专利名称：2-c-乙酰甲基-2-脱氧-葡萄糖苷类化合物的制备方法
技术领域：
本发明属于有机化学和药物化学领域，具体涉及2-C-乙酰甲基-2-脱氧-葡萄糖苷类化合 物的制备方法。
背景技术：
在有机合成和药物合成中，垸基取代的糖类化合物是一类重要的中间体，在活性天 然产物和活性寡糖的合成中显得尤为重要。如Eduardo Fernandez-Megia, Steven V. Ley等 在Altohyrtin A的片段合成中(5)77^"， 1998， 991-994)以l， 2-环丙烷葡萄糖衍生物为原 料制备了 甲基-2-脱氧-3， 4， 6-^三苄基-D-吡喃葡萄糖苷类化合物这一关键中间体； Danishefsky等在合成细胞毒试剂印othilone A和B的过程中(/ j瓜C力e瓜5bc 1997， 779， 10073-10092)也采用了 2-二甲基取代糖苷作为关键中间体。根据文献报道，2-C-垸 基取代的D-吡喃葡萄糖苷类化合物的制备方法有很多，如
(1) (a)力〃r朋7 of t/ e力膨r/c朋C力柳ics7 5bci"/ 1983， 7ft5"， 6882-6889; (b) /(9"/v sJ of咖血arz'， C7 ,W 5bw."y 1986，風2094—2096。
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上述方法均用了对环境污染较大的汞盐作催化剂，不适宜进行大规模生产。 (2) (a) 5y"Je". 1997， 763-764;(b) CarZw/y^rate Zette/^ 1998, ， 117_119(
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(c) Or,j'c Ze"ers 2004， & 1777-1779。BriO'
"]^"C02Et MIS, MeOJ Bncr^ nO、、、^f^^H (75%》* BnO、'
该方法缺点是成本高，只能适用简单醇。 (3) 7e^rU， Ze"ers 1996, 7， 2533_2536c
AcO'
Ac6
002日30% HBr (AcOH) Ac(T^j^O丫Br (38%)
AcO、
C02B
该方法产率低，酸催化剂(30°/。 HBr/AcOH)腐蚀性强。 (4) /扁s"ia ^W麵7扁A 7f/r^5^。"67 1981， 50_56
-0、m —— 、 力'
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戶2暨UAIH4TBS0
Ph3P, D, Ar000H TOSO
《猶,
OCOAr
该方法成本较高。
(5) (a) /。"潔J o/t/ e*ari， 6y 歷'caJ 5bci"yl998，线12137-12138; (b) /,朋J of zr力e血er!'c朋6y ,'cW 5bciety 2000， 7忍9575-9583。
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过渡金属复合物价格贵，易对环境造成污染，处理不便。
上述几种合成方法均无法满足单糖间的直接连接，只适用于环丙烷糖衍生物与简单醇等 的糖苷化反应。
发明内容
本发明的目的是为了解决2-f垸基取代的吡喃葡萄糖苷类化合物的制备方法中存在的成 本高、试剂较难得、易对环境造成污染等缺点；我们提供了一种操作简单、产率高、反应条 件温和、立体选择性好和对环境污染小的2-C-乙酰甲基取代的吡喃葡萄糖苷类化合物的合成 方法。
本发明采用1， 2-脱氧-7-C-乙酰基-a-D-吡喃葡萄糖衍生物与醇或硫醇或氨基酸衍生物
或单糖衍生物或二糖衍生物等为原料制备2-c-乙酰甲基-2-脱氧-e -D-吡喃葡萄糖苷类化合
物，化学反应步骤如下
在氮气保护下，向同一反应器中加入l， 2-脱氧-7-C-乙酰基-ci-D-吡喃葡萄糖衍生物， 再加入醇、硫醇、氨基酸衍生物、单糖衍生物和二糖衍生物中的一种，再加入二氯甲烷或乙 醚或乙腈或其混合物溶解，控制反应温度(-2(TC 室温)，然后加入三氟甲磺酸三甲基硅酯、 三氟化硼乙醚、对甲苯磺酸、Amberlyst-15、碘、D-樟脑磺酸、磷钼酸、N-碘代丁二酰亚胺、 三氟甲磺酸中的一种或其混合物，反应生成2-C-乙酰甲基-2-脱氧-D-吡喃葡萄糖苷类化 合物。1, 2-脱氧-7-乙酰基-a-D-吡喃葡萄糖衍生物与催化剂的摩尔比为1: 0. 1 1: 0.4; 1， 2-脱氧-7-C-乙酰基-a-D-吡喃葡萄糖衍生物与受体的摩尔比为0.8: 1 1. 25: 1; ]， 2-脱氧-7-C-乙酰基-a-D-吡喃葡萄糖衍生物与溶剂的摩尔体积比为1: 10 (即浓度为0.1 mol/L)。反应式如下
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本发明采用的催化剂以及溶剂廉价易得，操作简单、产率高、反应时间短、对环境污染
小，提供了一种有效制备2-c-乙酰甲基-2-脱氧-e-D-吡喃葡萄糖苷类化合物的制备方法。
具体实施例方式
为了进一步理解本发明的的发明内容、特点及功效，兹例举以下实例
实施例1:在氮气保护下，向5 mL圆底烧瓶中加入1， 2-脱氧-7-C-乙酰基-ci -D-批喃葡 萄糖衍生物(1， R=BnO， 47 mg， 0.1咖ol)和1， 2: 3， 4-^二异亚丙基-a-D-吡喃半乳糖 (26 mg, 0.1 ramol)，加入干燥二氯甲烷(l mL)溶解，再加入活化4 A分子筛(47 mg)，室温 下搅拌1小时，然后降低反应温度至-2(TC,加入三氟化硼乙醚(2.5 pL， 0.02 mmol)，缓慢 升温反应，TLC检测反应至结束。加入适量三乙胺淬灭反应，用二氯甲烷(5 mL)稀释反应体 系，过滤，滤液经水(IO mLX2)、饱和碳酸氢钠水溶液(IO mLX2)和饱和食盐水(10 mLX2) 洗涤，再经无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓縮后经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚/乙酸乙 酯3: l)得到1, 2: 3， 4-6^二异亚丙基-6-^(2' -乙酰甲基-2'-脱氧-3，， 4，， 6' 三苄基-e -D-吡喃葡萄糖基)-a -D-吡喃半乳糖58 mg，产率为79%。
实施例2:在氮气保护下，向5 mL圆底烧瓶中加入1， 2-脱氧-7-C-乙酰基-a -D-吡喃葡萄糖衍生物(1， R=BnO， 59 mg， 0.125 ,l)和1， 2: 3， 4-少二异亚丙基-a -D-吡喃半乳 糖(26 mg， 0.1 mmol)，加入干燥二氯甲垸(l mL)溶解，再加入活化4 A分子筛(47 mg)，室 温下搅拌l小时，然后降低反应温度至-20。C，加入三氟化硼乙醚(3.2 pL， 0.025 mmol)， 缓慢升温反应，TLC检测反应至结束。加入适量三乙胺淬灭反应，用二氯甲烷(5 mL)稀释反 应体系，过滤，滤液经水(10 mLX 2)、饱和碳酸氢钠水溶液(10 mLX2)和饱和食盐水(10 mLX 2) 洗涤，再经无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩后经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚/乙酸乙 酯3: l)得到1， 2: 3， 4-^二异亚丙基-6-&(2， -C-乙酰甲基-2，-脱氧-3'， 4，， 6， -6^ 三苄基-e 吡喃葡萄糖基)-a -D-吡喃半乳糖65 mg，产率为89%。
实施例3:在氮气保护下，向5mL圆底烧瓶中加入l， 2-脱氧-7-C-乙酰基-a-D-吡喃葡 萄糖衍生物(1， R=BnO， 38 mg， 0.08mmol)和l， 2: 3， 4-^二异亚丙基-a-D-吡喃半乳糖 (26 mg， 0.1咖ol)，加入干燥二氯甲烷(l mL)溶解，再加入活化4 A分子筛(47 mg)，室温 下搅拌1小时，然后降低反应温度至-2CTC，加入三氟化硼乙醚(2.0 ^L， 0.016 mmol)，缓 慢升温反应，TLC检测反应至结束。加入适量三乙胺淬灭反应，用二氯甲垸(5 mL)稀释反应 体系，过滤，滤液经水(10mLX2)、饱和碳酸氢钠水溶液(10mLX2)和饱和食盐水(10mLX2) 洗涤，再经无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩后经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚/乙酸乙 酯3: l)得到1， 2: 3， 4-^二异亚丙基-6-^(2， -C-乙酰甲基-2，-脱氧_3'， 4，， 6， 三苄基-e -D-吡喃葡萄糖基)-a -D-吡喃半乳糖43 mg，产率为73%。
实施例4:在氮气保护下，向5mL圆底烧瓶中加入l， 2_脱氧-乙酰基-a-D-吡喃葡 萄糖衍生物(1， R=BnO， 47 mg， 0.1 mmol)和1， 2: 3， 4-^二异亚丙基-a-D-吡喃半乳糖 (26 mg， 0.1 mmol)，加入干燥二氯甲烷(l mL)溶解，再加入活化4 A分子筛(47 mg),室温 下搅拌1小时，降低反应温度至-20°C,加入三氟化硼乙醚(1.25nL， O.Olmraol)，缓慢升温 反应，TLC检测反应至结束。加入适量三乙胺淬灭反应，用二氯甲烷(5 mL)稀释反应体系， 过滤，滤液经水(IO mLX2)、饱和碳酸氢钠水溶液(IO mLX2)和饱和食盐水(10 mLX2)洗涤， 再经无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓縮后经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯3: l)得到l， 2: 3， 4-^二异亚丙基-6-6K2' -乙酰甲基-2'-脱氧-3，， 4，， 6， -^三苄基 -e -D-吡喃葡萄糖基)-a -D-吡喃半乳糖45 mg，产率为62%。
实施例5:在氮气保护下，向5mL圆底烧瓶中加入l， 2_脱氧-7-乙酰基-a吡喃葡 萄糖衍生物(1， R=BnO， 47 mg， 0.1画l)和1， 2: 3， 4-^二异亚丙基-a-D-吡喃半乳糖 (26 mg， 0.1 mmol)，加入干燥二氯甲烷(l mL)溶解，再加入活化4 A分子筛(47 mg)，室温 下搅拌1小时，再降低反应温度至-2CTC，然后加入三氟化硼乙醚(5.0 pL， 0.04 mmol),缓 慢升温反应，TLC检测反应至结束。加入适量三乙胺淬灭反应，用二氯甲烷(5 mL)稀释反应 体系，过滤，滤液经水(10mLX2)、饱和碳酸氢钠水溶液(10mLX2)和饱和食盐水(10mLX2) 洗涤，再经无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓縮后经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚/乙酸乙 酯3: l)得到1， 2: 3， 4-^二异亚丙基-6-^(2' -C-乙酰甲基-2，-脱氧-3，， 4'， 6' 三苄基-e-D-吡喃葡萄糖基)-a-D-吡喃半乳糖59 mg，产率为81%。
实施例6:在氮气保护下，向5mL圆底烧瓶中加入l， 2-脱氧-7-C-乙酰基-a-D-吡喃葡 萄糖衍生物(1， R=BnO， 47 mg， 0.1 mmol)和1， 2: 3, 4-^二异亚丙基-a -D-吡喃半乳糖(26 mg， 0.1 mmol),加入干燥二氯甲烷(l mL)溶解，再加入活化4 A分子筛(47 mg)，室温 下搅拌1小时，然后降低反应温度至-20°C ，加入三氟甲磺酸三甲基硅酯(2. 0 pL， 0. 01隨ol)， 缓慢升温反应，TLC检测反应至结束。加入适量三乙胺淬灭反应，用二氯甲烷(5 mL)稀释反 应体系，过滤，滤液经水(IO mLX2)、饱和碳酸氢钠水溶液(IO mLX2)和饱和食盐水(10 mLX2) 洗涤，再经无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓縮后经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚/乙酸乙 酯3: l)得到1， 2: 3， 4-^二异亚丙基-6-0-(2， -乙酰甲基-2，-脱氧_3'， 4'， 6， -^" 三苄基-0 -D-吡喃葡萄糖基)-a -D-吡喃半乳糖62 mg，产率为85%。
实施例7:在氮气保护下，向5mL圆底烧瓶中加入l， 2-脱氧-7-C-乙酰基-a-D-吡喃葡 萄糖衍生物(1， R=BnO， 47 mg， 0.1 mmol)和1， 2: 3， 4-^~二异亚丙基-a-D-吡喃半乳糖 (26 mg， 0. 1 mmol)，加入干燥二氯甲垸(l mL)溶解，再加入活化4 A分子筛(47 mg)，室温 下搅拌1小时，然后降低反应温度至0。C，加入Amberlyst-15 (24mg)，缓慢升温反应，TLX 检测反应至结束。加入适量三乙胺淬灭反应，用二氯甲垸(5 mL)稀释反应体系，过滤，滤液 经水(IO mLX2)、饱和碳酸氢钠水溶液(IO mLX2)和饱和食盐水(10 mLX2)洗涤，再经无水 硫酸钠干燥。过滤，滤液浓縮后经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯3: l)得到l， 2: 3, 4-^"二异亚丙基-6-(9"(2， -乙酰甲基-2，-脱氧-3，， 4，， 6， -/9~三苄基-P -D-吡喃 葡萄糖基)-a -D-吡喃半乳糖59 mg，产率为81%。
实施例8:在氮气保护下，向5mL圆底烧瓶中加入l， 2-脱氧-7-C-乙酰基-a _D-吡喃葡 萄糖衍生物(1， R=BnO， 59mg， 0. 125 mmol)和2， 3， 4-6>~三苄基-a -D-吡喃葡萄糖甲苷(46 mg， 0.1 mmol)，加入干燥二氯甲烷(l mL)溶解，再加入活化4 A分子筛(47 mg)，室温下搅 拌1小时，然后降低反应温度至-2(TC，加入三氟化硼乙醚(3.2 ^L， 0.025 mmo1)，缓慢升温 反应，TLC检测反应至结束。加入适量三乙胺淬灭反应，用二氯甲烷(5 mL)稀释反应体系， 过滤，滤液经水(IO mLX2)、饱和碳酸氢钠水溶液(IO mLX2)和饱和食盐水(10 mLX2)洗涤， 再经无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓縮后经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯3: 1)得到甲基-2, 3， 4-^三苄基-6-6K2， -C-乙酰甲基-2，-脱氧-3，， 4，， 6， 吡喃葡萄糖基)-a-D-吡喃葡萄糖苷80 mg，产率为86%。
实施例9:在氮气保护下，向5mL圆底烧瓶中加入l， 2-脱氧-7-C-乙酰基-a-D-吡喃葡 萄糖衍生物(1， R=BnO， 59 mg， 0.125画l)和N-叔丁氧羰基-L-丝氨酸苄酯(30 mg， 0.1 mmol),加入干燥二氯甲烷(1 mL)溶解，再加入活化4 A分子筛(47 mg),室温下搅拌1小 时，然后降低反应温度至-20'C，加入三氟化硼乙醚(3.2 ^L， 0.025 mmol)，缓慢升温反应， TLC检测反应至结束。加入适量三乙胺淬灭反应，用二氯甲烷(5 mL)稀释反应体系，过滤， 滤液经水(IO mLX2)、饱和碳酸氢钠水溶液(IO mLX2)和饱和食盐水(10 mLX2)洗涤，再经 无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓縮后经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯3: l)得 到N-叔丁氧羰基-L-丝氨酸苄酯基-2-C-乙酰甲基-2-脱氧-3, 4, 6-^三节基-e -D-吡喃葡萄糖 苷61 mg，产率为79%。
实施例10:在氮气保护下，向5 raL圆底烧瓶中加入l， 2-脱氧-7-f乙酰基-a-D-吡喃 葡萄糖衍生物(1， R=BnO， 59mg, 0. 125mrno1)和1， 2: 3， 4-^二异亚丙基-6-巯基-a-D-吡喃半乳糖(28mg， O.lmmol)，加入千燥二氯甲烷(1 mL)溶解，再加入活化4 A分子筛(47mg)，室温下搅拌1小时，然后降低反应温度至-20。C,加入三氟化硼乙醚(3. 2 ^L， 0. 025 mmol)， 缓慢升温反应，TLC检测反应至结束。加入适量三乙胺淬灭反应，用二氯甲烷(5 mL)稀释反 应体系，过滤，滤液经水(10 mLX 2)、饱和碳酸氢钠水溶液(10 mLX 2)和饱和食盐水(10 mLX 2) 洗涤，再经无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓縮后经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚/乙酸乙 酯3: l)得到1， 2: 3， 4-6^二异亚丙基-6-5"-(2， -C-乙酰甲基-2，-脱氧-3， ，4， ，6， -^ 三苄基-e -D-吡喃葡萄糖基)-a -D-吡喃半乳糖70 mg，产率为93%。
实施例ll:在氮气保护下，向5 mL圆底烧瓶中加入l， 2-脱氧-7-^乙酰基-a -D-吡喃 葡萄糖衍生物(1， R=BnO， 59 mg, 0. 125画ol)和1， 2: 3， 4-^二异亚丙基-a-D-吡喃半 乳糖(26 mg， 0.1 mmol)，加入千燥乙醚(1 mL)溶解，再加入活化4 A分子筛(47 mg)，室 温下搅拌l小时，然后降低反应温度至-20°C，加入三氟化硼乙醚(3.2pL， 0.025 mmo1)，缓 慢升温反应，TLC检测反应至结束。加入适量三乙胺淬灭反应，用乙醚(5 mL)稀释反应体系， 过滤，滤液经水(IO mLX2)、饱和碳酸氢钠水溶液(IO mLX2)和饱和食盐水(10 mLX2)洗涤， 再经无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓縮后经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯3: l)得到1， 2: 3， 4-^"二异亚丙基-6-6K2， -C-乙酰甲基-2'-脱氧-3' ，4， ，6' -^三苄基-e-D-吡喃葡萄糖基)-a -D-吡喃半乳糖 61 mg,产率为84%。
实施例12:在氮气保护下，向5 mL圆底烧瓶中加入1， 2-脱氧-7-C-乙酰基-a -D-吡喃 葡萄糖衍生物(1， R=BnO， 59 mg， 0.125腸l)和1， 2: 3, 4-^二异亚丙基-a -D-吡喃半 乳糖(26 mg， 0.1 mmol)，加入干燥乙腈(1 mL)溶解，再加入活化4 A分子筛(47 mg),室 温下搅拌l小时，然后降低反应温度至-20。C，加入三氟化硼乙醚(3.2 pL， 0.025 mmo1)，缓 慢升温反应，TLC检测反应至结束。加入适量三乙胺淬灭反应，用乙腈(5 mL)稀释反应体系， 过滤，滤液经水(IO mLX2)、饱和碳酸氢钠水溶液(IO mLX2)和饱和食盐水(10 mLX2)洗涤， 再经无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓縮后经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯3: l)得到1， 2: 3， 4-^二异亚丙基-6-^"(2， -乙酰甲基-2，-脱氧-3， ，4， ，6， -^三苄基-p-D-吡喃葡萄糖基)-a -D-吡喃半乳糖58 mg,产率为79%。
实施例13:在氮气保护下，向5 mL圆底烧瓶中加入l， 2_脱氧_7-乙酰基-a-D-吡喃 葡萄糖衍生物(1， R=BnO， 59 mg， 0. 125画l)和1， 2: 3， 4-(^二异亚丙基-a -D-吡喃半 乳糖(26mg， 0. lmmol)，加入千燥乙腈(0. 5 mL)和二氯甲垸(O. 5 mL)溶解，再加入活化4 A 分子筛(47rag)，室温下搅拌l小时，然后降低反应温度至-2(TC，加入三氟化硼乙醚(3.2&， 0.025 mmaL)，缓慢升温反应，TLC检测反应至结束。加入适量三乙胺淬灭反应，用二氯甲垸 (5 mU稀释反应体系，过滤，滤液经水(IO mLX2)、饱和碳酸氢钠水溶液(IO mLX2)和饱和 食盐水(10mLX2)洗涤，再经无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓縮后经硅胶柱层析纯化(洗脱剂 为石油醚/乙酸乙酯3: l)得到1， 2: 3， 4-^二异亚丙基-6-^(2， -C-乙酰甲基-2'-脱氧 -3， ，4， ，6' -^三苄基-e -D-吡喃葡萄糖基)-a -D-吡喃半乳糖56 mg，产率为77%。
实施例14:在氮气保护下，向5 mL圆底烧瓶中加入1， 2-脱氧-7-C-乙酰基-a-D-吡喃 葡萄糖衍生物(1, R=BnO， 47 mg， 0.1 mmol)禾卩1， 2: 3， 4-6>"二异亚丙基-a -D-吡喃半乳 糖(26mg， 0. lmmol)，加入干燥二氯甲垸(l mL)溶解，再加入活化4 A分子筛(47 mg)，室 温下搅拌1小时，然后降低反应温度至-20°C，加入对苯甲磺酸(4.3 mg， 0.025 mmol)，缓慢升温反应，TLC检测反应至结束。加入适量三乙胺淬灭反应，用二氯甲垸(5 mL)稀释反应 体系，过滤，滤液经水(10mLX2)、饱和碳酸氢钠水溶液(10mLX2)和饱和食盐水(10mLX2) 洗涤，再经无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓縮后经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚/乙酸乙 酯3: l)得到1, 2: 3， 4-6^二异亚丙基-6-6K2， -C-乙酰甲基-2，-脱氧-3， ，4， ，6， 三苄基-P -D-吡喃葡萄糖基)-a -D-吡喃半乳糖55 mg，产率为75%。
实施例15:在氮气保护下，向5 mL圆底烧瓶中加入l， 2_脱氧-7-乙酰基-a-D-吡喃 葡萄糖衍生物(1， R=BnO， 47 rag， 0.1 mmol)和1， 2: 3， 4_^二异亚丙基-a吡喃半乳 糖(26mg， 0. l隨ol)，加入干燥二氯甲烷(l mL)溶解，再加入活化4 A分子筛(47 nig)，室 温下搅拌l小时，然后降低反应温度至-2(TC，加入碘(10mg， 0.04rnrno1)，缓慢升温反应， TLC检测反应至结束。加入适量三乙胺淬灭反应，用二氯甲垸(5 mL)稀释反应体系，过滤， 滤液经水(IO mLX2)、饱和碳酸氢钠水溶液(IO mLX2)和饱和食盐水(10 mLX2)洗涤，再经 无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓縮后经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯3: l)得 到l， 2: 3， 4-^"二异亚丙基-6-6K2' 乙酰甲基-2，-脱氧-3， ，4， ，6， -^三节基-e-D-吡喃葡萄糖基)-a -D-吡喃半乳糖39 mg,产率为54%。
实施例16:在氮气保护下，向5 mL圆底烧瓶中加入l， 2_脱氧-乙酰基-a-D-吡喃 葡萄糖衍生物(1， R=BnO， 47 mg， 0.1 ,1)和1， 2: 3， 4-^二异亚丙基-a-D-吡喃半乳 糖(26mg， 0. lmmol)，加入干燥二氯甲烷(l mL)溶解，再加入活化4 A分子筛(47 mg)，室 温下搅拌l小时，然后降低反应温度至-20°C，加入D-樟脑磺酸(9.3mg， 0. 04 mmol)，缓慢 升温反应，TLC检测反应至结束。加入适量三乙胺淬灭反应，用二氯甲烷(5 mL)稀释反应体 系，过滤，滤液经水(IO mLX2)、饱和碳酸氢钠水溶液(IO mLX2)和饱和食盐水(10 mLX2) 洗涤，再经无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓縮后经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚/乙酸乙 酯3: l)得到1， 2: 3， 4-^"二异亚丙基-6-6K2， -乙酰甲基-2，-脱氧-3， ，4， ，6' 三苄基-e -D-吡喃葡萄糖基)-a -D-吡喃半乳糖50 mg，产率为69%。
实施例17:在氮气保护下，向5 mL圆底烧瓶中加入1， 2-脱氧-7-C-乙酰基-a -D-吡喃 葡萄糖衍生物(1， R=BnO， 47 mg, 0.1 mmol)和1， 2: 3， 4-(^二异亚丙基-a -D-吡喃半乳 糖(26mg， 0. lmmol)，加入干燥二氯甲垸(l mL)溶解，再加入活化4 A分子筛(47 mg)，室 温下搅拌l小时，然后降低反应温度至-20。C,加入三氟甲磺酸(2.23nL， 0.04ramo1)，缓慢 升温反应，TLC检测反应至结束。加入适量三乙胺淬灭反应，用二氯甲垸(5 mL)稀释反应体 系，过滤，滤液经水(IO mLX2)、饱和碳酸氢钠水溶液(IO mLX2)和饱和食盐水(10 mLX2) 洗涤，再经无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓縮后经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚/乙酸乙 酯3: l)得到1， 2: 3， 4-^二异亚丙基-6-CK2， -C-乙酰甲基-2，-脱氧-3， ，4， ，6， 三苄基-P -D-吡喃葡萄糖基)-a -D-吡喃半乳糖45 mg，产率为61%。
实施例18:在氮气保护下，向5 mL圆底烧瓶中加入1， 2-脱氧-7-C-乙酰基-a-D-吡喃 葡萄糖衍生物(1， R=BnO， 47 mg， 0.1 ,1)和1， 2: 3， 4-6KH异亚丙基-a -D-吡喃半乳 糖(26mg， 0. lmmol)，加入干燥二氯甲烷(l mL)溶解，再加入活化4 A分子筛(47 mg)，室 温下搅拌l小时，然后降低反应温度至-20'C，加入Amberlyst-15 (12 mg)和对苯甲磺酸(4. 3 mg， 0.025mmo1)，缓慢升温反应，TLC检测反应至结束。加入适量三乙胺淬灭反应，用二氯甲垸(5 mL)稀释反应体系，过滤，滤液经水(IO mLX2)、饱和碳酸氢钠水溶液(IO mLX2)和 饱和食盐水(10mLX2)洗涤，再经无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓縮后经硅胶柱层析纯化(洗 脱剂为石油醚/乙酸乙酯3: l)得到1， 2: 3， 4-^二异亚丙基-6-^(2' -C-乙酰甲基-2' -脱氧-3' ，4' ，6， -^三苄基-D-吡喃葡萄糖基)-a-D-吡喃半乳糖51 mg,产率为70%。
实施例19:在氮气保护下，向5 mL圆底烧瓶中加入l， 2-脱氧-7-C-乙酰基-a吡喃 葡萄糖衍生物(1， R=BnO, 59 mg， 0. 125 mmol)和N-苄氧羰基-L-苏氨酸甲酯(27 mg， 0. 1證ol)， 加入干燥二氯甲垸(l mL)溶解，再加入活化4 A分子筛(47 mg)，室温下搅拌1小时，然后 降低反应温度至-2(TC,加入三氟化硼乙醚(3.2 nL， 0.025 mmo1)，缓慢升温反应，TLC检测 反应至结束。加入适量三乙胺淬灭反应，用二氯甲烷(5 mL)稀释反应体系，过滤，滤液经水 (10tiiLX2)、饱和碳酸氢钠水溶液(IO tiiLX2)和饱和食盐水aO mLX2)洗涤，再经无水硫酸 钠干燥。过滤，滤液浓縮后经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯3: l)得到N-苄氧 羰基-L-苏氨酸甲酯基-2-f乙酰甲基-2-脱氧-3,4，6-^三苄基-f3-D-吡喃葡萄糖苷56 mg， 产率为76%。
实施例20f在氮气保护下，向5 biL圆底烧瓶中加入1， 2-脱氧-7-C-乙酰基-a -D-吡喃 葡萄糖衍生物(1， R=BnO， 59 mg， 0. 125 mmol)和乙硫醇(7. 5pL， 0. 1咖ol)，加入干燥二 氯甲烷(l mL)溶解，再加入活化4 A分子筛(47 mg)，室温下搅拌1小时，然后降低反应温 度至-2CTC，加入三氟化硼乙醚(3.2nL， 0.025ramo1),缓慢升温反应，TLC检测反应至结束。 加入适量三乙胺淬灭反应，用二氯甲烷(5 mL)稀释反应体系，过滤，滤液经水(IO mLX2)、 饱和碳酸氢钠水溶液(10mLX2)和饱和食盐水(10mLX2)洗涤，再经无水硫酸钠干燥。过滤， 滤液浓缩后经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯3:l)得到乙硫基-2-C-乙酰甲基-2-脱氧-3, 4， 6-^三苄基-e -D-吡喃葡萄糖苷46 mg,产率为86%。
实施例21:在氮气保护下，向5 mL圆底烧瓶中加入l， 2-脱氧-7-C-乙酰基-a-D-吡喃 葡萄糖衍生物(1， R=BnO， 59 mg， 0.125 mmol)和3,4， 6-^三苄基-2-6K2' ，3， ，4' -^ 三苄基-a-D-吡喃葡萄糖基)-a-D-吡喃甘露糖甲苷(90 mg， 0.1 mmol)，加入干燥二氯甲垸 (1 mL)溶解，再加入活化4 A分子筛(47 mg),室温下搅拌1小时，然后降低反应温度至-20'C ， 加入三氟化硼乙醚(3.2 nL， 0.025咖ol)，缓慢升温反应，TLC检测反应至结束。加入适量 三乙胺淬灭反应，用二氯甲垸(5 mL)稀释反应体系，过滤，滤液经水(IO mLX2)、饱和碳酸 氢钠水溶液(IO mLX2)和饱和食盐水(10 mLX2)洗涤，再经无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓 缩后经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯3: l)得到3，4,6-^三节基-2-^ (2' ，3' ，4， -^三苄基_6-^(2"-C-乙酰甲基-2"-脱氧-3" ,4" ，6" -^三苄基-e-D-吡 喃葡萄糖基)-a -D-吡喃葡萄糖基)〕-a -D-吡喃甘露糖甲苷100 mg，产率为73%。
上面实施例可以使本专业技术人员全面理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
权利要求
1.一种2-C-乙酰甲基-2-脱氧-葡萄糖苷类化合物的制备方法，其特征是在氮气保护下，向同一反应器中加入1，2-脱氧-7-C-乙酰基-α-D-吡喃葡萄糖衍生物，再加入受体醇或硫醇或氨基酸衍生物或单糖衍生物或二糖衍生物，然后加入溶剂二氯甲烷或/和乙醚或/和乙腈溶解，控制反应温度为-20℃～室温，再加入催化剂三氟甲磺酸三甲基硅酯或/和三氟化硼乙醚或/和对甲苯磺酸或/和Amberlyst-15或/和碘或/和D-樟脑磺酸或/和磷钼酸或/和N-碘代丁二酰亚胺或/和三氟甲磺酸，反应生成2-C-乙酰甲基-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖苷类化合物。
2. 权利要求l所述的一种2-C-乙酰甲基-2-脱氧-葡萄糖苷类化合物的制备方法，其特征 是1， 2-脱氧-乙酰基-a-D-吡喃葡萄糖衍生物与催化剂的摩尔比为1: 0. 1 1: 0.4; 1， 2-脱氧-7-C-乙酰基-a-D-吡喃葡萄糖衍生物与受体的摩尔比为0.8: 1 1.25: 1; 1， 2-脱氧-7-乙酰基-a-D-吡喃葡萄糖衍生物与溶剂的摩尔体积比为1: 10 (即 浓度为0. 1 mol/L)。
3. 权利要求l所述的一种2-C-乙酰甲基-2-脱氧-葡萄糖苷类化合物的制备方法，其反应 方程式如下<formula>formula see original document page 2</formula>
全文摘要
本发明属于有机化学和药物化学领域，具体涉及2-C-乙酰甲基-2-脱氧-葡萄糖苷类化合物的制备方法。在氮气保护下，向同一反应器中加入1，2-脱氧-7-C-乙酰基-α-D-吡喃葡萄糖衍生物，再加入醇等受体，然后加入二氯甲烷等溶剂，控制反应温度为-20℃～室温，加入三氟甲磺酸三甲基硅酯等催化剂，反应生成2-C-乙酰甲基-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖苷类化合物。本发明具有操作简单、反应条件温和、立体选择性好和对环境污染小的优点。
文档编号C07H13/00GK101591363SQ20081004448
公开日2009年12月2日 申请日期2008年5月30日 优先权日2008年5月30日
发明者强 田, 邵华武 申请人:中国科学院成都生物研究所