专利名称：3-奎宁酮的制备方法
3-奎宁酮的制备方法 本发明涉及一种3-奎宁酮即l-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-酮的制备方法c
奎宁类药物具有广泛的生理活性，可用于治疗阿兹海默症、抗高血压、镇痛、消炎、麻醉、抗精神病、 抗胆碱、抗过敏和抗肿瘤等。3-奎宁酮是大多数奎宁类药物如西维美林(cevimeline)W、盐酸阿扎司 琼(a z a s e t r o n hydrochloride)12]、美喹他嗪mequitazine)[3]及司奎那定(sequifenadine)[4]等的关键前体，具 有重要的研究价值。3-奎宁酮主要有以下合成方法(1)4-乙烯基吡啶经高锰酸盐氧化、氢化还原、在 活化的氧化铝作用下闭环及氧化等反应制得，其中环合反应条件苛刻(氮气保护、30(TC高温)，收率仅 10%，不易放大生产[5〕； (2)以4-吡啶甲酸甲酯(即异烟酸甲酯)和溴乙酸乙酯为原料，4-吡腔甲酸甲酯催 化氢化得到的4-哌啶甲酸甲酯，用卤代乙酸乙酯进行N-烃化反应，得到的二酯在碱催化下进行狄克曼 (Dieckmann)縮合，最后縮合产物在强酸条件下脱去羧酯基即得3-奎宁酮盐酸盐[6-9]，或直接以4-哌啶甲 酸为原料，经酯化反应得到4-哌啶甲酸酯，用同样的步骤得到3-奎宁酮[1°—12]。该方法的不足之处是催化 剂昂贵、常温常压下氢化需较长的反应周期；原料溴乙酸乙酯是一种强催泪性物质，蒸气有毒；Dickmann 縮合是一个可逆的反应，这一步反应的收率较低，对整个合成路线的全合成产率影响很大。(3)以4-溴吡 徒作为原料，以叠氮代酮作为中间体合成3-奎宁酮[131。该方法没有离开吡啶环的催化氢化，所用的重氮 甲烷有毒且有爆炸的危险。
本发明的目的是发明操作简便、原料易得、产率高的3-奎宁酮制备方法。 本发明涉及3-奎宁酮的制备方法。3-奎宁酮如式(I )所示。 。0
(I)
3-奎宁酮的制备方法，所采用的合成路线如式(n)所示。
o o
o o
PhSO厂N'
-OS02Ph NaH/THF -0S02Ph -
O 〇
HBr/H0Ac, PhOH / X 、〇
25%HCI/H20
已rCH
Br2/H〇Ac BrCH
K2C03/CH3CN
(n)
其包括
1)将乙酰乙酸乙酯与氢化钠在四氢呋喃(THF)中反应，然后加入N-苯磺酰基-二乙醇胺二苯磺酸酯发生 成环反应，生成N-苯磺酰基-4-乙酰基"4-哌啶甲酸乙酯。乙酰乙酸乙酯含有活泼的亚甲基，在氢化 钠作用下生成碳负离子，而N-苯磺酰基-二乙醇胺二苯磺酸酯中的苯磺酸基在亲核取代反应中是良 好的离去基团，与二卤代烷的性质相似，因此能与乙酰乙酸乙酸碳负离子发生两次烷基化反应，而 形成含六氢吡啶环的化合物N-苯磺酰基"4-乙酰基4-哌啶甲酸乙酯。反应溶剂以无水四氢呋喃为最
3佳，反应回流进行，反应过程中有不溶固体生成。
2) N-苯磺酰基+乙酰基"4-哌啶甲酸乙酯在溴化氢的冰乙酸溶液中、在苯酚存在下反应，脱去苯磺酰基，
生成4~乙酰基^~哌啶甲酸乙酯的溴化氢盐。反应在密闭瓶中60至8(TC进行。其反应机理是氧化还 原的过程，溴化氢是还原剂，被氧化成溴，而苯磺酰基则被还原成二苯基二硫醚，苯酚在其中起到 了消耗溴的作用。反应液中加入大量乙醚后，产物即析出。
3) 4-乙酰基+哌啶甲酸乙酯的溴化氢盐在冰乙酸中与液溴反应，生成4《a -溴化乙酰基)4-哌啶甲酸
乙酯的溴化氢盐。该反应是酮的a-溴化反应，反应以浓硫酸作为催化剂，在室温进行。
4) 4《a -溴化乙酰基)~4~哌啶甲酸乙酯的溴化氢盐在25%的盐酸溶液中发生脱羧反应，生成4《a -溴化
乙酰基)哌啶的溴化氢盐。甲酸乙酯首先发生水解反应生成羧酸，然后在a位吸电子基团(a -溴化乙 酰基)的协同作用下发生脱羧反应。
5) 4~(0-溴化乙酰基)哌疲的溴化氢盐在乙腈中，在碳酸钾作用下反应，生成3-奎宁酮。这是一个分子 内成环反应，实质上溴代烷与胺的分子内反应。为了尽可能减小分子间反应的机会，利用高度稀释 原理，即在大量的溶剂中不断投放少量的原料进行反应。
本发明制备方法简单，产率高，产品收率可达50%以上，生产成本低，可用于T:业化生产。
图l: N-苯磺酰基+乙酰基4-哌啶甲酸乙酯的质谱(MS)图
图2: N-苯磺酰基+乙酰基"4-哌啶甲酸乙酯的氢核磁共振('H-NMR)图
图3: N-苯磺酰基i乙酰基4-哌啶甲酸乙酯的红外(IR)图
图4: 4~乙酰基哌啶"4~甲酸乙酯溴化氢盐的MS图
图5: 4-乙酰基哌啶4-甲酸乙酯溴化氢盐的'H-NMR图
图6: 4-乙酰基哌啶l甲酸乙酯溴化氢盐的限图
图7: 4- ( a -溴乙酰基)哌啶J甲酸乙酯溴化氢盐的MS图
图8: 4- (a-溴乙酰基)哌啶~4~甲酸乙酯溴化氢盐的'H-NMR图
图9: 3-奎宁酮盐酸盐的MS图
图10: 3-奎宁酮盐酸盐的'H-NMR图
图11: 3-奎宁酮盐酸盐的IR图
图12: 3-奎宁酮盐酸盐的IR图与标准谱图的对照
图13: 3-奎宁酮盐酸盐的MS， 、H-NMR(60MHz)， IR标准谱图。实施例
下面的实施例用来进一步说明本发明，但这并不意味着对本发明的任何限制。
实施例化合物熔点由XT4-100x显微熔点测定仪熔点仪测定，温度未经校正；^-NMR图谱由BRUKER AVANCE DPX-300核磁共振仪测定；质谱由MAT 711型FAB-MS质谱仪和Finnigan MAT TSQ70质谱 仪(离子化方式为CI)测定。红外光谱由Bk^RadFTS185红外光谱仪测定。实施例制备所用反应试剂均 为商品化产品。
1. N-苯磺酰基"4-乙酰基~4-哌啶甲酸乙酯的制备
向装有回流冷凝管(上接干燥管)和滴液漏斗的250ml的三口瓶中，加入1.32克(44.0mmol)氢化钠 (含量80%),用15ml无水四氢呋喃洗涤三次，然后加入80ml无水四氢呋喃，在磁力搅拌下滴加溶有6.87 克(53.0mmol)乙酰乙酸乙酯的40ml无水四氢呋喃溶液，滴加完毕后,加热回流20min。冷却至室温，得 到乙酰乙酸乙酯钠盐的澄淸透明溶液。 一次性加入10.5克(20.0mmol)N-苯磺酰基二乙醇胺二苯磺酸酯， 继续搅拌和加热回流约12h。反应液先变澄清，后逐渐产生浅黄色沉淀。冷却后静置，倾出上层清液， 水泵减压除去四氢呋喃，残余物柱层析分离，得到5.08克纯产物，产率75.0%。产物为白色固体，用乙 醚和石油醚的混合溶剂结晶，得到白色针状晶体，m.p.51-52。C。 TLC: R尸0.65(展开剂为乙醚:石油醚-2:l) MS: 340[M+1]+, 294[M-OC2H5]+， 198[M-S02Ph]+;
'H-NMR(CDC13): S 7.52-7.76 (m, 5H), ".l(q, 2H), Sl.2(t, 3H)， S2.12(s, 3H)' S 3.3(m, 2H)， S 2.8(m, 2H)， S2.2(m，2H)， S2.0(m，2H);
1R: 1712cm—1的强吸收峰为乙酰基的羰基吸收峰，1740cm"为酯羰基吸收峰。
2. 4~乙酰基哌啶~4-甲酸乙酯溴化氨盐的合成(脱苯磺酰基)
在100ml烧瓶中，加入15ml溴化氢的冰乙酸溶液(39g/100ml)、 3,24克(34.5mmol)苯酚和2.34克 (6.90ramol)N-苯磺酰基-4-乙酰基-4-哌啶甲酸乙酯，于70°C的恒温水浴中密封反应2小时。冷却后，加 入60m]无水乙醚，振荡摇匀，此时有白色浑浊产生，置冰箱中过夜，析出火量白色片状结晶，减压抽 滤，固体用45ml无水乙醚洗三次。收集所得固体，称重，得1.87克，产率96.9%。固体用20ml热无水 乙醇溶解，然后冷却，置冰箱中，重结晶得白色片状晶体。m.p.: 124°C。 TLC: R产0.4 (展开剂为 CH2Cl2:CH3OH:HOAc=90:10:l) MS: 199[M+]， 156[M-CH3CO]+, 126[M-COOEt]+;
!H—NMR(D20):S4.2(q, 2H)， S 2,2(s， 3H), S U8(t， 3H)， S 3.19國3.27(m， 2H)， S 3.06-3.13(m, 2H)， S 2.33-2.38(m, 2H), S 2.06-2.16(m, 2H);
IR: 1727cm"为酯羰基吸收峰，1705cm"为乙酰基的羰基吸收峰。
3. 4- (a-溴乙酰基)哌啶~4-甲酸乙酯溴化氢盐的合成(溴化反应)
向100ml的三角瓶中加入l.68克(6.04mmol)4-乙酰基哌啶^4-甲酸乙酯溴化氢盐，加入20ml冰乙酸， 和4滴浓硫酸稍稍加热，使原料溶解。在室温下，边搅拌边缓慢地滴加溶有1.01克(6.34mmol)液溴的15ml 冰乙酸溶液。滴加过程中，严格控制滴加速度，使溴的颜色在每次滴加之前基本褪去。滴加完后，继续 搅拌2小时。在7(TC的7k浴中减压除去大部分乙酸，然后加入大量的乙醚，置冰箱中过夜，析出大量的 固体。抽滤，收集所得的固体，称重，1.96克，产率卯.3%。所得固体用无水乙醇重结晶。m.p.:114°C TLC: R尸0.4 (展开剂为CH2Cl2:CH3OH:HOAc=90:10:l) MS: 278[M+1〗+, 232[M-OC2H5]+, 198[M-Brl+;
!H-NMR(D2。) 5 4.41(s， 2H)， S 4.2(q, 2H)， S 3.10-3.25(m, 4H)， S 2.36-2.43(m, 2H), S 2.15-2.25(m， 2H), S L20(t， 3H).
4. 4《a-溴乙酰基)哌啶溴化氢盐的合成(脱羧反应)
向100ml的烧瓶中加入1.80g(5,01mmol)4-( a-溴乙酰基)哌啶4一甲酸乙酯溴化氢盐，用10ml 25%的盐酸水溶液，水封并加热回流，TLC跟踪检测反应的进程，8小时后发现原料己经基本消失。在70。C 的水浴中减压除去盐酸水溶液，加入苯减压除去苯，反复多次以完全除去其中的水，剩下的物质直接用 于下一步反应。
5. 3-奎宁酮的合成(分子内关环反应)
向配有机械搅拌、回流冷凝管、温度计和滴液漏斗的500ml四口瓶中，加入1.50克无水碳酸钾粉末 和200ml干燥乙腈。将上一步所得的物质用40ml千燥乙腈溶解，置于滴液漏斗中。开动机械搅拌和加 热，使碳酸钾的乙腈悬浊液充分搅拌并回流，温度达75°C后，以极慢的速度通过滴液漏斗滴加上述溶 液，约2小时滴加完毕。滴加完后，继续回流2小时。停止搅拌和加热，冷却后抽滤以除去固体残渣， 滤液减压除去溶剂并回收利用，柱层析分离得0.51克3-奎宁酮，产率81.0% (以4~( a -溴乙酰基)哌啶~4-甲酸乙酯溴化氢盐计算)。柱层析洗脱剂为CH2Cl2:CH3OH=9:l的混合溶剂。
将0.53克3-奎宁酮溶于10ml 0.50mol/I的盐酸中，然后减压除去水，残留固体用热的95%的乙醇 20ml溶解，置冰箱中，析出白色晶体，为3-奎宁酮的盐酸盐。m.p.:>300°C TLC: R产0.4 (展开剂为CH2Cl2:CH3OH=9:l ，显色剂为碘) MS: 125[M〗+;
]H-NMR(D20):与标准谱图(60MHz)对照，基本吻合； IR:与标准谱图对照，完全吻合。
6参考文献 张雅芳，杨淑敏"5-HT3受体拮抗剂阿扎西隆的合成".中国药物化学杂志2000 10(2): 138-140. [2] ProusJ. R. "Azasetron hydrochloride". Drugs Future 1993 18(3): 206-211. GuminskiY.， Fabre V" Lesimp]e P. "An efficient synthesis of mequitazine". Org. Prep. Proced. Int. 1999 31(3): 319-323. Mikhlina E. E., YaninaA. D. "Synthesis and properties of (3-quinuclidinyl)diarylcarbinols". Khim. Get画ikl Soedin. 1976 7: 935-939. HerbfrtS.A., OmerO. "Synthesis of 3-quinudidinoI by the cycodehydration of (4-piperidyl)-l,2-ethanediol". J. Org. Chem. 1965 30: 1331-1333. Daeniker H. V" Grab C. A. "3-Quinuclidone hydrochloride". Org. Synth. 1964 (44): 86-88. Snow R. J., Street L. J. "Synthesis of 3，5-disubstituted 1-azabicyclic systems: intermediates for novel muscarinic ligands". Tetrahedron Lett, l卿30(42): 5795-5798. Stembach L. H., Kaiser S. "Antispasmodics. II. Esters of bicyclic basic alcohols". J. Am. Chem. Soc. 1952 74: 2219-2221. Stembach L. H., Kaiser. S. "Antispasmodics. I. Bicyclic basic alcohols". J. Am. Chem. Soc. 1952 74: 2215-2218.陈年根，杨昌云，刘新泳，任兆平"3-奎宁环酮盐酸盐的合成工艺改进".化学试剂2008 30(2): 145-146. 王平，尹传奇，申永存，滕汉兵"3-奎宁酮盐酸盐的合成".应用化学2008 25(5): 626-628.杨志杰，陶开跃，金华龙，金志华"3-奎宁环酮的制备".中国医药工业杂志2007 38(4): 260-261. PamesH., SheltonE. J. "Synthesis of (R) and (S) 3-Aminoqinuclidine-[3-14C] Enantiomers， Important Components of a Variety of 5-HT3, Ligands". Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals 1995 XXXVIII(I): 19-29.
权利要求
1、3-奎宁酮，即1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-酮，结构式如式(I)制备方法如式(II)以N-苯磺酰基-二乙醇胺二苯磺酸酯和乙酰乙酸乙酯作为原料，经过五步反应制备3-奎宁酮。反应步骤为N-苯磺酰基-二乙醇胺二苯磺酸酯与乙酰乙酸乙酯反应形成六氢吡啶环，六氢吡啶衍生物脱苯磺酰基、溴化和脱羧，最后经分子内成环反应获得3-奎宁酮，具体包括1)将乙酰乙酸乙酯与氢化钠在无水四氢呋喃(THF)中反应，然后加入N-苯磺酰基-二乙醇胺二苯磺酸酯，加热回流，发生成环反应，生成N-苯磺酰基-4-乙酰基-4-哌啶甲酸乙酯。2)N-苯磺酰基-4-乙酰基-4-哌啶甲酸乙酯在溴化氢的冰乙酸溶液中、在苯酚存在下脱去苯磺酰基，生成4-乙酰基-4-哌啶甲酸乙酯的溴化氢盐。3)4-乙酰基-4-哌啶甲酸乙酯的溴化氢盐在冰乙酸中与液溴反应，生成4-(α-溴化乙酰基)-4-哌啶甲酸乙酯的溴化氢盐。4)4-(α-溴化乙酰基)-4-哌啶甲酸乙酯的溴化氢盐在25％的盐酸溶液中发生脱羧反应，生成4-(α-溴化乙酰基)哌啶。5)4-(α-溴化乙酰基)哌啶在乙腈中，在碳酸钾作用下发生关环反应，生成3-奎宁酮。
全文摘要
本发明为3-奎宁酮的制备方法，涉及一种3-奎宁酮的制备方法，属于有机化合物合成与制备技术领域。本发明的目的是要解决已有的3-奎宁酮制备方法中所用原料有毒、反应条件苛刻、不易放大生产、收率低的问题，发明一种操作简便、原料易得、产率高的3-奎宁酮制备方法。以乙酰乙酸乙酯和N-苯磺酰基-二乙醇胺二苯磺酸酯为原料，在碱的作用下发生成环反应，生成N-苯磺酰基-4-乙酰基-4-哌啶甲酸乙酯，然后经脱苯磺酰基、溴化、脱羧和分子内成环反应生成3-奎宁酮。本发明制备方法简单，产率高，产品收率可达50％以上，生产成本低，可用于实验室合成和工业化生产3-奎宁酮。
文档编号C07D453/00GK101643474SQ200810187259
公开日2010年2月10日 申请日期2008年12月19日 优先权日2008年12月19日
发明者鸣 张, 项丰顺, 黄志平 申请人:中国人民解放军防化指挥工程学院