染料木素磺酸酯衍生物及其制备方法

专利名称：染料木素磺酸酯衍生物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种染料木素磺酸酯衍生物及其制备方法。
背景技术：
染料木素(4' ， 5， 7-三羟基异黄酮)具有多种生理活性:抗雌激素性质， 可以抑制酪氨酸激酶(一种由致癌基因产生的可促进某些肿瘤生长的酶)的 活性，防止癌细胞的生长；抑制癌症发展过程中其它一些酶的作用，促进 癌细胞分化并转化回正常细胞；抑制毛细血管生成(angiogenisis )。是一种 强效的抗氧剂，保护细胞免受自由基的攻击。鉴于染料木素上述多种活性， 它很有可能用以预防或治疗多种癌症。(Li W, et al. Oncol, Res. 1998， 10,17) 实验证据还显示，染料木素可以降低胆固醇、缓解更年期综合症、防治骨 质疏松症，还可以抑制血小板凝聚和血栓症，有助于防止中风和心脏病发 作并缓解动脉硬化症，另外还发现染料木素有很强的消炎作用，可能用于 防治关节炎、粘液囊炎和风湿等多种炎症。但由于染料木素水溶性和脂溶 性都很差，应用前景并不明朗。目前国内外报道其衍生物有多种，但还未 见有在抗癌方面有较为成功改造的例子。为了提高染料木素类化合物的抗 癌活性，扩大抗癌谱，改善染料木素的溶解性，以染料木素为先导化合物， 对其进行修饰，寻找更有效的抗癌药物具有十分重要的意义。

发明内容
本发明的目的是提供一种染料木素磺酸酯衍生物。
本发明的另一 目的是提供一种染料木素磺酸酯衍生物的制备方法。
本发明是这样来实现的，其化学通式为<formula>formula see original document page 4</formula>其中，R3为苯磺酰氧基，R,为OR4， R2为OR" Rt、 Rs为氢、甲基. 乙基、苯磺酰基、乙酰基。
本发明的一个优选化合物是:
本发明的第三个优选化合物是:
<formula>formula see original document page 4</formula>
本发明的第二个优选化合物是:
<formula>formula see original document page 4</formula><formula>formula see original document page 5</formula><formula>formula see original document page 6</formula>本发明的第九个优选化合物是<formula>formula see original document page 6</formula>本发明的第十个优选化合物是:<formula>formula see original document page 6</formula>本发明的第十一个优选化合物是:<formula>formula see original document page 6</formula>本发明的制备方法是在染料木素的7位引入磺酸酯基时有两种方法 一是先对4'羟基进行封闭，再酯化；二是先酯化或酰化后再对剩下的羟基 进行修饰。选择性磺酸酯化时使用的有机溶剂与催化剂的物质的量之比在 1000: 1 1: 100)。有机溶剂为二氯甲烷，三氯甲垸，四氯化碳，二甲基甲酰胺，二甲亚砜，四氢呋喃，吡啶，丙酮，二氧六环苯，乙醚，乙睛，乙 酸乙酯等。催化剂为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠等 无机碱，有机碱为叔丁醇钠，叔丁醇钾，三乙胺，三乙醇胺，吡啶，2-甲吡 啶等有机碱。烷基化反应所用的试剂为卤代烃，硫酸酯，酰基化反应所用 的试剂为酰氯，酸酐。用本发明所合成的化合物可用柱层析，重结晶方法加以分离纯化。如 用溶剂重结晶方法，推荐溶剂为极性溶剂与非极性溶剂的混合溶剂。例如 异丙醇-石油醚，三氯甲烷-丙酮，二氯甲烷-丙酮，甲醇-二氯甲烷，乙酸 乙酯-石油醚，四氢呋喃-冰醋酸等混合溶剂。用柱层析，可用硅胶，或氧化 铝作固定相，推荐的流动相可为异丙醇-石油醚，三氯甲垸-丙酮，二氯甲 垸-丙酮，甲醇-二氯甲烷，乙酸乙酯-石油醚等混合溶剂。其体积比极性溶 剂非极性溶剂=10-0.1:1，例如:乙酸乙酯石油醚=2: 1。本发明的有益效果是本发明的化合物酯溶性相对与染料木素而言， 极大改善。对其中的优选化合物抗肿瘤实验在进行之中。
具体实施方式
下面通过实例来对本发明作进一步说明，这些实例仅用于对本发明进 行举例说明，而不应该理解为对本发明进行限制。实施例l 化合物4'， 5-二羟基-7-苯磺酰氧基异黄酮的合成取染料木素(o. 4rnmo1， 0. 108g)分散于10mL 二氯甲烷之中，加入0. Olg 叔丁醇钾，于-20。C在Ar保护下，慢慢滴加0.48mmol(0.0847g)苯磺酰氯。 保温0.5 24h.将混合物过滤，滤液减压旋干，柱层析纯化(三氯甲烷/丙酮 =10: 1)得纯品。'H NMR(400MHz， CDC13):812.7(1H， s,5-OH), 7.94(1H, s, 2-H), 7.卯(2H， d, A7.7Hz, 2"，6"-benH), 7.72(1H, t， 《/=7.5Hz,4"-H), 7.59 (2H, t, ^7.7Hz, 3",5"-benH) ，7.39 (2H,d, ^8.5Hz，2，，6，画ArH)， 6.90(2H， d, /=8.5Hz, 3，,5，-ArH)， 6.77(1H, d, V=2.0Hz, 8-ArH)， 6.39(1H, d, V=2.0Hz, 6-ArH), 5.39(1H, s，4，-OH); m/z (El) 411.08 (M++1, 100%).实施例2化合物5-二羟基-4'， 7-—苯磺酰氧基异黄酮的合成取染料木素(0.4mmo1，0. 108g)分散于lOmL 二氯甲烷之中，加入 0. OlgKOH，于-20。C在Ar保护下，慢慢滴加0. 96腿o1 (0. 1694g)苯磺酰氯。 保温0. 5~24h.将混合物过滤，滤液减压旋干，柱层析纯化(三氯甲垸/丙酮 =20: 1)得纯品。NMR(400MHz, CDC13):S12.7(1H, s，5画OH)， 7.95(1 H， s， 2-H), 7.90(4H, d，月.7，9.3Hz， 2",6"-benH,2"，，6，"-benH)， 7.72(2H, m,4"-H,4，"陽H), 7.58(4H, t, m 3",5"-benH,3"，,5，"陽H) ,7.46 (2H,d， ^8.5Hz,2,，6,-ArH), 7.09(2H， d, 风5Hz， 3',5，-ArH), 6.77(1H, d, V=1.5Hz， 8-ArH)， 6.39(1H, d， V=1.5Hz， 6-ArH); m/z (EI) 550.96 (M"+l， 100%).实施例3化合物4，， 5，7-三苯磺酰氧基异黄酮的合成 取染料木素(0. 4mmo1，0. 108g)分散于10mL 二氯甲烷之中，加入 O.OlgNaOH，于-20。C在Ar保护下，慢慢滴加1. 44腦o1 (0. 2541g)苯磺酰氯。 保温0.5 24h.将混合物过滤，滤液减压旋干，柱层析纯化(三氯甲烷/丙酮 二50: 1)得纯品。画R(400MHz， CDC13):S7.98(2H， d,卢7.6Hz, 2"" ,6"，， -benH), 7.90(4H, d， 《/=7.6Hz， 2",6"-benH,2，，，，6"，-benH)，7.82(lH， s， 2-H), 7.77(1H， t，4，"，-H)，7.72(2H, t，4", 4",-H)， 7.58 ( 6H, m, 3,,, 3",， 3""，5"，5，"，5""-benH ) ，7.39 (2H，d，风5Hz,2，,6,-ArH), 7.22(1H， d, VH.88Hz, 8-ArH)，7.05(2H, d, J=8.5Hz， 3，，5，-ArH), 6.81(1H, d, V=1.5Hz, 6-ArH); m/z (EI) 691.18 (W+l, 1000/0).实施例4化合物5，4，-二乙酰氧基-7-苯磺酰氧基异黄酮的合成取化合物4'， 5-二羟基-7-苯磺酰氧基异黄酮(0.4mmol，0.164g)溶于 lOmL丙酮之中，加入O. lg碳酸钾，在室温下慢慢加入O. 15mL醋酸酐，在 室温下反应2h。将反应混合物过滤，旋干滤液，柱层析纯化(三氯甲烷/ 石油醚二5: 1)得纯品。'H NMR(400MHz, CDC13):S7.90(2H, d, /=8.0Hz, 2",6"-benH)， 7.88(1 H, s， 2-H)， 7.73(1H, t， ^7.5Hz,4"-H), 7.59(2H， t, /=7.7Hz, 3",5"-benH),7.47 (2H,d， ^8.5Hz,2,，6，-ArH), 7.15(2H， d,声8.5Hz， 3,,5,-ArH), 7.1(1H， d， V=2.0Hz， 8-ArH)， 6.68(1H, d, V=2.0Hz, 6画ArH), 2.38(3H， s,5-OCCH3) ， 2.31(3H, s,4，-OCCH3); m/z (EI) 495.38 (M+十l， 100%).实施例5化合物5,4，-二甲氧基-7-苯磺酰氧基异黄酮的合成 取化合物4，， 5-二羟基-7-苯磺酰氧基异黄酮(0.4mmol,0.164g)溶于 IOilL丙酮之中，加入0. lg碳酸钾，在室温下加入0. 15mLCH3I，在25°C 60 。C反应5h。将反应混合物过滤，旋干滤液，柱层析纯化(三氯甲烷/丙酮二5: 1)得纯品。'H NMR(400應z, CDC13):S7.91(2H, d， ^^8.0Hz, 2"，6"-benH)， 7.88(1H， s， 2-H)， 7.72(1H， t，/=7.5Hz,4，，-H), 7.59(2H， t， JK7.7Hz, 3",5"-benH),7.48 (2H,d， 风5Hz，2，，6，-ArH)， 7.15(2H， d， 《/=8.5Hz, 3，,5，-ArH), 7.11(1H, d， V=2.0Hz，8-ArH)， 6.67(1H， d, V=2.0Hz， 6-ArH), 3.87(6H, s，4，，5-OCH3); m/z (EI) 439.38 (M++1, 100%).实施例6化合物4'， 5-二乙氧基-7-苯磺酰氧基异黄酮的合成取化合物4'， 5-二羟基-7-苯磺酰氧基异黄酮(0.4mmol，0.164g)溶于 10mL丙酮之中，入0. lg氢氧化钾和0. 2L水，在室温下慢慢加入0. 30mL硫 酸二乙酯，在25XT6(TC反应5h。将反应混合物过滤，旋干滤液，柱层析 纯化(三氯甲烷/丙酮=5: 1)得纯品。、H丽R(400MHz, CDC13):S7.91(2H， d, J:8.0Hz, 2"，6"-benH)， 7.88(1H， s， 2-H), 7.70(1H, t, ^^7.5Hz，4，，-H), 7.59(2H, t, /:7.7Hz, 3"，5"-benH),7.46 (2H，d, J-8.5Hz,2，,6，-ArH)， 7.10(2H, d， /=8.5Hz, 3，,5，-ArH), 7.01(1H, d， V=2.0Hz, 8-ArH), 6.67(1H, d， 4 /=2.0Hz, 6-ArH), 4.11(4H， m),1.43(6H, t); m/z (EI) 467.01 (M+十l， 100%).实施例7化合物5-羟基-4，-乙氧基-7-苯磺酰氧基异黄酮的合成取化合物4，， 5-二羟基-7-苯磺酰氧基异黄酮(0.4mmol,0.164g)溶于 lOn]L丙酮之中，入O. lg氢氧化钾和0.2mL水，在室温下慢慢加入0. 15mL 硫酸二乙酯，在25t: 60t:反应5h。将反应混合物过滤，旋千滤液，柱层 析纯化(三氯甲烷/丙酮=5: 1)得纯品。'H NMR(400MHz， CDC13):S12.7(1H, s,5画OH),7.91(2H， d, J二8.0Hz， 2",6"-benH)， 7.83(1H, s， 2隱H), 7.70(1H, t, /=7.5Hz,4，，-H)， 7.59(2H, t， J:7.7Hz, 3"，5"-benH) ,7.46 (2H，d,卢8.5Hz,2，,6，國ArH)， 7.10(2H， d， J=8.5Hz， 3，,5,-ArH), 7.01(1H, d， 4j二2.0Hz, 8-ArH), 6.67(1H, d， 4J=2.0Hz, 6-ArH), 4.11(2H， m),l .43(3H， t); m/z (EI) 438.19 (M++1,画％).实施例8化合物5-甲氧基-4，，7-二苯磺酰氧基的合成取化合物5-二羟基-4'， 7-二苯磺酰氧基异黄酮(0.4mmol,0.220g)分 散于lOmL 二氯甲烷之中，加入0. lg碳酸钾，在室温下加入0. lOmL硫酸二 甲酯，在25'C 6(TC反应5h。将反应混合物过滤，旋干滤液，柱层析纯化 (三氯甲烷/丙酮=5: 1)得纯品。'H NMR(400MHz， CDC13):S7.96(1H， s， 2-H)， 7.90(4H， d, ./二8.7,9.3Hz， 2"，6"-benH，2，",6，"-benH)， 7.72(2H, m，4"-H,4，"画H), 7.58 ( 4H, t, m 3",5"-benH,3，"，5，"-H) ,7.46 (2H,d,力8.5Hz，2，，6,-ArH)， 7.09(2H， d, J^8.5Hz, 3，,5，-ArH), 6.77(1H， d, V=1.5Hz, 8画ArH), 6.39(1H, d， V-1.5Hz， 6-ArH)， 3.80(3H， s, 5-OCH3); m/z (EI) 564.99 (M++1, 100%).实施例9化合物5-乙氧基-4',7-二苯磺酰氧基异黄酮的合成取化合物5-羟基-4'， 7-二苯磺酰氧基异黄酮(0.4mmol,0.220g)分散 于10mL 二氯甲烷之中，入0. lg氢氧化钾和0.2L水，在室温下慢慢加入 0.30mL硫酸二乙酯，在25TT6(TC反应5h。将反应混合物过滤，旋干滤液， 柱层析纯化(三氯甲烷/丙酮=5: 1)得纯品。'H NMR(400画z， CDC13):57.96(1H， s, 2-H)， 7.90(4H, d, J-8.7,9.3Hz, 2"，6"-benH，2，",6，"-benH), 7.72(2H， m,4"-H,4"，-H), 7.58 ( 4H， t, m 3",5"-benH,3，"，5"，陽H) ，7.46 (2H,d, ^8.5Hz,2，,6,隱ArH)， 7.09(2H， d, .，8.5Hz, 3，,5，-ArH), 6.77(1H， d， V:1.5Hz， 8画ArH), 6.39(1H, d， V:1.5Hz， 6匿ArH)， 4.19(2H， m),1.47(3H， t); m/z (EI) 564.99 (M++1, 100%).实施例10化合物5-乙酰氧基-4，，7-二苯磺酰氧基异黄酮的合成取化合物5-羟基画4，，'7陽二苯磺酰氧基异黄酮(0.4mmoI，0.220g)溶于10mL 丙酮之中，加入O. lg三乙胺，在室温下慢慢加入0.075mL醋酸酐，在室温 下反应2h。将反应混合物过滤，旋干滤液，柱层析纯化(三氯甲烷/石油醚:io: n得纯品。醒R(400廳z， CDC13):S7》0(4H， dd, J^2.5，8.0Hz, 2",2，"，6"，6，，，-benH)， 7.86(1H， s， 2-H), 7.73(2H, m, 4"，,4"隱H)， 7.59 (4H, m, 3",3，，，，5",5,"-benH) ，7.40 (2H,d，风4Hz,2，,6，-ArH), 7.17(1H, d， V-2.0Hz， 8-ArH),7.05(2H， d, /=8.4Hz, 3，,5，-ArH)， 6.68(1H, d, 4 /=2.0Hz, 6-ArH), 2.37(3H， s,5-OCCH3); m/z (EI) 593.23 (M++1, 100%).实施例11 化合物5-羟基-4'甲氧基-7-苯磺酰氧基异黄酮的合成取化合物4，， 5-二羟基-7-苯磺酰氧基异黄酮(0.4mmol，0.164g)溶于 lOmL丙酮之中，加入O. lg碳酸钾，在室温下加入O. l(ML硫酸二甲酯，在 25t: 60。C反应2h。将反应混合物过滤，旋干滤液，柱层析纯化(三氯甲烷 /丙酮:5: 1)得纯品。，H NMR(400MHz, CDC13):S12.6(1H， s，5陽OH)，7.89(2H， d, J二8.0Hz， 2"，6"-benH)， 7.81(1H， s， 2-H), 7.72(1H, t,卢7.5Hz，4"隱H), 7.59(2H, t, ^7.7Hz, 3",5"-benH) ,7.48 (2H，d， 《/=8.5Hz,2，,6，-ArH)， 7.15(2H, d， J=8.5Hz, 3，，5，-ArH)， 7.11(1H, d， 4j二2.0Hz， 8-ArH), 6.67(1H, d, 4j二2.0Hz, 6-ArH), 3.87(3H， s，4, -OCH3); m/z (EI) 439.38 (Ivf+1， 100%)。
权利要求
1、一种染料木素磺酸酯衍生物，其特征是化学通式为其中，R3为苯磺酰氧基，R1为OR4，R2为OR5，R4、R5为氢、甲基、乙基、苯磺酰基、乙酰基。
2、 一种权利要求1所述的染料木素磺酸酯衍生物的制备方法，其特征 是4'， 5， 7-三羟基异黄酮在有机溶剂里以有机碱或无机碱作催化剂与芳磺 酰氯选择性反应，再烷基化或酰基化，合成反应所得的化合物用柱层析重 结晶的方法分离纯化。
3、 根据权利要求2所述的染料木素磺酸酯衍生物的制备方法，其特征 是有机溶剂为二氯甲烷，三氯甲垸，四氯化碳，二甲基甲酰胺，二甲亚砜， 四氢呋喃，吡啶，丙酮，二氧六环，苯，乙醚，乙睛，乙酸乙酯。
4、 根据权利要求2所述的染料木素磺酸酯衍生物的制备方法，其特征 是催化剂为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠，叔丁醇钠， 叔丁醇钾，三乙胺，三乙醇胺，吡啶，2-甲吡啶。
5、 根据权利要求2所述的染料木素磺酸酯衍生物的制备方法，其特征 是烷基化反应所用的试剂为卤代烃，硫酸酯。
6、 根据权利要求2所述的染料木素磺酸酯衍生物的制备方法，其特征 是酰基化反应所用的试剂为酰氯，酸酐。
7、根据权利要求2所述的染料木素磺酸酯衍生物的制备方法，其特征是重 结晶与柱层析纯化所使用的溶剂是极性与非极性溶剂的混合溶剂。
全文摘要
一种染料木素磺酸酯衍生物及其制备方法，其特征是化学通式为其中，R₃为苯磺酰氧基，R₁为OR₄，R₂为OR₅，R₄、R₅为氢、甲基、乙基、苯磺酰基、乙酰基。
文档编号C07D311/36GK101215279SQ20081004663
公开日2008年7月9日 申请日期2008年1月7日 优先权日2008年1月7日
发明者游 彭, 邓泽元 申请人:南昌大学