专利名称：：一类含(氨甲基-五元芳香杂环-4-羰基)-吡咯烷-2-羧酸的衍生物、其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
：本发明涉及肿瘤和血栓相关的药物领域，具体而言，本发明涉及具有抗肿瘤、抗血栓药物作用的含(氨甲基-五元芳香杂环-4-羰基)-吡咯烷-2-羧酸衍生物，其制备方法、药物组合物，以及在制备抗肿瘤和抗血栓药物方面的应用。
背景技术：
：癌症是威胁人类生命的首要疾病，据统计，每年全球癌症死亡总数达700万人，我国每年死于肿瘤的患者100多万人，并逐渐增加，已成为城市人口的第一位死因。目前在我国临床上传统的治疗癌症疾病的药物有烷化剂类(如磷酰胺)、抗代谢类(如5-氟尿嘧啶)、抗生素类(如伊达比星)、抗癌症植物药(如羟喜树碱)。它们在临床上治疗效果明显，但是缺点在于特异性低，选择性差，导致明显的毒副作用，容易产生严重的癌症多药耐药现象。随着分子生物学的发展，当今抗癌症药物正从传统的细胞毒性药物，向针对机制的多环节作用的新型抗癌症药物发展，目前国内外关注的抗癌作用的新靶点中重要之一就是蛋白酪氨酸激酶(黄敏，丁健，抗肿瘤药物新靶点，中国处方药，2006，12(57)，10-15)。蛋白酪氨酸激酶目前有超过20个分属不同家族的受体和非受体酪氨酸激酶被作为靶标进行抗癌药物筛选，其抑制剂已经有几个上市，为了寻找活性更好的药物，近年来分子靶向抗癌药物治疗又提出另一个挑战性概念多靶标酪氨酸激酶抑制(multipletargetedtyrosinekinaseinhibition)的策略，是抗肿瘤的重要的方向。我们在研究各类酪氨酸激酶晶体结构的基础上，设计了一类氨甲基五元芳香杂环4-羧酸类衍生物，与多个靶标结构具有良好的匹配模式，经体外细胞株筛选具备较好抗肿瘤活性，经体内抗血栓试验还具有抗血栓作用。
发明内容本发明的一个目的是针对抗肿瘤、抗血栓药物在还不能满足临床需求的现状，从新结构类别上寻找活性更好药物。提供了具有通式I的化合物或其药学上可接受的盐。本发明另一个目的是提供具有通式I结构的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法。本发明的再一个目的是提供含有通式I化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分，以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药用组合物，及其在预防和治疗肿瘤和血栓性疾病中的应用。现结合本发明的目的对本发明逐一加以描述本发明的通式I化合物具有下述结构式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中，Y=0、NH、S;&为H、含C「C4的直链或支链烷基；R2为H或C「Cs直链或支链烷基、-0R'、-SR'、-卤素、-CN、-NHCOR'、-N(R')-N02、-COOR'、CONR'等取代基，其中，R，为含H、C「Cs的直链或支链烷基;或支链烷基、C「C5的直链或支链烷基相连的酰基、_CH2OH;R5为H或C「C5直链或支链烷基、-OR'、-卣素、-CN。通式I的化合物中含有一个或两个手性中心，可以产生两个或四个光学异构体，本发明包含了任一光学异构体及其非对映异构体混合物。优先以下通式I化合物或其药学上可接受的盐，其中，Y=0、NH、S;1^为H、异丙基、甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丁基、叔丁基；R2为H或C「Cs直链或支链烷基、-0R'、-SR'、-卤素、-CN、-NHCOR'、-N(R')2、-N02、-COOR'、CONR'等取代基，其中，R'为含H、异丙基、甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丁基、叔丁基；基、乙基、正丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、异丙酰基、甲酰基、乙酰基、正丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、叔丁酰基、_CH20H;R5为H或C「Cs直链或支链烷基、-OR'、-卤素、-CN。6更优选的本发明通式I化合物，选自N-(4-吗啉-4-基-苯基)-(R)_1_(2_氨甲基-恶唑_4_羰基)-吡咯烷_2_甲酰氨N-(4-吗啉-4-基-苯基)-(R)_1_[2_((R)_1_氨基_乙基)_恶唑_4_羰基]-吡咯烷_2-甲酰氨N-(4-吗啉-4-基-苯基)-(R)_1_[2_((S)_1_氨基_乙基)_恶唑_4_羰基]-吡咯烷_2-甲酰氨N-(4-吗啉-4-基-苯基)-(R)_1_(2_氨甲基_噻唑_4_羰基)-吡咯烷_2_甲酰氨N-(4-吗啉-4-基-苯基)-(S)-1-(2-氨甲基_1H_咪唑_4_羰基)-吡咯烷_2_甲酰氨N-(4-吗啉-4-基-苯基)-(S)-1-(2-氨甲基-恶唑_4_羰基)-吡咯烷_2_甲酰氨N-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-(R)-1-(2_氨甲基_恶唑_4_羰基)-吡咯烷-2_甲酰氨N-[4-(4-羟甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-(R)-1-(2_氨甲基_恶唑_4_羰基)-吡咯烷_2-甲酰氨N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-(R)-1-(2-氨甲基_恶唑_4_羰基)-吡咯烷_2-甲酰氨N-[4-(5-羟甲基-异恶唑-3-基)-苯基]-(R)-l-(2-氨甲基-恶唑-4-羰基)-吡咯烷_2-甲酰氨N-[4_(3-甲基-2，4-二酮-咪唑烷-l-基)-苯基]-(R)-l-(2-氨甲基-恶唑_4-羰基)-吡咯烷-2-甲酰氨N-[4-(哌啶-1-基)-苯基]-(R)-1-(2-氨甲基-恶唑_4_羰基)-吡咯烷_2_甲N-[3-甲基-4-(哌啶-1-基)-苯基]-(R)-1-(2_氨甲基_恶唑_4_羰基)-吡咯烷-2_甲酰氨N-[3-氯-4-(哌啶-1-基)-苯基]-(R)-1-(2-氨甲基-恶唑-4-羰基)-吡咯烷-2_甲酰氨N-[联苯-4-基]-(R)-1-(2-氨甲基-恶唑_4_羰基)-吡咯烷_2_甲酰氨N-[4'-氰基-联苯-4-基]-(R)_1_(2_氨甲基-恶唑_4_羰基)-吡咯烷_2_甲N-[4'-氯-联苯-4-基]-(R)_1_(2_氨甲基-恶唑_4_羰基)-吡咯烷_2_甲酰氨N-[4'-乙酰基-联苯-4-基]-(R)_1_(2_氨甲基-恶唑_4_羰基)-吡咯烷_2_甲酰氨N-(4-吗啉-4-基-苯基)-(R)-1-(2-氨甲基_恶唑_4_羰基)-吡咯烷_2_甲酰氨盐酸盐N-(4-吗啉-4-基-苯基)-(R)-1-(2-氨甲基_恶唑_4_羰基)-吡咯烷_2_甲酰氨草酸盐本发明所述通式I化合物通过以下通式步骤合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>本发明的起始原料VII(氨甲基5元芳香杂环4_羧酸类衍生物，可以根据可通过本发明人申报的专利CN200710057661.8"含1，3二杂五元环的异羟肟酸类衍生物及其用途"中的方法制备)。本合成路线的反应物IV中，部分化合物是根据本发明人先前的专利(CN200510015371.8、CN200710057464.6)方法合成的。氨基保护的氨甲基5元芳香杂环4-羧酸类化合物(VI)与脯氨酸甲酯在催化剂(DCC/HB0t或CDMT/NMM等)存在下反应得到化合物V。化合物V脱酯后形成酸(IV)，再与化合物III在催化剂(DCC/HB0t或CDMT/NMM等)存在下縮合得到化合物(II)，脱氨基保护后得到产物I。其中&、R2、R3的定义同上文所述。本发明所述式I化合物的药学上可接受的盐，根据不同衍生物可以含碱性基团，可以与各种无机酸(如，盐酸、硫酸、硝酸、磷酸等，但不仅限于此)或有机酸(甲酸、乙酸、柠檬酸、草酸、富马酸、马来酸、氨基酸等等，但不仅限于此)生成盐。本发明所述式I化合物或其药学上可接受的盐，可以与一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂共同制成药物组合物。该药物组合物可以制成固体口服制剂、液体口服制剂、注射剂等剂型。所述固体及液体口服制剂包括片剂、分散片、糖衣剂、颗粒剂、干粉剂、胶囊剂和溶液剂。所述的注射剂包括小针、大输液、冻干粉针等。本发明的组合物，所述的药学或食品学上可接受辅料选自填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、泡腾剂、矫味剂、防腐剂、包衣材料、或其它赋形剂。本发明的组合物，所述的药学或食品学上可接受辅料。填充剂为填充剂包括乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、预胶化淀粉、甘露醇、山梨醇、磷酸氢钙、硫酸钙、碳酸钙、微晶纤维素的一种或几种的组合物；所述的粘合剂包括蔗糖、淀粉、聚维酮、羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、甲基纤维素、聚乙二醇、药用乙醇、水的一种或几种的组合物；所述的崩解剂包括淀粉、交联聚微酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲纤维素钠、泡腾崩解剂的一种或几种的组合物。本发明所述通式I的化合物或其盐在生物实验中证明具有抗肿瘤的作用和抗血栓的作用，可作为有效成分用于制备肿瘤性或血栓性疾病方面的治疗药物。本发明的通式I化合物在相当宽的剂量范围内是有效的。例如每天服用的剂量约在0.lmg-1000mg/人范围内，分为一次或数次给药。实际服用本发明通式I化合物的剂量可由医生根据有关的情况来决定。这些情况包括被治疗者的身体状态、给药途径、年龄、体重、对药物的个体反应，症状的严重程度等。具体实施例方式下面结合实施例对本发明作进一步的说明。需要说明的是，下述实施例仅是用于说明，而并非用于限制本发明。本领域技术人员根据本发明的教导所做出的各种变化均应在本申请权利要求所要求的保护范围之内。实施例1(R)-1-[2-(Cbz-氨基_甲基)_恶唑-4-羰基]-吡咯烷_2_羧酸的制备将VI(2-Cbz-氨甲基-恶唑-4-羧酸1.52g，5.5mmo1)溶于干燥THF，加入1_羟基苯并三氮唑(0.82g，6.05mmol)，(TC下分批加入DCC(1.2g，5.8mmo1)，自然升至室温反应3h，过滤，滤液中加入VII(R)-脯氨酸甲酯0.71g，5.5mmol)，室温反应7h，过滤，滤液减压浓縮，残余物硅胶柱粗分(石油醚乙酸乙酯=1:1)，得浅黄色固体1.23g(V)，收率60%。将上步产物0.5g溶于Me0H/H20(8mL，1/1)，0°C下加入LiOH.H20(150mg，2.52mmol)，自然升至室温，TLC检测反应，4.5h后反应结束，加入20mL水，以1N盐酸调K1二2，以二氯甲烷萃取(15mLX3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥后减压蒸去溶剂得浅黄色固体0.4g(IV)。实施例2-6参考实施例1的合成操作，以不同的VI和VII代替，得到不同的IV。VIVIIIV实施例22-((R)-1-Cbz-氨基-乙基)-恶唑-4-羧酸(R)-脯氨酸甲酯(R)-1-[2-((R)-1-Cbz-氨基-乙基)-恶唑-4-羰基]-吡咯烷-2-羧酸9<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>实施例7N-(4-吗啉-4-基-苯基)-(R)_1_(2-氨甲基-恶唑_4_羰基)-吡咯烷-2_甲酰氨的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>将IV(实施例1的产物1.87g，5,1)和III(4-吗啉+基-苯胺0.98g，5.5,1)溶于THF(20mL)，加入HOBt(0.92mg，6.8,1)，冰浴下加入DCC(1.06g，5.1,1)，自然升至室温，反应20h，过滤，减压浓縮，残余物溶于二氯甲烷(30mL)，依次用饱和碳酸氢钠、食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后减压蒸去溶剂，残余物硅胶柱分离(石油醚乙酸乙酯=3:1)得无色粘稠液体1.4g(II)，收率70X。将上步产物0.5g溶于甲醇(15mL)，加入5%Pd/C145mg，常压H2还原，3h后TLC检查原料反应完全，过滤除去Pd/C，滤液减压浓縮得类白色固体0.4g(1)，mpl48-15rC。实施例8-24参考实施例7的合成操作，以不同的IV和III代替，得到不同的I。<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>实施例25取实施例7的产物0.2克，加盐酸(lmol/L)溶液适量，微热使溶解，加等体积的无水乙醇，放置，充分结晶，收集得N-(4-吗啉-4-基-苯基)-(R)-1-(2-氨甲基-恶唑-4-羰基)_吡咯烷_2-甲酰氨盐酸盐。实施例26取实施例7的产物0.2克，加草酸(lmol/L)溶液适量，微热使溶解，加等体积的无水乙醇，放置，充分结晶，收集得N-(4-吗啉-4-基-苯基)-(R)-1-(2-氨甲基-恶唑-4-羰基)_吡咯烷_2-甲酰氨草酸盐。实施例27用量/片实施例7样品100mg微晶纤维素100mg预胶化淀粉45mg聚乙烯吡咯烷酮3mg羧甲基淀粉钠盐5mg硬脂酸镁lmg滑石粉lmg将活性成分、预胶化淀粉和微晶纤维素过筛，充分混合，加入聚乙烯吡咯烷酮溶液，混合，制软材，过筛，制湿颗粒，于50-6(TC干燥，将羧甲基淀粉钠盐，硬脂酸镁和滑石粉预先过筛，然后加入到上述的颗粒中压片。实施例28用量/粒实施例16样品50mg微晶纤维素60mg预胶化淀粉45mg聚乙烯吡咯烷酮3mg硬脂酸镁2mg滑石粉lmg将活性成分、预胶化淀粉和微晶纤维素过筛，充分混合，加入聚乙烯吡咯烷酮溶液，混合，制软材，过筛，制湿颗粒，于50-6(TC干燥，将硬脂酸镁和滑石粉预先过筛，然后加入到上述的颗粒中，装胶囊，即得。实施例29用量/50ml实施例25样品100mg拧檬酸100mgNaOH适量(调pH4.0-5.0)蒸馏水50ml在蒸馏水中，先加入蒸馏水和柠檬酸，搅拌溶解和后，再加入样品，微热使溶解，调pH值为4.0-5.0，加0.2克活性碳，室温下搅拌20分钟，过滤，滤液，中控测定溶液浓度，按每安瓶2毫升分装，高温灭菌30分钟，即得注射液。实施例30(1)材料细胞株白血病HL-60细胞、胃癌SGC-7901细胞、乳腺癌MCF-7细胞、肺癌A-549细胞，均购自中国科学院上海细胞研究所。试剂MTT，Amresco分装，批号04M0904;DMEM培养基，Gibco，批号1290007;小牛血清，兰州民海生物，批号20080218;胰蛋白酶，Amresco分装，批号016B0604;氟尿嘧啶注射液，0.25g/10ml(支)，天津金耀氨基酸有限公司，批号0512022。仪器超净工作台，苏州净化设备厂；C02培养箱，Thermo公司，型号HERACel1150;倒置显微镜，CarlZeiss公司，型号:Axiovert200;酶联免疫检测仪，TECAN公司，型号Sunrise;离心机，Kerdro公司，型号Heraeus。(2)方法细胞培养肿瘤细胞接种在含10%小牛血清，100IU/ml青霉素G钠盐及lOOug/ml硫酸链霉素的DMEM培养液中，置371\100%相对湿度、含5%C02的培养箱中，传代3次后备用。MTT法测定取对数生长期的细胞，经0.25%胰蛋白酶消化后(悬浮细胞无须消化)，悬浮于含10%小牛血清的DMEM培养液中，用玻璃滴管轻轻吹打成单细胞悬液，显微镜下用血细胞记数板记数活细胞。96孔培养板每孔接种细胞悬液90(细胞浓度调整为68X104个/ml)，在37"、100%相对湿度、含5%0)2、95%空气的培养箱培养24h后，每孔加10yl药液(终浓度为20g/ml)。另外，每个浓度设阴性对照(等浓度DMSO)及空白本底(不加细胞)，各组均设6个复孔。再连续培养48h，然后每孔加入10iU5mg/ml的MTT溶液，继续培养4h后，仔细吸去上清液(悬浮细胞，需要先离心，再吸去上清)。每孔加入100iilDMSO，置微量振荡器震荡以使结晶完全溶解，酶标仪492nm单波长比色，测定0D值。以下述方法计算细胞生长抑制率作为评价指标。抑制率(％)=[1-(实验组OD均值-空白组OD均值)/(对照组OD均值-空白组OD均值)]X100%。(3)结果样品(浓度20g/ml)对体外培养肿瘤细胞的抑制率(％)白血病HL-60细胞胃腺癌SGC-7901细胞~"肺癌A-549细胞~实施例7^51^实施例1236.232.535.1实施例1637.5339.435.5氟尿嘧啶44.5642.741.3(4)结论从上述体外试验结果可以看出，本发明所述通式I化合物在20g/ml浓度时体外作用48h后对这3种人类癌细胞均具有一定的抑制作用。实施例31取Wistar大鼠，体重200220g，按体重随机分组，每组6只，雄性，灌胃给药，每天1次，共3次，末次给药后30min，大鼠腹腔注射3%戊巴比妥钠35mg/kg麻醉，仰卧固定，切开颈部皮肤，分离左侧颈动脉和右侧颈外静脉，与一旁路管连接，管中置一7cm长4号手15术丝线。手术结束后开放血流20min，然后取出丝线称重，减去丝线重量，即为血栓湿重。计算出各实验组的平均值及标准差，用t检验同生理盐水组进行比较。样品对血栓形成的影响<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>*:与模型组相比，p<0.05。结果表明，本发明所述通式I化合物具有明显的抗血栓活性。权利要求具有通式I的化合物或其药学上可接受的盐及其合成方法和用途其中，Y＝O、NH、S；R1为H、含C1-C4的直链或支链烷基；R2为H或C1-C5直链或支链烷基、-OR′、-SR′、-卤素、-CN、-NHCOR′、-N(R′)2、-NO2、-COOR′、CONR′等取代基，其中，R’为含H、C1-C5的直链或支链烷基；R3为其中，R4为H或C1-C5直链或支链烷基、C1-C5的直链或支链烷基相连的酰基、-CH2OH；R5为H或C1-C5直链或支链烷基、-OR′、-卤素、-CN。通式I的化合物中含有一个或两个手性中心，可以产生两个或四个光学异构体，本发明包含了任一光学异构体及其非对映异构体混合物。F200810154646XC0000011.tif,F200810154646XC0000012.tif,F200810154646XC0000013.tif2.权利要求1所定义的通式I化合物或其药学上可接受的盐，其中优选，Y=0、NH、S;&为H、异丙基、甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丁基、叔丁基；R2为H或C「Cs直链或支链烷基、-OR'、-SR'、-卤素、-CN、-NHCOR'、-N(R')2、_N02、-COOR'、C0NR'等取代基，其中，R'为含H、异丙基、甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丁基、叔丁基；R3为'n—r4w^n,oV-R4O其中，R4为H或异丙基、甲基、乙基、正丙基、正/、R5，丁基、异丁基、叔丁基、异丙酰基、甲酰基、乙酰基、正丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、叔丁酰基、-CH20H;R5为H或C「C5直链或支链烷基、-OR'、-卤素、-CN。3.权利要求2所定义的通式I化合物或其药学上可接受的盐，选自N_(4_吗啉_4_基_苯基)_(R)_卜(2-氨甲基-恶唑-4-羰基)-吡咯烷-2-甲酰氨木-4-基-苯基)-(R)-l-[2-((R)-l-氨基-乙基)-恶唑-4-羰基]-吡咯木-4-基-苯基)-(R)-l-[2-((S)-l-氨基-乙基)-恶唑-4-羰基]-吡咯木-4-基-苯基)-(R)-1-(2-氨甲基-噻唑-4-羰基)-吡咯烷-2-甲酰氨本-4-基-苯基)-(S)-1-(2-氨甲基-1H-咪唑-4-羰基)-吡咯烷-2-甲酰木-4-基-苯基)-(S)-1-(2-氨甲基-恶唑-4-羰基)-吡咯烷-2-甲酰氨甲基-哌嗪-l-基)-苯基]-(R)-l-(2-氨甲基-恶唑-4-羰基)-吡咯烷-2-甲酰氨N-[4-(4-羟甲基-哌嗪-l-基)-苯基]-(R)-l-(2-氨甲基-恶唑-4-羰基)-吡咯烷-2-甲酰氨N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-(R)-1-(2-氨甲基-恶唑-4-羰基)-吡咯烷-2-甲酰氨N-[4-(5-羟甲基-异恶唑-3-基)-苯基]-(R)-l-(2-氨甲基-恶唑-4-羰基)-吡咯烷-2-甲酰氨N-[4-(3-甲基-2，4-二酮-咪唑烷-1-基)-苯基]-(R)-1-(2-氨甲基-恶唑-4-羰基)-吡咯烷_2-甲酰氨N-[4-(哌啶-1-基)-苯基]-(R)-1-(2-氨甲基-恶唑-4-羰基)-吡咯烷-2-甲酰氨N-[3-甲基-4-(哌啶-1-基)-苯基]-00-1-(2-氨甲基-恶唑-4-羰基)-吡咯烷-2-甲酰氨N-[3-氯-4-(哌啶-l-基)-苯基]-(R)-l-(2-氨甲基-恶唑-4-羰基)-吡咯烷-2-甲酰氨N-[联苯-4-基]-(R)-1-(2-氨甲基-恶唑-4-羰基)-吡咯烷-2-甲酰氨N-[4'-氰基-联苯-4-基]-(R)-1-(2-氨甲基-恶唑-4-羰基)-吡咯烷-2-甲酰氨N-[4'-氯-联苯-4-基]-(R)-1-(2-氨甲基-恶唑-4-羰基)-吡咯烷-2-甲酰氨N-[4'-乙酰基-联苯-4-基]-(R)-1-(2-氨甲基-恶唑-4-羰基)-吡咯烷-2-甲酰氨N-(4-吗啉-4-基-苯基)-(R)-1-(2-氨甲基-恶唑-4-羰基)-吡咯烷-2-甲酰氨盐酸盐N-(4-吗啉-4-基-苯基)-(R)-1-(2-氨甲基-恶唑-4-羰基)-吡咯烷-2-甲酰氨草酸盐。4.合成权利要求1-3之一的通式I化合物的方法，包括以下步骤氨基保护的氨甲基5元芳香杂环4-羧酸类化合物(VI)与脯氨酸甲酯在催化剂(DCC/HB0t或CDMT/NMM等)存在下反应得到化合物V。化合物V脱酯后形成酸(IV)，再与化合物III在催化剂(DCC/HBOt或C匿T/NMM等)存在下縮合得到化合物(II)，脱氨基保护后得到产物I。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中Ri、I^、R3的定义同上文所述。5.权利要求1-3所定义的通式I化合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤和抗血栓药物方面的应用。6.—种药物组合物，含有权利要求1-3之一的通式I化合物或其药学上可接受的盐，以及适当的载体或赋形剂。7.权利要求6所述的药物组合物，其中，所述的组合物为固体口服制剂、液体口服制剂或注射剂。8.根据权利要求7所述固体及液体口服制剂包括片剂、分散片、肠溶片、咀嚼片、口崩片、胶囊、颗粒剂、口服溶液剂，所述注射剂制剂包括注射用水针、注射用冻干粉针、大输液、小输液。全文摘要本发明涉及肿瘤和血栓相关的药物领域，具体而言，本发明涉及一类含(氨甲基-五元芳香杂环-4-羰基)-吡咯烷-2-羧酸的衍生物，其制备方法、药物组合物，以及在制备抗肿瘤和抗血栓药物方面的应用。其中，各基团定义如说明书所述。文档编号C07D413/06GK101768155SQ20081015464公开日2010年7月7日申请日期2008年12月30日优先权日2008年12月30日发明者任晓文,刘巍,张士俊,张大同,徐为人,汤立达,王建武,王玉丽,谭初兵,赵桂龙申请人:天津药物研究院