专利名称：：6,7-取代-2,2,4-三甲基-四氢喹啉-1-羧酸芳基酰胺、合成方法及用途的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种有机化合物6，7-取代-2，2，4-三甲基四氢喹啉-l-羧酸芳基酰胺、简便合成方法和用途。
背景技术：
：6，7-取代-2，2，4-三甲基四氢喹啉-l-羧酸芳基酰胺有可能是一类潜在的抑制细胞程序性坏死活性的先导化合物结构，可发展为有用的药物，其结构式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>R3但目标化合物的合成方法经SciFinder系统及其他文献检索，未发现有文献报导。文献中有6，7-取代-2，2，4-三甲基二氢喹啉-1-羧酸芳基酰胺的报道([1]Cliffe，W.H.J.Crtem.Soc.19331327.):用2,2，4-三甲基-二氢喹啉与芳基异氰酸酯在干乙醚中回流4小时反应得到。由于此反应使用了乙醚回流的条件，扩大反应时存在一定的危险性，所以人们还希望获得更为温和的反应，同时获得6，7-取代-2，2，4-三甲基四氢喹啉-l-羧酸芳基酰胺一类有用的药物。
发明内容本发明的目的是提供一种6，7-取代-2，2，4-三甲基四氢喹啉-l-羧酸芳基酰胺化合物。本发明的目的还提供一种上述6，7-取代-2，2，4-三甲基四氢喹啉-l-羧酸芳基酰胺简便合成方法。本发明的另一目的是提供一种上6，7-取代-2，2，4-三甲基四氢喹啉-l-羧酸芳基酰胺的用途。本发明的6，7-取代-2，2，4-三甲基四氢喹啉-l-羧酸芳基酰胺化合物具有如下结构式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中R1氢、d-4的直链烷基或CH的烷氧基；R2:氢或C卜4的直链烷基；R、氢、単取代或双取代的Ch的焼基、C卜4的垸氧基、卤素、乙酰基或硝基等。本发明的方法是在室温(rt)下，在6，7-取代-2，2，4-三甲基四氢(或二氢)喹啉(1)和芳基异氰酸酯的有机溶剂(solvent)中，每摩尔6，7-取代-2，2，4隱三甲基四氢(或二氢)喹啉(1)加入0.05-0.2摩尔的4一二甲胺基吡啶(DMAP)作为催化剂反应1-5小时即生成目标产物6，7-取代-2，2，4-三甲基四氢(或二氢)喹啉-l-羧酸芳基酰胺(2)。反应式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>方法一其中W和R2如前所述；-一为单键或无键。当一-为单键时,反应式系由6，7-取代-2，2，4-三甲基二氢喹啉(1)和芳基异氰酸酯反应生成产物6，7-取代-2，2，4-三甲基二氢喹啉-1-羧酸芳基酰胺;当一为无键时，系由6，7-取代-2，2，4-三甲基四氢喹啉(1)和芳基异氰酸酯反应生成产物6，7-取代-2，2，4-三甲基四氢喹啉-l-羧酸芳基酰胺。所述溶剂为常用有机溶剂，如丙酮、乙醚、四氢呋喃、二氯甲垸或甲苯等，推荐为二氯甲垸；所述6，7-取代-2，2，4-三甲基四氢(二氢)喹啉和异氰酸酯的摩尔比例为1:13，推荐为1:2。采用本发明的方法合成了15个化合物6，7-取代-2，2，4-三甲基四氢喹啉-1-羧酸芳基酰胺(2)典型结果见表l。<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>本发明的实验方法反应条件温和，反应时间短，产率较高，对于2，2，4-三甲基二氢喹啉底物可通过方法二制备。其中，6，7-取代-2，2，4-三甲基二氢喹啉-l-羧酸芳基酰胺通过Pd/C氢化反应获得6，7-取代-2，2，4-三甲基四氢喹啉-l-羧酸芳基酰胺,在室温和氢气下，用Pd/C催化剂催化6，7-取代-2，2，4-三甲基二氢喹啉-l-羧酸芳基酰胺反应1~5小时获得6，7-取代-2，2，4-三甲基四氢喹啉-l-羧酸芳基酰胺；所述的6，7-取代-2，2，4-三甲基二氢喹啉-l-羧酸芳基酰胺和Pd/C催化剂的摩尔比为1:0.05-1:0.2。3方法二本发明的化合物可以用于制备抗细胞程序性坏死的药物，可以用于治疗中风、癌症的药物。例如本发明的下述结构式的2a和2c<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>对N-(对甲氧苯基)-2,2,4，6-四甲基-3,4-二氢喹啉-l(2劝)-酰胺和N-(对氯苯基)-2,2，4，6-四甲基-3，4-二氢喹啉-l(2劝)-酰胺化合物测定结果，它们的抗细胞程序性坏死的活性(necroptosis)分别为ECM=1.40nM和1.36uM。具体实施例方式下述实施例将有助于进一步理解本发明，但不能限制本发明的内容.实施例l6，7-取代-2，2，4-三甲基四氢喹啉-l-羧酸芳基酰胺化合物的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>一般试验操作在干燥25mL的单口瓶中，lmmol四氢喹啉底物1的5mL二氯甲垸溶液中依次加入2mmo1异氰酸苯酯和6mg4—二甲胺基吡啶(DMAP)。体系在氮气保护下室温搅拌反应l小时结束，体系中有少量固体产生。在旋转蒸发仪上除去溶剂，残余物加入15mL无水乙醚，振荡过滤，固体用5mL无水乙醚洗。合并的滤液在旋转蒸发仪上除去溶剂后快速柱层析纯化(淋洗剂二氯甲垸/石油醚=1:1)N-(对甲氧苯基)-2，2，4，6-四甲基-3，4-二氢喹啉-l(2")-酰胺(2a)产率58%，白色固体，m.p.115-116°C'HNMR(300MHzCDC13):S1.33(m，4H)，L57(s,3H)，1.65(s,3H)，1.87(dd,1H，力:3.0Hz,Jfl2.9Hz)，2.34(s，3H),2.73-2.79(m,1H)，3.77(s，3H),6.99(brs,1H,-NH-)，6.82(d,2H,/:8.7Hz)，6.94-6.97(m，1H)，7.02(d,2H,J-8.7Hz)，7.24陽7.27(m，2H);ESIMS:393([M+MeOH+Na]+),36,+Na]+)，339([M+H]+)，190;元素分析理论值C21H26N202:C,74.53;H,7.74;N,8.28.实测值C，74.09;H,7.68;N，8.15.N-(对氟苯基)-2,2，4,6-四甲基-3，4-二氢喹啉-l(2^))-酰胺(2b)产率77%!HNMR(300MHzCDC13):S1.31-1.35(m,4H),1.58(s，3H),1.66(s，3H)，1.88(dd,1H，力=2.7Hz，力=12.9Hz),2.35(s,3H),2.73-2.79(m,1H),6.99(brs,1H，-NH-)，6.93-7.02(m,5H)，7.26-7.3l(m，2H);ESIMS:381([M+MeOH+Na]+)，349([M+Na]",327([M+H]+)，190;IR(KBr,cm-1):3293,2956,2928，1656,1510，1499，1314,1211，833,808;元素分析理论值C20H23N2O:C,73.59;H,7.10;N，8.58.实测值C，73.63;H,7.32;N,8.56.N-(对氯苯基)-2,2，4，6-四甲基-3，4-二氢喹啉-l(2劝)-酰胺(2c)产率84%，白色固体，m.p.144-145°CiHNMR(300MHzCDCl3):S1.31-1.35(m,4H)，1.56(s,3H),1.66(s，3H),1.88(dd，1H，力=2.7Hz,力=12.9Hz)，2.34(s，3H)，2.73-2.79(m，1H)，6.59(brs，1H，隱NH-),6.98-7.02(m，3H)，7.20-7.30(m，4H);ESIMS:397([M+MeOH+Na]+)，365([M+Na〗+),343([M+H]+)，l卯；IR(KBr，cm1):3280，2966，2930，1681,1654,1520，1492,1314,1240,1098，830，808;元素分析理论值C2()H23C1N20:C,70.06;H,6.76;N，8.17.实测值C，69.77;H,6.60;N,7.87.N-(邻甲氧苯基)-2，2，4,6-四甲基-3，4-二氢喹啉-1(2劝)-酰胺(2d)产率93%,'HNMR(300MHzCDC13):51.33-1.35(m，4H)，1.58(s,3H),1.68(s，3H),1.87(dd,1H,力=2.7Hz，力-12.9Hz),2.34(s,3H)，2.76-2.82(m,1H),3.67(s，3H)，6.77-6.80(m,1H),6.91-6.96(m,3H)，6.98(m,1H),7.07-7.10(m，1H)，7.40(brs,1H,-NH-)，8.22-8.26(m:1H);ESIMS:361([M+Na]+)，339([M+H]+);IR(KBr，cm-1):3417,2962，2932，1683,1601,1518,1459，1305,1029,822,806;元素分析理论值C21H26N202:C，74.53;H，7.74;N，8.28.实测值C，74.60;H,7.83;N，8.20.N-(2,4-二氯苯基)-2,2，4，6-四甲基-3，4-二氢喹啉-1(2^))-酰胺(2e)产率67%，^NMR(300MHzCDC13):S1.22隱1.26(m，4H),1.48(s,3H),1.61(s，3H)，1.79(dd,1H,力=2.7Hz，^=12.9Hz)，2.26(s，3H)，2.68陽2.74(m,1H),3.78(s，3H)，6.87-6.90(m，1H)，6.94(s，1H,-NH-),7.01(d，1H，J=7.5Hz)，7.11(dd，1H,力=2.4Hz,力=8.7Hz)，7.16-7.19(m，2H)，8.24(d，1H,9.0Hz);13C雇R(400MHzCDC13):S17.1，21.1，26.1,28.5,28.8，52.2,58.3，120.9，122.4，123.7,124.4，127.0,127.6，128.4，134.0,134.6，135.8,140.1，153.8EIMS:378(12.60),377(3.21)，376(W，17.10),189(18.90),174(100，base)，159(16.09),160(61.13)，142(16.80);HRMS(EI):理论值C20H22N2OC12:376.1109;实测值376.1106;IR(KBr，cm-1):3403，2964,2929，1687,1508，1307，1246,1223,810.实施例26，7-取代-2，2，4-三甲基二氢喹啉-l-羧酸芳基酰胺化合物的制备方法同实施例l，仅用相应的二氢喹啉底物代替四氢喹啉底物，反应产物和分析结果如下N-(邻氟苯基)_2，2，4,6-四甲基-3，4-二氢喹啉-l(2劝)-酰胺(2f)NMR(DMSO-必，300MHz)S:9.15(s，1H),6.73-7.30(m，8H),2.62-2.78(m，1H)，2.27(s，3H)，1.93(dd，/=3.9,12.9Hz,1H),1.46((!，/=8.4Hz，1H),1.21-1.36(m,4H);MS(EI)m/z(%):326(M+，91),327(22)，311(8)，189(11)，174(100),160(45);IR(KBr)v:3428,3339，2964，2931,1685，1616，1600，1524,1492，1439,1309;HRMS(MALDI)理论值<:201124\0^+(M+H+):327.1867，实测值327.1881N-(对氯苯基)-2，2，4,6,7-五甲基-3，4-二氢喹啉-1(2劝)-酰胺(2g)产率65%，白色固体，m.p.151-152°C!HNMR(300MHzCDC13):S1.30-1.34(m,4H),1.56(s,3H),1.65(s，3H),1.87(dd,1H,力=3.0Hz,力42.9Hz)，2.18(s，3H),2.26(s，3H)，2.72-2.77(m，1H)，6.62(brs，1H，-NH-)，6.88(s，1H),6.97(s，1H)，7.22(d,2H,/=8.7Hz)，7.29(d,2H,/=8.7Hz);EIMS:357([M]+，1.46),356(4.45)，203(22.54),188(100，base)，189(15.03),174(23.52),153(23.42);IR(KBr，cm-1):3290，2964,2928,1682,1654，1525,1492，1396，1313,1239,830;元素分析理论值C2iH25aN20:C,70.67;H，7.06;N,7.85.实测值C，70.65;H，7.09;N，7.82.N-(对甲氧基苯基)-2，2,4，6，7-五甲基-3，4-二氢喹啉-l(2^)-酰胺(2h)产率65%，白色固体，m.p.130-131°CiHNMR(300MHzCDC13):S1.31-1.33(m，4H),1.57(s,3H),1.64(s，3H)，1.86(dd，1H，^=3.0Hz，^=12.9Hz)，2.19(s,3H)，2.25(s，3H)，2.72-2.77(m,1H)，3.78(s,3H)，6.55(brs,1H，-NH-),6.83(d，2H,/=9.0Hz),6.94(d，2H,J=8.7Hz)，7.25(s,1H),7.27(s，1H);EIMS:352([M]+,33.12),203(27.40),188(100，base)，189(15.10)，174(27.00)，149(25.80)，134(14.33);IR(KBr，cm4):3308，2931，1677,1657,1532,1510，1248，1238,838;元素分析理论值C22H28N202:C，74.97;H，8.01;N，7.95.实测值C，75.25;H,8.00;N,7.86.N-(2,4-二氯苯基)-2,2，4,6，7-五甲基-3，4-二氢喹啉-1(2M)-酰胺(2i)产率79%，白色固体，m.p.128-129°CiHNMR(300MHzCDC13):S1.29國1.33(m，4H),1.57(s,3H)，1.70(s,3H),1.86(dd,1H，力=2.7Hz，/2=12.9Hz),2.19,(s,3H)，2.26(s，3H)，2.73-2.81(m,1H),6.97(s，1H)，7.01(s，1H),7.21(dd,1H,^=2.7Hz,>/2=8.7Hz)，7.26-7.28(m,1H),7.40(brs,1H,-NH-),8.35(d,1H，/=9.0Hz);EIMS:392([M+H]+,12.42)，391(M+,6.95),390(20.20)，189(20.12),188(100,base),174(74.37)，172(17.52),156(16.34)，41(13.53)，IR(KBr,cm"):3403，2958,2921,1685，1574,1507，1314,1304,1245,1230，811;Anal.CaledforC21H24C12N20:C，64.45;H，6.18;N,7.16.实测值C，64.36;H,6.25;N,6.91.N國(对甲氧基苯基)-6-氟-2，2，4-三甲基-3,4-二氢喹啉-l(2W))-酰胺(2j)&NMR(300MHzCDC13):51.32國1.34(m，4H)，1.56(s,3H),1.66(s,3H)，1.86(d,1H，72=13.2Hz)，2.73-2.84(m,1H),3.77(s，3H),6.40(s,1H)，6.83(d，2H，/=8.7Hz)，6.87-6.94(m，2H)，7.06-7.11(m，IH),7.24(d,2H，J-8.7Hz).N-(对氯苯基)-2,2，4，-三甲基-3，4-二氢喹啉-l(2Z/))-酰胺(2k)&NMR(DMSO-必,300MHz)5:9.34(s,IH)，7.47(d，■/=7.2Hz，2H),7.39(<!，/=9.3Hz，2H)，7.20(d，/=7.5Hz，IH),7.06(t,/=7.8Hz，IH)，6.95(d,/=7.5Hz，IH)，2.65-2.84(m,IH),1.93(dd，《/=3.9,12.9Hz,IH)，1.43(s,6H),1.23-1.39(m，4H);MS(EI)m/z:328(14)，330(5),160(100)，146(98);IR(KBr)v:3420，2956，2873，1689，1590,1516,1494，1484，1313cm-1;HRMS(MA1DI)理论值Ci9H22N20Cl+(M+H,:329.1415,实测值329.1441.N-(对甲苯基)-2,2,4，-三甲基-3，4-二氢喹啉-1(2//))-酰胺(21)iH丽R(DMSO-必,300MHz)S:9.20(s,1H),6.72-7.35(m，8H),3.32(s,3H),2.75-2.83(m,lH)，2.22(s，3H)，1.88(dd，/=4.5，10.2Hz,1H),1.40(d，J=4.2Hz，6H)，1.21-1.32(m,4H);ESIMSm/z:309(M+H+).1^-(对硝基苯基)-2,2,4-三甲基-3,4-二氢喹啉-1(2//))-酰胺(2111)NMR(DMSO-必，300MHz)S:9.17(s，1H)，6.74-7.32(m，8H)，2.68-2.82(m，1H),223(s，3H),1.90(dd,/=4.5,12.9Hz，1H),1.40(d，/=3.0Hz,1H)，1.29(d，/=6.6Hz,3H),1.06-1.21(m，1H).N-(对甲氧基苯基)-2，2，4-三甲基-3，4-二氢喹啉-l(2/0)-酰胺(2n)!HNMR(CDC13300MHz)S1.34隱1.37(m,4H)，1.59(s，3H),1.66(s,3H)，1.90(dd,1H，J产3.0Hz,Jfl2.9Hz),2.74隱2.87(m,lH),3.78(s，3H),6.53(brs,1H,-NH-),6.82(s,1H，)，6.85(s，lH),7.04-7.10(m,1H),7.14匿7.17(m，2H),7.21-7.28(m，3H);ESIMS:325([M+H]十)，347([M+Na]+);IR(KBrcm"):3283，2966,2928,1682，1654,1513,1237，1034;元素分析理论值C20H24N2O2:C，74.04;H，7.46;N，8.64.实测值C,74.15;H,7.57;N,8.51.N-苯基-6-甲氧基-2,2,4-三甲基-3，4-二氢喹啉-l(lH))-酰胺(20)iHNMR(CDCl3300MHz)S1.29-1.33(m,4H)，1.56(s，3H)，1.67(s，3H),1.87(dd，1H,A=3.0Hz，《/2=12.6Hz)，2.71-2.84(m,lH)，3.80(s，3H)，6.57(brs，1H，-NH-)，6.82(s，1H，)，6.70(dd,1H，J产3.3Hz,J2=9.0Hz),6.78(d,1H，《/=2.1Hz)，6.97-7.02(m，1H)，67.07(d,lH,J-5.7Hz)7.22-7.34(m，4H);ESIMS:325([M+H]+);347([M+Na]+);IR(KBrcm"):3340,2962，1735,1684，1521，1438，1235，1046;元素分析理论值C20H24N2O2:C,74.04;H,7.46;N，8.64.实测值C，73.92;H，7.42;N，8.51.实施例3从6，7-取代-2，2，4-三甲基二氢喹啉-l-羧酸芳基酰胺化合物制备6，7-取代-2，2，4-三甲基四氢喹啉-l-羧酸芳基酰胺化合物一般实验操作在干燥25mL单口瓶中，加入lmmo16，7-取代-2，2，4-三甲基二氢喹啉-l-羧酸芳基酰胺化合物2，20mglOX钯碳和10mL无水甲醇。体系在氢气氛围中室温下搅拌反应3小时结束，通过硅藻土滤去钯碳，2mL无水甲醇清洗。滤液浓縮后在旋转蒸发仪上除去溶剂，粗产品通过快速柱层析进一步纯化(淋洗剂二氯甲烷石油醚=1:2)得6，7-取代-2，2，4-三甲基四氢喹啉-l-羧酸芳基酰胺化合物3。权利要求1.一种6，7-取代-2，2，4-三甲基四氢喹啉-1-羧酸芳基酰胺化合物，其具有如下结构式其中，R1＝氢、C1-4的直链烷基或C1-4的烷氧基；R2＝氢或C1-4的直链烷基；R3＝氢、单取代或双取代的C1-4的烷基、C1-4的烷氧基、卤素、乙酰基或硝基。2，一种如权利要求1所述的6，7-取代-2，2，4-三甲基四氢喹啉-l-羧酸芳基酰胺化合物的制备方法，其特征是采用如下步骤(1)或(2)方法(1)，在室温下和有机溶剂中，在6，7-取代-2，2，4-三甲基四氢(或二氢)喹啉(1)和芳基异氰酸酯在4一二甲胺基吡啶催化剂催化反应1-5小时，生成产物6,7-取代-2，2，4-三甲基四氢喹啉-l-羧酸芳基酰胺；所述的6，7-取代-2，2，4-三甲基四氢(二氢)喹啉，异氰酸酯和4一二甲胺基吡啶摩尔比1:13:0.050,2;(2),在室温下和有机溶剂中，在6，7-取代-2，2，4-三甲基二氢喹啉和芳基异氰酸酯在4一二甲胺基吡啶催化剂催化反应1-5小时,生成产物6，7-取代-2，2，4-三甲基二氢喹啉-l-羧酸芳基酰胺；所述的6，7-取代-2，2，4-三甲基二氢喹啉,异氰酸酯和4一二甲胺基吡啶摩尔比1:13:0.050.2;在室温和氢气下，用Pd/C催化剂催化上述的6，7-取代-2，2，4-三甲基二氢喹啉-l-羧酸芳基酰胺反应15小时获得6，7-取代-2，2，4-三甲基四氢喹啉-1-羧酸芳基酰胺;所述的6，7-取代-2，2，4-三甲基二氢喹啉-l-羧酸芳基酰胺和Pd/C催化剂的摩尔比为l:O.05-0.2。3，如权利要求2所述的6，7-取代-2，2，4-三甲基四氢喹啉-l-羧酸芳基酰胺化合物的制备方法，其特征是所述的有机溶剂是丙酮、乙醚、四氢呋喃、二氯甲垸或甲苯。4，一种如权利要求1所述的6，7-取代-2，2，4-三甲基四氢喹啉-l-羧酸芳基酰胺化合物用于制备抗细胞程序性坏死的药物。有如下结构式:全文摘要本发明涉及一种6，7-取代-2，2，4-三甲基四氢喹啉-1-羧酸芳基酰胺化合物，制备方法和用于制备抗细胞程序性坏死的药物。其具有如右结构式，其中，R<sup>1</sup>＝氢、C<sub>1-4</sub>的直链烷基或C<sub>1-4</sub>的烷氧基；R<sup>2</sup>＝氢或C<sub>1-4</sub>的直链烷基；R<sup>3</sup>＝氢、单取代或双取代的C<sub>1-4</sub>的烷基、C<sub>1-4</sub>的烷氧基、卤素、乙酰基或硝基。文档编号C07D215/00GK101367761SQ20081020039公开日2009年2月18日申请日期2008年9月24日优先权日2008年9月24日发明者袁承业,袁钧瑛,郑卫红申请人:中国科学院上海有机化学研究所