCl2、 lmM EDTA、 50mM HEPES (pH 7.4)、 lmM DTT、 0.1% BSA和100pM GDP。向其中加入 EC80浓度的激动剂(CP55940)、需要浓度的测试化合物和0.1 |iCi [35S]-GTPyS。使反应在30。c进行45分钟。然后将样品用细胞收集器 转移到GF/B过滤器上，并用緩沖液(50mM Tris (pH 7.4), 5mM MgCl2, 50mMNaCl)洗涤。然后用scintilant覆盖过滤器并计数在过滤器上保 留的[35s]-GTPyS的量。在所有配体不存在的情况下检测活性(最小活性)，或在EC80浓度 的CP55940存在下检测活性(最大活性)。将这些活性分别设定为0%和 100%活性。对于各种浓度的新型配体，将活性计算为占最大活性的百 分比，并绘图。将数值代入如下等式y=A+((B-A)/l+((C/x) 测定的IC50值为在使用条件下对GTPyS结合抑制的最大浓度的半值浓 度。
本发明化合物对CB1受体是有活性的(IC5(X1微摩尔)。例如，实 施例l化合物的IC50为2.3nM。
本发明化合物被认为是选择性CB1拮抗剂或反向激动剂。目前 已知的、宣称具有CB1拮抗剂/反向激动剂性质的化合物在效力、选 择性和副反应强度方面存在的问题限制了这些化合物的临床使用。在 这方面，对本发明化合物在胃肠功能模型和/或心血管功能模型中的临 床前评价表明本发明化合物与代表性参考CB1拮抗剂/反向激动剂相 比具有突出的优点。
本发明化合物与代表性参考CB1拮抗剂/反向激动剂相比在以下 方法具有额外益处物理性质、效力、选择性、生物利用度、血浆半 衰期、血脑透过、血浆蛋白结合(例如具有较高的药物游离部分)或可 溶性。本发明化合物治疗肥胖和相关病症的用途通过其使不限饮食 (cafeteria diet)诱导的肥胖小鼠的体重降低得到证实。使雌性C57B1/6J 小鼠不限制进食(软巧克力/可可型点心、巧克力、全脂奶酪和牛轧糖) 并摄入标准实验室祠料，喂食8 -10周。然后全身'性给予观'J试化合物(静 脉给药(iv)、腹腔注射(ip)、皮下给药(sc)或口服给药(po))，每天1次， 最少5天，每天都监测小鼠的体重。同时，通过在研究开始和结束时 DEXA图像对肥胖进行评价。还提取血液样品以分析与肥胖相关的血 浆标记物的变化。
实施例
简写
AcOH 乙酸
AIBN 2，2，-偶氮二异丁腈
BOP 苯并三氮唑-l-基氧基三(二曱基氨基)磷锚六氟磷酸酯
18DCM二氯曱烷
DMF二曱基曱酰胺
DEA二乙胺
DEAD偶氮二曱酸二乙酯
DIEATV，AA-二异丙基乙胺
DMAP4-二曱氨基吡啶
DMF7V, V-二曱基曱酰胺
EtOAc乙酸乙酯
Li固DS六曱基硅胺锂
MeOH曱醇
rt或RT室温
TEA三乙胺
THF四氢呋喃
TIX薄层色语法
t三重峰
s单峰
d双峰
q四重峰
qvint五重峰
m多重峰
br宽峰
bs宽单峰
dm双重多峰(doublet of multiplet)
bt宽三重峰
dd双重双峰(doublet of doublet)
通用实验程序
质谱是通过Micromass ZQ单四极或Micromass LCZ单四极质谱 仪测量的，所述两个仪器均装备了气动辅助的电喷雾接口 (LC-MS)。 丄H NMR测定是在Varian Mercury 300或Varian Inova 500核磁共振镨 仪进行的，&频率分别为300MHz和500MHz。化学位移的单位为 ppm，以CDCl3为内标。除非给出相反说明，CDCl3用作NMR溶剂。纯化过程是在半制备型HPLC(高效液相色镨)上进行的，其带有质量
触发的馏分收集器、装有19x100mm C8柱的Shimadzu QP 8000单四 极质语仪。除非特别说明，所用的流动相为乙腈和緩沖液(0.1M乙酸 铵乙腈=95:5)。
为了分离异构体，使用KromasilCNE9344 (250 x 20 mmi.d.)柱。 使用庚烷乙酸乙酯:DEA:95:5:0.1作为流动相(1 ml/min)。使用UV-探测器。30 nm)监测馏分收集。
实施例1
(-)3，3，3-三氟-丙烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯-苯基)-5-(2-羟基-环己基氨基 甲酰基)-4-羟曱基-2H-吡唑-3-基]苯基酯
步骤A 1-(2,4-二氯苯基)-5-(4-曱氧基苯基)-1-甲基-1//-吡唑-3-羧酸乙
酯
在_78 。C将4-曱氧基苯基.乙基酮(32.84 g, 0.20 mol)的乙醚(200
ml)溶液加磁力搅拌的双(三曱基曱硅烷基)氨基化锂(200 ml,己烷中
1M溶液，0.2 mol)的乙醚(600 ml)溶液中。将所得溶液在该温度再搅
拌45分钟后，向其中加入草酸二乙酯(34.5 g, 0.235 mol),将反应混
合物在室温搅拌过夜。通过过滤收集沉淀物，用乙醚洗涤，并干燥得
到30.81 g(57。/。)锂盐，为浅黄色固体。向磁力搅拌下的该锂盐(30.81,
0.11 mol)的450 ml乙醇溶液中加入2,4-二氯苯肼盐酸盐(46.9 g， 0.22
mol)，并将所得混合物在室温搅拌过夜。将沉淀物过滤，干燥，溶解
于乙酸中，并在回流下煮沸过夜。加入水-水，将产物用EtOAc (x3)
萃取。合并的有机萃取物用水洗涤，干燥(Na2S04)，过滤并浓缩。经
快速色谱法(庚烷EtOAc梯度)得到19.4 g(24。/。)标题化合物。
步骤B 1-(2，4-二氯-苯基)-5-(4-羟基苯基)-4-曱基-1//-吡唑-3-羧酸。向
1-(2,4-二氯-苯基)-5-(4-曱氧基苯基)-4-曱基-7//-吡唑-3-羧酸(3.34 g,
8.85 mmol)的乙酸溶液中逐滴加入48% HBr (水溶液)(8.5 ml)，将反应
混合物回流过夜。在将反应混合物冷却至室温后，将其倾倒于水-水上，
用EtOAc(x3)萃取。合并的有机萃取物用水、NaHC03(水溶液)和盐水
洗涤。干燥(Na2S04),过滤并浓缩后得3.00g(93。/。)标题化合物，为无
色固体。步骤C l-(2，4-二氯苯基)-5-(4-羟基苯基)-4-曱基-lif-吡唑-3-羧酸曱酯
将1-(2,4-二氯苯基)-5-(4-羟基苯基)-4-曱基-1//-吡唑-3-羧酸(0.36 g, 1.00mmol)在HC1曱醇(10ml)中的1.25 MHC1中的溶液回流1.5小 时。冷却至室温后，加入水并用EtOAc(x3)萃耳又产物。合并的有机萃 取物用水洗涤，干燥(Na2S04),过滤并浓缩。经快速色谱法(庚烷EtOAc 70: 30-50: 50)得0.32 g (85%)的标题化合物，为无色固体。 步骤D 5-[4-(叔丁基二曱基-硅烷氧基(silanyloxy))苯基]-l-(2,4-二氯-苯 基)_4-曱基-///-吡唑-3-羧酸曱酯
向1-(2，4-二氯苯基)-5-(4-羟基苯基)-4-曱基-///-吡唑-3-羧酸曱酯 (2.69 g, 7.13 mmol)的DMF (50 ml)溶液中加入咪唑(0.98 g, 14.3 mmol),然后加入叔丁基二氯二曱基硅烷(2.15 g, 14.3 mmol)。将反应 混合物在室温搅拌过夜，用水稀释并用乙醚(x2)萃取。合并的有机萃 取物用水洗涤，干燥(Na2S04)，过滤并浓缩。用快速色谱法纯化(庚烷 EtOAc梯度)得到2.50g(7"/o)标题化合物，为无色固体。 步骤E 4-溴曱基-5-[4-(叔丁基-二曱基-硅烷氧基)-苯基]-l-(2,4-二氯-苯 基)-1//-吡唑-3-羧酸曱酯
向5-[4-(叔丁基-二甲基硅烷氧基)-苯基]-1-(2,4-二氯-苯基)-4-曱基 -7//-吡唑-3-羧酸曱酯(3.70 g， 7.53 mmol)的1，2-二氯乙烷(120 ml)溶液 中加入N-溴代琥珀酰亚胺(1.51 g, 8.48 mmol)和催化量的AIBN。将反 应混合物在回流下加热一小时，冷却至室温，加入水并用DCM (x2) 萃取产物。合并的有机萃取物干燥(Na2S04),过滤并浓缩。色谱法(庚 烷EtOAc梯度)得标题化合物4.15 g(96%),为无色固体。 步骤F 1-(2,4-二氯苯基)-4-羟曱基-5-(4-羟苯基)-1//-吡唑-3-羧酸曱酯
向4-溴曱基-5-[4-(叔丁基二曱基硅烷氧基)苯基]-l-(2,4-二氯苯 基)-1//-吡唑-3-羧酸曱酯(4.15 g, 7.27 mmol)的丙酮水(40:40 ml)的悬 浮液中加入硝酸《艮(4.32 g, 25.4 mmol),将反应混合物在60 。C搅拌过 夜，冷却至室温，过滤并加入水，然后用DCM (x2)萃耳又。合并的有 机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2S04)，过滤并浓缩，经快速色谱法(庚 烷EtOAc 50: 50)后得标题化合物2.47 g (87%)，为无色固体。 步骤G l-(2,4-二氯苯基)-4-羟曱基-5-(4-(3,3,3-三氟丙烷-l-磺酰氧基) 苯基)-1//-吡唑-3-羧酸曱酯
在0。C将三乙胺(0.42 ml, 3.00 mmol)加到l-(2,4-二氯苯基)-4-羟曱基-5-(4-羟基苯基)-1//-吡唑-3-羧酸甲酯(980 mg， 2.50 mmol)的二氯曱 烷(10ml)溶液中，然后加入3,3,3-三氟丙烷磺酰氯(589 mg, 3.00 mmol) 的二氯曱烷(10ml)溶液。将反应混合物在0。C搅拌2小时，倾倒于水 中，用二氯曱烷(x3)萃取，合并的有机萃取物干燥(Na2S04)，过滤并 浓缩。经快速色语法(庚烷EtOAc 70: 30 -50: 50)得产物0.77 g (56%)， 为无色固体。
步骤H l-(2,4-二氯苯基)-4-羟甲基-5-(4-(3,3，3-三氟-丙烷-l-磺酰氧基) 苯基)-l/7-吡唑-3-羧酸
在0。C将氩氧化锂(0.23 g， 5.60 mmol)的水(10 ml)溶液加到1-(2,4-二氯苯基)-4-羟曱基-5-(4-(3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰氧基)苯基)-1//-吡唑 -3-羧酸曱酯(0.77g， 1.39mmol)的MeOH: THF (10 ml: 10ml)溶液中。 将反应混合物在该温度搅拌1.5小时，用1MHCl酸化至pH值为3， 并用EtOAc (x3)萃取产物。合并的有机萃取物用水洗涤，干燥 (Na2S04)，过滤并浓缩。经快速色谱法(庚烷EtOAc 50: 50)得标题化 合物0.70g(93%),为无色固体。
步骤I 3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-5-(2-羟基-环己基氨 基曱酰基)-4-羟甲基-2//-吡唑-3-基]苯基酯
向1-(2,4-二氯苯基)-4-羟甲基-5-(4-(3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰氧基)苯 基)-1//-吡唑-3-羧酸(0.70 g， 1.30 mmol)的二氯甲烷(90 ml)悬浮液中加 入顺-2-氨基环己醇盐酸盐(200 mg, 1.32mmo1)，然后加入三乙胺(0.37 ml, 2.63 mmol)和BOP(708 mg, 1.60 mmol)。将反应混合物在室温搅拌 过夜，倾倒于冰-水中，并用EtOAc(x3)萃取。合并的有机萃取物干燥 (Na2S04)，过滤并浓缩。快速色谱法(庚烷EtOAc 50: 50 _ EtOAc)和 CH2C12: MeOH99:l-95:5)得标题化合物200 mg(24%)，为无色固体。
HPLC: 89%。 MS: 658 (M+Na)。 步骤J对来自实施例1、步骤I的(+/-)3,3,3-三氟-丙烷-1-磺酸 4-[2-(2,4-二氯-苯基)-5-(2-羟基-环己基氨基曱酰基)-4-羟甲基-2//-吡唑 -3-基]-苯基酯(1.10 g, 1,73 mmol)进行手性色谱分离(Chiralpak AD,庚 烷/乙醇=70/30),得到(-)3,3,3-三氟-丙烷-l-磺酸4-[2-(2,4隱二氯-苯 基)-5-(2-羟基-环己基氨基曱酰基)-4-羟曱基-2//-吡唑-3-基]苯基酯(553 mg， 50.3%， 98.8 % ee),为固体。 ["]20°=-12.3 (c 1.0,氯仿)。
22力-NMR (400 MHz, CDC13) 7.39-7.32 (2H， m)， 7.28-7.12 (6H, m), 5.16 (1H， t), 4.54 (2H, d), 4.11-3.97 (2H, m), 3.45-3.38 (2H, m)， 2.78-2.65 (2H m), 1.88-1.83 (1H, m)， 1.78-1.31 (8H, m)。
HRMS:对[(:261126(^2 ^3063+11]+计算值636.095。实测值636.094。
权利要求
1. (-)-3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-(2-羟基环己基氨基甲酰基)-4-羟甲基-2H-吡唑-3-基]苯基酯。
2. 权利要求l所述的化合物，用作药物。
3. —种药物制剂，其包含权利要求1所述的化合物和药学上可接 受的助剂、稀释剂或载体。
4. 权利要求1所述的化合物在制备用于治疗或预防下述疾病的 药物中的用途肥胖症、精神疾病如精神障碍、精神分裂症和双向情 感障碍、焦虑、抗焦虑药导致的抑郁障碍、抑郁症、认知功能障碍、 记忆功能障碍、强迫症、厌食、贪食症、注意力障碍、癫痫和相关病 症、以及神经障碍如痴呆、神经障碍、帕金森症、亨廷顿舞蹈症和阿 尔茨海默氏病、免疫障碍、心血管障碍、生殖障碍和内分泌障碍、感 染性休克、与呼吸有关的疾病和胃肠系统疾病、和过度滥用、成瘾 和/或复发适应症。
5. —种治疗如下疾病的方法，包括将药理学有效量的权利要求1 所述的化合物给药至有需要的患者，所述疾病为肥胖症、精神病学 障碍、精神障碍、精神分裂症和双向情感障碍、焦虑、抗焦虑药导致 的抑郁障碍、抑郁症、认知功能障碍、记忆功能障碍、强迫症、厌食、 贪食症、注意力障碍、癫痫和相关病症、神经疾病、神经障碍、帕金 森症、亨廷顿舞蹈症和阿尔茨海默氏病、免疫障碍、心血管障碍、生 殖障碍和内分泌障碍、感染性休克、与呼吸有关的疾病和胃肠系统疾 病、以及过度滥用、成瘾和/或复发适应症。
6. 权利要求1所述的化合物，用于治疗肥胖症。
7. —种用于制备权利要求1所述化合物的方法，包括通过手性色 谱法分离外消旋3，3,3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-5-(2-羟基-环己基氨基曱酰基)-4-羟曱基-2H-吡唑-3-基]苯基酯。
全文摘要
本发明涉及1，5-二苯基吡唑化合物及其在治疗肥胖症、精神障碍和神经障碍中的用途，及涉及针对所述化合物治疗用途的方法和涉及含有所述化合物的药物组合物。
文档编号C07D231/14GK101472897SQ200780022999
公开日2009年7月1日 申请日期2007年6月18日 优先权日2006年6月20日
发明者程磊峰 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司