专利名称：：用作抗菌剂的含氮三环化合物的制作方法用作抗菌剂的含氮三环化合物本发明涉及新的化合物，包含这些化合物的组合物，以及它们用作抗菌剂包括在治疗结核病中的用途。WO02/08224、WO02/50061、WO02/56882、WO02/96907、WO2003087098、WO2003010138、WO2003064421、WO2003064431、WO2004002992、WO2004002490、WO2004014361、WO2004041210,WO2004096982、WO2002050036、WO2004058144、WO2004087145、WO2006002047、WO2006014580、WO2006010040、WO2006017326、WO2006012396、WO2006017468、WO2006020561、WO2006081179、WO2006081264、WO2006081289、WO2006081178、W02006081182、WOO1/25227、WO02/40474、WO02/07572、WO2004024712、WO2004024713、WO2004035569、WO2004087647、WO2004089947、WO2005016916、WO2005097781、WO2006010831、WO2006021448、WO2006032466、WO2006038172、WO2006046552、WO06099884、WO06126171、WO06137485、WO06105289、WO06125974、WO06134378、WO07016610、WO07081597、WO07071936、WO07U5947、WO07U8130、WO07122258、WO08006648、WO080036卯和WO08009700公开了具有抗菌活性的喹啉、二氮杂萘、吗啉、环己烷、哌啶和旅溱衍生物。WO2004104000公开了能够选择性作用于大麻素受体的稠合三环化合物。WO2003048081、WO2003048158和US2003232804公开了甘氨酰胺类，其作为Xa因子抑制剂。本发明提供式(I)化合物或其可药用盐和/或其N-氧化物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>R(I)其中Z1和Z2独立地选自CH和N;R'a和R115独立地选自氢；卣素；氰基；(C卜6)烷基；(C"6)烷硫基；三氟曱基；三氟曱氧基；羧基；任选被(d-6)烷基或(CL6)烷氧基-取代的(Cw)烷基所取代的羟基；(CL6)烷氧基-取代的(d-6)烷基；羟基(Cw)烷基；任选被一个或两个(d."烷基、曱酰基、(CL6)烷基羰基或(CL6)烷基磺酰基N-取代的氨基；和氨基羰基，其中该氨基任选被(d-4)烷基所取代；条件是当ZZ或Z'为N时，R'a和R"分别为H;W为氢或(CM)烷基，或尺2与W—起形成如下所定义的Y;A为基团(i):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>其中W如对于Ra和R"所定义或RS为氧代基团，且n为l或2:或A为基团(ii)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>W1、\￥2和w3为CR4R8，或W2和W3为CR4r8,且W1表示W3和N之间的化学键，X为O、CR4r8或NR6;一个W如对于r"和r"所定义，且其余的r"和rs为氢，或一个W和Rs—起为氧代基团，且其余的W和rs为氢；R6为氢或(Cw)烷基；或R6与R2—起形成Y;W为氢；卣素；任选被(Cw)烷基取代的羟基；或(Cw)烷基；Y为CR4R8CH2;CH2CR4R8;(C=0);CR4R8;CR4R8(C=0);或(00)014118;或当X为CR4R8时，R8和R7—起表示化学键；U选自C0和CH2，且R5为任选取代的二环碳环或杂环体系(B):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>在每个环中含有至多4个杂原子，其中环(a)和环(b)中至少一个为芳香环；乂1为(3或1^，当其为芳香环的部分时，或X'为CR14，当其为非芳香环的部分时；X2为N、NR13、O、S(0)x、CO或CR14，当其为芳香环或非芳香环的部分时，或乂2还可为CR14R15,当其为非芳香环的部分时；乂3和乂5独立地为N或C;Y'为0至4个原子的连接基团，其中各原子独立地选自N、NR13、0、S(0)x、CO和CR14，当其为芳香环或非芳香环的部分时，或Y1还可为CR14R15，当其为非芳香环的部分时；Y"为2至6个原子的连接基团，丫2的各原子独立地选自N、NR13、O、S(0)x、CO、CR14，当其为芳香环或非芳香环的部分时，或￥2还可为CR14R15，当其为非芳香环的部分时；各R"和R"独立地选自H;(d—4)烷硫基;卣素;羧基(Cw)烷基；(CM)烷基；(C,-4)烷氧基羰基；(CM)烷基羰基；(CM)烷氧基(d—4)烷基；羟基；羟基(Cw)烷基；(CM)烷氧基；硝基；氰基；羧基；氨基或氨基羰基，其任选被(Cm)坑基羊或二取代；或R14和R15可一起表示氧代基团；各R"独立地为H;三氟曱基；任选被羟基、(Cw)烷氧基、(C^)烷硫基、卣素或三氟曱基取代的(cm)烷基；(c24)链烯基；(cm)烷氧基羰基；(Cm)坑基羰基；(c,—6)烷基磺酰基；氨基羰基，其中该氨基任选被(cm)烷基单或二取代；且各x独立地为0、1或2。本发明也提供一种治疗哺乳动物(尤其是人)的细菌感染(包括结核病)的方法，该方法包括向有此治疗需要的哺乳动物给药有效量的式(I)化合物或其可药用盐和/或N-氧化物。本发明也提供式(I)化合物或其可药用盐和/或N-氧化物在制备用于治疗哺乳动物的细菌感染(包括结核病)的药物中的用途。本发明也提供药物组合物，其包括式(I)化合物或其可药用盐和/或N-氧化物，以及可药用载体。在一个方面中，Zi和zz中的一个为CH或N，且另一个为CH。在具体的方面中(i)Z'和乙2均为CH;(ii)Z1为N，且Z2为CH;(iii)Z'为CH，且Z2为N。在具体的方面中，R"和R化独立地为氢、(d-4)烷氧基、(d-4)烷硫基、(C"4)烷基、氰基、羧基、羟基曱基或卣素；更特别地为氢、曱氧基、曱基、氰基或囟素。在具体的实施方案中，R"和R'b为氢。在具体的方面中，W为氢。R的具体实例包括氢；任选取代的羟基；任选取代的氨基；卣素；(CM)烷基；l-羟基-(CM)烷基；任选取代的氨基羰基。更具体地，W基团为氢；CONI化l-羟基烷基，例如CH2OH;任选取代的羟基，例如曱氧基；任选取代的氨基；和囟素，尤其是氟。更具体地，R为氢、羟基或氟。在具体的方面中，当A为(ia)时，n为l。在其它方面中，R"立于3-或4-位。在更具体的方面中，A为(ia)，n为1,且R位于3-位，且更具体地R对于NR"基团为顺式。在具体的实施方案中，A为基团(ia),其中n为l,且R为氢或羟基。更特别地，当A为3-羟基-哌啶-4-基时，构型为(3R,4S)或(3S,4R)。另一方面且更特别地，当A为哌啶-4-基时，构型为(3R，4S)。在另一个更具体的方面中，当A为(ia)时，n为1，RM立于4-位且为曱基。在具体的方面中，当A为(ii)时，X为CR4118,且RS为H，R4为H或OH，且更特别地OH对于R7为反式。在其它方面中，W'为化学键。在另一方面，R为H。其它方面中，W'为化学键，WZ和WS均为CH2，且R"为H。当A为4-羟基吡咯烷-3-基曱基时，在具体的方面中，构型为(3&4S)。当A为吡咯烷-3-基曱基时，在具体的方面中，构型为3S。在具体的方面中，当A为(ii)时，X为O,R7为H,且W1、W2和W3各自为CH2。在一些实施方案中，U为CH2。在一些实施方案中，115为具有8-11个环原子的芳香杂环(B)，且所述环原子包括2-4个杂原子，其中至少一个为N或NR13。其中，在具体的实施方案中，YZ包含2-3个杂原子，其中一个为S和l-2个为N，其中有一个N键接至X3。在其它实施方案中，杂环(B)具有芳香环(a)和非芳香环(b)，所述芳香环(a)选自任选取代的苯并环、吡啶并环、哒溱并环和嘧啶并环，且YZ具有3-5个原子，更特别地4个原子，包括至少一个杂原子，其中有O、S、CH2或NR"键接于X5，其中R"不为氢，以及或者NHCO通过N键接于X3，或者通过O、S、CH2或NH键接于X3。在具体的方面中，环(a)包含芳香氮，且具体地环(a)为吡啶或吡溱。环(B)的实例包括任选取代的下列基团(a)和(b)为芳香环1H-吡咯并[2,3-b]-吡啶-2-基、1H-吡咯并[3,2-b]-吡啶-2-基、3H-咪唑并[4,5-b]-吡啶-2-基、3H-喹唑啉-4-酮-2-基、苯并咪唑-2-基、苯并[1,2,3]-噻二唑-5-基、苯并[l，2,5]-嗜二唑-5-基、苯并呋喃-2-基、苯并噻唑-2-基、笨并[b]噻吩-2-基、苯并嚅唑-2-基、苯并吡喃-4-酮-3-基、咪唑并[l,2-a]吡啶-2-基、咪唑并-[l,2-a]-嘧啶-2-基、吲哚-2-基、吲咮-6-基、异喹啉-3-基、[1，8]-二氮杂萘-3-基、^唑并[4，5-b]-吡啶-2-基、喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹喔啉-2-基、萘-2-基、1，3-二氧代-异吲哚-2-基、1H-苯并三唑-5-基、1H-吲哚-5-基、3H-苯并喝唑-2-酮-6-基、3H-苯并哺唑-2-硫酮-6-基、3H-苯并喀唑-2-S同-5-基、3H-喹唑啉_4-酮画6-基、吡咬并[l,2-a]嘧啶隱4-酮-3-基(4画氧代-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-3画基)、苯并[l,2，3]噻二唑-6-基、苯并[l，2,5]噻二唑-5-基、苯并[1,4]喝嗪-2-酮-3-基、苯并噻唑-5-基、苯并噻唑-6-基、噌啉-3-基、咪唑并[l,2-b]哒嗪-2-基、吡唑并[l,5-a]吡嗪-2-基、吡唑并[l，5-a]吡啶-2-基、吡唑并[l，5-a]嘧啶-6-基、吡唑并[5,l-c][l,2,4]三嗪-3-基、吡啶并[l,2-a]嘧啶-4-酮-2-基(4-氧代-4H-吡啶并[l，2-a]嘧啶-2-基)、喹唑啉-2-基、喹喔啉-6-基、噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮-7-基、噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基、噻吩并[3,2-b]吡啶-6-基、噻唑并[5，4七]吡啶-6-基、噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基、[1，2，3]噻二唑并[5,4-b]吡啶-6-基、2H-异喹啉-l-酉同_3-基(1-氧代-1,2-二氢-异喹啉-3-基)、[1,2,3]噻二唑并[5，4-6]吡啶-6-基15<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>—为连接点(a)为非芳香环(2S)-2，3-二氢-lH-吲哚-2-基、(2S)-2，3-二氢-苯并[l,4]二氧杂环己二埽(dioxine)-2-基、3-(R,S)-3,4-二氢-2H-苯并[l,4]噻嗪-3-基、3-(R)-2，3-二氢-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶-3-基、3-(S)-2，3-二氢-[l,4]二氧杂环己二烯并(dioxino)[2,3-b]吡啶-3-基、2,3-二氢-苯并[l,4]二哺、烷-2-基、3-取代的-3H-喹唾p林—4-酮-2-基、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>—为连接点(b)为非芳香环U,3-三氧代-l,2,3，4-四氢l严-苯并[l,4]噻嗪-6-基、苯并[1,3]二氧杂环戊烯(dioxol)-5-基、2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己二烯-6-基、3-取代的-3H-苯并嚅峻-2-S同-6-基、3-取代的-3H-苯并喝唑-2-硫酮-6-基、3-取代的-3H-苯并逢唑-2-酮-6-基、41^-苯并[1,4]嗜。秦-3-酮-6-基(3-氧代-3，4-二氢-2^1-苯并[1，4]1恶。秦-6-基)、4H-苯并[l，4]噻嗪-3-酮-6-基(3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[l,4]噻嗪-6-基)、4H-苯并[1,4]嗜唤-3-酮-7-基、4-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][l，4]硫氮杂蕈(thiazepine)-7-基、5-氧代-2，3-二氢-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-6-基、1H-p比咬并[2，3-b][l，4]噻嗪-2-酮-7-基(2-氧代-2,3-二氢-lH-吡啶并[2,3-b]噻唪-7-基)、2,3-二氢-lH-吡啶并[2,3-b][l,4]噻嗪-7-基、2-氧代-2，3-二氢-lH-吡啶并[3,4-b]噻。秦-7-基、2，3-二氢-[l,4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶-6-基、2，3-二氢-[1,4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基、2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-b]吡啶-7-基、3，4-二氢-2H-苯并[l,4]喝。秦-6-基、3,4-二氢-2H-苯并[l，4]噻。秦-6-基、3-氧代—3,4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][l,4]"恶。秦-6-基、3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][l，4]噻嗪-6-基、3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][l,4]噻嗪-6-基、3,4-二氢-lH-全啉-2-酮-7-基、3，4-二氢-lH-喹喔啉-2-酉同-7-基、6，7-二氢-4H-吡唑并[l,5-a]嘧啶-5-酮-2-基、5，6，7,8-四氢-[1，8]二氮杂萘-2-基(1,2,3,4-四氢-[1,8]二氮杂萘-7-基)、2-氧代-3,4-二氢-1//-[1，8]二氮杂萘-6-基、6-氧代-6，7-二氢-5/7-哒。秦并[3，4-13][1,4]噻嗪-3-基(6-氧代-6,7-二氢-511-8-硫杂-1,2，5-三氮杂-萘-3-基)、2-氧代-2,3-二氢-lH-吡啶并[3,4-b][l,4f恶嗪-7-基、2-氧代-2，3-二氢-lH-吡啶并[2，3-b][l,4"恶嗪-7-基、6，7-二氢-[1，4]二氧杂环己二烯并[2,3-d]嘧啶-2-基、[1，3]氧硫杂环戊烯并[5,4-c]吡啶-6-基、3,4-二氢-2i7-吡喃并[2,3-c]吡啶-6-基、2,3-二氢[l，4]氧硫杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基、6,7-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]哒。秦-3-基、5,6，7,8-四氢异喹啉-3-基、6,7-二氢-5#-环戊二烯并[c]吡啶-3-基、1,3-二氢呋喃并[3，4-c]吡啶-6-基、3，4-二氢-2//-[1，4]氧杂硫杂17环庚二烯并[2,3-c]吡啶-8-基、[1,3]氧硫杂环戊烯并[4,5-c]吡啶-6-基、6，7-二氢[1，4]氧硫杂环己二烯并[2，3-c]哒嗪-3-基、6,7-二氢-5H-吡喃并[2，3-c]哒嗪-3-基、5，6-二氢呋喃并[2,3-c]哒嗪-3-基、2,3-二氢呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基、2-取代的1//-嘧啶并[5，4-6][1,4]嗜嗪-7(6//)-酮、2-取代的5,6-二氢吡啶并[2,3-《嘧口定-7(1//)-酮、7-取代的2H-苯并吡喃-2-S同、7-取代的2//-吡喃并[2，3-6]吡啶-2-酮、2-取代的6,7-二氢-5//-吡喃并[2,3-《嘧啶、8-取代的2//-吡啶并[1，2-"]嘧咬-2-酮、2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基、lH-嘧啶并[5，4-b][l，4]噻嗪-7(6H)-酮-2-基、3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-基、2，3-二氢-1-苯并呋喃-6-基、3，4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基、3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][l，4]嚅嗪-6-基、3，4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][l,4]噻嗪-6-基、6,7-二氢-5//-噻吩并[3，2-6]吡喃-2-基、2,3,4,5-四氬-1，5-苯并硫氮杂革-7-基。其中R为任选的取代基4为连4妄点在一些实施方案中，R^为H,如果其在环(a)中，或R^还为(CM)烷基如曱基或异丙基，当其在环(b)中时。更具体地，在环(b)中，R"为H，当NR13键接至乂3时，和R"为(CM)烷基，当NR"键接至XS时。在其它实施方案中，R"和R"独立地选自氢、卣素、羟基、(CM)烷基、(C,4)烷氧基、硝基和氰基。更具体地R"为氢。更具体地每个R"选自氢、氯、氟、羟基、曱基、曱氧基、硝基和氰基。还更具体地R"选自氢、氟或硝基。最具体地，R"和R"5各自为H。具体的基团R5包括噻二唑并[5,4-b]吡啶-6-基1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基2，3-二氢-[l，4]二氧杂环己二烯并[2，3-b]吡啶-6-基2，3-二氢-[l，4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶-7-基2，3-二氢-[l，4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基2，3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己二烯-6-基2-氧代-2,3-二氢-lH-吡啶并[2,3-b][l，4]喝嗪-7-基2-氧代-2,3-二氢-lH-吡啶并[2，3-b][l,4]噻嗪-7-基3，4-二氢-2H-苯并[l,4]喝。秦-6-基3—曱基-2-氧代-2，3-二氢-苯并喁唑-6-基3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[l,4]嗜嗪-6-基3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][l，4p恶嗪-6-基3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[l，4]噻。秦-6-基(4H-苯并[1，4]噻嗪-3-S同-6-基)4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧咬-2-基6-硝基-苯并[l,3]二氧杂环戊烯-5-基7_氟-3-氧代-3，4-二氢JH-苯并[1,4]喁嗪-6-基8-羟基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-3-基8-羟基喹啉-2-基苯并[l,2，3]噻二唑-5-基苯并[l，2，5]噻二唑-5-基苯并蓬唑-5-基噻唑并-[5，4-b]吡啶-6-基3-氧代-3,4-二氢-2//-吡啶并[3，2-6][1，4]噻嗪-6-基7-氯-3-氧代-3，4-二氢-2//-吡啶并[3,2-6][1，4]噻嗪-6-基7-氯—3-氧代-3，4-二氢-2//-吡啶并[3,2-6][1,4]喝嗪-6-基7-氟-3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-6][1，4]噻嗪-6-基2-氧代-2,3-二氢-1//-吡啶并[3，4-6][1，4]噻嗪-7-基氧硫杂环戊烯并[5，4-c]吡啶-6-基3，4-二氢-2/Z-吡喃并[2,3-c]吡啶-6-基5-氰基(carbonitro)-2,3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-7-基2,3-二氢[l,4]氧硫杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基6，7-二氢[l，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]哒嗪-3-基5,6,7，8-四氢异喹啉-3-基6，7-二氢-5/Z-环戊二烯并[c]吡啶-3-基1.3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-6-基6-氟-2，3-二氢-l，4-苯并二氧杂环己二烯-7-基3.4-二氢-2/Z-[l,4]氧杂硫杂环庚二烯并[2，3-c]吡啶-8-基[1，习氧硫杂环戊烯并[4,5<]吡啶-6-基2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基6,7-二氢[l,4]氧硫杂环己二烯并[2,3-c]哒嗪-3-基6,7-二氢-5H-p比喃并[2,3-c]哒嗪-3-基5,6-二氢呋喃并[2,3-c]哒嗪-3-基2-取代的lH-嘧啶并[5，4-b][l，4;p恶噢-7(6H)-酮2-取代的4-氯-lH-嘧啶并[5,4-b][l，4]喁嗪-7(6H)-酮2-取代的5,6-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(lH)-酮2-取代的4-氯-5,6-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(lH)-酮2-取代的4-曱基-5,6-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(lH)-酮2-取代的4-曱氧基-5,6-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(lH)-酮7-取代的2H-苯并吡喃-2-酉同7-取代的2//-吡喃并[2,3-6]吡啶-2-酉同4-氯-6,7-二氢-5//-吡喃并[2，3-《嘧啶-2-基8-取代的2//-吡啶并[1，2-a]嘧啶-2-酉同6，7-二氢-5//-吡喃并[2，3-《嘧啶-2-基)5-氯-l-苯并噻吩-2-基6-氯-l-苯并噻吩-2-基l-苯并噻吩-5-基1-曱基-1H-1,2,3-苯并三唑-6-基咪唑并[2,l-b][l,3]噻唑-6-基4-曱基-3,4-二氢-2H-1，4-笨并P恶。秦-7-基l-曱基-lH-吲咮-2-基1//-嘧啶并[5,4-6][1,4塞。秦-7(6//>酮-2-基噻二唑并[3，4-6]吡啶-6-基4-氟-1//-苯并咪唑-2-基3,4-二氢-2//-苯并吡喃-7-基2.3-二氢-1-苯并呋喃-6-基3.4-二氢-2//-苯并吡喃-6-基6-氯-2，3-二氢-l,4-苯并二氧杂环己二烯-7-基7-氯-3,4-二氢-2//-吡啶并[3，2-Z][1，4]-恶嗪-6-基7-氯-3,4-二氢-2//-吡啶并[3,2-6][1，4]p塞。秦-6-基3,4-二氬-2//-吡啶并[3,2-6][1,4]p塞噪-6陽基5-氟-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-7-基5-氟-2，3-二氢-l,4-苯并二氧杂环己二烯-6-基8-氟-2//-1,4-苯并嗜嗪-3(4/7)-酮-6-基8-氟-3，4-二氢-2//-1,4-苯并哺。秦-6-基7,8-二氟-3,4-二氬-2//-1，4-苯并喁唤-6-基6，7-二氢-5//-噻吩并[3，2-6]吡喃-2-基5-曱基-2，3-二氢-l,4-苯并二氧杂环己二烯-7-基4-氧代-2，3，4,5-四氢-l,5-苯并硫氮杂革-7-基3,4-二氢-2//-1，4-苯并噻溱-6-基2,3,4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂革-7-基7-氟-3，4-二氢-2//-1,4-苯并嗜。秦-6-基4为连接点尤其是3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1,4]嗜嗪-6-基3-氧代-3,4-二氢-2//-吡啶并[3,2-6][1,4]噻嗪-6-基2,3-二氢-[l,4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基[1,3]氧硫杂环戊烯并[5,4《]吡啶-6_基6-氟-2,3-二氢-l,4-苯并二氧杂环己二烯-7-基2,3-二氢[l，4]氧硫杂环己二烯并3，4-二氢-2/Z-吡喃并[2，3-c]吡啶-6-基5-氟-2,3-二氢-l,4-苯并二氧杂环己二烯-7-基5-氰基-2,3-二氢-l，4-苯并二氧杂环己二烯-7-基2，3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己二烯-6-基—为连4妄点当在此使用时，术语"烷基"包括具有直链和支链的基团，例如，且视需要，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基。术语'链烯基'应当相应地解释。卤代或卣素包括氟、氯、溴和碘。卣代烷基部分包括1-3个卣素原子。本发明的化合物包含杂环基基团且可以两个或更多个互变异构体存在，这取决于杂环基团的性质；所有此类互变异构体包括在本发明的范围内。本发明的一些化合物可从溶剂如水溶剂和有机溶剂中结晶或重结晶。在此类情况下，可形成溶剂合物。本发明在其范围内包括化学计量的溶剂合物(包括水合物)以及含有可变量水的化合物，其可通过如冻干的方法制备。此外，应当理解，短语例如"式(I)化合物或其可药用盐或N-氧化物"意名夂包括式(I)化合物、式(I)的N-氧化物、式(I)化合物的可药用盐、式(I)的溶剂合物，或这些的任一可药用组合。因此，在此通过非限制性实例用于示例性说明的目的，"式(I)化合物或其可药用盐"可包括另外以溶剂合物存在的式(I)化合物的可药用盐。由于式(I)化合物意欲用于药物组合物中，应当容易理解的是，在具体的实施方案中，它们以基本上纯的形式提供，例如至少60%纯度，更适宜地至少75%纯度，且特别是至少85%，尤其至少98%纯度(％为基于重量的百分比)。化合物的不纯制剂可以用于制备在药物组合物中使用的更加纯的形式；24这些较不纯的化合物的制剂应当含有至少1%，更适宜地至少5%,且更特别地10%的式(1)化合物或其可药用盐和/或N-氧化物。可药用N-氧化物、盐和溶剂合物。上面提及的式(I)化合物的可药用盐包括酸加成盐或季铵盐，例如它们与无机酸如盐酸、氬溴酸、硫酸或磷酸形成的盐，或与有机酸如乙酸、富马酸、琥珀酸、苹果酸、柠檬酸、苯曱酸、对曱苯磺酸、曱磺酸、萘磺酸或酒石酸形成的盐。式(I)化合物也可制备成N-氧化物。本发明包括所有此类的衍生物。某些式(I)化合物可以光学异构体的形式存在，例如非对映异构体以及以所有比例的异构体的混合物，例如外消旋混合物。本发明包括所有此类形式，尤其是纯的异构体形式。例如本发明包括在连接点NW和W的对映异构体和非对映异构体。不同的异构体可通过常规方法彼此分离或拆分，或任一给定的异构体可通过常规合成方法或通过立体定向合成或不对称合成而获得。某些式(I)化合物也可以多晶型存在，且本发明包括此类多晶型。本发明另一方面提供一种制备其中Z2为氮的式(I)化合物及其可药用盐和/或N-氧化物的方法，该方法包括使式(IIA)化合物(IIA)其中L为离去基团或-A(Q"(Q勺，其中(^和(^均连接至A上的同一碳原子，Q1为H且Q2为N(R,W'或Q1和Q2—起形成亚乙二氧基或氧代基团，R2G为URS或可转化为URS的基团，且R"为W或可转化为W的基团，A、Rlb、R2、U和RS如在式(I)中所定义，与(i)溴乙酸乙基酯反应，接着环化和氧化或与(ii)氧代乙酸乙基酯反应，接着环化，得到式(IIIA)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>(IIIA)且其后任选或若必要将L转化为-A-NR、UR5,转化(interconverting)任一可变基团，和/或形成其可药用盐和/或N-氧化物。反应变化(i)是使用溴乙酸乙基酯在碱性条件(如碳酸钾)下进行选择性烷基化反应(参见Yoshizawa,H.等人，Heterocycles(2004),63(8)，1757-1763，对于2，3-二氨基吡啶的选择性烷基化反应的实例)，在强碱条件(如叔丁醇钾)下热环化，且然后使用二氧化锰在常规条件下进行氧化反应(参见例如Smith,M.B.;March,J.M.Jc/v朋ce(iCVgwn.cC7柳/j/t7，Wiley-Interscience2001)。反应变化(ii)是在曱苯中进行，且在强碱性条件(如叔丁醇钾)下实现环化。L可为羟基，其可通过常规方法氧化成醛，如l,l，l-三-(乙酰基氧基)-l,l-二氢-1,2-苯碘酰(benziodooxol)-3-(lH)-酮，用于在常规条件下使用HA-N(R,R2'还原烷基化(参见例如Smith,M.B.;March,J.M.^心朋c^/Oga刚'cC7z倒^吵，Wiley-Interscience2001)。另一方面，L可为溴，其可在常规条件下使用HA-N(R,R"烷基化。当Q4口(^一起形成亚乙二氧基时，可通过使用例如HC1水溶液或三氟乙酸的常规酸解处理将缩酮转化为酮(Q1和(52—起形成氧代基团)，且通过利用胺NHR"R^常规还原烷基化反应转化为NR2UR5(参见例如Nudelman,A.,等人，Tetrahedron60(2004)1731-1748)，且随后转化为所需的取代的胺，或直接使用NHR2UR5，如使用于二氯曱烷/曱醇中的三乙酰氧基硼氢化钠。适宜地，R"和R"中的一个为N-保护基团，如叔丁氧基羰基、节氧基羰基或9-药基曱氧基羰基。其可通过本领域技术人员已知的一些方法除去(例如参见"/V她"z'veGVw戸Ogam'cSyw/Zzas^,T.W.Greene和P,G.M.Wuts,Wiley-Interscience,1999)，例如常规的酸解，使用例如三氟乙酸或盐酸。本发明进一步提供其中L为-A-N(R^)R"且R^为氢的式(niA)化合物。其中E"。为氢的式(IIIA)的游离胺可通过下列常规方法转化为NR2UR5:如使用酰基衍生物RSC0W形成酰胺，对于其中U为CO的化合物，或其中U为CH2的化合物，通过使用烷基卣化物R^CH2-卣化物在碱的存在下进行烷基化反应，使用酰基衍生物R5COW进行酰化/还原反应，或使用醛R5CHO在常规条件下进行还原烷基化反应(参见例如Smith,M.B.;March,J.M.Jc/vawce(iOgam'cC/zem/s^j,\Viley-Interscience2001)。含有所需的尺5基团的适宜的试剂为已知的化合物或可类似于已知化合物制备，参见例如WO02/08224、WO02/50061、WO02/56882、WO02/96907、WO2003087098、WO2003010138、WO2003064421、WO2003064431、WO2004002992、WO2004002490、WO2004014361、WO2004041210，WO2004096982、WO2002050036、WO2004058144、WO2004087145、WO06002047、WO06014580、WO06010040、WO06017326、WO06012396、WO06017468、WO06020561、WO2004/035569、WO2004/089947、WO2003082835、WO06002047、WO06014580、WO06010040、WO06017326、WO06012396、WO06017468、WO06020561、WO06132739、WO06134378、WO06137485、WO06081179、WO06081264、WO06081289、WO06081178、WO06081182、WO07016610、WO07081597、WO07071936、WO07115947、WO07118130、WO07122258、WO08006648、WO08003690、WO08009700、WO2007067511和EP0559285。当R5含有NH基团时，在R5衍生物与式(IIB)的游离胺偶联过程中，其可用合适的N-保护基团如叔丁氧羰基、千氧基羰基或9-芴基曱氧基羰基保护。该保护基团可通过常规方法如用三氟乙酸处理来除去。在另一方面，本发明提供制备其中Z1为氮的式(I)化合物及其可药用盐和/或N-氧化物的方法，该方法包括使式(IIB)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>其中L为离去基团或-A(Q"(Q2),其中Q4口(^均连接至A上的同一碳原子上，(^为H,且(^为N(R加)R"或(^和(^一起形成亚乙二氧基或氧代基团，R"为URS或可转化为URS的基团，且W为R"或可转化为R"的基团，A、Rla、R2、U和RS如在式(I)中所定义，与(i)溴乙酸乙基酯反应，接着环化反应和氧化反应或与(ii)氧代乙酸乙基酯反应，接着环化，得到式(IIIB)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>且其后任选或若必要时将L转化为-A-NR、UR5，转化任何可变的基团，和/或形成其可药用盐和/或N-氧化物。反应和随后的转化如对于制备式(IIIA)化合物那样进行。本发明进一步提供其中L为-A-N(R,R"且R^为氢的式(IIIB)化合物。式(IIB)化合物(I^-A(Q"(Q")可通过方案1制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>氯吡啶(2)可与烯丙基胺反应，得到(3),其然后可使用溴环化，水解处理后得到吡啶酮(4)(参见Schmid，S,等人，Synthesis,2005(18)，3107)。使用H-A(Q"(Q2)置换，得到(5)，(5)经Pd/C氢化可得到胺(6)。式(IIIA)化合物可通过方案2利用式(IVA)化合物制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>(IVA)起始物料可通过使用曱醇钠还原方案1中的化合物(3)且然后使用氯化锡(II)或连二亚硫酸钠还原而制备。(IVA)使用丙炔酸酯环化，得到(19)(方案2)(参见Kalyanam,N.等人,IndianJournalofChemistry,SectionB:OrganicChemistryIncludingMedicinalChemistry(1992),31B(7)，415-420)。标准保护，得到(20)，然后使用溴环化(参见Schmid，S.等人，Synthesis,2005(18)，3107)可得到溴曱基类似物(21)，其可使用TFA脱保护，得到(22)，并使用过氧化氢或氧化亚锰(II)氧化，得到(23)(参见Sakata，G.，Heterocycles(1985),23(1)，143-51)。方案2其中Z1和Z"均为CH的式(I)化合物可通过方案3制备.'29方案3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>(a)正丁基锂，二溴乙烷(b)三(二亚卡基丙酮)合二钯(O),N,N-二环己基甲基胺，双(三-叔丁基膦)合钯(O),丙烯酸丁基酯(c)氢气，钇/炭，接着使用酸处理(HC1)(d)参见正文(e)胺H-A(Q')(Q2),加热(f)曱磺酸肝，三乙胺，然后KI(g)2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-笨醌(h)i)DMF，加热ii)曱磺酰氯，三乙胺iii)胺H-A(Q"(Q2),加热使用正丁基锂金属化(l)(商购)，接着使用二溴乙烷溴化，得到溴吡啶衍生物(2)(参见Zhichkin,P.等人，Synlett(2006),(3)，379-382，例如此类型的金属化化学)。使用钯催化剂进行(2)的Heck反应(参见Sydorenko，N，等人，Organic&BiomolecularChemistry(2005),3(11)，2140-2144，对于Heck反应中的此类型的催化剂的实例)，得到丙烯酸酯(3)。氬化(3)的双键，接着使用酸处理以除去新戊酸(pivalate)残基，且实现内酰胺化作用，得到双环内酰胺(4)。转化为环氧化物(5)可以多种方法实现-使用环氧氯丙烷在碱性条件下的反应，得到外消旋环氧化物。与(商购的)R或S-间硝基苯磺酸缩水甘油酯(3-硝基苯磺酸(2R)-或(2S)-2-环氧乙烷基甲基酯)或4-曱基苯磺酸(2/0-或(25>2-环氧乙烷基甲基酯的反应，使用碱如氬化钠或叔丁醇钾，得到相应的手性环氧化物。用另一种方法，使用烯丙基溴在碱性条件下的烯丙基化反应，得到相应的N-烯丙基物质，其可在标准非手性或手性条件下环氧化，得到相应的非手性或手性环氧化物。该环氧化物(5)可使用胺H-A(Q"((^)如4-哌啶基氨基曱酸1，1-二曱基乙基酯通过在DMF中加热而开环，得到(6),然后可使用曱磺酸酐将其环化，得到(7)。另一方面，该环氧化物(5)可直"l妄利用加热开环和环化，得到(7)(L=OH)。氧化至(8)可通过使用2，3-二氯-5,6-二氰基-l,4-苯醌(DDQ)氧化而进行。随后转化成式(I)化合物可按本文中一般说明所进行。具体地，L向A(Q"(Q、的转化可在(7)或(8)上进行。作为方案3的其它变化，环氧化物(5)可由(2)，在进行步骤(b)和(c)前，首先通过引入适宜的环氧化物前体基团(-CH2-CHOH-CH2OH，保护为环状酯)来制备。本发明进一步提供方案3中的其中L为-A-N(R,ie'且R^为氢的式(8)化合物。其中Z"为N的式(I)化合物可用另一种方法通过方案4制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>(a)2-氨基-l,3-丙二醇(b)二曱氧基丙烷，对甲苯磺酸(c)氢气，钯/炭(d)溴乙酸乙基酯，碳酸钾(e)氢化钠(f)氯甲酸苄基酯(g)酸水溶液(h)曱磺酸酐(i)氢气，钯/炭(j)Mn02硝基吡啶(l)与2-氨基-l,3-丙二醇反应，得到二醇(2),将其保护为缩醛(acetal)(3)。还原硝基，得到胺(4),将其烷基化，得到酯(5)。可使用氢化钠实现环化，得到(6)。使用千氧羰基(carboxybenzyl，CBz)保护，得到(7),然后裂解，得到二醇(8)。使用甲磺酸酐环化得到曱磺酸酯(9)，然后氢解CBz基团得到(IO),且随后使用氧化亚锰(II)氧化，得到关键二酮中间体曱磺酸酯(ll)。各步骤的顺序可以通过(7a)变化。曱磺酸酯(ll)可按本文中一般说明转化为式(I)化合物。其中Z2为N的手性式(I)化合物可用另一种方法通过方案4a制备(8)(9)(10)Bn=千基(a)EtOH,回流，(b)TBS-Cl,(c)锌，乙酸，(d)溴乙酸乙基酯，碳酸钾，(e)NaH,(f)氢气,4巴/炭，(g)Mn02,(h)曱磺酸肝，(i)TFA,(j)曱磺酸酐硝基吡啶(1)与手性胺(2)反应，得到中间体(3)。使用叔丁基-二曱基氯硅烷保护(3),得到(4)。还原硝基，得到胺(5),将其烷基化，得到酯(6)。(6)的环化可使用氢化钠处理，且然后使用氢气经钇/炭催化剂处理而实现，得到中间体(7)。使用氧化亚锰(II)氧化，并使用曱磺酸酐处理，得到(8)。该中间体可使用TFA脱保护，得到(9),并与甲磺酸酐反应，得到(IO)。该形成的曱磺酸酯(10)然后可按本文中的一般说明转化为式(I)化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>方案4a<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>方法通过方案5制备:方案5(")(12)L为-A(Q')(Q2)(a)NH3/MeOH(b)氬气，钇/炭(c)溴乙酸乙基酯，碳酸钾(d)叔丁醇钾(e)CBzCl(f)NaH，("-间硝基苯磺酸缩水甘油酯(g)DMF,加热(h)曱磺酰氯(i)胺H-A(Q、Q2),加热(j)氢气，钇/炭，然后Mn02硝基吡啶(l)与氨反应，得到硝基-吡啶(2)，将其还原成双-苯胺(3)。使用溴乙酸乙基酯烷基化，接着使用叔丁醇钾环化，得到(5)。其使用苄氧羰基保护，得到(6),其然后与(商购的)S-间硝基苯磺酸缩水甘油酯(3-硝基苯磺酸(2S)-2-环氧乙烷基曱基酉旨)反应，得到(7)。在加热条件下环化，得到(8)。曱磺酸酯化，用适宜的胺置换，氢解CBZ基团，得到(IO),且随后使用氧化亚锰(II)氧化，得到(13)。用另一种方法，氢解CBz基团(lO),且随后使用氧化亚锰(n)氧化，接着通过曱磺酸酯化以及使用适宜的胺置换，也得到(13)。其可按本文中的一般说明转化为式(I)化合物。其中Zi和Z"均为N的式(I)化合物可通过方案6制备方案6O、/N、^NH(a)氯乙酰氯(b)氨(c)Boc-甘氨酸(d)HCl4匕合4勿(1)(Bioorganic&MedicinalChemistryLetters(2005),15(24),5446-5449)通过使用氯乙酰氯酰化而转化为(2),接着通过使用氨处理，得到(4)。用另一种方法，(1)可通过与Boc-甘氨酸偶联转化为(3)，接着通过酸性脱保护基，得到(4)。化合物(4)然后可通过类似于方案5的化合物(5)的转化而转化为式(I)化合物。Rla、Rlb、R2、A和R5的转化(interconversion)是常规的。在含有任选保护的羟基基团的化合物中，适宜的常规羟基保护基团可除去而不影响包含酰基和烷基曱硅烷基基团的分子的其余部分。N-保护基团通过常规方法除去。R"和R化基团的转化可便利地在式(I)化合物上进行。例如R"或RIb甲氧基通过使用锂和二苯基膦(描述于Ireland等人，/C7zem.5bc.,19",7829中的通用方法)或HBr处理而转化为R"或R"羟基。羟基使用适宜的含有离去基团的烷基衍生物(如卣化物)的烷基化，得到1113或R化取代的烷氧基。R"或Rlb卤素如渙可通过使用氰化亚铜(I)于N，N-二曱基曱酰胺中处理而转化为氰基。1113或R"羧基可通过常规水解R"或R"氰基而获得，且将羧基通过常规还原转化为羟基曱基。35式HA-N(R,R的化合物为已知化合物或可用类似于已知化合物的方法而制备，参见例如WO2004/035569,WO2004/089947,WO02/08224,WO02/50061,WO02/56882,WO02/96907,WO2003087098,WO2003010138,WO2003064421,WO2003064431,WO2004002992,WO20040024卯，WO2004014361,WO2004041210，WO2004096982,WO2002050036,WO2004058144,WO2004087145,WO2003082835,WO2002026723,WO06002047andWO06014580,WO06134378,WO06137485,WO07016610,WO07081597,WO07071936,WO07115947,WO07118130,WO07122258,WO08006648,WO08003690和WO08009700。式(I)化合物的详细制备描述在实施例中。通过类似于其它的抗菌剂/抗结核病化合物的方法，根据本发明的抗菌化合物可配制成任何方便给药于人或兽药的形式。本发明的药物组合物可配制成通过任何途径给药，且包括适于口服、局部或肠胃外给药的那些形式，并可用于治疗哺乳动物包括人的细菌感染，包4会结一亥病。该组合物可为片剂、胶嚢剂、粉剂、颗粒剂、锭剂、栓剂、乳膏，或液体制剂，如口服或无菌肠胃外溶液或悬浮剂。本发明的局部制剂可以例如软膏剂、乳膏或洗剂、眼膏剂和眼或耳滴剂、可渗透的敷料(impregnateddressings)和气雾剂的形式存在，并可含有适宜的常规添加剂如防腐剂、有助于药物渗透的溶剂，和在软膏剂和乳膏中的软化剂。该制剂也可含有相容的常规载体，如乳膏或软膏剂基质和用于洗剂的乙醇或油醇。此类载体可以以制剂的从约1%至高达约98%的量存在。更常见地，它们构成了制剂的高达约80%。口服给药的片剂和胶嚢剂可为单位剂量制剂形式，并可以含有常规赋形剂，例如粘合剂，如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨糖醇、西黄蓍胶或聚乙烯吡咯烷酮；填充剂，如乳糖、蔗糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨糖醇或甘氨酸；压片润滑剂，如硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇或二氧化硅；崩解剂，如马铃薯淀粉；或可接受的润湿剂，如十二烷基^e克酸钠。片剂可以按照通常药物实践中熟知的方法以常规的制药操作包衣。口服液体制剂可以是例如含水或含油混悬剂、溶液剂、乳剂、糖浆剂或酏剂形式，或者也可以是在使用前用水或其它适宜载体重构(reconstitution)的千燥产品形式。这种液体制剂可以含有常规添加剂例如助悬剂，如山梨糖醇、曱基纤维素、葡萄糖糖浆、明胶、羟乙基纤维素、羧曱基纤维素、硬脂酸铝凝胶或者氢化食用脂；乳化剂，如卵磷脂、脱水山梨糖醇单油酸酯或阿拉伯胶；非水载体(其中可以含有食用油)，如杏仁油，酯油如甘油、丙二醇或乙醇；防腐剂，如对羟基苯曱酸曱酯或对羟基苯甲酸丙酯，或者山梨酸。如果需要，制剂中还可以含有常规调味剂或着色剂。栓剂可含有常规的栓剂基质，例如可可脂或其它的甘油酯。对于肠胃外给药，制备液体单位剂型，使用所述化合物和无菌载体(vehicle),优选为水。取决于所用的载体和浓度，该化合物可悬浮于或溶解于载体中。在制备溶液中，该化合物可溶于注射用水中，并在填充至合适小瓶或安吾瓦前过滤除菌，然后密封。有利地，可将试剂如局部麻醉剂、防腐剂和緩冲试剂溶于载体中。为了增加稳定性，可将该组合物填充至小瓶中后冷冻，并在真空下除去水。然后将此干燥冻干的粉末密封在小瓶中，在使用前，可使用随带的小瓶注射用水来重构该液体。肠胃外悬浮剂可以基本上类似的方法制备，除了将化合物悬浮于载体中，而不是溶解在其中，并且除菌不能通过过滤来实现。该化合物可在悬浮于无菌载体前通过暴露于环氧乙烷中来除菌。有利地，组合物中包括表面活性剂或湿润剂以有利于该化合物的均匀分布。取决于给药方法，该组合物可含有从O.l重量％,优选10-60重量°/。的活性物质。当该组合物包含剂量单位时，各单位优选含有50-1000mg的活性组分。对于成人治疗使用的剂量优选为100至3000mg每天，例如1500mg每天，这取决于给药的途径和频率。该剂量对应每天约1.5至约50mg/kg。合适的剂量为每天5至30mg/kg。结核病化合物)组合(combination)。如果其它的抗菌剂为(3-内酰胺，那么卩-内酰胺酶抑制剂也可以使用。有机体引起的细菌感染，如上部和/或下部呼吸道感染、皮肤和4欠组织感染和/或尿道感染。式(I)化合物也可用于治疗由结核分枝杆菌(Myco6a"en'wm^6wcM/o^)引起的结核病。一些式(I)化合物可对于多于一种的有机体为活性的。这可通过本文中描述的方法测定。化合物抗多种细菌有机体包括结核分枝杆菌(鄉cokjf"en'ww^6ercw/o^)的活性。实施例和试验实施例中的缩写MS=质谱ES=电喷雾质谱LCMS/LC-MS=液相色谱质谱HPLC=高效液相色谱rt=室温Rf=保留因子一些试剂也在本文中缩写。TFA指的是三氟乙酸,THF指的是四氢呋喃,Pd/C指的是钯/炭催化剂，DCM指的是二氯曱烷，MeOH指的是甲醇，DMF指的是二曱基曱酰胺，EtOAc指的是乙酸乙酯，DDQ指的是2，3-二氯-5,6-二氰基_1,4_苯醌，NaBH(OAc)3指的是三乙酰氧基硼氢化钠，Pd2(dba)3指的是三(二亚节基丙S同)合二钯(O)。质子核磁共振(^HNMR)波谱以400或250MHz记录，并且化学位移以距内标四曱基硅烷(TMS)的低磁场的百万分之几(ppm)记录。NMR数据缩写如下s=单峰，d=二重峰，t:三重峰，q:四重峰，m=多重峰，dd=双二重峰，dt二双三重峰，td-三二重峰，app二表观，1^=宽峰。J表示以赫兹为单位的NMR偶合常数。CDCl3为氘代氯仿，CD30D为氘代曱醇。质谱使用电喷雾(ES)离子化技术而获得。所有的温度以摄氏度记录。MP-碳酸盐是指大孔聚苯乙烯碳酸曱基三乙基铵(macroporoustriethylammoniummethylpolysryrenecarbonate)(ArgonautTechnologies)。AmberlystA21为具有烷基胺功能性的弱碱性大网格树脂，⑧为Rohm&HaasCo的注册商标。ADmixa通过将锇酸钾(K2OsO4.2H2O)(0.52g)、(3a，9R，3'"a,4'"b,9'"R)-9,9'-[l,4-二氮杂萘二基双(氧基)]双[6'-(曱氧基)-10,ll-二氢奎宁][(DHQ)2PHAL](5.52g)混合，然后加入铁氰化钾[K3Fe(CN)6](700g)和粉末碳酸钾(294g)而制备。将该混合物在混合器中搅拌30分钟。这得到约lkg的ADmixa,其从Aldrich可商购。参见K.BarrySharpless等人，J.Org.Chem.，1992，57(10),2771。ADmix(3为使用(9&9"'5>9，9'-[1，4画二氮杂萘二基双(氧基)]双[6'-(曱氧基)-10，ll-二氢奎宁][(DHQD)2PHAL]制备的相应的混合物。当引用ADmixa/卩时，指的是a和(3mix的1:1混合物。Celite⑧为由酸洗的硅藻土组成的过滤助剂，且其为ManvilleCorp.,Denver,Colorado的商才示。SCX柱为含有强阳离子交换树脂(苯磺酸型)的离子交换柱，由Varian,USA提供。ChiralpakIA和ChiralpakAS-H为基于聚糖的手性HPLC柱(ChiralTechnologiesInc.)。ChiralpakAS-H柱包含涂覆在5|im硅胶上的直链淀粉三[(S)-a-曱基苄基氨基曱酸酯)。ChiralpakIA柱包含使用直链淀粉三(3,5-二曱基苯基氨基曱酸酯)固定的硅胶，其用于制备型柱(5nm粒径，21mmIDx250mmL)。ChiralpakAD和AD-H柱包括涂覆有直链淀粉三(3,5-二曱基苯基氨基曱酸酯)(ChiralTechnologiesUSA)的硅胶，其用于制备型柱(5pm粒径AD-H,和lO)im粒径AD,21mmIDx250mmL;20粒径AD,101mmIDx250mmL)。测量的保留时间取决于色谱方法纯化的精确条件。当在下面的实施例中引用时，它们表示洗脱的顺序。Kromasil5微米C-18柱(21mmx250mm)包括化学键接至5微米多孔硅胶上的十八烷基硅烷。由本领域技术熟练的化学工作者可以理解的是，以类似于其它制备或通过其它制备的通用方法进行的制备的引用，可包括在常规参数如时间、温度、后处理条件、试剂量的微小变化等方面的各种变化。涉及金属氢化物包括氢化锂、氢化铝锂、氢化二-异丁基铝、氢化钠、硼氢化钠和三乙酰氧基硼氢化钠的反应是在氩气下或其它惰性气体中进行的。实施例1:l-((4-[(2，3-二氢[l，4二氧杂环己二烯并[2，3-c]吡咬-7-基曱基)^J^-l-哌絲)甲基)-l，2-二氢-3仏8i7-2a，5，8a-三氮杂苊-3，8-二酮二盐酸盐(a)6-氯-3-硝基->^-2-丙烯-1画基陽2-p比啶胺标题化合物通过Schmid，S.，等人，Synthesis(2005)，(18),3107-3118的改良方法制备。在氩气下，将2,6-二氯-3-硝基吡啶(8.0g,41.45mmol)于无水二氯曱烷(180ml)中的溶液冷却至-15。C。加入三乙胺(6.0ml，43mmo1)，然后经3小时，分小批加入烯丙基胺(3.23ml，43mmo1)，同时保持温度在-15。C。将反应混合物搅拌过夜，期间将其升温至室温。反应混合物用0.2M柠檬酸水溶液(100ml)，饱和NaHCO3水溶液(100ml)洗涤，通过疏水性砂芯，并蒸发，得到黄色油状物，其通过在硅胶上色谱纯化，使用0-50%乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到黄色固体(7.49g,85。/0)。CsH8ClN302计算值213，MS(ES+)m/z214，216(MH+)。(b)3-(溴曱基)-8-硝基-2，3-二氢咪唑并[l，2-a]吡啶-5(lH)-酉同标题化合物通过Schmid,S.,等人，Synthesis(2005)，(18),3107-3118的改良方法制备。将6-氯-3-硝基-7V-2-丙烯-l-基-2-p比啶胺(20g，93.6mmol)于氯苯(500ml)中的溶液用含溴(4.75ml，92.7mmol)的氯苯(100ml)溶液处理，经4.5小时滴加，当需要时使用冷却保持T〈26。C。将该稠悬浮液在室温搅拌18小时，并用己烷(200ml)稀释，然后将反应混合物倾倒至己烷(1000ml)中。15分钟后，通过过滤收集橙色沉淀，并用己烷(250ml)洗涤，得到26.6g橙色固体(3-(溴曱基)—5-氯-8-硝基-2，3-二氢咪唑并[l，2-a]吡啶-l-镄溴化物)。经45分钟，将该中间体加至快速搅拌的饱和NaHCO3水溶液(1000ml)和乙酸乙酯(500ml)的混合物中。将该亮红色混合物搅拌l小时，用乙酸乙酯(200ml)稀释，并分离各层。水层用乙酸乙酯(200ml)洗涤，合并有机萃取物，干燥(无水石克酸钠)，过滤，并蒸发，得到产物，为棕色固体(18.3g,含有40%6-溴-3-(溴曱基)-8-硝基-2,3-二氢咪唑并[1,2-]吡啶-5(1//)-酮)。CsH8BrN303计算值273，MS(ES+)m/z274,276(MH+)。(c)(l-[(8-硝基-5-氧代-l,2,3,5-四氢咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基)曱基]-4-哌啶基}氨基曱酸1,1-二甲基乙基酯将3:2的3-(溴曱基)-8-硝基-2,3-二氢咪唑并[l,2-G]吡啶-5(l/^)-酮和6-溴-3-(溴曱基)-8-硝基-2,3-二氢咪唑并[l,2-G]吡啶-5(1//)-酮(18.2g)的混合物的悬浮液用4-哌啶基氨基甲酸1，l-二曱基乙基酯(26.6g，132.8mmole)于乙腈(900ml)中处理，然后用吡"定(10.7ml，132mmol)处理。在氩气下，将混合物在60°C加热17小时，并然后在70°C加热2小时，冷却，并蒸发至约一半体积。该稠的黄色沉淀通过过滤除去，并用乙醚充分洗涤。将滤液蒸发至干，且残余物在氯仿(500ml)和水(200ml)之间分配。不溶的物质通过过滤除去，并用氯仿(100ml)洗涤。分离滤液中的各层，且水层用氯仿(200ml)洗涤。合并的有机萃取物通过疏水性砂芯，并蒸发，得到暗黄色胶状物，将其色谱纯化，使用0-100%乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，然后0-30%曱醇的乙酸乙酯溶液洗脱，得到黄色固体(10.98g)。Cl8H27N505计算值393,MS(ES+)m/z394(MH+)。(d)(l-[(3,8-二氧代-l,2，5a，8b-四氢-3H，8H-2a,5，8a-三氮杂苊-l-基)曱基]-4-哌啶基}氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯将0—[(8-硝基-5-氧代-l，2，3，5-四氢咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基)曱基]-4-哌啶基}氨基曱酸U-二曱基乙基酯(2.0g,5.08mmol)和无水碳酸钾(700mg，5.06mmol)于无水乙醇(150ml)中的悬浮液在大气压下在10%Pd/C(lg)存在下氢化4小时。反应通过Keiselguhr过滤，用乙醇(100ml)充分洗涤，且暗紫色混合物通过用无水石友酸钾(1.4g，1Ommol)和溴乙酸乙基酯(550ul，4.95mmo1)处理立即反应，并在室温搅拌20小时，然后在60。C加热30分钟。45分钟后，加入另外0.25ml溴乙酸乙基酯，并在60。C加热1.5小时。加入0.25ml溴乙酸乙基酯，并将反应再在60°C加热1小时。反应通过Keiselguhr过滤，并蒸发至干。混合物用氯仿共沸，然后色镨纯化，使用0-100%乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，然后使用0-20%曱醇的乙酸乙酯溶液洗脱。第二次纯化，使用0-50%曱醇的乙酸乙酯溶液洗脱，得到暗色胶状物(37mg,1.6%)。(:201127:^502计算值401，MS(ES+)m/z402(MH+)。(e)l-[(4-氨基-l-哌啶基)曱基]-l，2,5a,8b-四氢-3H，8H-2a，5,8a-三氮杂苊-3,8-二酮将{1-[(3,8-二氧代-1,2,53,81>四氢-3/7,8//-2^5，8&-三氮杂苊-1-基)甲基]-4-哌啶基}氨基曱酸U-二曱基乙基酯(37mg,0.092mmol)于无水二氯曱烷(2ml)中的溶液用TFA(lml)处理，并在室温搅拌1小时，蒸发至干，与无水二氯曱烷混合，并蒸发，得到褐色胶状物。将该胶状物溶于1:1二氯曱烷:甲醇(10ml)中，并用MP-碳酸盐树脂(600mg)处理，搅拌1.5小时。将反应过滤，且树脂用1:1二氯曱烷:曱醇(30ml)洗涤，并将滤液蒸发至干。在5gSCX柱上纯化，使用曱醇-2N氨的曱醇溶液梯度洗脱，得到产物，为胶状物。进一步从乙醚中纯化，得到产物，为棕色固体(22.8mg,820/。)。C15H19N502计算值301，MS(ES+)m/z302(MH+)。(f)标题化合物在氩气下，将1-[(4-氨基-1-哌啶基)曱基]-1，2，5^81>四氢-3//,8//-23,5,83-三氮杂苊-3，8-二酮(22.8mg，0.0757mmol)于无水二氯曱烷(3ml)和无水曱醇(0.6ml)中的溶液用2,3-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-曱醛(12.5mg，0.076mmo1)(合成参见WO2004058144实施例2(c)或WO03/087098实施例19(d))处理，并搅拌15分钟，然后用三乙酰氧基硼氢化钠(48mg，0.226mmol)处理，并在室温搅拌17小时。反应然后用另一份2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-曱醛(2mg)和三乙酰氧基硼氢化钠(10mg)处理，将混合物搅拌4小时，用饱和NaHC03水溶液(lml)处理，并搅拌10分钟。分离各层，且水层用9:1二氯曱烷:甲醇(2xl0ml)洗涤。合并的有机萃取物通过疏水性砂芯，并蒸发，得到棕色胶状物，将其色谱纯化，使用0-30%曱醇的二氯曱烷溶液洗脱，得到标题化合物的游离碱，为黄色胶状物(20.6mg，60%)。(3231126即4计算值450，MS(ES+)m/z451(MlT)。NMR(250MHz)5(CDC13)1.38-1.54(2H，m)，1.83-1,93(2H，m)，2.19-2.36(2H,m)，2.54-2.73(3H，m),2.93-2.98(1H,m),3.09-3,15(1H,m)，3.85(2H,s),4.26-4.61(6H，m)，4.96-5.05(1H,m)，6.33(1H,d),6.82(1H,s),7.76(1H,d)，7.87(1H,s)和8.10(1H，s)。将标题化合物的游离碱溶于无水二氯曱烷(2ml)和无水曱醇(0.5ml)中，并用lMHCl的乙醚溶液(0.5ml)处理。加入乙醚(5ml),并将悬浮液冷却。离心后，除去溶剂，并将固体千燥，得到标题化合物，为棕色固体(23.5mg)。〔231^^604计算值450,MS(ES+)m/z451(MH+)。实施例2:l-((4-[([l，3氧硫杂环戊烯并[5，4-c吡啶-6-基曱基)氨基-l-哌啶基)甲基)-l，2-二氢-4H，9H-咪唑并[l，2，3-ijH，8-二氮杂萘-4，9-二酮盐酸盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>(a)AH6-氯J-p比啶基)-2，^二甲基丙酰胺在50°C和在氩气下，将6-氯-2-p比啶胺(13.776g，107mmol)于曱苯(100ml)和三乙胺(16.28ml，118mmol)中的溶液用2,2-二曱基丙酰氯(13.81ml，112mmol)处理。然后将反应在50。C搅拌4小时，然后在室温搅拌18小时。然后加入2MHC1(200ml)，并将混合物用乙醚(3x500ml)萃取。将有机萃取物千燥(MgS04),过滤，并蒸发，得到产物，为棕色固体(21.005g，92。/。)。MS(ES+)m/z213/215(MH+)。(b)AK3-溴-6-氯-2-吡啶基)-2，2-二曱基丙酰胺在-78。C和在氩气下，经10分钟，将7V-(6-氯-2-p比咬基)-2，2-二曱基丙酰胺(4.83g,22.7mmol)于THF(40ml)中的溶液用正丁基锂(20ml，2.5M的己烷溶液，50mmol)处理，然后温热至0°C，在0。C搅拌3小时，然后再冷却至-78。C。然后将反应通过滴加二溴乙烷(2.057ml,23.9mmol)处理，并将反应温热至室温，并在室温搅拌0.5小时。反应然后用水(5ml)处理，在室温搅拌5分钟，用更多的水(500ml)处理，并用乙醚(3x500ml)萃取。将有机萃取物千燥(MgS04)，过滤，蒸发，残余物色谱纯化(0-25%乙酸乙酯己烷)，得到产物，为黄色固体(3.489g,53%)。MS(ES+)m/z291/293/295(MH+)。(c),(3-溴-6-氯-2-p比啶基)-2，2-二曱基-7V-2-丙烯-l-基丙酰胺在0°C和在氩气下，将7V-(3-溴-6-氯-2-吡啶基)-2，2-二甲基丙酰胺(2.305g,7.907mmol)于DMF(40ml)中的溶液用氬化钠(0.696g,17.395mmol)处理，然后经0.25小时温热至室温，在室温搅拌0.25小时，然后用烯丙基碘(1.61ml，17.395mmol)处理，并在室温搅拌1小时。反应然后用水(10ml)处理，浓缩至约5ml，用更多的水(200ml)处理，并用DCM(3x200ml)萃取。将有机萃取物干燥(MgS04),过滤，蒸发，残余物色谱纯化(0-20%乙酸乙酯:己烷)，得到产物为黄色油状物，其固化为灰白色固体(5.324g，67%)。MS(ES+)m/z331/333/335(MH+)。(d),[3-溴-6-(曱氧基)-2-吡咬基]-2，2-二曱基-iV-2-丙烯-1-基丙酰胺在室温和在氩气下，将iV-(3-溴-6-氯-2-p比啶基)-2,2-二曱基-7V-2-丙烯-l-基丙酰胺(12.388g，37.370mmol)于甲醇(100ml)中的溶液用曱醇钠溶液(25%w/v于曱醇中，17.76g，82.212mmol)处理，然后加热回流42小时。然后将反应冷却，用水(500ml)处理，并用乙醚(3x200ml)萃取。将有机萃取物干燥(MgS04)，并蒸发，得到产物(10.918g，89。/。)。MS(ES+)m/z327/329(MH+)。(6)^-[3_溴—6_(曱氧基)_2_吡啶基]-^_(2,3-二羟基丙基)-2，2-二曱基丙酰胺在室温和在氩气下，将]V-[3-溴-6-(曱氧基)-2-吡啶基]-2，2-二曱基-iV-2-丙烯-l-基丙酰胺(1.246g，3.81mmol)于叔丁醇(40ml)中的溶液用水(40ml)处理，然后用AD-mixa(2.86g)和AD-mix(3(2.86g)处理，并在室温搅拌18小时。然后将反应用饱和亚硫酸钠水溶液(40ml)处理，搅拌10分钟，用20%曱醇/DCM(3x100ml)萃取。将有机萃取物干燥(MgS04)，并蒸发，得到粗产物(1.728g，126%),含有残余的叔丁醇。MS(ES+)m/z361/363(MH+)。(f),[3-溴-6-(曱氧基)-2-吡啶基]-2，2-二曱基-7\4(2-氧代-1,3-二氧杂环戊烷_4-基)曱基]丙酰胺在-78。C和在氩气下，经5分钟，将A43-溴-6-(曱氧基)-2-吡啶基]-JV-(2，3-44二羟基丙基)-2，2-二曱基丙酰胺(7.628g,21.130mmol)于DCM(100ml)和吡咬(3.407ml,42.26mmol)中的溶液用三光气(6.27g，21.130mmol)于DCM(20ml)中的溶液处理，然后将反应温热至室温，并在室温搅拌30分钟。反应然后小心地用饱和碳酸氢钠水溶液(200ml)处理，用DCM(3x200ml)萃取。将有机萃取物干燥(MgS04)，并蒸发，并色谱纯化(0-50%乙酸乙酯己烷)，得到产物，为白色固体(5.722g，70%)。MS(ES+)m/z387/389(MH+)。(g)(2￡)-3-[2-{(2，2-二曱基丙酰基)[(2_氧代-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)曱基]氨基}-6-(曱氧基)-3-吡啶基]-2-丙烯酸丁基酯将A43-溴-6-(曱氧基)-2-吡啶基]-2，2-二曱基-iV-[(2-氧代-l，3-二氧杂环戊烷-4-基)曱基]丙酰胺(5.722g,14.722mmol),Pd(Pffiu3)2(151mg,0.296mmo1)，Pd2(dba)3(135mg,0.149mmol)于1,4-二嗜烷(40ml)中的混合物用N,N，-二环己基曱基胺(3.48ml，16.265mmol)和丙烯酸正丁基酯(2.54ml，17.743mmol)处理，并然后将混合物在80。C加热1小时。然后将反应冷却，用水(200ml)处理，用DCM(3x200ml)萃取。将有机萃取物干燥(MgS04),并蒸发，并色谱纯化(0-50%乙酸乙酯己烷)，得到产物，为黄色油状物(6.156g，960/0)。MS(ES+)m/z435(MH+)。(h)3-[2-{(2,2-二曱基丙酰基)[(2-氧代-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)曱基]氨基}-6-(曱氧基)-3-吡啶基]丙酸丁基酯将(2五)-3-[2-{(2，2-二曱基丙酰基)[(2-氧代-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)曱基]氨基)-6-(曱氧基)-3-吡啶基]-2-丙烯酸丁基酯(6.156g,14.184mmol)于乙醇(200ml)中的溶液用钇/炭(10。/。糊，1.23g)处理，并然后将混合物在室温在1大气压氢气下搅拌18小时。反应混合物然后通过薄的Celite填料(pad)过滤，使用更多的乙醇(200ml)洗脱。然后将有机滤液蒸发，得到产物，为黄色油状物(6.065g，98%)。MS(ES+)m/z437(MH^。(i)1-(2,3-二羟基丙基)-7-(甲氧基)-3，4-二氢-1,8-二氮杂萘-2(1//)-酉同将3-[2-{(2,2-二曱基丙酰基)[(2-氧代-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)曱基]氨基}-6-(曱氧基)-3-吡啶基]丙酸丁基酯(6.065g，13.91lmmol)于甲醇(100ml)中的溶液用浓HC1水溶液(12M，50ml)处理，然后加热回流48小时。反应混合物然后浓缩至约50ml，使用碳酸钾中和，并用20。/。曱醇/DCM(3x100ml)萃取。将有机萃取物干燥(MgS04),并蒸发，得到粗产物，为黄色油状物(2.325g,66%)。MS(ES+)m/z279(Mf)。(j)7-(曱氧基)-l-(2-环氧乙烷基曱基)-3，4-二氢-l,8-二氮杂萘-2(l/7)-酉同在0。C和在氩气下，将l-(2，3-二羟基丙基)-7-(曱氧基)-3,4-二氢-l,8-二氮杂萘-2(1//)-酮(2.325g,9.226mmo1)于DCM(40ml)和三乙胺(1.915ml,13.839mmol)中的溶液用曱磺酰氯(0.714ml，9.226mmol)处理，并在0°C搅拌0.5小时。反应混合物然后用水(100ml)处理，用DCM(3x100ml)萃取。将有机萃取物千燥(MgS04)，并蒸发。然后将残余物溶于曱醇(50ml)，并用碳酸钾(6.366g,46.130mmol)处理，并在室温搅拌15分钟。反应混合物然后用水(100ml)处理，用DCM(3x200ml)萃取。将有机萃取物干燥(MgS04),蒸发，并色语纯化(0-100%乙酸乙酉旨己烷)，得到产物，为黄色油状物(428mg,200/0)。MS(ES+)m/z235(MH+)。(k)(1-{2-羟基-3-[7-(甲氧基)-2-氧代-3,4-二氢-1，8-二氮杂萘-1(2//)-基]丙基}-4-哌啶基)氨基曱酸1，1-二曱基乙基酯在氩气下，将7-(曱氧基)-1-(2-环氧乙烷基曱基)-3，4-二氢-1，8-二氮杂萘-2(l//)4is](428mg，1.829mmol)和4-哌啶基氨基曱酸1,l-二曱基乙基酯(366mg，1.829mmol)于DMF(2ml)中的溶液在120。C加热1小时。然后将混合物蒸发，并色语纯化(0-10。/。曱醇/DCM)，得到产物，为黄色油状物(301mg,38。/。)。MS(ES+)m/z435(MH+)。(1){1-[(4,9-二氧代-1,2，8，9-四氢-4//,7//-咪唑并[1，2,3々]-1,8-二氮杂萘-2-基)甲基]-4-哌啶基}氨基曱酸U_二曱基乙基酯在室温和在氩气下，将(1-{2-羟基-3-[7-(曱氧基)-2-氧代-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2//)-基]丙基}-4-哌啶基)氨基曱酸1，l-二曱基乙基酯(301mg,0.694mmol)于氯仿(10ml)和三乙胺(0.24ml，1.735mmol)中的溶液用曱磺酸酐(242mg,1.388mmol)处理，并加热回流2小时。然后将反应混合物蒸发，并溶于乙腈(10ml),用碘化钠(W0mg，！3.Wmmol)处理，并在80。C加热0.25小时。然后将混合物冷却，蒸发，然后用水(200ml)处理，用20。/。曱醇/DCM(3x200ml)萃取。将有机萃取物干燥(MgS04)，蒸发，并色谱纯化(0-10%曱醇/DCM),得到产物，为橙色油状物(194mg,700/0)。MS(ES+)m/z403(MH+)。(m){1-[(4,9-二氧代-1,2-二氢-4//，9//-咪唑并[1，2，3-^-1,8-二氮杂萘-1-基)甲基]—4-哌啶基}氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯将{1_[(4,9-二氧代-1，2,8，9-四氢画4//,7//-咪唑并[1,2,3-^]画1，8-二氮杂萘陽1-基)曱基]—4-哌啶基}氨基甲酸1，l-二曱基乙基酯(194mg,0.0.483mmol)(301mg，0.694mmol)于1,4-二"恶烷(5ml)中的溶液用DDQ(164mg，0.724mmo1)处理，并在60。C搅拌24小时。加入另外的DDQ(164mg,0.724mmo1)，并将反应再搅拌2小时。反应然后用5。/。碳酸钾水溶液(100ml)处理，用20%曱醇/DCM(3x200ml)萃取。将有机萃取物干燥(MgS04)，并蒸发，得到产物，为橙色油状物(159mg,82%)。MS(ES+)m/z401(MH+)。(n)1-[(4-氨基-1-哌啶基)曱基]-1,2-二氢-4//,9//-咪唑并[1，2,3-z)']-1,8-二氮杂萘_4,9-二酮二盐酸盐在室温和在氩气下，将{1-[(4，9-二氧代-1,2-二氢-4//，9//-咪唑并[1，2,3-外1，8-二氮杂萘-1-基)曱基]-4-哌啶基}氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯(159mg，0.398mmol)于氯仿(2ml)和曱醇(2ml)中的溶液用4MHC1的1，4-二喁烷溶液(2ml)处理，并在室温搅拌0.5小时。然后将反应干燥，并蒸发，得到产物，为黄色固体(138mg，93。/。)。MS(ES+)m/z301(MH+)。(o)标题化合物在室温和在氩气下，将l-[(4-氨基-l-哌啶基)曱基]-l，2-二氢-4/f,9/Z-咪唑并[l,2,3-^/]-l,8-二氮杂萘-4,9-二酮二盐酸盐(49mg,0.131mmol)于DCM(2ml)和曱醇(0.1ml)中的混合物用三乙胺(58nl，0.419mmol)处理，并在室温搅拌470.25小时，然后加入[l，3]氧硫杂环戊烯并[5，4-c]吡啶-6-曱醛(合成参见WO2004058144实施例61)(22mg,0.131mmo1)。然后将混合物在室温搅拌1小时，然后加入NaBH(OAc)3(56mg，0.262mmo1)。将反应在室温再搅拌0.5小时，然后加入饱和碳酸氪钠水溶液(20ml)。混合物用20。/。甲醇/DCM(3x100ml)萃取。将有机萃取物干燥(MgS04),蒸发，并色谱纯化(0-20%曱醇/DCM),得到产物，为澄清油状物(28mg，470/0)。MS(ES+)m/z452(MH+)。5H(CDC13，400MHz)1.38-1.48(2H，m),1.78-1,95(2H,m)，2,15-2.37(2H,m)2.45-2.60(1H,m),2.61-2.72(2H,m),2.92-3.02(1H,m),3.05-3.12(1H,m),3.83(2H，s),4.32-4.42(1H，m)，4.52-4.61(1H，m),4.96-5.05(1H,m)，5.74(2H,s),6.22-6.32(2H，m),7.20(1H,s),7.45-7.52(2H,m),7.99(1H,s)。将在曱醇和氯仿中的标题化合物的游离碱通过加入当量的4M氯化氢的1,4-二嗜烷溶液转化为盐酸盐，接着蒸发至干。实施例3:1-({4-[(2，3-二氢[1，4二氧杂环己二烯并[2，3《吡啶-7-基曱基)氨基l-l-哌啶基)曱基)-l，2-二氢-4H，9H-咪唑并l，2，3-ij卜l，8-二氮杂萘-4，9-二酮盐酸盐方法A在室温和在氩气下，将1-[(4-氨基-1-哌啶基)曱基]-1，2-二氢-4//,9//-咪唑并[l,2,3-z)']-l,8-二氮杂萘-4,9-二酮二盐酸盐(36mg,0.0965mmo1)(制备参见实施例2(n))于DCM(2ml)和曱醇(0.1ml)中的混合物用三乙胺(43pl，0.309mmo1)处理，并在室温搅拌0.25小时，然后加入2，3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-曱醛(合成参见WO2004058144实施例2(c)或WO03/087098实施例19(d))(16mg，0.0965mmo1)。然后将混合物在室温搅拌1小时，然后加入NaBH(OAc)3(41mg,0.193mmo1)。将反应在室温再搅拌0.5小时，然后加入饱和碳酸氬钠水溶液(20ml)。混合物用20。/。曱醇/DCM(3x100ml)萃取。将有机萃取物千燥(MgS04)，蒸发，并色谱纯化(0-20。/。曱醇/DCM),得到标题化合物的游离碱，为澄清油状物(24mg，55%)。MS(ES+)m/z450(MH+)。SH(CDC13，400MHz)1,30-1,50(2H,m)，1,80-1.92(2H,m),2,19-2.35(2H,m)2.49-2.72(3H,m)，2.92-3.02(1H，m)，3,07-3.13(1H,m),3.81(2H,s)，4.22-4.51(5H,m)4.52-4.60(1H,m),4.96-5.04(1H，m),6.22-6.32(2H,m),6.81(1H，s),7.45-7.53(2H,m),8.04(1H，s)。将在曱醇和氯仿中的标题化合物的游离碱通过加入当量的4M氯化氢的1,4-二喝烷溶液转化为盐酸盐，接着蒸发至干。方法B(a)2-溴-3-[(苯基曱基)氧基]丙酸将外消旋的(9-(苯基曱基)丝氨酸(5g，25.6mmol)和溴化钾(10.7g，89.6mmol)溶于冰冷却的H2S04(2.5N)中，经50分钟，并用亚硝酸钠(2.65g)于水(30ml)中的溶液处理(保持反应温度〈4。C)。然后将反应在0°C搅拌45分钟，然后在室温搅拌l小时，用乙酸乙酯(3x100ml)萃取。合并的有机萃取物用水，盐水洗涤，干燥(MgS04),过滤，并蒸发，得到产物，为黄色油状物(6g,90%)。MS(ES+)m/z259/261(MH+)。(b)2_溴-3-[(苯基曱基)氧基]丙酸曱基酯在室温和在氩气下，将2-溴-3-[(苯基曱基)氧基]丙酸(6g,23.2mmol)于曱醇(40ml)中的溶液用亚硫酰氯(1.7ml，23.2mmol)处理，然后将反应在室温搅拌3小时，然后蒸发，得到产物，为黄色油状物(6.3g,990/。)。MS(ES+)m/z273/275(MH+)。(c)2-[4-((2,3-二氢[l,4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基曱基)U(l，l-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-1-哌啶基]-3-[(苯基曱基)氧基]丙酸甲基酯将(2,3-二氢[l,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基曱基)4-哌啶基氨基曱酸1，1-二曱基乙基酯(1.087g,3.11mmol)(合成参见WO2004/058144实施例99(h))，2-溴-3-[(苯基曱基)氧基]丙酸曱基酯(1.0g，3.66mmol)和碳酸钾(0.860g,6.22mmol)于DMF(50ml)中的混合物加热至80。C,并在氩气下搅拌2.5小时。在减压下除去溶剂，残余物用饱和碳酸氬钠水溶液处理。水溶液用DCM(5xl00ml)萃取，干燥(MgS04)，过滤并在减压下浓缩。将粗产物色谱纯化，使用0-100%EtOAc/40-60石油醚洗脱。合并适宜的级分，并在减压下蒸发。然后将残余物溶于DCM(50ml)中，并用水(20ml)洗涤。分离有机层，干燥(MgS04)，并在减压下蒸发，得到产物(618mg，35。/。产率)。MS(ES+)m/z542(MH+)。(d)(2,3-二氢[l，4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基曱基)[l-(2-羟基-1-{[(苯基曱基)氧基]曱基}乙基)-4-哌啶基]氨基曱酸U-二曱基乙基酯在-78。C和在Ar下，向2-[4-((2,3-二氢[l,4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基曱基){[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-1-哌啶基]-3-[(苯基曱基)氧基]丙酸曱基酯(618mg,1.141mmol)于无水THF(8ml)中的溶液中滴加LiAlH4(1.312ml,1.312mmol)。经2小时，将反应混合物温热至-10。C。然后将混合物在0。C搅拌2小时，然后加入水(0.1ml)，然后加入氢氧化钠(0.18ml,0.360mmol)且然后加入水(0.2ml)。然后将混合物在室温再搅拌2小时。将得到的混合物过滤，并用THF(100ml)洗涤。合并的滤液和洗涤液在减压下蒸发，得到产物(0.519g，89。/。产率)。MS(ES+)m/z514(MH+)。(e)[1-(2-氯-1-{[(苯基曱基)氧基]甲基}乙基)-4-哌啶基](2,3-二氢[l,4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基曱基)氨基曱酸l,l-二甲基乙基酯在0。C,将(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3《]吡啶-7-基曱基)[1-(2-羟基-1-{[(苯基曱基)氧基]曱基}乙基)-4-哌啶基]氨基曱酸l，l-二曱基乙基酯(150mg,0.292mmol)和三乙胺(0.049ml，0.350mmol)于DCM(5ml)中的溶液用甲磺酰氯(0.025ml,0.321mmol)处理。将溶液温热至室温，并在此温度下搅拌1小时。加入另外0.2当量的三乙胺和0.4当量的曱磺酰氯，并将反应搅拌30分钟。反应混合物用DCM(20ml)稀释，并用水(2ml)处理。水层再用DCM(50ml)萃取。将有机层合并，并干燥(MgS04)，过滤，并在减压下蒸发，得到粗产物(101mg,65%)，其不用进一步纯化直接使用。MS(ES+)m/z532/534(MH^。(f)(2,3-二氢[l,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基曱基)[l-(2-[7-(曱氧基)-2-氧代-3，4-二氢-1，8-二氮杂萘-1(2用-基]-1-{[(苯基曱基)氧基]曱基}乙基)-4-哌啶基]氨基甲酸l，l-二曱基乙基酯方法1:将[1-(2-氯-1-{[(苯基曱基)氧基]曱基}乙基)-4-哌啶基](2，3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基曱基)氨基曱酸l，l-二曱基乙基酯(101mg,0.190mmol)于DMF(10ml)中的溶液滴加至7-(曱氧基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘—2(lH)-酮的钠盐(33.8mg,0.190mmol)于DMF(IOml)中的溶液(从将氬化钠(9.11mg,0.228mmol)添加至7-(曱氧基)-3,4-二氢-l,8-二氮杂萘-2(1H)-酮(33.8mg,0.190mmol)中来制备(制备参见实施例5(e))于DMF(lOml))中。在Ar下，将该溶液在室温搅拌过夜。反应然后加热至60。C，并在此温度下在Ar下搅拌l小时。将反应冷却至室温，并在氩气下搅拌下加入另外当量的氢化钠溶液(9.11mg，0.228mmol)。将反应在室温搅拌72小时。方法2:将[1-(2-氯-1-{[(苯基曱基)氧基]曱基}乙基)-4_哌啶基](2，3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基曱基)氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯(343mg,0.645mmol)于DMF(10ml)中的溶液滴加至7-(曱氧基)-3，4-二氢-l，8-二氮杂萘—2(lH)-酮的钠盐(138mg,0.774mmol)(从将氢化钠(60%,38.7mg，0.967mmol)加至7-(曱氧基)-3，4-二氢-l,8-二氮杂萘-2(lH)-酮(138mg,0.774mmol)(制备参见实施例5(e))于DMF(10ml)中制备)中。将溶液在室温在氩气下搅拌过夜。将方法1和方法2的反应混合物合并，并在减压下除去DMF。残余物用饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)和水(20ml)处理，并用DCM(3x100ml)萃取。将合并的有机层干燥(MgS04)，过滤，并在减压下除去。粗产物色谱纯化，使用0-100%EtOAc/己烷洗脱。合并适宜的级分，得到两批产物(第1批167mg，38。/。)和(第2批:较低纯度，78mg,18%)。MS(ES+)m/z674(MH+)。(g)(2,3-二氢[l,4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基曱基)[l-(2-羟基_1-{[7—(曱氧基)-2_氧代-3，4_二氢-1，8-二氮杂萘-1(2//)-基]曱基}乙基)-4-哌啶基]氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯将(2，3-二氢[l,4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)[l-(2-[7-(甲氧基)-2-氧代-3，4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2/7)-基]-1-{[(苯基曱基)氧基]曱基}乙基)-4-哌啶基]氨基曱酸1,1-二甲基乙基酯(167mg,0.248mmol)于乙醇(20ml)中的溶液在1大气压氢气下氢化约9天。反应通过Celite过滤，并用乙醇洗涤。将合并的滤液和洗涤液在减压下蒸发，得到产物(162mg，910/。)。MS(ES+)m/z584(MH+)。(h)(2,3-二氢[l，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基曱基)(l-[(4,9-二氧代-1,2，8，9-四氢-4//，7//-咪唑并[1，2,3々]-1,8-二氮杂萘-1-基)曱基]-4-哌啶基}氨基甲酸l,l-二甲基乙基酯在氩气下，将(2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基曱基)[l-(2-羟基-H[7-(曱氧基)-2-氧代-3，4-二氢-l，8-二氮杂萘-l(2H)-基]曱基〉乙基)—4-哌啶基]氨基甲酸U-二曱基乙基酯(162mg,0.278mmol)于DCM(10ml)中的溶液冷却至0。C，并用三乙胺(0.046ml，0.333mmol)和曱磺酰氯(0.026ml,0.333mmol)处理。将反应温热至室温，并在此温度下搅拌1小时。加入另外1.2当量的三乙胺(0.046ml，0.333mmol)和曱磺酰氯(0.026ml，0.333mmol),并将该溶液在室温搅拌过夜。加入另外1.2当量的三乙胺(0.046ml,0.333mmol)和曱磺酰氯(0.026ml，0.333mmol)。将溶液加热至50。C，持续6小时。将溶液冷却至室温，加入饱和NaHC03水溶液(10ml),水层用20%MeOH/DCM(3x100ml)萃取。合并有机相，干燥(MgS04)，过滤并浓缩。粗产物然后色谱纯化，使用0-15。/oMeOH/DCM洗脱。合并适宜的级分，并在减压下蒸发，得到产物(80mg，480/0)。MS(ES+)m/z552(MP^)。(i)(2,3-二氢[l，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基曱基)0-[(4，9-二氧代-1，2-二氢-4//，9//-咪唑并[1,2,3-外1，8-二氮杂萘-1-基)甲基]-4-哌啶基}氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯将(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并[2，3《]吡啶-7-基曱基){1-[(4，9-二氧代-1,2,8,9-四氢-411,711-咪唑并[1,2,3^]-1,8-二氮杂萘-1-基)曱基]-4-哌啶基}氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯(80mg，0.145mmol)和DDQ(49.4mg，0,218mmol)于1，4-二嘈、烷(5ml)中的溶液在120°C搅拌2小时。加入另外0.5当量的DDQ(17mg),并将溶液再搅拌2小时。将混合物冷却至室温，并用饱和NaHC03(10ml)处理。水层用20%MeOH/DCM(3x100ml)萃取。合并有机层，干燥缩，得到粗产物(64mg，83%)。MS(ES+)m/z550(MH+)。(j)标题化合物将(2，3-二氢[l,4]二氧杂环己二晞并[2,3-c]吡啶-7-基甲基Ml-[(4,9-二氧代-1，2-二氬-4H,9H-咪唑并[l,2，3-ij]-l，8-二氮杂萘-l-基)曱基]-4-哌啶基)氨基曱酸1，1-二曱基乙基酯(64mg，0.116mmol)于DCM(2ml)和HC1的1,4-二喝烷溶液(0.291ml，1.164mmol)中的溶液在室温搅拌2小时。在减压下除去溶剂。将粗产物加至离子交换柱上，并使用MeOH(20ml)洗脱，然后使用2MNH3的MeOH溶液(15ml)洗脱，得到标题化合物的游离碱(34mg,65%)。)HNMR和LC-MS确证为产物实施例3A。然后将标题产物的游离碱通过将其溶于DCM(2ml)中，并使用1当量1MHC1的乙醚溶液处理转化为HC1盐，在减压下除去溶剂，得到标题盐酸盐。实施例4:1-({4-[(2，3-二氢[1，4二氧杂环己二烯并[2，3《吡啶-7-基曱基)氨基]-l-哌啶基)甲基)-l，2-二氢-4H，9H-咪唑并[l，2，3-ij卜l，8-二氮杂萘-4，9-二酮盐酸盐l在室温和在氩气下，将1-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氢-4//,9//-咪唑并[l，2,3-,)']-l,8-二氮杂萘-4,9-二酮二盐酸盐(51mg，0.136mmo1)(制备参见实施例2(n))于DCM(2ml)和曱醇(0.1ml)中的混合物用三乙胺(60pl，0.438mmo1)处理，并在室温搅拌0.25小时，然后加入7-溴-3-氧代-3，4-二氢-2//-吡啶并[3，2-6][1，4]噻嗪-6-曱醛(合成参见WO2002056882实施例33(e))(37mg，0.136mmo1)。然后将混合物在室温搅拌1小时，然后加入NaBH(OAc)3(86mg，0.408mmo1)。将反应在室温再搅拌0.5小时，然后加入饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)。混合物用20。/。曱醇/DCM(3x100ml)萃取。将有机萃取物干燥(MgS04),蒸发，并色谱纯化(0-20。/。曱醇/DCM)，得到标题化合物的游离碱，为澄清油状物P6mg，48%)。MS(ES+)m/z558(MPf)。5H(CDC13,400MHz)1.32-1.51(2H,m)，1,81-2.00(2H,m),2.20-2.41(2H,m)2.50-2.75(3H，m)，2.93-3.03(1H,m)，3.04-3.15(1H，m),3.46(2H,s)，3.98(2H，s)，4.32-4.41(1H,m)4.52-4.61(1H,m),4.98-5.04(1H,m),6.22-6.32(2H，m),7.48-7.51(2H,m),7.75(1H,s)。将在曱醇和氯仿中的该游离^5威通过加入当量4M氯化氢的1，4-二喝烷溶液转化为标题盐酸盐，接着蒸发至千。实施例5A:(1T)-1-({4-(1，3氧硫杂环戊埽并5，4-c吡啶-6-基甲基)氨基-l-哌啶基！曱基)-l，2-二氢-4仏9好-咪唑并[l，2，3-i;/H，8-二氮杂萘-4，9-二酮盐酸盐(a)2，2-二曱基-7V-[6-(曱氧基)-2_吡啶基]丙酰胺在氩气下，将三曱基乙酰胺(18.08g，178.744mmol),Cs2C03(68.823g，211.242mmol),Pd2(dba)3(l'488g，1.625mmol)和Xantphos(4,5-双-(二苯基膦)-9,9-二曱基夹氧杂蒽)(1.880g,3.249mmol)于无水脱气的1，4-二哺烷(800ml)中的悬浮液超声处理0.25小时，且然后用2-氯-6-(曱氧基)吡啶(19.32ml，162.494mmol)处理。然后将混合物加热回流24小时。将混合物蒸发，用水(1L)处理，并用DCM萃取3x(1L然后2x500ml)。将有机萃取物干燥(MgS04)，蒸发，并色语纯化(50-100%DCM/40-60石油醚，然后0-5%曱醇/DCM),得到标题化合物，为黄色固体(25.191g,121.111mmol，75%)。不纯的级分重新过柱(如上洗脱)，得到更多的产物(4.990g,23.990mmol，15%)。总产率90%。MS(ES+)m/z209(MH+，100%)。(b)iV-[3-溴-6-(甲氧基)-2-吡啶基]-2，2-二曱基丙酰胺在氩气下，将2,2-二曱基-N-[6-(曱氧基)-2-吡啶基]丙酰胺(55,011g,54264.467mmol)于THF(450ml)中的溶液于1L三颈烧瓶(带有内部温度计)冷却至-78。C，并经15分钟用正丁基锂(232ml,581.847mmol)处理，然后温热至0。C，并在0。C搅拌7小时。然后将混合物再冷却至-78。C,并经10分钟用1,2-二溴乙烷(27.3ml，317mmol)处理，然后将溶液温热至室温，并在室温搅拌30分钟，期间所有形成的固体再次溶解。在此阶段有气体逸出，因此在烧瓶的一个颈上放置气体扩散器(gasbubbler)。然后经IO分钟小心地加入水(100ml)。然后再加入水(500ml),且混合物用乙醚(3x500ml)萃取。合并的有机萃取物(solvent)然后干燥(MgS04),过滤，蒸发，得到粗产物。然后将其溶于温乙酸乙酯(100ml),并在冰箱中静置过夜。得到的结晶的固体滤出，用冰冷却的乙醚(20ml)洗涤，并真空干燥，得到产物，为白色固体(45.660g,159.011mmo1，60%产率)。将滤液蒸发，残余物色谱纯化(0-25%乙酸乙酯/40-60石油醚)，得到回收的起始物料(7.264g，34.9mmo1)，和产物，为白色固体(8.038g，27.992mmo1,10%产率)。由重结晶和硅胶色谱纯化中得到的产物通过NMR和LC-MS确证，因此合并。MS(ES+)m/z287/289(MH+，100%)。(c)(2五)-3-[2-[(2，2-二曱基丙酰基)氨基]-6-(曱氧基)-3-吡啶基]-2-丙烯酸丁基酯将N-[3-溴-6-(曱氧基)-2-吡啶基]-2，2-二曱基丙酰胺(78.783g,274mmo1)，双(三-叔丁基膦)合钯(O)(1g，1.957mmol)和三(二亚千基丙酮)合二4巴(0)(0.892g,0.974mmol)于无水脱气的1，4-二喝烷(600ml)中的混合物用丙烯酸正丁基酯(47.1ml,329mmol)和二环己基曱基胺(64.5ml，302mmol)处理。然后将反应混合物在80。C加热4小时，然后在120。C加热3小时。然后将反应蒸发，并加入水(1000ml)，混合物用乙醚(3x500ml)萃取。然后将合并的有机萃取物干燥(MgS04)，过滤，蒸发，得到粗产物。然后将其溶于DCM(300ml)，并色谱纯化(10-30%乙酸乙酯:40-60石油醚)，然后真空干燥，得到产物，为白色固体(87.412g，95%)。MS(ES+)m/z335(MH+，100%)。(d)3-[2-[(2，2-二甲基丙酰基)氨基]-6-(甲氧基)-3-吡啶基]丙酸丁基酯在室温和在氩气下，将(2E)-3-[2-[(2，2-二甲基丙酰基)氨基]-6-(曱氧基)-3-吡咬基]-2-丙烯酸丁基酯(43.706g,131mmol)于乙醇(450ml)中的溶液用钇/炭(5.0g,47.0mmol)处理，然后在室温在1大气压氢气下搅拌90小时。反应混合物然后通过薄的Kieselguhr(硅藻土)填料(pad)过滤，再用乙醇(200ml)充分洗涤产物。然后将溶剂蒸发，得到产物，为黄色油状物(43.549，99%)。MS(ES+)m/z337(MH+,100%)。(e)7-(曱氧基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-2(1//)-酉同将3-[2-[(2,2-二曱基丙酰基)氨基]-6-(曱氧基)-3-吡啶基]丙酸丁基酯(86.01g,256mmol)于盐酸(500ml，3000mmol)(6M水溶液)中的混合物在80。C加热6小时。将反应冷却，用水(500ml)处理，转移至5L锥形烧瓶中，并小心地用固体碳酸钾(需要约250g)中和(观察大量气泡)。混合物然后用20%MeOH/DCM(3x500ml)萃取。然后将合并的有机萃取物干燥(MgS04)，过滤，并蒸发，得到粗产物，为黄色固体(35.84g,79。/。)。MS(ES+)m/z179(MH+,100%)。(f)7-(曱氧基)-1-[(2"-2-环氧乙烷基曱基]-3，4-二氢-1,8-二氮杂萘-2(1//)-酮在0°C和在氩气下，将7-(曱氧基)-3,4-二氢-l,8-二氮杂萘-2(lH)-酮(4.974g，27.9mmol)于DMF(100ml)中的溶液用氬化钠(60%,1.340g,33.5mmol)处理，并在0。C搅拌20分钟。然后将反应混合物用3-硝基苯磺酸(25)-2-环氧乙烷基曱基酯(7.60g,29.3mmol)处理，在0。C搅拌，然后温热至室温，并在室温搅拌l小时。然后加入水(5ml)。将反应蒸发，然后加入饱和碳酸氢盐水溶液(500ml)，混合物用DCM(3x500ml)萃取。然后将合并的有机萃取物干燥(MgS04),过滤，并蒸发，得到粗产物。MS(ES+)m/z235(MH+,100%)。(g)(1^-1-(羟基曱基)-1，2,5,6-四氢-4//，9//-咪唑并[1，2,3-々']-1,8-二氮杂萘—4，9-二酮在氩气下，将7-(曱氧基)-l-[(2i)-2-环氧乙烷基曱基]-3,4-二氢-l，8-二氮杂萘-2(lH)-酮(1.167g,4.98mmol)于DMF(20ml)中的溶液加热至120。C，持续6小时。然后将反应蒸发，并色谱纯化(0-20。/。曱醇/DCM),得到产物，为橙色固体(339mg,31%)。MS(ES+)m/z221(MH+,100%)。用另一种方法该反应可使用微波能源于160°C加热40分钟。(h)(1-{[(2^)-4,9-二氧代-1，2,8,9-四氢-4//,7//-咪唑并[1，2，3々]-1，8-二氮杂萘-2-基]甲基}-4-哌啶基)氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯在0。C和在氩气下，将(15>1-(羟基曱基)-1，2，5,6-四氢-4H，9H-咪唑并[1，2，3陽ij]-l，8-二氮杂萘-4,9画二酮(1.909g,8.67mmol)于DCM(100ml)中的溶液用三乙胺(1.450ml,10.40mmol)处理，然后用曱磺酰氯(0.743ml，9.54mmol)处理，然后温热至室温，并在室温搅拌l小时。反应混合物然后用饱和碳酸氢盐水溶液(100ml)处理，混合物用DCM(2x100ml)萃取。然后将合并的有机萃取物干燥(MgS04),过滤，并蒸发，得到粗中间体曱磺酸[(25>4,9-二氧代-1，2,8,9-四氢-4//，7//-咪唑并[1,2,3々]-1,8-二氮杂萘-2-基]曱基酯。将其溶于无水乙腈(IOOml)，然后用吡啶(1.402ml,17.34mmol)和4-哌啶基氨基曱酸1，1-二甲基乙基酯(3.47g，17.34mmol)处理，并在70。C加热20小时。20小时后，加入另外的4-哌啶基氨基曱酸l,l-二曱基乙基酯(3.47g,17.34mmol)和吡啶(1.402ml,17.34mmol)，并将温度升至回流(加热器95。C)，并将反应在此温度再搅拌4小时。然后将反应混合物蒸发，然后加入饱和NaHC03水溶液(200ml),混合物用DCM(3x200ml)萃取。然后将合并的有机萃取物干燥(MgS04)，过滤，并蒸发，得到粗产物，为棕色固体。MS(ES+)m/z403(MH+,100%)。(i)(1-{[(1/)-4，9陽二氧代-1,2-二氢陽4/7,9//-咪唑并[1，2,3隱^-1,8匿二氮杂萘-1画基]甲基}_4-哌啶基)氨基曱酸l，l-二曱基乙基酯将(l-U(2W)-4，9-二氧代-l,2,8,9-四氢-4H，7H-咪唑并[l,2，3-ij]-l，8-二氮杂萘-2-基]曱基}-4-哌啶基)氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯(5.710g，14.19mmol)于1,4-二嗜、烷(50ml)中的溶液在室温用DDQ(4.83g，21.28mmol)处理，然后在120。C加热1小时。然后将反应冷却至室温。反应混合物用饱和K2C03水溶液(5%,1000ml)处理，并用DCM(3x500ml)萃取。然后将合并的有机萃取物千燥(MgS04)，过滤，并蒸发，得到粗产物，为棕色固体。将反应重复，使用另一批氨基曱酸酯(2.889g,7.18mmol)于1，4-二喁烷(50ml)中，使用DDQ(2.444g，10.77mmol)。进行反应，并如上进行后处理，将合并的残余物色谱纯化(0-100%乙酸乙酯:40-60石油醚，然后0-20%曱醇乙酸乙酯)，得到产物，为棕色固体(1.532g)。MS(ES+)m/z401(MH+,100%)。(i)(1^)-1-[(4-氨基-1-哌啶基)曱基]-1,2-二氢-4//,9//-咪唑并[1，2,3力]-1,8-二氮杂萘—4,9-二酮二盐酸盐在室温和在氩气下，将(l-([(l^)-4，9-二氧代-l，2-二氢-4H，9H-咪唑并[1，2,3-ij]-l,8-二氮杂萘-l-基]曱基}-4-哌啶基)氨基曱酸U-二曱基乙基酯(1.532g，3.83mmol)于氯仿(20ml)中的溶液用4MHC1的1，4-二喝烷溶液(10ml，40.0mmol)处理，并在室温搅拌0.25小时。然后加入曱醇(20ml),反应再搅拌0.25小时。然后将反应蒸发，并用乙醚(20ml)研磨。然后将固体真空干燥，得到不纯产物，为棕色固体(1.443g，101%)。MS(ES+)m/z301(MH+,100%)。用此通用方法制备的1-[(4-氨基-1-哌啶基)曱基]-1，2-二氢-477,9//-咪唑并[1，2，3々]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮二盐酸盐(实施例5(a)-(j))通过手性HPLC(ChiralpakAS-H(5微米))分析，发现其为单一对映异构体，假定为i。(k)标题化合物在室温和在氩气下，将(l/)-l-[(4-氨基-l-哌啶基)甲基]-l，2-二氢-4H，9H-咪唑并[l，2,3-ij]-l，8-二氮杂萘-4，9-二酮二盐酸盐(不纯产物)(575mg,1.540mmol)于氯仿(20ml)和甲醇(lml)中的悬浮液用三乙胺(0.644ml，4.62mmol)处理，并在室温搅拌0.25小时。溶液然后用[l,3]氧^e克杂环戊烯并[5,4-c]吡啶-6-曱醛(合成参见WO2004058144实施例61)(258mg，1.540mmol)处理，并再搅拌0.5小时。溶液然后用NaBH(OAc)3(979mg,4.62mmol)处理，并在室温搅拌0.5小时。反应然后用饱和NaHCO3水溶液(100ml)处理，并用20%曱醇/DCM(3x200ml)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgS04)，过滤，蒸发，并色谱纯化(0-20%曱醇/DCM),得到标题化合物的游离碱，为亮棕色固体(574mg,1.273mmol,83%)。5H(CDC13,250MHz)1.25-1.45(2H,m)，1.75-1.95(2H，m)，2.20-2.45(2H,m),2.45-2.55(1H,m)，2.60-2.75(2H，m)，2,90-3.00(1H，m),3.05-3.15(1H，dd)，583.85(2H，s)，4.30-4.40(1H，m)，4,55-4.65(1H，m)，4.95-5.05(1H,m),5.75(2H,s),6.25(1H,m),6.30(1H，m)，7.20(1H，s)，7.45-7.52(2H，m),8.00(1H，s)。MS(ES+)m/z452(MH+)。将于DCM/MeOH2:1(15ml)中的游离碱用1MHC1的乙醚溶液处理，然后蒸发，得到标题单盐酸盐。实施例5B:(1及)-1-({4-[([1，31氧疏杂环戊烯并[5，4-cl吡啶-6-基甲基)氨基-l-哌啶基}甲基)-l，2-二氢-4仏9H-咪唑并[1，2，3-,)'-1，8-二氮杂萘-4，9-二酮苯甲酸盐将(17)-1-({4-[([1,3]氧硫杂环戊烯并[5，4《]吡啶-6-基甲基)氨基]-1-哌啶基}曱基)-1,2-二氢-4//，9//-咪唑并[1，2，3-^-1，8-二氮杂萘-4,9-二酮溶于曱醇中，并用苯曱酸(l当量)处理。浓缩，用乙醚处理，并在减压下蒸发溶剂，得到产物苯曱酸盐。实施例5C:(1/)-1-({4-[([1，3氧疏杂环戊烯并[5，4<吡啶-6-基曱基)氨基〗-1-哌啶基}曱基)-1，2-二氢-4好，9好-咪唑并[1，2，3々'-1，8-二氮杂萘-4，9-二酮二-三氟乙酸盐将于洗脱液[10%MeCN的水溶液(含有0.P/。TFA)]中的(li)-l-((4-[([1,3]氧硫杂环戊烯并[5,4-c]吡啶-6-基曱基)氨基]-l-哌啶基》曱基)-l,2-二氪-3[1,811-2^5，83-三氮杂苊-3，8-二酮盐酸盐施加于制备型反相1>0:柱。合并含有产物的级分，浓缩，且将浓缩液冻干。分离产物，为粘稠白色泡沫，接着经P205千燥(周末)。实施例6A:(1及)-1-({4-(2，3-二氢1，41氧硫杂环己二烯并2，3<吡啶-7-基曱基)氨基H-哌咬基〗曱基H，2-二氢-4好，9/T-咪唑并[l，2，3-i;/卜l,8-二氮杂萘-4，9-二酮盐酸盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>在室温和在氩气下，将(1/)-1-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氢-411，911-咪唑并[l,2，3-ij]-l,8-二氮杂萘-4，9-二酮二盐酸盐(511mg,1.369mmol)(制备参见实施例5(j))于氯仿(20ml)和曱醇(lml)中的悬浮液用三乙胺(0.572ml，4.11mmol)处理，并在室温搅拌0.25小时。溶液然后用2,3-二氢[1,4]氧硫杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-曱醛(合成参见WO2004058144,实施例60)(248mg:1.369mmol)处理，并再搅拌0.5小时。溶液然后用NaBH(OAc)3(870mg,4.11mmol)处理，并在室温搅拌0.5小时。反应然后用饱和NaHC03水溶液(100ml)处理，并用20。/。曱醇/DCM(3x200ml)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgS04)，过滤，蒸发，并色谱纯化(0-20。/。曱醇/DCM)，得到标题化合物的游离碱，为亮棕色固体(499mg，78。/0)。MS(ES+)m/z466(MH+)。5H(CDC13，250MHz)1.21-1.48(2H,m),1.72-1.92(2H,m),2.12-2.39(2H，m)2.41-2.78(3H，m),2.89-3.22(4H，m)，3.78(2H,s),4.28-4.48(3H，m)4.50-4.61(1H,m),4.96-5.04(1H,m)，6.19-6.32(2H,m)，7.01(1H,s),7.42-7.53(2H，m)，8.00(m，s)。将DCM/MeOH2:l(15ml)中的游离碱用1当量的1MHC1的乙醚溶液处理，然后蒸发，得到标题单盐酸盐。实施例6B:(1及)-1-({4-[(2，3-二氢[1，4]氧疏杂环己二烯并[2，3^吡啶-7-基曱基)氨基-1-哌啶基}甲基)-1，2-二氢-4好，9仏咪唑并[1，2，3々卜1，8-二氮杂萘-4，9-二酮苯曱酸盐将(liO-l-((4-[(2,3-二氢[l，4]氧硫杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-1-哌啶基}曱基)-1,2-二氢-4//,9乐咪唑并[1，2，3力']-1,8-二氮杂萘-4，9-二酮溶于曱醇中，并用苯曱酸(l当量)处理。在减压下蒸发溶剂，得到产物笨曱酸盐。实施例6C:(1及)-1-({4-[(2，3-二氢[1，41氧疏杂环己二烯并[2，3<吡啶-7-基曱基)氨基-1-哌咬基}甲基)-1，2-二氢-4仏9好-咪唑并1，2，3-,力-1，8-二氮杂萘-4，9-二酮二-三氟乙酸盐将(li)-l-(《4-[([l,3]氧硫杂环戊烯并[5，4-c]吡啶-6-基曱基)氨基]-l-哌啶基)曱基)-l,2-二氢-3H，8H-2a,5,8a-三氮杂苊-3,8-二酮盐酸盐施加至制备型反相HPLC柱上，于10%MeCN的水溶液(含有0.1%TFA)的混合物中。合并含有产物的级分，浓缩，且将浓缩液冻干。产物(双-TFA盐)分离，为白色固体，接着经P20s干燥。实施例7:(l及)-l-(H-(S，《？，S-四氢J-异喹啉基甲基)氨基H-哌^i^曱基)-l，2-二氢-4仏9好-咪唑并[l，2，3-W-l，8-二氮杂萘-4，9-二酮盐酸盐(a)5,6，7,8_四氢-3-异喹啉曱酸乙基酯在室温和在氩气下，将1,7-辛二炔(4.00ml,30.1mmol)和氰基甲酸乙基酯(2.95ml,30.1mmol)于无水脱气的1,4-二喝烷(500ml)中的溶液用环戊二烯基-钴(I)-二羰基络合物(0.814g,4.52mmol)处理，然后加热回流18小时。然后将反应蒸发，用曱苯(100ml)处理，再蒸发，溶于DCM(100ml)中，通过薄的Kieselguhr填料过滤，使用DCM洗脱，将有机萃取物蒸发，色谱纯化(0-100%DCM:40-60石油醚，然后0-10。/。甲醇/DCM)，得到产物，为不纯棕色油状物(1.27g，210/。)。MS(ES+)m/z206(MH+)。(b)5,6,7，8-四氢-3-异喹啉基曱醇在-78。C和在氩气下，将5,6，7，8-四氢-3-异喹啉曱酸乙基酯(1.27g，6.19mmol)于THF(50ml)中的溶液用LiAlH4(1M的THF溶液，6.19ml，6.19mmol)处理，然后温热至室温。在室温10分钟后，依次加入水(lml)，2MNaOH水溶液(lml)和水(lml),并将混合物在室温搅拌0.5小时。混合物然后通过薄的Kieselguhr填料过滤，使用THF(50ml)洗脱，然后将有机萃取物蒸发，色谱纯化(0-20。/。曱醇/DCM)，得到产物，为橙色油状物(0.572g,57。/0)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>MS(ES+)m/z164(MH+)。(c)5，6，7，8-四氢-3-异喹啉曱醛在室温和在氩气下，将5，6,7，8-四氢-3-异喹啉基甲醇(572mg,3.50mmol)于DCM(10ml)中的溶液用二氧化锰(3.047g，35.0mmol)处理，然后在室温搅拌2小时。反应混合物然后通过薄的Kieselguhr填料过滤，使用DCM(50ml)洗脱，将有机萃取物蒸发，得到粗产物，为椋色油状物(435mg,770/。)。MS(ES+)m/z162(MH+)。(d)标题化合物在室温和在氩气下，将(li)-l-[(4-氨基-l-哌啶基)曱基]-l,2-二氢-4H,9H-咪唑并[l，2,3-ij]-l，8-二氮杂萘-4，9-二酮二盐酸盐(87mg,0.233mmol)(制备参见实施例5(j))于氯仿(5ml)和甲醇(0.2ml)中的悬浮液用三乙胺(970.699mmol)处理，并在室温搅拌0.25小时。溶液然后用5,6，7，8-四氢-3-异喹啉曱醛(37.6mg,0.233mmol)处理，并再搅拌0.5小时。溶液然后用NaBH(OAc)3(148mg,0.699mmol)处理，并在室温搅拌0.5小时。反应然后用饱和NaHC03水溶液(100ml)处理，并用20。/。曱醇/DCM(3x200ml)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgS04),过滤，蒸发，并色谱纯化(0-20。/。曱醇/DCM)，得到标题化合物的游离碱，为亮棕色固体(66mg,64%)。MS(ES+)m/z446(MH+)。5H(CDC13,250MHz)1.22-1,51(2H,m),1.71-1.99(7H，m)，2.15-2.38(2H，m)2.45-2.82(4H,m),2.61-3.22(4H，m)，3.85(2H,s)，4.29-4.42(1H，m)4.50-4.61(1H，m),4.96-5.04(1H，m),6.18-6.32(2H,m),7.00(1H，s)，7.47-7.59(2H,m),8.21(1H,s)。将2:1的DCM/MeOH(15ml)中的游离碱用1当量的1MHC1的乙醚溶液处理，然后蒸发，得到标题单盐酸盐。实施例8:(l及)-l-(H-[(6，7-二氢-5好-环戊二烯并[c吡啶-3-基曱基)氨基-1-哌啶基}曱基)-1，2-二氢-4好，9好-咪唑并[1，2，3力'-1，8-二氮杂萘-4，9-二酮盐酸盐(a)6，7-二氢-5/7-环戊二烯并[c]吡啶-3-曱酸乙基酯在室温和在氩气下，将l，6-庚二炔(1.242ml,10.85mmol)和氰基曱酸乙基酯(1.063ml,10.85mmol)于无水脱气的1,4-二哺烷(100ml)中的溶液用环戊二烯基-钴(I)-二羰基(0.293g，1.628mmol)处理，然后加热回流18小时。然后将反应蒸发，用曱苯(100ml)处理，再蒸发，溶于DCM(100ml)，通过薄的Kieselguhr填料过滤，使用DCM洗脱，将有机萃取物蒸发，色镨纯化(0-100%DCM:40-60石油醚，然后0-10%曱醇/DCM)，得到产物，为不纯棕色油状物(427mg,21%)。MS(ES+)m/z192(MH+)。(b)6,7-二氢-5//-环戊二烯并问吡啶-3-基曱醇在-78。C和在氩气下，将6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-3-曱酸乙基酯(427mg,2.233mmol)于THF(20ml)中的溶液用LiAlH4(1M的THF溶液)(2.233ml,2.233mmol)处理，温热至室温。在室温10分钟后，依次加入水(lml)，2MNaOH水溶液(lml)和水(lml)，并将混合物在室温搅拌0.5小时。混合物然后通过薄的Kieselguhr填料过滤，使用THF(50ml)洗脱，然后将有机萃取物蒸发，色谱纯化(0-20。/。曱醇/DCM)，得到产物，为橙色油状物(189mg，57%)。MS(ES+)m/z150(MH+)。(c)6，7-二氢-5//-环戊二烯并[^吡啶-3-曱醛在室温和在氩气下，将6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-3-基曱醇(189mg,1.267mmol)于DCM(10ml)中的溶液用二氧化锰(1.101g，12.67mmol)处理，然后在室温搅拌2小时，通过薄的Kieselguhr填料过滤，使用DCM(40ml)洗脱，将有机萃取物蒸发，得到粗产物，为棕色油状物(110mg,59%)。MS(ES+)m/z148(MH+)。(d)标题化合物在室温和在氩气下，将(1")-1-[(4-氨基-1-哌啶基)曱基]-1,2-二氢-411，9&咪唑并[l,2,3-ij]-l,8-二氮杂萘-4,9-二酮二盐酸盐(82mg,0.220mmol)(制备参见实施例5(j))于氯仿(5ml)和曱醇(0.2ml)中的悬浮液用三乙胺(920.659mmol)处理，并在室温搅拌0.25小时。溶液然后用6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡咬-3-曱醛(32.3mg,0.220mmol)处理，并再搅拌0.5小时。溶液然后用63NaBH(OAc)3(140mg,0.659mmol)处理，并在室温搅拌0.5小时。反应然后用饱和NaHC03水溶液(100ml)处理，并用20%甲醇/DCM(3x200ml)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgS04)，过滤，蒸发，并色谱纯化(0-20%曱醇/DCM)，得到标题化合物的游离碱，为亮棕色固体(39mg,41。/。)。MS(ES+)m/z432(MH+)。細(CDC13,250MHz)1.32-1.59(2H,m),1.82-2.40(6H,m)2.51-2.72(3H，m)，2.82-3.18(6H,m)，3.95(2H,s)，4.31-4.42(1H，m)，4.50-4.61(1H，m)，4.92-5.08(1H,m)，6,19-6.32(2H,m),7.23(1H，s)，7.42-7.53(2H,m),8.38(1H,s)。将DCM/MeOH2:l(15ml)中的游离碱用1当量的1MHC1的乙醚溶液处理，然后蒸发，得到标题单盐酸盐。实施例9:(1/)-l-((4-[(l，3-二氢呋喃并[3，4-c吡啶-6-基曱基)氨基-l-哌啶基}曱基)-1，2-二氢-4仏9好-咪唑并[1，2，3-&卜1，8-二氮杂萘-4，9-二酮盐酸盐(a)1，3-二氬呋喃并[3,4《]吡啶-6-甲酸乙基酯在室温和在氩气下，将二-2-丙炔-1-基醚(5.01g，53.2mmol)和氰基甲酸乙基酯(5.21ml，53.2mmol)于无水脱气的1，4-二喝烷(500ml)中的溶液用环戊二烯基-钴(1)-二羰基(1.437g,7.98mmol)处理，然后加热回流(加热器温度120。C)18小时。将反应蒸发，用曱苯(100ml)处理，再蒸发，溶于DCM(100ml)，通过薄的Kieselguhr填料过滤，使用DCM洗脱，将有机萃取物蒸发，色谱纯化(O-100%DCM:40-60石油醚，然后0-10%曱醇/DCM)，得到不纯棕色固体的产物(0.871g)和黑色油状的不纯产物(2.684g),将其再色谱纯化(0-10-10%甲醇/DCM)，得到另外的产物(material),为棕色固体(1.261g)。得到总产物(2,132g,21%)。MS(ES+)m/z194(MH+)。(b)1,3-二氢呋喃并[3,4《]吡啶-6-基曱醇64在-78。C和在氩气下，将1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-6-曱酸乙基酯(0.871g,4.51mmol)于THF(20ml)中的溶液用LiAlH4(lM的THF溶液)(4.51ml,4.51mmol)处理，温热至室温。在室温10分钟后，依次加入水(lml)，2MNaOH水溶液(lml)和水(lml)，并将混合物在室温搅拌0.5小时。混合物然后通过薄的Kieselguhr填料过滤，使用THF(50ml)洗脱，然后将有机萃取物蒸发，色谱纯化(0-20。/。曱醇/DCM)，得到产物，为才登色油状物(66mg,10%)。MS(ES+)m/z152(MH+)。(c)1,3-二氢呋喃并[3，4<]吡啶-6-曱醛在室温和在氩气下，将1,3-二氢呋喃并[3，4-c]吡啶-6-基甲醇(66mg，0.437mmol)于DCM(5ml)中的溶液用二氧化锰(380mg，4.37mmol)处理，然后在室温搅拌2小时，通过薄的Kieselguhr填料过滤，使用DCM(40ml)和曱醇(10ml)洗脱，将有机萃取物蒸发，得到粗产物，为棕色油状物(65mg，100%)。MS(ES+)m/z150(MH+)。(d)标题化合物在室温和在氩气下，将(liO-l-[(4-氨基-l-哌啶基)曱基]-l,2-二氢-4H,9H-咪唑并[l,2，3-ij]-l，8-二氮杂萘-4,9-二酮(121mg，0.324mmol)(制备参见实施例5(j))于氯仿(5ml)和曱醇(0.2ml)中的悬浮液用三乙胺(0.136ml，0.972mmol)处理，并在室温搅拌0.25小时。溶液然后用1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶-6-曱醛(48.3mg,0.324mmol)处理，并再搅拌0.5小时。溶液然后用NaBH(OAc)3(206mg，0.972mmol)处理，并在室温搅拌0.5小时。反应然后用饱和NaHCO3水溶液(100ml)处理，并用20%曱醇/DCM(3x200ml)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgS04)，过滤，蒸发，并色谱纯化(0-20%曱醇/DCM),得到标题化合物的游离44,为亮棕色固体(37mg，26。/。)。MS(ES+)m/z434(MH+)。5H(CDC13，250MHz)1.21-1.52(2H，m),1.78-2.00(2H,m)，2.15-2.40(2H,m)2.49-3.15(5H,m)，3.95(2H，s)，4,31-4.48(1H,m)4.50-4.62(1H，m)，4.92-5.19(5H,m),6.19-6.32(2H,m),7.27(1H,s),7.41-7.54(2H，m),8.45(1H,s)。将于2:1的DCM/MeOH(15ml)中的游离碱用1当量的1MHC1的乙醚溶液处理，然后蒸发，得到标题单盐实施例10:(1及)-1-({4-[(3，4-二氢-2好-吡喃并2，3<吡啶-6-基甲基)氨基]-1-哌啶基}曱基)-1，2-二氢-4好，9/^咪唑并[1,2，3-,;/-1，8-二氮杂萘-4，9-二酮盐酸盐在室温和在氩气下，将(11-[(4-氨基-1-哌啶基)曱基]-l,2-二氢-4H，9H-咪唑并[l,2，3-ij]-l,8-二氮杂萘-4,9-二酮(制备参见实施例5(j))(51mg,0.14mmol)于氯仿:曱醇(9:l，3ml)中的悬浮液用三乙胺(0.06ml)处理，并在室温搅拌10分钟。溶液然后用1，3-二氢呋喃并[3，4-c]吡啶-6-曱醛(合成参见WO2004058144,实施例126(e))(21mg，0.133mmol)处理，并再搅拌2小时。溶液然后用NaBH(OAc)3(87mg)处理，并在室温搅拌2小时。反应然后用饱和NaHCO3水溶液(10ml)处理，用20。/。曱醇/DCM(3x50ml)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgS04)，过滤，蒸发，并色谱纯化(0-20。/。曱醇/DCM),得到标题化合物的游离碱，为亮棕色固体(20mg,32%)MS(ES+)m/z448(MH+)。SH(CDC13，400MHz)1.15-1.49(2H，m),1.61-1.95(2H，m)，1.99-2.09(2H,m)2.20-2.38(1H,m)，2.45-2.85(6H,m)，2.92-3.02(lH，m)，3.05-3.15(1H,m)，3.78(2H，s),4.20(2H，t),4.30-4.42(1H，m)，4.52-4.61(1H,m)，4.95-5.05(1H,m),6.23-6.32(2H，m)，7.00(1H，s),7.47-7.50(2H，m),8.07(1H,s)。将于DCM中的游离^威用1当量的1MHC1的乙醚溶液处理，然后蒸发，得到标题单盐酸盐。实施例11:7-[({1-[(4，9-二氧代-1，2-二氢-4好，9好-咪唑并[1，2，3々]-1，8-二氮杂萘-1-基)甲基-4-哌啶基}氨基)曱基1-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-5-曱腈盐酸盐(2:1的R:S混合物)(a)(1-{(2/)-2-羟基-3-[7-(曱氧基)-2-氧代-3，4-二氢-l，8-二氮杂萘-l(27y)-基]丙基}_4_哌啶基)氨基曱酸l，l-二曱基乙基酯将7-(曱氧基)-1-[(25>2-环氧乙烷基曱基]-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-2(1//)-酮(根据实施例5(f)的通用方法制备，但使用3-硝基苯磺酸(2R)-2-环氧乙烷基甲基酯)(3.1g,13.3mmol)和4-哌啶基氨基曱酸1,1-二甲基乙基酯(2.7g，13.3mmol)于DMF(3ml)中的混合物在110°C加热1小时。然后将DMF蒸发。粗产物通过硅胶色谱纯化，使用0-10%曱醇/二氯曱烷梯度溶液洗脱，得到所需化合物，为浅黄色固体，假定为A对映异构体(3.9g;89%;90%纯度)。MS(ES+)m/z435(MH+)。(b){1-[(4，9-二氧代-1，2,8,9-四氢-4//,7//-咪唑并[1,2，3-^-1,8-二氮杂萘-2-基)曱基]_4-哌啶基}氨基曱酸l，l-二曱基乙基酯(i:S的2:1混合物)在室温和在氩气下，将(1-{(2/)-2-羟基-3-[7-(曱氧基)-2-氧代-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2^)-基]丙基}-4-哌啶基)氨基曱酸1,l-二甲基乙基酯(3.9g，8.97mmol)于氯仿(150ml)和三乙胺(3.1ml)中的溶液用曱磺酸酐(3.1g,17.94mmol)处理，然后加热回流2.5小时。蒸发溶剂，将残余物溶于乙腈(150ml),用碘化钠(6.7g,44.85mmol)处理，并在80。C加热。45分钟后，将乙腈蒸发，残余物在水(250ml)和20。/。曱醇/二氯曱烷(250ml)之间分配；分离各层，水层用20。/。曱醇/二氯曱烷(4x250ml)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸镁干燥，过滤，并蒸发。粗产物通过硅胶色谱纯化，使用O-10%曱醇/二氯甲烷梯度溶液洗脱，得到所需化合物，为亮橙色泡沫(1.83g;57%,不纯，含有三乙胺残余物)。将水层蒸发，然后用氯仿处理；将固体滤出，并将氯仿蒸发，得到2.77g的黄色固体。将固体溶于曱醇中，并负载在SCX柱(预先用曱醇湿润)上。该柱用曱醇(50ml)洗涤，然后用2M氨的曱醇溶液(50ml)洗涤。将2M氨的曱醇溶液蒸发，得到纯产物，为白色固体(220mg)，假定为2:1的R:S混合物。MS(ES+)m/z403(MH+)。(c){1-[(4,9-二氧代-1，2-二氢-4//，9//-咪唑并[1,2,3-;)']-1，8-二氮杂萘-1-基)曱基]_4-哌啶基}氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯(2:1的R:S混合物)在氩气下，将(l-[(4，9-二氧代-l，2,8,9-四氢-4H，7H-咪唑并[l,2,3-ij]-l，8-二氮杂萘-2-基)曱基]-4_哌啶基}氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯(2:1的R:S混合物)(1.83g，4.55mmol)和DDQ(1.6g，6.83mmol)于1,4-二喁烷(100ml)中的混合物在60。C搅拌过夜。加入另外的DDQ(1.6g，6.83mmo1)，并将反应在60。C再搅拌1小时。将反应冷却至室温，用5%碳酸钾的水溶液(600ml)处理，并用20。/。曱醇/二氯曱烷(3x500ml)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸镁干燥，过滤，并蒸发，得到粗产物，为棕色油状物。LCMS显示仍存在~8%的起始物料，因此将油状物与另外的从先前步骤水溶液中回收的起始物料(220mg)合并，并溶于1,4-二喁烷(100ml)，用1当量的DDQ处理，并在60。C加热1小时。LCMS显示反应未完全，因此加入0.5g的DDQ，并将反应在60°C搅拌0.5小时。少量的后处理显示反应完全，因此反应用5%碳酸钾的水溶液(500ml)处理，并用20。/。曱醇/二氯曱烷(2x500ml)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸镁干燥，过滤，并蒸发，得到产物，为浅棕色泡沫(lg,50。/。)。MS(ES+)m/z401(MH+)。(d)1-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氢-47/，9//-咪唑并[1，2，3々]-1,8-二氮杂萘_4,9-二酮(2:1的R:S混合物)将(l-[(4，9-二氧代-l,2-二氢-4/7，9/7-咪唑并[l，2,3-W-l,8-二氮杂萘-l-基)曱基]_4-哌啶基}氨基曱酸1，1-二曱基乙基酯(2.」的兄5濕合參)(lg，2.5mmo1)溶于氯仿(10ml)中，并用4MHC1的1,4-二-恶烷溶液(10ml)在室温处理。固体沉淀出来，因此加入一些曱醇以溶解它。1小时后，LCMS显示反应完全，因此加入另外的曱醇以溶解所有的固体，接着加入曱苯(50ml)。在减压下蒸发所有的溶剂，得到黄色固体。将固体溶于100ml曱醇，并与AmberlystA21树脂搅拌l小时。然后将树脂滤出，并除去曱醇，得到0.7g的棕色胶状物。将该胶状物溶于曱醇，并负载在SCX柱(预先用曱醇湿润)上。该柱用曱醇洗涤，然后用2M氨的曱醇溶液洗涤。将2M氨的曱醇溶液蒸发，得到产物，为亮棕色胶状物(0.6g,80%)。MS(ES+)m/z301(MH+)。通过该通用方法制备的产物通过手性HPLC(ChiralpakAS-H(5微米)，使用90:10:0.1乙腈:曱醇:异丙基胺作为流动相)分析。异构体的比例(假定/:6)为约2:1。(e)标题化合物在室温和在氩气下，将1-[(4-氨基-1-哌啶基)曱基]-1,2-二氢-4//,9//-咪唑并[l，2,3-z)]-l,8-二氮杂萘-4,9-二酮(2..7的/:51;遂合參)(60mg,0.2mmol)和7-曱酰基-2,3-二氢-l，4-苯并二氧杂环己二烯-5-曱腈(合成参见WO06014580制备13或WO2007122258实施例31(d))(37.8mg，0.2mmol)溶于二氯曱烷/曱醇(2/0.1ml)，并在室温搅拌1小时。其然后用NaBH(OAc)3(85mg，0.4mmol)处理，并搅拌1小时。然后加入饱和碳酸氢钠溶液(15ml),水溶液用20°/。曱醇/二氯曱烷(3x35ml)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸镁干燥，过滤，并蒸发。粗产物通过硅胶色谱纯化，使用0-20%曱醇/二氯曱烷梯度溶液洗脱，得到标题化合物的游离碱，为浅黄色胶状物(26mg,27%)。5HCDC13,(250MHz)1.15-1.45(m，2H),1.53(bs，1H)，1.70-1.90(m，2H),2.15-2.35(m,1H),2.35-2.55(m,1H)，2.55-2.75(m,2H)，2,85-3.00(m，2H),3.00-3.15(m，1H)，3.68(s,2H)，4.25-4.45(m，5H)，4.50-4.65(m，1H)，4.90-5.10(m，1H),6.20-6.35(m,2H),7.00-7.10(m,2H)，7.40-7.55(m,2H)。MS(ES+)m/z474(MH+)。标题化合物如下制备将游离碱溶于DCM,并用1当量的1MHC1的乙醚溶液处理。然后将其蒸发至干，并在真空干燥器中在P205的存在下干燥。实施例12:1-[(4-{[(3-氧代-3，4-二氢-2乐1，4-苯并瘗溱-6-基)曱基#^}-1画哌咬基)甲基-1，2-二氢-4仏9〃-咪唑并1，2，3-,;/卜1，8-二氮杂萘-4，9-二酮盐酸盐(2:1的R:S混合物)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula>在室温和在氩气下，将1-[(4-氨基-1-哌啶基)曱基]-1,2-二氢-4//，9//-咪唑并[l,2,3-W-l,8-二氮杂萘-4，9-二酮(A.A的2:1混合物，制备参见实施例ll(d))(60mg,0.2mmol)和3-氧代-3，4-二氬-2//-1,4-苯并瘗。秦-6-曱醛(合成参见WO2002056882,实施例6(c))(38.6mg,0.2mmo1)溶于二氯曱烷/曱醇(2/0.1ml),并在室温搅拌1小时。其然后用NaBH(OAc)3(85mg，0.4mmol)处理，并搅拌1小时。然后加入饱和碳酸氢钠溶液(20ml)，水溶液用20%曱醇/二氯曱烷(3x35ml)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸镁干燥，过滤，并蒸发。粗产物通过硅胶色语纯化，使用0-20%曱醇/二氯曱烷梯度溶液洗脱，得到标题化合物的游离i成，为黄色固体(37mg,39%)。SHCDC13，(250MHz)1.20-1.45(m，2H),1.70-2,15(m,4H),2.15-2.40(m，2H),2.40-2.75(m,3H),2.95(d,1H),3.05-3.15(m，1H)，3.40(s,2H),3.76(s,2H)，4.30-4.45(m,1H)，4.50-4.65(m，1H)，4.卯-5.10(m，1H)，6.20-6.35(m，2H),6.85-7.00(m,2H),7.25(d，1H),7.40-7.60(m，2H),8.53(bs，1H)。MS(ES+)m/z478(MH+)。标题化合物如下制备将游离碱溶于DCM/MeOH，并用1当量的1MHC1的乙醚溶液处理。然后将其蒸发至干，并在真空干燥器中在P205的存在下干燥4天。实施例13A:(li)-l-((4-[([l，3]氧硫杂环戊烯并[5，4-cl吡啶-6-基曱基)氨基-l-哌。錄)曱基H，2-二氢-3H，8H-2a，5，8a-三氮杂苊-3，8-二酮盐酸盐(a)6-(曱氧基)-3-;肖基-2-处定胺将2-氯-6-(甲氧基)-3-硝基吡啶(65.7g,348mmol)于2M氨的曱醇溶液(500ml，1000mmol)和氨水(500ml,348mmol)中的溶液/悬浮液在65。C搅拌18小时。将反应冷却，并将固体滤出，用水(2xl00ml)洗涤。固体在真空烘箱中在40°C干燥过夜，得到产物，为亮黄色固体(52.14g，84%纯度，通过NMR，74%)。MS(ES+)m/z170(MH+)。70(b)6-(曱氧基)-2，3-吡啶二胺在室温和在氩气下，将6-(曱氧基)-3-硝基-2-吡啶胺(26g，129mmol)悬浮于乙醇(500ml)中，然后用4巴/炭(15g,14.10mmol)(10%糊)处理。反应在1大气压氢气下搅拌过夜。反应通过Celite填料过滤，填料用乙醇(500ml)洗涤。将乙醇蒸发，得到产物，为紫色油状物(20.68g，稍微不纯)。MS(ES+)m/z140(MH+)。(c)N-[2-氨基-6-(曱氧基)-3-吡啶基]甘氨酸乙基酯在室温和在氩气下，将6-(曱氧基)-2,3-吡啶二胺(21.7g,估计87%纯度，136mmol)溶于乙腈(500ml)中，然后用碳酸钾(24.38g，176mmol)和溴乙酸乙基酯(18.13ml,163mmol)处理。将反应在室温搅拌过夜。然后在真空下除去乙腈。反应重复，使用另外的6-(曱氧基)-2，3-吡啶二胺(20.68g，87%纯度，129mmol)，于乙腈(500ml),碳酸钾(23.23g)和溴乙酸乙基酯(17.27g)中，并将反应在室温再搅拌过夜，然后在真空下除去乙腈。残余物在水(1L)和乙酸乙酯(1L)之间分配，并分离各层。水层用乙酸乙酯(1L)再一次萃取，并将合并的有机萃取物用MgS04干燥，过滤，并蒸发，得到紫色油状物(64g)。该油状物用DCM(300ml)处理，将不溶的杂质滤出。将DCM溶液负载在800g硅胶柱上，并使用0-2%MeOH/DCM洗脱，得到40.6g所需产物，为棕色固体(LCMS和NMR确证75%所需产物，含有15%环化产物6-(曱氧基)-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡。秦-3(2H)-酮)和6.4g的环化产物6-(曱氧基)-l，4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-3(2H)-酮，为紫色固体。MS(ES+)m/z226(MH+)。(d)6_(曱氧基)-1，4-二氢吡啶并[2,3_13]吡嗪-3(211)-酉同在室温和在氩气下，将N-[2-氨基-6-(曱氧基)-3-吡啶基]甘氨酸乙基酯(40.6g，135mmol)溶于四氢呋喃(THF)(1L)中，并用叔丁醇钾(15.17g，135mmol)处理。在室温2小时后，加入饱和NH4C1(500ml),并蒸发THF。力口入水(500ml)，接着加入20%MeOH/DCM(1L);将该不溶物质滤出，用乙醚洗涤，并在真空烘箱中在40。C干燥过夜，得到所需产物，为黄色固体(15.3g):LCMS和NMR确证为产物(由NMR可知存在9%的氧化物质)。将两相转移至分液漏斗中并分离。水层用20°/。MeOH/DCM(2x500ml)再萃取两次，并将合并的有机萃取物干燥(MgS04)，过滤，并蒸发，得到棕色固体，、其用足量的乙醚洗涤，得到另外的所需产物，为浅绿色固体(7.7g):LCMS和NMR确^正为产物(由NMR可知存在20%的氧化物质)。MS(ES+)m/z180(MH+)。另一种方法在氩气下，将N-[2-氨基-6-(曱氧基)-3-吡啶基]甘氨酸乙基酯(16.2g，72mmol)溶于四氬呋喃(500ml),并冷却至0。C(冰浴冷却)。其然后用《又丁醇钾(1M的THF溶液，80ml,80mmol)处理。1.5小时后，反应用乙酸(80mmo1)处理，并蒸发，得到褐色固体。其用水(200ml)研磨，过滤，并在真空中干燥(13g,定量)，其不用进一步纯化直接使用。(e)6-(曱氧基)-3-氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-lpH)-曱酸苯基甲基酯在室温，向剧烈搅拌的于乙酸乙酯(600ml)/碳酸氢钠(饱和溶液)(200ml)中的6-(甲氧基)-l,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-3(2H)-酮(6.35g,35.4mmol)中加入氯曱酸,基酯(5.31ml,37.2mmo1)。45分钟后，反应完全。分离各层，有机层用硫酸镁干燥，过滤，并蒸发，得到所需产物，为灰白色固体(llg，99。/。)。MS(ES+)m/z314(MH+)。(f)6-(曱氧基)-4-[(270-2_环氧乙烷基曱基]-3-氧代-3，4-二氢吡啶并[2,3-1)]p比口秦-l(2H)-曱酸苯基曱基酯.在室温和在氩气下，将6-(曱氧基)-3-氧代-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-l(2H)-曱酸苯基曱基酯(11g，35.1mmol)溶于DMF(300ml)中，得到黄色溶液。然后将溶液^吏用冰浴冷却，并用氢化钠(1.685g,42.1mmol)处理。将溶液温热至室温。20分钟后，加入3-硝基苯磺酸(25>2-环氧乙烷基曱基酯(9.56g，36.9mmol)。1小时后，所有的起始物料消耗完，因此反应用饱和碳酸氢钠溶液(350ml)处理，水层用DCM(3x400ml)萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，并蒸发，得到亮棕色油状物(16.93g)。产物作为粗产物在下一步使用。MS(ES+)m/z370(MH+)。(g)(1。-l-(羟基曱基)-3,8-二氧代-l,2,3，4-四氢-5H,8H-2a，5，8a-三氮杂苊72-5-曱酸苯基曱基酯在室温，将6-(甲氧基)-4-[(2W)-2-环氧乙烷基曱基]-3-氧代-3,4-二氢吡啶并[2，3-b]吡溱-l(2H)-曱酸苯基曱基酯(粗产物，15.93g,估计32.8mmol)溶于DMF(250ml)中，并在130。C加热2晚上，并在120。C加热1晚上。反应完全，因此将DMF蒸发，残余物用水/盐水(350/50ml)和DCM(500ml)处理。分离各层，水层用DCM(500ml)再一次萃取。合并的有机萃取物用硫酸镁干燥，过滤，并蒸发，得到棕色油状物，其在高真空烘箱中干燥过周末。粗产物通过硅胶色谱纯化，使用0-10%曱醇/二氯曱烷梯度溶液洗脱，得到所需产物，为金黄色泡沫(3.6g，30.9%)。MS(ES+)m/z356(MH+)。(h)(15>1-(羟基曱基)-1，2-二氢-3H，8H-2a，5，8a-三氮杂苊-3，8-二酮在室温，将(15)-l-(羟基曱基)-3,8-二氧代-l,2，3，4-四氢-5H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊-5-曱酸苯基曱基酯(1.6g,4.50mmol)溶于乙醇(100ml)中，然后用4巴/炭(10%糊)(1g，0.940mmol)处理。混合物在室温在1大气压氢气下搅拌3小时。反应然后通过Celite填料过滤，杂质用更多的乙醇洗涤。产物然后使用DMF(400ml)洗脱，并将DMF蒸发，得到棕色固体(780mg)。固体然后悬浮于30%MeOH/DCM(150ml)中，并与二氧化锰(1,174g，13.51mmol)在室温搅拌5小时，然后通过Celite填料过滤，其用20。/。曱醇/二氯曱烷(100ml)洗涤。蒸发溶剂，得到所需化合物，为棕色固体(750mg，760/0)。MS(ES+)m/z220(MH+)。(i)曱磺酸[(15)-3,8-二氧代-l，2-二氢-3H，8H-2a，5,8a-三氮杂荒-l-基]曱基酯在室温和在氩气下，将(15")-l-(羟基曱基)-l,2-二氬-3H,8H-2a，5,8a-三氮杂苊-3，8-二酮(750mg,3.42mmol)悬浮于无水DCM(100ml)中，然后用三乙胺(0.572ml,4.11mmol)处理。混合物然后使用冰-水浴冷却。然后加入曱磺酰氯(0.293ml，3.76mmo1)，并将反应温热至室温。50分钟后，没有起始物料，因此将混合物用饱和NaHC03(100ml)洗涤。水层用20%MeOH/DCM(2xl00ml)萃取；将合并的有机萃取物用硫酸镁干燥，过滤，并蒸发，得到产物，为棕色泡沫(1.05g,卯。/。纯度，通过LCMS)。MS(ES+)m/z297.9(MH+)。(j)(1-{[(17)-3，8-二氧代-1，2-二氢-31^，811-23,5，83-三氮杂苊-1-基]曱基}-4-哌啶基)氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯在室溫和在氩气下，将曱磺酸[(15>3,8-二氧代-1,2-二氢-311，811-2^5，8&-三氮杂苊-1-基]曱基酯(1.05g,3.53mmol)于无水乙腈(50ml)中的溶液用吡啶(0.343ml,4.24mmol)处理，接着用4-哌啶基氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯(0.884g,4.24mmol)处理。将混合物在70°C加热1.5小时，然后在90。C加热3小时。LCMS显示25%的产物。因此加入0.5当量的吡啶和0.5当量的4-哌啶基氨基曱酸l,l-二甲基乙基酯，并将反应在90。C加热过夜，然后在室温搅拌2天。反应完全。蒸发溶剂，残余物在饱和NaHC03和20%曱醇/二氯曱烷(100ml/100ml)之间分配。分离各层，水层再用20%曱醇/二氯甲烷(2xl00ml)萃取。合并的有机萃取物用硫酸镁干燥，过滤，并蒸发，得到1.7g的粗产物，其通过硅胶色谱纯化，使用0-5%甲醇/二氯曱烷梯度溶液洗脱，得到产物，为黄色固体(0.57g,40.2。/。)。MS(ES+)m/z402(MH+)。(k)(lR)-l-[(4-氨基-l-哌啶基)曱基]-l,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊-3,8-二酮二盐酸盐在室温，将(l-U(l/)-3,8-二氧代-l,2-二氢-3H，8H-2a,5，8a-三氮杂苊-l-基]曱基}-4-哌啶基)氨基曱酸U-二曱基乙基酯(0.57g，1.420mmol)于氯仿(7ml)中的溶液用4MHC1的1,4-二喁烷溶液(7ml)处理。固体沉淀出来，并将混合物在室温搅拌。0.5小时后，加入一些曱醇以溶解大多数的固体，接着加入曱苯，并除去所有的溶剂，得到产物，为黄色固体(0.53g，100%)。MS(ES+)m/z302(MH+)。(1)标题化合物在室温和在氩气下，将(lW)-l-[(4-氨基-l-哌啶基)曱基]-l,2-二氢-3&811-2^5,83-三氮杂苊-3，8-二酮二盐酸盐(165mg,0.441mmol)于氯仿(10ml)和曱醇(0.4ml)中的悬浮液用三乙胺(0.184ml，1.323mmol)处理，并搅拌0.25小时(悬浮液变为溶液)。然后加入[l,3]氧硫杂环戊烯并[5,4-c]吡啶-6-甲醛(合成参见WO2004058144实施例61)(73.7mg，0.441mmol),并将反应在室温搅拌0.5小时。然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(280mg,1.323mmol)，并将反应在室温搅拌。1.5小时后，LCMS显示混合物中仍然存在一些亚胺，因此加入1当量的三乙酰氧基硼氢化钠。1小时后，加入饱和NaHC03(50ml),接着加入20。/。曱醇/二氯曱烷(80ml),并将水层萃取，然后与有机层分离。水层用20。/。曱醇/二氯曱烷(2x80ml)再萃取两次。合并的有机萃取物用硫酸镁干燥，过滤，并蒸发，得到215mg的粗产物，其通过硅胶色谱纯化，使用0-20%曱醇/二氯曱烷梯度溶液洗脱，得到标题化合物的游离碱，为黄色固体(l85mg,93%)。附CDC13，(250MHz)1.20-1.45(m,2H),1.75-2.75(m，8H)，2.94(d，1H)，3.00-3.15(m,1H),3.81(s,2H),4.30-4.45(m,1H)，4.50-4.65(m，1H),4.90-5.10(m,1H)，5.74(s，2H)，6.34(d,1H)，7.19(s,1H),7.77(d,1H),7.87(s,1H),7.99(s,1H)。MS(ES+)m/z453(MH+)。标题化合物如下制备通过将游离碱溶于曱醇/二氯曱烷中，并用1当量的1MHC1的乙醚溶液处理。然后将其蒸发至干，并在真空干燥器中在P20s存在下干燥。实施例13B:(1/)-l-((4-[([l，3氧硫杂环戊烯并[5，4-c吡啶-6-基曱基)氨基H-哌咬基)甲基)-l，2-二氢-3H，8H-2a，5，8a-三氮杂苊-3，8-二酮苯曱酸盐将(l尺)-l-((4-[([l,3]氧硫杂环戊烯并[5,4-c]吡啶-6-基曱基)氨基]-l-哌啶基}曱基)-1，2-二氢-3H，8H-2a,5,8a-三氮杂苊-3,8-二酮盐酸盐(45mg,0.092mmol)使用AD-H柱利用CH3CN:CH30H:.l。/。异丙基胺纯化。收集主要峰化合物，并除去溶剂。通过将化合物溶于MeOH中，并加入l当量的苯曱酸，制备苯曱酸盐。将溶液搅拌l小时，除去溶剂，得到产物。实施例13C:(l及)-l-(H-[([l，3]氧硫杂环戊烯并[5，4-c吡啶-6-基曱基)氨基-l-哌"^基〉曱基)-l，2-二氢-3H，8H-2a，5，8a-三氮杂苊-3，8-二酮富马酸盐将(l/)-l-((4-[([l,3]氧硫杂环戊烯并[5,4-c]吡啶-6-基曱基)氨基]-l-哌啶基》曱基)-l，2-二氢-3H，8H-2a，5,8a-三氮杂苊-3，8-二酮盐酸盐(49mg,0.100mmol)溶于10mLMeOH中，并负载在2gSCX柱(预先用曱醇湿润)上。将75粗产物吸附在柱上，然后该柱用曱醇(15mL)洗涤。产物使用2MNH3的曱醇溶液(15mL)洗脱；将含有产物的部分蒸发，得到游离胺产物(41.5mg，92%回收)。LCMS和NMR确证为产物。将该游离胺溶于少量的DCM/MeOH,用1当量富马酸(10.6mg)处理，并搅拌10分钟。除去溶剂，固体在干燥器(P20s)中干燥过夜，得到产物，为白色固体(51mg,LCMS和NMR确证为产物)。实施例14:(1/)-1-({4-[(2，3-二氢[1，4]氧硫杂环己二烯并[2，3《吡啶-7-基甲基)氨基H-哌咬基)甲基)-l，2-二氢-3H，8H-2a，5，8a-三氮杂苊-3，8-二酮盐酸盐在室温和在氩气下，将(liO-l-[(4-氨基-l-哌啶基)曱基H,2-二氢-3&811-23,5，83-三氮杂苊-3，8-二酮二盐酸盐(160mg,0.428mmo1)(制备参见实施例13(k)或15(d))于氯仿(10ml)和曱醇(0.400ml)中的悬浮液用三乙胺(0.179ml，1.283mmol)处理，并在室温搅拌0.25小时(所有的均溶于溶液)。然后加入2,3-二氢[1,4]氧硫杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-曱醛(合成参见WO2004058144,实施例60)(77mg,0.428mmo1)，并将反应在室温搅拌0.5小时。然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(272mg，1.283mmo1)，并将反应在室温搅拌。1.5小时后，LCMS显示仍然存在一些亚胺，因此加入l当量三乙酰氧基硼氢化钠。l小时后，加入饱和NaHCO3(50ml)，接着加入20%曱醇/二氯曱烷(80ml)，将水层萃取，然后与有机层分离。水层用20%曱醇/二氯甲烷(2x80ml)再萃取两次。将合并的有机萃取物用MgS04干燥，过滤，并蒸发，得到215mg粗产物，其通过硅胶色谱纯化，使用0-20%曱醇/二氯曱烷梯度溶液洗脱，得到标题化合物的游离碱，为黄色泡沫状物质(179mg,900/0)。附CDC13,(250MHz)1.20-1.50(m,2H)，1.85(t，2H),1.95-2.40(m，3H)，2.45-2.75(m,3H)，2.94(d，1H),3.05-3.20(m,3H)，3.69(s,2H),4.30-4.50(m,3H)，4.50-4.65(m,1H)，4.90-5.10(m，1H)，6.33，(d,1H)，6.99(s，1H),7.67(d,1H),7.86(s，1H),8.01(s，1H)。MS(ES+)m/z467(MH+)。标题化合物如下制备通过将游离碱溶于DCM/MeOH,并用1当量的1MHC1的乙醚溶液处理。然后将其蒸发至干，并在真空干燥器中在？205存在下干燥。实施例15:(1及)-1-({4-[(2，3-二氢[1，4]二氧杂环己二烯并2，3《吡咬-7-基曱基)氨基-l-哌咬基)曱基)-l，2-二氢-3H，8H-2a，5，8a-三氮杂荒-3，8-二酮二盐酸盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage77</formula>(a)(15>1-{[(曱基磺酰基)氧基]曱基}-3,8匿二氧代-1，2，3，4-四氢-5H，8H-2a，5，8a-三氮杂苊-5-曱酸苯基曱基酯在室温和在氩气下，将(15>1-(羟基曱基)-3,8-二氧代-1,2，3,4画四氢-5H，8H-2a，5，8a-三氮杂苊-5-曱酸苯基曱基酯(242mg，0.681mmol)(制备参见实施例13(g))溶于DCM(10ml),然后用三乙胺(0.114ml，0.817mmol)处理。然后将混合物使用冰-水浴冷却。然后加入曱磺酰氯(0.058ml，0.749mmol),将反应温热至室温。l小时后，混合物用饱和NaHCO3(10ml)洗涤。水层用DCM(2x50ml)萃取，并将合并的有机萃取物用MgS04干燥，过滤，并蒸发，得到产物，为黄色泡沫状物质(232mg，95%puritybyLCMS,74.7%)。MS(ES+)m/z434(MH+)。(b)(1/)-1-{[4-({[(1,1-二曱基乙基)氧基]羰基}氨基)-1-哌啶基]曱基}-3,8-二氧代-l，2，3,4-四氢-5H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊-5-曱酸苯基曱基酯在室温和在氩气下，将(LS)-l-([(曱基磺酰基)氧基]曱基)-3,8-二氧代-1,2,3,4-四氢-5H,8H-2a，5,8a-三氮杂苊-5-曱酸苯基曱基酯(232mg,0.508mmol)溶于无水乙腈(10ml)中，并用吡啶(0.049ml,0.610mmol)处理。然后加入4-哌啶基氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯(127mg,0.610mmol),并将反应在70。C加热过夜。然后将0.049ml吡啶和127mg的4-哌啶基氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯加至反应中，并将温度升至80°C,持续8小时，然后将反应在室温搅拌过夜。蒸发溶剂，残余物在饱和NaHCO3和DCM(50/50ml)之间分國己。分离各层，水层再用DCM(2x50ml)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤，并蒸发，得到280mg的粗产物，其通过硅胶色谱纯化，使用0-5%曱醇/二氯曱烷梯度溶液洗脱，得到产物，为黄色胶状物(130mg,47.6。/。)。MS(ES+)m/z538(MH+)。(c)(l-([(lA)-3,8-二氧代-l,2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊-l-基]曱基}-4-哌啶基)氨基曱酸u-二曱基乙基酯在室温，将(1/)-1-{[4-({[(1,1-二曱基乙基)氧基]羰基}氨基)-1-哌咬基]曱基卜3,8-二氧代-l，2,3，4-四氢-5H，8H-2a，5,8a-三氮杂苊-5-甲酸苯基曱基酯(130mg,0.242mmol)溶于乙醇(10ml)中,然后用钇/炭(10%糊)(100mg，0.094mmol)处理。混合物在室温在1大气压氢气下搅拌3小时。反应然后通过Celite填料过滤，用另外的乙醇(50ml)洗涤。蒸发乙醇，得到黄色胶状物(79mg),将其溶于DCM(10ml),并与二氧化锰(63.1mg，0.725mmol)在室温搅拌过夜。然后再加入1.5当量的二氧化锰(32mg),并将反应在室温搅拌3小时。LCMS显示仍然存在起始物料，因此加入2当量的二氧化锰。将反应在室温搅拌2小时，然后通过Celite填料过滤。Celite填料用DCM洗涤，蒸发溶剂，得到产物，为棕色固体(76mg,78。/。)。MS(ES+)m/z402(MH+)。(d)(lR)-l-[(4-氨基-l-哌啶基)曱基]-l，2-二氢-3H,8H-2a，5,8a-三氮杂苊-3,8-二酮二盐酸盐将(1-{[(1^)-3，8-二氧代-1，2-二氢-31^，811-23,5,83-三氮杂苊-1-基]曱基}-4-哌啶基)氨基曱酸1，1-二曱基乙基酯(76mg,0.189mmol)于氯仿(2ml)中的溶液在室温用4MHC1的1，4-二p恶烷溶液(2ml)处理。固体沉淀出来，并将混合物在室温搅拌。0.5小时后，反应完全，因此加入一些曱醇以溶解大部分的固体，接着加入曱苯，并除去所有的溶剂，得到产物，为暗黄色固体(70》mg,99%)。MS(ES+)m/z302(MH+)。(e)标题化合物在室温和在氩气下，将(li)-l-[(4-氨基-1-哌啶基)曱基]-l，2_二氢-3H，8H-2a，5,8a-三氮杂苊-3,8-二酮二盐酸盐(70mg,0.187mmol)于氯仿(5ml)和甲醇(0.2ml)中的悬浮液用三乙胺(0.078ml,0.561mmol)处理，并搅拌0.25小时。所有均溶于溶液；然后加入2,3-二氢[l，4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-曱醛(合成参见WO2004058144实施例2(c)或WO03/087098实施例19(d)))(30.9mg，0,187mmol),并将反应在室温搅拌0.5小时。然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(l19mg，0.561mmol)，并将反应在室温搅拌。1.5小时后，加入l当量的三乙酰氧基硼氬化钠。1小时后，加入饱和NaHC03(50ml)，接着加入20%MeOH/DCM(50ml)，将水层萃取，然后与有机层分离。水层用20%MeOH/DCM(2x50ml)再萃取两次。合并的有机萃取物用MgS04千燥，过滤，并蒸发，得到90mg的粗产物，其通过硅胶色谱纯化，使用0-20°/0曱醇/二氯甲烷梯度溶液洗脱，得到标题化合物的游离碱，为浅黄色胶状物(60mg,71%)。SHCDC13,(250MHz)1.25-1.50(m,2H)，1.86(t，2H),2.10-2.75(m,6H)，2.93(d,1H),3.00-3.15(m，1H)，3.79(s,2H)，4.20-4.45(m,5H)，4.50-4.65(m,1H)，4.90-5.10(m，1H)，6,33(d，1H),6.82(s,1H)，7.76(d,1H)，7.86(s,1H)，8.110，1H)。MS(ES+)m/z451(MH+)。标题化合物如下制备将游离碱溶于DCM/MeOH，并用2当量的1MHC1的乙醚溶液处理。然后将其蒸发至干，并在真空干燥器中在P20s存在下干燥。实施例16A:(2及)-2-((4-[([l，3I氧硫杂环戊烯并[5，4-c]吡啶-6-基甲基)氨基-1-哌"定基}曱基)-1，2-二氢-3好，8好-23，5，83-三氮杂苊-3，8-二酮盐酸盐(a)2-{[6-(曱氧基)-3-硝基-2-吡啶基]氨基}-1,3-丙二醇在氩气下，将6-曱氧基-2-氯-3-硝基吡啶(36.94g，195.9mmol)和2-氨基丙-1,3-二醇(35.65经，391.311111101,2当量)在乙醇(500ml)中回流下搅拌3小时。将混合物冷却至室温，并放置过夜。在减压下部分地除去溶剂(至约150ml),并将得到的亮黄色浆液在剧烈搅拌下倾倒至冰-水(1.5L)中。将混合物搅拌1小时，然后抽滤同时冷却。固体用冰-冷却的水(200ml)洗涤，并空气干燥。得到标题化合物，为亮黄色固体(45.03g,94。/。)。LCMS显示为所需产物(930/0)和7。/。的起始物料。产物不用进一步纯化而使用。MS(ES+)m/z244(MH+)。(b)7V-P》二曱基-1,3_二喝烷-5-基)-6-(曱氧基)_3_硝基-2-吡啶胺在氩气下，将2-([6-(甲氧基)-3-硝基-2-吡啶基]氨基H,3-丙二醇(53.93g,228.7mmol)在2,2-二曱氧基丙烷(900ml)中搅拌，并加入对曱苯磺酸单水合物(l.OOg)。混合物在室温搅拌过夜。其用二氯曱烷(1L)稀释，得到的溶液在剧烈搅拌下用饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)和固体碳酸氢钠(20g)处理(冒泡)。将混合物剧烈搅拌20分钟，然后将残余的水通过加入无水硫酸钠吸附。将混合物抽滤，固体用DCM(500ml)洗涤。合并的滤液和洗涤液在减压下蒸发，得到黄色固体，其与石油醚(40-60。)搅拌过周末。固体通过抽滤分离，用石油醚(40-60°)洗涤，并空气干燥，得到标题化合物，为亮黄色固体57.83g,92%)。MS(ES+)m/z284(MH+)。(c)tV2-(2，2-二甲基-1，3-二-恶烷-5-基)-6-(甲氧基)-2,3-吡啶二胺在室温，将7V-(2，2-二曱基-l,3-二哺烷-5-基)-6-(曱氧基)-3-硝基-2-吡啶胺(35.00g，123.6mmol)分为2等份，其各自溶于1，4-二"恶烷(500ml)，并经10%Pd/碳(糊，1:1w:w含水，4.00g)在1大气压氬气下氢化过夜。混合物通过Cdite抽滤，使用氩气保护，并小心地以减少产物与空气的接触。溶液在减压下蒸发，得到标题化合物，为深紫色油状物。其在下一步直接使用。MS(ES+)m/z254(MH+)。iV-[2-[(2，2-二曱基-l，3-二-恶烷-5-基)氨基]-6-(曱氧基)-3-吡啶基]甘氨80酸乙基酯在氩气下，将于实施例16A(c)中制备的粗^-(2,2-二曱基-1,3-二喝烷-5-基)-6-(曱氧基)-2,3-吡咬二胺(假定为123.6mmol)溶于无水DMF(500ml)中，加入无水碳酸钾(37.56g，2.2当量)，接着加入溴乙酸乙基酯(12.31ml，0.9当量)。将混合物在室温搅拌过夜。在减压下除去溶剂，并将得到的红棕色浆液在DCM(1.2L)和水(300ml)之间分配。分离有机相，并用水(300ml)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并在减压下蒸发，得到暗红色油状物，将其溶于最少量的DCM中，并通过在硅胶上柱色谱纯化(使用5%-60%乙酸乙酯的石油醚溶液(40-60。)洗脱)。合并适宜的级分，并在减压下蒸发，得到标题化合物，为暗橙色油状物(35.42g，84%)。MS(ES+)m/z340(MH+)。(e)4-(2，2-二曱基-1，3-二嚅烷-5-基)-6-(曱氧基)-1，4-二氢吡啶并[2，3-6]吡。秦-3(2//)-酉同在氩气下，将,[2-[(2，2-二曱基-1，3-二喵烷-5-基)氨基]-6-(曱氧基)-3-吡啶基]甘氨酸乙基酯(35.42g，104.4mmol)溶于无水THF(500ml)中，经2小时，将该溶液滴加至冷却(0。C)的氬化钠(4.173g的60%w:w于油中的分散液，1.00当量)于无水THF(500ml)中的悬浮液中。在添加期间，悬浮液的颜色从橙色变为绿色。将混合物在0°C再搅拌15分钟，然后温热至室温，并在室温搅拌1小时。将混合物冷却至0°C,在剧烈搅拌下小心地加入饱和氯化铵(15ml)(观察到冒泡)。冒泡停止后，将混合物温热至室温，并搅拌4小时，然后用乙酸乙酯(500ml)稀释，并抽滤。固体用乙酸乙酯(300ml)洗涤，合并的滤液加洗涤液在减压下蒸发，得到暗棕色固体。其与石油醚(40-60。)(500ml)和乙酸乙酯(20ml)搅拌2小时，并抽滤，得到较亮棕色固体，其用石油醚(40-60°)(100ml)洗涤，并空气干燥，得到标题化合物，为无定形棕黄色固体(25.37g,82.8%)。MS(ES+)m/z316(薩a+)。(f)4-(2，2-二曱基-1,3-二嚅烷-5-基)-6-(曱氧基)吡啶并[2,3-6]吡嗪-3(4^)-酮将4-(2，2-二曱基-1,3-二喝烷-5-基)-6-(曱氧基)-1,4-二氢吡啶并[2，3_6]吡嗪-3(2巧-酮(25.37§)和活化的二氧化锰(12(^,~15当量)在DCM(500ml)中在室温搅拌2小时，然后过夜。将混合物抽滤，固体用DCM(2xl00ml)洗涤。合并的滤液和洗涤液在减压下蒸发，得到棕色泡沫；其通过在硅胶上柱色谱纯化(使用0%-100%乙酸乙酯的石油醚(40-60°)溶液洗脱)。合并适宜的级分，并在减压下蒸发，得到标题化合物，为亮棕黄色固体(17.40g,690/0)。MS(ES+)m/z314(画a+)。(g)4-[2-羟基-1-(羟基曱基)乙基]-6-(曱氧基)他啶并[2，3-6〗。比嗪-3(4/^-酮将4-(2,2-二曱基-1，3-二嚅烷-5-基)-6-(曱氧基)他啶并[2,3七]吡嗪-3(4印-酮(17.40g,59.7mmol)溶于四氢呋喃(THF)(220ml),得到暗黄色溶液。加入1MHC1水溶液(200ml)(在溶液中出现短暂的蓝色和绿色)，并将现在为亮黄色溶液在室温搅拌1小时。将混合物在旋转蒸发仪上(使用冷水浴)浓缩至约300ml(在此期间一些固体沉淀出来)，然后剧烈搅拌，同时分批加入固体碳酸氢钠(小心冒泡)直到混合物为约pH8。将得到的黄色固体通过抽滤收集，用水(2x20ml)洗涤，并空气干燥，得到标题化合物，为无定形黄色固体(13.805g，91%)。MS(ES+)m/z252(MH+)。(h)曱磺酸(3，8-二氧代-1，2,5^81>四氢-3//,8//-2^5，8&-三氮杂苊-2-基)曱基酯在1L圆底烧瓶中，加入4-[2-羟基-l-(羟基曱基)乙基]-6-(曱氧基)吡啶并〖2，3-b]吡漆-3(4H)-酮(11.330g，45.1mmol)。加入无水氯仿(280ml),接着加入三乙胺(31.4ml,225mmo1)，和曱磺酸酐(31.4g，180mmol)，得到暗黄色-棕色溶液。在添加曱磺酸酐期间，发生放热，其足以引起溶剂沸腾。在氩气下，将混合物回流下剧烈搅拌4.5小时。将混合物冷却至室温，用DCM稀释至约600ml,用水(200ml)洗涤。分离有机相，水相用DCM(2x200ml)萃取。将合并的有机萃取物用无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下蒸发，得到粗曱磺酸酯，为暗棕色油状物。将其在40-60°石油醚(200ml)和DCM(50ml)下放置过夜。得到的固体通过抽滤分离，用4:1石油醚:DCM(2x50ml)洗涤，并空气千燥，得到标题化合物，为棕色无定形固体(6.950g，52。/0)。MS(ES+)m/z332(顧a+)，298(MH+)。(i)U-[(3,8-二氧代-l,2-二氢-3H，8H-2a,5,8a-三氮杂苊-2-基)曱基]-4-哌啶基}氨基曱酸l，l-二曱基乙基酯将粗的曱磺酸(3，8-二氧代-1，2,5^81>四氢-37/,8//-2^5，83-三氮杂苊-2-基)曱基酯(6.950g，23.38mmol)溶于无水乙腈(200ml)中，且混合物用吡啶(7.55ml，94.0mmol)处理，接着用4-哌啶基氨基曱酸1,l-二曱基乙基酯(10.30g,51.4mmol)处理。将混合物在氩气下回流下搅拌3小时，然后在50°C搅拌过周末。然后将混合物在90。C搅拌2小时，然后在减压下除去挥发物，残余物在DCM(600ml)和水(100ml)之间分配。分离有机相，水相用DCM(2x200ml)萃取。合并的有机萃取物用水(2xl00ml)洗涤，并用无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下蒸发，得到暗棕黄色固体；将其溶于最少量的5。/。MeOH的DCM溶液，并在硅胶上色谱纯化，使用0-10%MeOH的DCM溶液洗脱。合并适宜的级分，并在减压下蒸发，得到标题化合物，为无定形浅棕黄色固体(5.444g,56.8%)。MS(ES+)m/z424(固a+)，402(MH+)。(j)2-[(4-氨基-l-哌啶基)曱基]-l，2-二氢-3H,8H-2a,5，8a-三氮杂苊-3,8-二酮(外消旋体和对映异构体1和2合成)方法A(外消旋体合成)将(l-[(3，8-二氧代-l，2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊-2-基)甲基]-4-哌啶基)氨基曱酸1,l-二曱基乙基酯(1.630g,4.06mmol)悬浮于DCM(30ml)中，并加入4MHC1的1，4-二喝烷溶液(15ml),得到亮黄色悬浮液(且有气体逸出)。将该亮黄色混合物在室温放置1小时。LCMS显示没有剩余起始物料。在减压下除去溶剂，残余物在减压下干燥过夜，得到为二盐酸盐的标题化合物，为无定形棕黄色固体(1.760g(^二盐酸盐的理论产物，由于存在残余的溶剂)。将部分粗二盐酸盐(0.513g)溶于曱醇(4ml)和水(lml)中，并施加至SCX柱(10g)(预先使用2柱体积的曱醇调节)上。然后将该柱在重力下洗脱，使用(i)曱醇(2x50ml),(ii)0.5M氨的曱醇溶液(3x50ml级分)。合并适宜的级分，并在减压下蒸发，得到粗标题化合物，为棕黄色无定形固体(410mg)，其含有曱醇-不溶的物质，LCMS并不显示(可能为氯化铵)。将产物与曱醇pOml)—起摇动，并将该悬浮液过滤。固体用曱醇(20ml)洗涤，将合并的滤液和洗涤83液在减压下蒸发，得到标题化合物(360mg,87%)。MS(ES+)m/z302(MH+)。方法B将(l-[(3，8-二氧代-l,2-二氢-3H，8H-2a，5,8a-三氮杂苊-2-基)曱基]-4-哌啶基〉氨基曱酸1，l-二曱基乙基酯(9.735g,24.25mmol)悬浮于DCM(90ml)中，并加入4MHC1的1，4-二嚅烷溶液(45ml)，得到亮黄色悬浮液(且有气体逸出)。将该亮黄色混合物在室温搅拌1小时。在减压下除去溶剂，得到粗二盐酸盐，为亮黄色无定形固体(10.420g),含有残余溶剂)。将外消旋二盐酸盐(10.4g)如下拆分为它的两个对映异构体通过制备型手性HPLC,使用ChiralpakAD(20微米)制备型柱，使用50:50:0.1乙腈曱醇:异丙基胺作为流动相，分三批。a值为3.1，且对于3次运行观察到基线分离。没有重叠部分，两个对映异构体(为游离碱)各自以〉99.8ee分离。(2W)-2-[(4-氨基-l-哌啶基)曱基]-l，2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂荒-3,8-二酮(第一洗脱组分)(3.30g，浅米色固体，手性HPLC:100%ee)。MS(ES+)m/z302(MH+)。旋光度aD=-120°(C4.00,曱醇,21.8°C)。(25)-2-[(4-氨基-l-哌啶基)曱基]-l，2-二氢-3H，8H-2a，5,8a-三氮杂苊-3,8-二酮(第二洗脱组分)(3.30g,浅米色固体，手性HPLC:99.8%ee)。MS(ES+)m/z302(MH+)。旋光度aD=+122°(C-1.00,曱醇，2L8。C)。(k)标题化合物将(2^)-2-[(4-氨基-1-哌啶基)曱基]-1,2-二氢-311,811-2^5，8&-三氮杂苊-3,8-二酮(IOOmg，0.332mmol)与[1,3]氧硫杂环戊烯并[5，4-c]吡啶-6-曱醛(合成参见WO2004058144实施例61)(45mg,0.811当量)于氯仿:曱醇(9:1，v:v,5ml)中在室温搅拌2小时；在室温，混合物然后在剧烈搅拌下用三乙酰氧基硼氢化钠(211mg,3.0当量)处理30分钟。混合物通过添加饱和碳酸氢钠水溶液(lml)猝灭。加入DCM(10ml)，并剧烈搅拌持续10分钟，接着分离各相(疏水性砂芯)。在减压下蒸发有机相，且粗产物通过在硅胶上柱色谱纯化(使用0-12%(2MNH3的MeOH溶液)的DCM溶液洗脱)。合并适宜的级分，并在减压下蒸发，并在真空容器(vacuumline)中干燥过周末，得到标题化合物的游离碱，为浅黄色泡沫(70mg,44.3%)。MS(ES+)m/z453(MH+)。"H丽R(CDCl3)謹(lH,s);7.82(1H，s);7.77(1H，d，《/=9.7Hz);7.18(1H，s);6.39(1H,(!，/=9.7Hz);5.73(2H,s);5.03(1H,m);4.55(1H,dd，/=12.5Hz,4.6Hz);4.38(1H,dd,J=12.5Hz，9.2Hz);3.80(2H,s);3,13(1H，dd,J=12.9Hz,3.5Hz);2.93(1H，m);2.70(1H，dd，/=12.9Hz,9.0Hz);2.67(1H，m);2.50(1H，m);2.33(lH,dt,^11.4Hz,2.6Hz);2.25(lH,dt,^11.4Hz，2.6Hz);1.85(3H，m);1.36(2H，m)。将于DCM(lml)中的上述游离碱(70mg)用1当量的1MHC1的乙醚溶液处理，在减压下除去溶剂后，得到标题化合物，为浅棕黄色无定形固体(75mg)。MS(ES+)m/z453(MH+)。实施例17A:(25)-2-({4-[([1，3]氧硫杂环戊烯并[5，4<吡啶-6-基曱基)氨基l-l-哌《基)曱基)-l，2-二氢-3仏8〃-2a，5，8a-三氮杂苊-3，8-二酮盐酸盐将(25>2-[(4-氨基-1-哌啶基)曱基]-1,2-二氢-3&811-2&，5,83-三氮杂苊-3，8-二酉同(制备参见实施例16A(j))(100mg,0.332mmol)与[1,3]氧硫杂环戊烯并[5，4-c]吡咬-6-曱醛(合成参见WO2004058144实施例61)(45mg,0.811当量)于氯仿:曱醇(9:l，v:v，5ml)中在室温搅拌2小时；在室温，将混合物然后在剧烈搅拌下用三乙酰氧基硼氢化钠(211mg,3.0当量)处理30分钟。混合物通过添加饱和碳酸氲钠水溶液(lml)猝灭。加入DCM(10ml)，并剧烈搅拌持续10分钟，接着分离各相(疏水性砂芯)。在减压下蒸发有机相，且粗产物通过在硅胶上柱色谱纯化((2MNH3的MeOH溶液)的DCM溶液)。合并适宜的级分，并在减压下蒸发，并在真空容器中干燥过周末，得到标题化合物的游离碱，为浅黄色泡沫(91mg，61%)。MS(ES+)m/z453(MH+)。'HNMR(CDCl3)(与(27)对映异构体的数据等同，实施例16A)8.00(1H,s);7.82(1H,s);7.77(1H，d，J=9.7Hz);7.18(1H,s);6.39(1H，d,/=9.7Hz);5.73(2H，s);5.03(1H，m);4.55(1H，dd，J=12.5Hz，4.6Hz);4.38(1H,dd，《/=12.5Hz,9.2Hz);3.80(2H,s);3,13(1H，dd，《/=12.9Hz，3.5Hz);2.93(1H,m);2.70(1H,dd,J^12.9Hz，9.0Hz);2.67(1H，m);2.50(1H,m);2.33(1H，dt，《/=11.4Hz,2.6Hz);2.25(1H，dt，11.4Hz，2.6Hz);1.85(3H,m);1.36(2H,m)。将于DCM(lml)中的上述游离碱用1当量的1MHC1的乙醚溶液处理，在减压下除去溶剂后，得到标题化合物，为无定形黄色固体(95mg)。MS(ES+)m/z453(MH")。实施例18:2-((4-[([l，3]氧硫杂环戊烯并[5，4-c吡咬-6-基曱基)氨基-l-哌p絲)曱基)-l，2-二氢-3H，8H-2a，5，8a-三氮杂苊-3，8-二酮盐酸盐将外消旋的2-[(4-氨基-l-哌啶基)曱基]-l，2-二氢-3H，8H-2a，5,Sa-三氮杂苊-3，8-二酮(制备参见实施例16A(j))(400mg,1.327mmol)与[1,3]氧硫杂环戊烯并[5，4-c]吡啶-6-曱醛(合成参见W02004058144实施例61)(200mg,0.9当量)于氯仿:甲醇(9:l，v:v，15ml)中在室温搅拌30分钟；在室温，混合物然后在剧烈搅拌下用三乙酰氧基硼氢化钠(844mg，3.0当量)处理30分钟。反应通过添加饱和碳酸氯钠水溶液(5ml)猝灭，并将混合物在室温搅拌5分钟。分离有机相，用无水Na2S04干燥，并在减压下蒸发。粗产物通过在硅胶上柱色谱纯化(使用0-12%(2M氨的曱醇溶液)的DCM溶液洗脱)，合并适宜的级分，并在减压下蒸发，得到为游离碱的(夕卜消旋)标题化合物，为浅黄色泡沫(290mg，46.8%)。MS(ES+)m/z453(MH+)。'HNMR(CDC13)(与纯手性样品的那些数据等同(实施例16A和口A)，除了NJi的位置)8.00(lH,s);7,82(1H，s);7.77(1H,d,■/=9.7Hz);7.18(1H，s);6.39(1H,d,/=9.7Hz);5.73(2H，s);5.03(1H,m);4.55(1H,dd,/=12.5Hz,4.6Hz);4.38(1H，dd，12.5Hz，9.2Hz);3.80(2H，s);3.13(1H,dd，J=12.9Hz，3.5Hz);2.93(1H,m);2.70(1H,dd，/=12.9Hz,9.0Hz);2.67(1H,m);2.50(1H,m);2.33(lH，dt,J:11.4Hz,2.6Hz);2.25(1H，dt,J=11.4Hz,2.6Hz);1.85(2H，m);(NH在1.70的HOD峰下)；1.36(2H，m)。将游离碱(290mg)溶于DCM(5ml)中，并用1当量的1MHC1的乙醚溶液处理。在减压下蒸发溶剂，得到标题化合物，为浅黄色无定形固体(281mg)。MS(ES+)m/z453(MH+)。实施例16B:(2W)-2-((4-[([l，3氧硫杂环戊烯并[5，4-c吡啶-6-基甲基)氨基H-哌^^甲基H，2-二氢-3仏8好-2a，5，8a-三氮杂苊-3，8-二酮苯曱酸盐和实施例17B:(25)-2-({4-[([1，3]氧硫杂环戊烯并[5，4化1吡啶-6-基曱基)氨基H-哌^^)曱基)-l，2-二氢-3H，8H-2a，5，8a-三氮杂苊-3，8-二酮苯曱酸盐将外消旋的2-({4-[([1，3]氧硫杂环戊烯并[5,4-0|吡啶-6-基曱基)氨基]-1-哌啶基)曱基)-l，2-二氢-3H,8H-2a，5,8a-三氮杂苊-3，8-二酮盐酸盐，200mg,通过制备型手性HPLC拆分为它的两个对映异构体(使用21x250mmChiralpaklA,(5微米)制备型柱)，使用1:1乙腈(含有0.1%异丙基胺)和乙腈(含有0.1%TFA)作为流动相。(2/>2-({4-[([1,3]氧硫杂环戊烯并[5，4^]吡啶-6-基曱基)氨基]-1-哌啶基}曱基)-1，2-二氢-3//,8//-23，5，83-三氮杂苊-3，8-二酮(第一洗脱组分)(81mg)旋光度{a}D23.9°C=-85.58°(0.798于MeOH中)MS(ES+)m/z302(Mtf)。将游离碱溶于曱醇中，并用苯曱酸(l当量)处理。在减压下蒸发溶剂，得到产物(实施例16B)，为苯曱酸盐。(25)-2-({4-[([1，3]氧硫杂环戊烯并[5，4《]吡啶-6-基曱基)氨基]-1-哌啶基}曱基)-l，2-二氢-3H,8H-2a，5,8a-三氮杂苊画3,8-二酮(第二洗脱组分)(76mg)旋光度{a}D23.90C=+84.9°(C=.798于MeOH中)MS(ES+)m/z302(MH+)。将游离碱溶于曱醇中，并用苯曱酸(l当量)处理。在减压下蒸发溶剂，得到产物(实施例17B)，为苯曱酸盐。实施例19A:(2及)-2-({4-[(2，3-二氢[1,4]氧硫杂环己二烯并[2，3-c吡啶-7-基曱基)氨基H-哌啶基}曱基H，2-二氢-3"8W-2a，5，8a-三氮杂苊-3，8-二酮盐酸盐将(2^)-2-[(4-氨基-1-哌啶基)曱基]-1，2-二氢-311,811-2^5，83-三氮杂苊-3，8-二酮(制备参见实施例16A(j))(600mg，1.991mmol)，2，3-二氢[1，4]氧硫杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-曱醛(合成参见W02004058144,实施例60)(325mg,0.900当量)和20jaL乙酸在氯仿:曱醇(9:1,v:v,30ml)中在室温搅拌2小时；在室温，混合物然后在剧烈搅拌下用三乙酰氧基硼氢化钠(1.266g,3.0当量)处理30分钟。混合物通过添加饱和碳酸氢钠水溶液(6ml)猝灭。加入DCM(60ml),并剧烈搅拌持续10分钟，接着分离各相(疏水性砂芯)。在减压下蒸发有机相，且粗产物通过在硅胶上柱色谱纯化(使用0-12%(2MNH3的MeOH溶液)的DCM溶液洗脱)。合并适宜的级分，并在减压下蒸发，在真空下干燥过夜，得到标题化合物的游离碱，为浅黄色无定形固体(658mg)。MS(ES+)m/z467(MH+)。'HNMR(CDC13,400MHz)1.25-1.40(2H,m)，1.80-1.卯(2H,m)，2.20-2.30(1H，m),2.30-2.40(1H，m),2.45-2.55(1H，m)，2,65-2.75(2H,m),2.90-2.95(1H,m)，3.10-3.20(3H,m),3.75(2H,s)，4.35-4.45(3H,m),4.50-4.60(1H,dd)，5.00-5.10(1H，m)，6.40(1H,d)，7.00(1H，s),7.75(1H，d)，7.85(1H,s)，8.05(1H:s)。将游离碱(650mg,1.393mmol)悬浮于无水DCM(10ml)中，并加入1M氯化氢的乙醚溶液(1393pL,l.OOO当量)。将体系保持密封，并摇动1分钟，然后在减压下除去溶剂，残余物在真空下干燥，得到标题化合物，为无定形黄色固体(682mg)。实施例20:2-((4-[(2，3-二氢[l，4I氧硫杂环己二烯并2，3-c吡啶-7-基甲基)氨基]-l-哌咬基)曱基)-l，2-二氢-3H，8H-2a，5，8a-三氮杂苊-3，8-二酮盐酸盐实施例19B:(2/)-2-((4-[(2，3-二氢[l，4]氧疏杂环己二烯并[2，3-c吡啶-7-基甲基)氨基-l-哌啶基)甲基)-l，2-二氢-3H，8H-2a，5，8a-三氮杂苊-3，8-二酮三氟乙酸盐和实施例21:(25)-2-((4-[(2，3-二氢[l，4氧硫杂环己二烯并[2，3-cl吡啶-7-基曱基)氨基-l-哌淀基)曱基)-l，2-二氢-3H，8H-2a，5，8a-三氮杂荒-3，8-二酮HN'将外消旋的2-[(4-氨基-l-哌啶基)曱基]-l，2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊-3,8-二S同(制备参见实施例16A(j))(360mg,1.195mmol)与2，3-二氢[1，4]氧硫杂环己二烯并[2，3-c]吡咬-7-曱醛(合成参见WO2004058144,实施例60)(195mg,0.9当量)于氯仿:曱醇(9:1，v:v,15ml)中在室温搅拌30分钟；在室温，混合物然后在剧烈搅拌下用三乙酰氧基硼氢化钠(760mg，3.0当量)处理30分钟。反应通过添加饱和碳酸氢钠水溶液(5ml)摔灭，并将混合物在室温搅拌5分钟。分离有机相，用无水Na2S04干燥，并在减压下蒸发。粗产物通过在硅胶上柱色谱纯化(使用0-12%(2M氨的曱醇溶液)的DCM溶液洗脱)，合并89适宜的级分，并在减压下蒸发，得到标题化合物的游离碱，为浅黄色泡沫(235mg,42%)。NMR和LC-MS确证实施例19A的产物。将游离碱(225mg)溶于DCM(5ml)中，并用1当量的1MHC1的乙醚溶液处理。将溶剂在减压下蒸发，得到标题化合物(实施例20)，为浅黄色无定形固体(224mg)。MS(ES+)m/z467(MH+)。将标题外消旋盐酸盐(实施例20),80mg，拆分为它的两个对映异构体，通过制备型手性HPLC(使用21x250mmChiralpakIA,(5微米)制备型柱)，使用2:2:1曱醇乙腈:叔丁醇(含有0.1%异丙基胺)作为流动相。(27)-2-({4-[(2，3-二氢[1,4]氧硫杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-l-哌啶基)曱基)-l,2-二氢-3H，8H-2a,5，8a-三氮杂苊-3，8-二酮(第一洗脱组分)(3lmg)MS(ES+)m/z467(MH+)。该2W物质为98.7%纯度；进一步纯化如下实现通过在Kromasil5微米C-18柱(21mmx250mm)上反相HPLC，使用9:1水(+0.1%TFA)和乙腈(+0.1。/。TFA)(:3运行)洗脱，得到二-三氟乙酸盐(实施例WB)。(25>2-({4-[(2,3-二氢[1，4]氧硫杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-l-哌啶基)曱基)-l，2-二氢-3H，8H-2a，5，8a-三氮杂苊-3,8-二酮(第二洗脱组分)(32mg)(实施例21)。该化合物的立体化学由小分子x-射线结晶学确定。MS(ES+)m/z467(MH+)。实施例22:2-(H-[(2，3-二氢[l，4二氧杂环己二烯并[2，3-c吡咬-7-基曱基)氨基H-哌咬基)曱基)-l，2-二氢-3/T，8R-2a，5，8a-三氮杂荒-3，8-二酮盐酸盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage90</formula>将外消旋的2-[(4-氨基-l-哌啶基)曱基]-l，2-二氢-3H,8H-2a，5，8a-三氮杂苊-3，8-二酮(制备参见实施例16八(]》(50mg，0.166mmol)在9:lv:v氯仿曱醇(2ml)中与2,3-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-曱醛(合成参见WO2004058144实施例2(c)或W003/087098实施例19(d))(28mg,1.0当量)在室温搅拌30分钟，混合物然后在剧烈搅拌下用三乙酰氧基硼氢化钠(105mg，3.0当量)处理。再搅拌25分钟后，反应通过添加饱和碳酸氢钠水溶液(2ml)猝灭，用二氯曱烷稀释，并在室温剧烈搅拌20分钟。分离有机相(疏水性砂芯)，并在减压下蒸发，得到橙色胶状物；其通过在硅胶上柱色谱纯化(使用0-12%(2MNH3的MeOH溶液)的DCM溶液洗脱)。合并适宜的级分，并在减压下蒸发，得到标题化合物的游离碱，为乳白色无定形固体(30mg，40yo)。MS(ES+)m/z451(MH+)。^NMR(CD30D)57.98(1H，s);7.88(1H,d,J=9.7Hz);7.77(1H,s);6.94(1H,s);6.37(1H，d,J=9,7Hz);5.12(1H,m);4.43(2H，m);4.35(2H,m);4.29(2H,m);3.73(2H，s);3.07(1H，m);3.03(1H,m);2.83(1H,dd,/=13,2Hz,8.3Hz);2.70(1H,m);2.44(1H,m);2.26(1H，dt,J=11.6Hz,2.4Hz);2.18(1H,dt,J=11.6Hz，2.4Hz);1.85(2H，m);1.33(2H，m)。将该游离碱溶于DCM(lml)中，并用1M氯化氢的乙醚溶液(67^L，l.O当量)处理；将容器密封，并在室温保持5分钟，然后在减压下除去溶剂，得到标题化合物(20mg;在溶剂蒸发时由于飞溅损失了一些产物)。MS(ES+)m/z451(MH+)。实施例23:(l及)-l-((4-[(2，3-二氢[l，4氧硫杂环己二烯并[2，3-c吡啶-7-基甲基)氨基-4-甲基-1-哌咬基}曱基)-1，2-二氢-4仏9仏咪唑并[1，2，3-,;/-1，8-二氮杂萘_4，9-二酮盐酸盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage91</formula>(a)4-曱基-4-({[(苯基曱基)氧基]羰基}氨基)-1-哌啶曱酸1,1-二曱基乙基酯将1-{[(1,1-二曱基乙基)氧基]羰基}-4-曱基-4-哌啶甲酸(12.092g,49.7mmol)于曱苯(300ml)中的溶液用三乙胺(13.85ml,99mmol)处理，然后用叠氮化磷酸二苯酯(21.42ml,99mmol)处理，加热至90。C,持续2小时(观察到鼓泡)，然后用苄醇(10.34ml，99mmol)处理。反应然后在90。C再加热18小时，然后冷却，用饱和碳酸氢钠水溶液(500ml)处理，分离有机萃取物，水层用乙醚(200ml)萃取，将合并的有机萃取物干燥(MgS04)，过滤，蒸发，过柱(0-50%乙酸乙酯:40-60石油醚，Rf=0.4，于4:1乙酸乙酯:40-60石油醚中)，得到产物，为澄清油状物(15.473g,89%)。(b)(4-曱基-4-哌啶基)氨基曱酸苯基曱基酯在室温和在氩气下，将4-曱基-4-({[(苯基曱基)氧基]羰基}氨基)-1-哌啶曱酸1,1-二曱基乙基酯(15.473g,44.4mmol)于DCM(50ml)中的溶液用三氟乙酸(50ml,649mmol)处理，并在室温搅拌0.5小时。然后将反应混合物蒸发，溶于水(200ml)，用乙醚(3x200ml)洗涤。水相然后用固体碳酸钾碱化，用20。/。曱醇/DCM(3x200ml)萃取，然后将这些有机萃取物干燥(MgS04),过滤，并蒸发，得到产物，为黄色油状物(6.327g，570/。)。MS(ES+)m/z249(MH+)。(c)(l-([(2i)-4，9-二氧代-l，2,8,9-四氢-4/f，7/f-咪唑并[l,2,3-z)']-l，8-二氮杂萘-2-基]曱基}-4-曱基-4-哌啶基)氨基曱酸苯基曱基酯在0。C和在氩气下，将(15)-l-(羟基曱基)-l，2，5,6-四氢-4H，9H-咪唑并[1,2,3-ij]-l,8-二氮杂萘-4,9-二S同(制备参见实施例5A(g))(1.494g，6.78mmol)于DCM(50ml)中的溶液用三乙胺(1.7ml，12.20mmol)处理，然后用曱磺酰氯(0.800ml,10.27mmol)处理，然后温热至室温，并在室温搅拌1小时。反应混合物然后用饱和碳酸氢盐水溶液(200ml)处理，混合物用DCM(3x200ml)萃取。然后将合并的有机萃取物(solvents)干燥(MgS04)，过滤，蒸发，得到粗曱磺酸酯(2.082g，6.987mmo1,103%粗产率)。将该曱磺酸酯溶于无水乙腈(30ml)，然后用吡啶(1.097ml,13.57mmol)和(4-甲基-4-哌啶基)氨基曱酸苯基曱基酯(3.164g,12.74mmol)于无水乙腈(20ml)中的溶液处理，并加热回流(加热器95。C)6小时。然后将反应混合物蒸发，用饱和NaHCO3水溶液(200ml)处理，混合物用DCM(3x200ml)萃取。然后将合并的有机萃取物干燥(MgS04)，过滤，蒸发，得到粗产物，为橙色固体，然后将其色谱纯化(0-10%曱醇/DCM,Rf二0.5,于10。/。曱醇/DCM中)，得到产物，为黄色固体(1.848g，61%)。MS(ES+)m/z451(MH+)。(d)(1/)-l-[(4-氨基-4-曱基-l-哌啶基)曱基]-l，2，5，6-四氢-4H,9H-咪唑并[1，2,3-ij]-l,8-二氮杂萘-4,9-二酮在室温和在氩气下，将(1-{[(2R)-4，9-二氧代-1，2，8,9-四氢-4H，7H-咪唑并[1,2,3,-1，8-二氮杂萘-2-基]曱基}-4-曱基-4-哌啶基)氨基曱酸苯基曱基酯(1.848g，4.10mmol)于乙醇中的溶液用钇/炭(10。/o糊)(0.462g,4.34mmol)(20。/ow/w)处理，并在1大气压氢气下搅拌2小时，反应混合物通过薄的Kielselguhr填料过滤，使用乙醇(100ml)洗脱。滤液用4巴/炭(10%糊)(0.462g,4.34mmol)处理，并在1大气压氩气下搅拌18小时。反应混合物通过薄的Kielsdguhr填料过滤，使用乙醇(500ml)洗脱，然后将滤液蒸发，得到产物，为黄色固体(1.294g，100%)。MS(ES+)m/z317(MH+)。(e)(17)-1-[(4-异氰酸基-4-曱基-1-哌咬基)曱基]-1,2，5,6-四氢-4/7,9//-咪唑并[l,2,3力]-l，8-二氮杂萘-4,9-二酮在室温和在氩气下，将(li)-l-[(4-氨基-4-曱基-l-哌啶基)曱基]-l,2,5,6-四氢-4H,9H-咪唑并[l,2,3-ij]-l，8-二氮杂萘-4,9-二酮(1.294g,4.09mmol)于DCM(30ml)中的溶液用三乙胺(0.684ml,4.91mmol)，然后用焦碳酸二叔丁基酯(1.045ml,4.50mmol)和最后用4-二曱基氨基吡啶(0.050g，0.409mmol)处理，并在室温搅拌1小时。反应混合物用碳酸氢钠水溶液(100ml)处理，并用DCM(3x200ml)萃取。将合并的有机级分干燥(MgS04)，过滤，并蒸发，得到粗产物，为黄色固体，然后将其色谱纯化(0-10。/。曱醇/DCM，Rf=0.5，于10%曱醇/DCM中)，得到产物，为白色固体(561mg,40。/0)。MS(ES+)m/z343(MH+)。(f)(li)-l-[(4-氨基-4-曱基-l-哌啶基)曱基]-l,2,5,6-四氢-4H,9H-咪唑并[1,2,3-ij]-l,8-二氮杂萘-4，9-二酮在室温，将(lR)-l-[(4-异氰酸基-4-甲基-l-哌啶基)曱基]-l,2,5,6画四氬-4H，9H-咪唑并[l,2，3-ij]-l,8-二氮杂萘-4，9-二酮(561mg，1.638mmol)于THF(10ml)和水(10.00ml)中的溶液用氢氧化钠(5ml，10,00mmol)处理，并在室温搅拌1小时。反应然后用浓HCl(5ml，12M)处理，并在室温搅拌18小时，然后蒸发。得到的固体用曱醇(20ml)处理，然后将溶剂从固体中倾倒出来，并蒸发，得到产物，为不纯绿色固体(687mg，108%)。MS(ES+)m/z317(MH+)。(g),(1-{[(2/)-4,9-二氧代-1,2，8,9-四氢-4/7，7//-咪唑并[1，2，3-^/]-1，8-二氮杂萘-2-基]曱基}-4-曱基-4-哌啶基)-2，2,2-三氟乙酰胺在0。C和在氩气下，将(li)-l-[(4-氨基-4-曱基-l-哌啶基)曱基]-l,2,5,6-四氲-4H,9H-咪唑并[l，2,3-ij]-l，8-二氮杂萘-4，9-二酮(687mg，1.765mmol)于DCM(20ml)和三乙胺(1.476ml,10.59mmol)中的溶液用三氟乙酸酐(0.299ml,2.118mmol)处理，并在室温搅拌1小时。反应用饱和碳酸氢钠(50ml)处理，并用DCM(3x100ml)萃取。然后将合并的有机萃取物干燥(MgS04)，过滤，蒸发，得到粗产物，为橙色固体，然后将其色谱纯化(0-10。/。曱醇/DCM,Rf=0.4,于10。/。曱醇/DCM中)，得到产物，为不纯黄色固体(375mg，520/0)。MS(ES+)m/z413(MH+)。(h)^-(1-{[(17)-4,9-二氧代-1,2-二氢-4//,9//-咪唑并[1，2,3-々']-1，8-二氮杂萘-1-基]曱基}-4-曱基-4-哌啶基)-2,2，2-三氟乙酰胺在室温，将N-(l-{[(2R)-4,9-二氧代-1,2,8,9-四氢-4H，7H-咪唑并[1，2,3-ij]-l,8-二氮杂萘-2-基]曱基》-4-曱基-4-哌啶基)-2,2,2-三氟乙酰胺(375mg,0.909mmol)于1，4-二喏烷(20ml)中的溶液用DDQ(248mg,1.091mmol)处理，然后在80°C加热1小时。然后将反应冷却至室温。反应混合物用々包和K2C03水溶液(5%,100ml)处理，然后用DCM(100ml)处理，混合物通过Kieselguhr过滤。分离有机部分，水层用DCM(2x100ml)萃取。然后将合并的有机萃取物干燥(MgS04),过滤，并蒸发，得到粗产物，为黄色油状物。在硅胶上色谱纯化(0-10。/o曱醇:DCM，Rf二0.4,于10°/。MeOH/DCM中)，得到产物，为澄清油状物(171mg,46。/c))。MS(ES+)m/z411(MH+)。(i)(1"-1-[(4-氨基-4-曱基-1-哌啶基)甲基]-1，2-二氢-4//，9/^-咪唑并94[1,2,3-z)']-l,8-二氮杂萘-4，9-二酮将N-(l-([(170-4，9-二氧代-l,2-二氢-4H,9H-咪唑并[l,2,3-ij]-l，8-二氮杂萘-1-基]甲基}-4-曱基-4-哌啶基)-2，2,2-三氟乙酰胺(171mg,0.417mmol)用7%碳酸钾溶液(450mg，于2ml水/5ml曱醇中)处理，并在室温搅拌2小时，然后在70。C搅拌18小时，然后蒸发，并溶于5%MeOH/DCM(100ml),过滤，并通过SCX(5g,使用MeOH和然后0.5MNH3/MeOH和然后2MNH3/MeOH洗脱)纯化。然后蒸发含有产物的级分，得到产物，为粉色固体(60mg,460/0)。MS(ES+)m/z315(MH+)。(i)标题化合物在室温和在氩气下，将(17)-l-[(4-氨基-4-曱基-l-哌啶基)曱基]-l,2-二氢-4//，9//-咪唑并[1，2，3-^]-1,8-二氮杂萘-4，9-二酮(34mg,0.108mmol)于氯仿(2ml)和曱醇(O.lml)中的悬浮液用2,3-二氢[l,4]氧硫杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-曱醛(19.60mg，0.108mmol)(合成参见WO2004058144,实施例60)处理，并搅拌2小时。溶液然后用三乙酰氧基硼氢化钠(68.8mg，0.324mmol)处理，并在室温搅拌0.5小时。反应然后用饱和NaHCO3水溶液(20ml)处理，并用20。/。曱醇/DCM(3xl00ml)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgS04)，过滤，蒸发，并色谱纯化(0-20。/。曱醇/DCM,Rf二0.4，于15。/。曱醇/DCM中)，得到标题化合物的游离碱，为亮棕色固体(32mg,0.067mmo1,62%)。MS(ES+)m/z517(MH+)。5H(CDC13，250MHz)1.14(3H,s)，1.42-1.70(4H，m),2.30-2.45(1H,m),2.50-2.82(4H,m),3.05-3.22(3H,m),3,68(2H,s)，4.28-4,48(3H，m)4.51-4.63(1H,m),4.96-5.11(1H,m)，6.20-6.35(2H，m),7.04(1H,s),7.46-7.51(2H,m)，8.00(lH,s)。将于2:1DCM/MeOH(10ml)中的游离碱用1MHC1的乙醚溶液处理，然后蒸发，得到标题单-盐酸盐，为白色固体(34mg)。实施例24:(1/)-1-({4-曱基-4_[([1，31氧硫杂环戊烯并[5，4<]吡咬-6-基曱基)氨基-1-哌咬基}甲基)-1，2-二氢-4"9#-咪唑并1，2，3-,)'卜1,8-二氮杂萘-4，9-二酮盐酸盐在室温和在氩气下，将(li)-l-[(4-氨基-4-甲基-l-哌啶基)甲基]-l,2-二氢-4//,9/7-咪唑并[1,2，3"」]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮(26mg,0,083mmol)(制备参见实施例23(i))于氯仿(2ml)和曱醇(O.lml)中的悬浮液用[l,3]氧硫杂环戊烯并[5,4-c]p比咬-6-曱醛(13,83mg,0.083mmol)(合成参见WO2004058144实施例61)处理，并在室温搅拌2小时。溶液然后用三乙酰氧基硼氢化钠(52.6mg,0.248mmol)处理，并在室温搅拌0.5小时。反应然后用饱和NaHC03水溶液(10ml)处理，并用20。/。曱醇/DCM(3x50ml)萃取。将合并的有机部分干燥(MgS04)，过滤，蒸发，并色谱纯化(0-20。/。曱醇/DCM,Rf-0.3，于15%曱醇/DCM中)，得到标题化合物的游离碱，为黄色固体(29mg，75。/。)。MS(ES+)m/z466(MH+)。5H(CDC13，250MHz)1.14(3H,s),1.40-1.71(4H，m),2.30-2.46(1H，m),2.51-2.82(4H,m)，3.08-3.22(1H，m),3.73(2H，s),4.28-4.42(1H,m)4.51-4.65(1H,m),4.92-5.09(1H,m)，5.72(2H,s)，6.20-6.34(2H，m)，7.25(1H，s),7.50-7.51(2H,m),7.98(1H,s)。将于2:1DCM/MeOH(5ml)中的游离碱用1MHC1的乙醚溶液处理，然后蒸发，得到标题单-盐酸盐。实施例25:(2及)-2-({4-[(2，1，3-苯并噻二唑-5-基甲基)氨基-1-哌啶基}甲基)-l，2-二氢-3H，8H-2a，5，8a-三氮杂荒-3,8-二酮盐酸盐将(2R)-2-[(4-氨基-l-哌啶基)曱基]-l，2-二氢-3H，8H-2a，5,8a-三氮杂苊-3,8陽.酮(50mg,0.166mmo1)(制备参见实施例16(0)和2，1，3-苯并噻二唑-5-曱醛(25mg，0.918当量)在9:1v:v氯仿曱醇(lml)中搅拌2.5小时。然后一次加入三乙酰氧基硼氢化钠(105mg,3.000当量)，并将混合物在室温剧烈搅拌30分钟。然后加入饱和碳酸氢钠水溶液(0.5ml)，接着添加二氯曱烷(10ml)，并将混合物在室温剧烈搅拌10分钟，并分离各相(疏水性砂芯)。在减压下蒸发有机相，且粗产物通过在硅胶上柱色谱纯化(使用0-12%(2MNH3的MeOH溶液)的DCM溶液洗脱)。合并适宜的级分，并在减压下蒸发，得到标题化合物的游离碱，为黄色固体(41mg)。MS(ES+)m/z450(MH+)。'HNMR(CDC13):57.95(1H，d，/=9.0Hz);7.90(1H，s);7.83(1H,s);7.77(1H，d,/=9.7Hz);7.61(1H,dd，J=9.2Hz,1.8Hz);6.39(1H，=9.7Hz);5.03(1H，m);4.56(1H，dd，J=12.5Hz,4.6Hz);4.39(1H,dd，/=12.5Hz，9.2Hz);3.98(2H，s);3.14(1H,dd,J=13.2Hz，3.5Hz);2,94(1H,broadm);2.69(2H,m);2.56(1H，m);2.34(1H,dt，《/=11.4Hz，2.6Hz);2.25(1H,dt,=11.4Hz,2.6Hz);1.89(2H，m);(NH在1.48的HOD峰下)；1.37(2H,m)。将游离碱(35mg,0.078mmol)溶于DCM(lml)中，并加入氯化氢(1,0M)于乙醚中的溶液(78pL,l.O当量)。将该体系密封，并在室温摇动l分钟，然后在减压下除去溶剂，得到标题化合物，为黄色固体(38mg)。MS(ES+)m/z450(MH+)。实施例26:(21)-2-[(4-{[(7-氟-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-6-基)甲基氨基)-l-哌"^)曱基卜l，2-二氢-3好，8i7-2a，5，8a-三氮杂苊-3，8-二酮盐酸盐将(2R)-2-[(4-氨基-l-哌啶基)曱基]-l,2-二氢-3H,8H-2a,5，8a-三氮杂苊-3,8-二酮(50mg,0.166mmo1)(制备参见实施例16(j))和7-氟-2，3-二氢-苯并[l,4]二氧杂环己二烯-6-曱醛(28mg，0.926当量)(合成参见W02002056882,实施例23(a))在9:lv:v氯仿:曱醇(lml)中搅拌2.5小时。然后一次加入三乙酰氧基硼氢化钠(105mg,3.000当量)，并将混合物在室温剧烈搅拌30分钟。然后加入々包和碳酸氢钠水溶液(0.5ml)，接着添加二氯曱烷(10ml)，并将混合物在室温剧烈搅拌10分钟，并分离各相(疏水性砂芯)。在减压下蒸发有机相，且粗产物通过在硅胶上柱色谱纯化(使用0-12%(2MNH3的MeOH溶液)的DCM溶液洗脱)。合并适宜的级分，并在减压下蒸发，得到标题化合物的游离碱，为白色固体(48mg;)。MS(ES+)m/z46寧H+)。'HNMR(CDCl3):57.82(1H,s);7.76(1H，d,/=9.7Hz);6.79(1H，d,/=7.2Hz);6.57(1H，d，h10.5Hz);6.38(1H,d，9.7Hz);5.03(1H,m);4.54(1H,dd,/=12.5Hz,4.4Hz);4.38(1H,dd,/=12.5Hz,9.4Hz);4.23(4H，m);3.71(2H，s);3.12(1H,dd,/=12.9Hz，3.3Hz);2.92(1H,m);2.68(2H,m);2.68(2H,m);2.47(1H，m);2.33(1H，dt，J=11.4Hz，2.6Hz);2.24(1H，dt,=11.4Hz,2.6Hz);1.83(2H,m);(NH在1.50的HOD峰下)；1.33(2H,m)。将游离碱(48mg，0.103mmol)溶于DCM(lml)中，并加入氯化氢(l.OM)的乙醚溶液(103pL，l.O当量)。将该体系密封，并在室温摇动l分钟，然后在减压下除去溶剂，得到标题化合物，为黄色固体(55mg)。MS(ES+)m/z468(MH+)。实施例27:(2及)-2-((4-[(3，4-二氢-2/Hl，4I氧杂硫杂环庚二烯并2，3-c吡啶-8-基甲基)氨基1-1-旅咬基}甲基)-l，2-二氢-3好，8好-2a，5，8a-三氮杂苊-3，8-二酮盐酸盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage98</formula>将(211)-2-[(4-氨基-1-哌啶基)曱基]-1,2-二氢-3&811-23，5，83-三氮杂苊-3，8-二酮(50mg,0.166mmo1)(制备参见实施例16(j))和3,4-二氢-2H-[l,4]氧杂硫杂环庚二烯并[2,3-c]吡啶-8-甲醛(29mg，0.895当量)(可类似于2，3-二氢[l,4]氧硫杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-曱醛的合成(W02004058144,实施例60)制备，但用二溴丙烷代替二溴乙烷)在9:1v:v氯仿:曱醇(lml)中搅拌2.5小时。然后一次加入三乙酰氧基硼氪化钠(105mg，3.000当量)，并将混合物在室温剧烈搅拌30分钟。然后加入饱和碳酸氢钠水溶液(0.5ml)，接着添加二氯曱烷(10ml)，并将混合物在室温剧烈搅拌10分钟，并分离各相(疏水性砂芯)。在减压下蒸发有机相，且粗产物通过在硅胶上柱色谱纯化(使用0-12%(2MNH3的MeOH溶液)的DCM溶液洗脱)。合并适宜的级分，并在减压下蒸发，得到标题化合物的游离碱，为浅黄色固体(65mg)。MS(ES+)m/z481(MH+)。'H画R(CDC13):58.12(1H,s);7.82(1H,s);7.76(1H，d,/=9.7Hz);7.17(1H，s);6.38(1H，d,^9.7Hz);5.03(1H,m);4.55(1H,dd，《/=12.5Hz,4.5Hz);4.37(3H，m);3.79(2H,s);3.13(3H，m);2.94(1H，m);2.69(2H，m);2.52(1H，m);2.30(4H,m);1.86(3H,m);1.37(2H，m)。将游离碱(60mg,0.125mmol)悬浮于无水DCM(lml)中，并加入1M氯化氢的乙醚溶液(125pL,l.OOO当量)。将体系保持密封，并摇动l分钟，然后在减压下除去溶剂，残余物在真空容器中干燥，得到标题化合物，为无定形黄色固体(64mg)。MS(ES+)m/z481(MH+)。实施例28:(2及)-2-({4-[([1，3]氧硫杂环戊烯并[4，5<吡啶-6-基曱基)氨基-l-哌^i^曱基)-l，2-二氢-3仏8好-2a，5，8a-三氮杂苊-3，8-二酮盐酸盐(a)[1，3]氧硫杂环戊烯并[4，5-c]吡啶-6-曱醛标题化合物如下制备(i)乙酸[5-({[4-(曱氧基)苯基]曱基}氧基)-4-氧代99-1,4_二氢-2-吡啶基]曱基酯(合成参见WO2004058144,实施例60(c))用三苯基膦、偶氮二曱酸二异丙基酯和千醇处理，得到乙酸{5-({[4-(曱氧基)苯基]曱基}氧基)-4-[(苯基曱基)氧基]-2』比啶基}曱基酯；(ii)乙酸{5-({[4-(曱氧基)苯基]曱基}氧基)-4-[(苯基曱基)氧基]-2-吡啶基}曱基酯用三氟乙酸和三乙基硅烷处理，得到乙酸{5-羟基-4-[(苯基曱基)氧基]-2-吡啶基}曱基酯三氟乙酸盐；(iii)乙酸{5-羟基-4-[(苯基曱基)氧基]-2-吡啶基}甲基酯三氟乙酸盐用l，l,l-三氟-N-苯基-N-[(三氟曱基)磺酰基]曱磺酰胺和三乙胺处理，得到乙酸(4-[(苯基曱基)氧基]-5-{[(三氟曱基)磺酰基]氧基}-2-吡啶基)曱基酯；(iv)乙酸(4-[(苯基曱基)氧基]-5-{[(三氟曱基)磺酰基]氧基}-2-败啶基)曱基酯用(R)-(+)-2,2-双(二苯基膦基)-l,l-联萘、乙酸钯和2-曱基-2-丙硫醇钠处理，得到乙酸{5-[(1，1-二曱基乙基)硫基]-4-[(苯基曱基)氧基]-2-吡啶基}曱基酯；(v)乙酸{5-[(1,1-二曱基乙基)硫基]-4-[(苯基曱基)氧基]-2-吡咬基}甲基酯用把/炭在1大气压氢气下处理，得到乙酸{5-[(1，1-二曱基乙基)硫基]-4-氧代-1，4-二氢-2-吡啶基}甲基酯；(vi)乙酸{5-[(1，1-二曱基乙基)硫基]-4-氧代-1，4-二氢-2-吡啶基}曱基酯用浓盐酸处理，得到2-(羟基曱基)-5-巯基-4(lH)-吡啶酮；(vii)2-(羟基曱基)-5-巯基-4(lH)-吡啶酮用碳酸钾和二溴曱烷处理，得到[1，3]氧硫杂环戊蜂并[4，5-c]吡啶-6-基曱醇，和(viii)[1，3]氧硫杂环戊烯并[4，5^]吡啶-6-基曱醇用二氧化锰处理，得到标题化合物。(b)标题化合物将(211)-2-[(4-氨基-1-哌啶基)曱基]-1,2-二氢-3&811-2^5，83-三氮杂苊-3,8-二酮(50mg,0.166mmo1)(制备参见实施例16(j))和[l,3]氧硫杂环戊烯并[4，5-c]吡啶-6-曱醛(25mg，0.901当量)在9:lv:v氯仿曱醇(lml)中搅拌2.5小时。然后一次加入三乙酰氧基硼氢化钠(105mg,3.000当量)，并将混合物在室温剧烈搅拌30分钟。然后加入饱和碳酸氢钠水溶液(0.5ML)，接着添加二氯曱烷(10ml)，并将混合物在室温剧烈搅拌10分钟，并分离各相(疏水性砂芯)。在减压下蒸发有机相，且粗产物通过在硅胶上柱色谱纯化(使用0-12%(2MNH3的MeOH溶液)的DCM溶液洗脱)。合并适宜的级分，并在减压下蒸发，得到标题化合物的游离石咸，为浅黄色无定形固体(48mg)。NMR(CDC13)S8.22(1H，s);7.82(1H,s);7.76(1H,d，《/=9.7Hz);6.80(1H,s);6.38(lH，d,/=9.7Hz);5.77(2H，s);5.03(1H,m);4.55(1H，dd,/=12.5Hz,4.6Hz);4.38(1H,dd,■/=12.5Hz，9.4Hz);3.81(2H,s);3.13(1H,dd,/=13.0Hz,3.5Hz);2.93(1H，m);2.68(2H，m);2.49(1H，m);2.33(1H,dt，《/=11.4Hz,2.6Hz);2.24(1H,dt,11.4Hz，2.6Hz);1.84(3H，m);(NH在1.66的HOD峰下)；1.34(2H,m)。MS(ES+)m/z453(MH+)。将标题化合物的游离碱(48mg，0.106mmol)悬浮于无水DCM(lml)中，并加入lM氯化氢的乙醚溶液(106fiL，l.OOO当量)。将该体系保持密封，并摇动l分钟，然后在减压下除去溶剂，残余物在真空容器中千燥，得到标题化合物，为无定形黄色固体(48mg)。MS(ES+)m/z453(MH+)。实施例29:(2及)-2-[(4画{[(3画氧代-3，4-二氢-2好画吡啶并[3，2-6[1，4噻溱誦6画基)曱基氨基)-l-哌咬基)曱基H，2-二氢-3〃，8E-2a，5，8a-三氮杂苊-3，8-二酮盐酸盐将(211)-2-[(4-氨基-1-哌啶基)曱基]-1,2-二氢-3&81^23，5，83-三氮杂苊-3，8-二酮(50mg,0.166mmo1)(制备参见实施例16(j))和3-氧代-3,4-二氢-2H-吡咬并[3，2-b][l,4]噻嗪-6-曱醛(29mg，0.90当量)(合成参见W02003087098，实施例301(d))在9:l氯仿:曱醇(lml)中在室温搅拌3小时，然后加入三乙酰氧基硼氬化钠(105mg，3.00当量)。混合物在室温再搅拌30分钟，然后加入饱和碳酸氪钠水溶液(0.5ml),有机相用DCM(10ml)稀释。将混合物剧烈搅拌10分钟，然后分离有机相(疏水性^h芯)，并在减压下蒸发。将残余物溶于00\4(约31111)+l滴MeOH，并通过在硅胶上柱色谱纯化(使用0-12%(2MNH3的MeOH溶液)的DCM溶液洗脱)。合并适宜的级分，并蒸发，得到标题化合物的游离碱，为黄色无定形固体。101'HNMR(CDC13)S8.58(1H,宽峰s);7.83(1H,s);7.77(1H，d，/=9.7Hz);7.57(1H，d,J=7.8Hz);6,97(IH，d，>/=7.8Hz);6.38(1H,d，9.7Hz);5.04(lH，m);4.55(lH,dd,/=12.5Hz,4,5Hz);4.38(1H,dd，《/=12.5Hz,9.3Hz);3.82(2H,s);3.47(2H,s):3.14(1H,dd，《/=13.0Hz,3.5Hz);2.94(1H，m);2.69(2H,m);2.51(1H，m);2.33(IH，dt，《/=11.4Hz，2.4Hz);2.25(IH，dt,/=11.4Hz,2.4Hz);(NH在2.06的HOD峰下)；1.85(2H，m);1.37(2H，m)。MS(ES+)m/z480(MH+)。将标题化合物的游离碱(43mg，0.090mmol)溶于DCM(2ml)中，并加入1M氯化氢的乙醚溶液。将该体系保持密封，并摇动1分钟，然后在减压下除去溶剂，残余物在真空容器中干燥，得到标题化合物，为无定形黄色固体(38mg)。MS(ES+)m/z480(MH+)。除去溶剂，该固体在干燥器(P205)中干燥过夜，得到产物，为白色固体(51mg，LCMS和NMR确证为产物)。实施例30:(1/)-1-({4-[(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-6-基曱基)氨基-l-哌啶基)甲基)-l，2-二氢-4仏9H-咪唑并l，2，3-W-l，8-二氮杂萘-4，9-二酮盐酸盐在室温和在氩气下，将(1/)-1-[(4-氨基-1-哌啶基)曱基]-1，2-二氢-411，911-咪唑并[l,2,3-ij]-l,8-二氮杂萘-4,9-二酮二盐酸盐(制备参见实施例5A(j))(60mg，0.161mmol)于氯仿(2ml)和曱醇(0.100ml)中的悬浮液用三乙胺(0.067ml，0.482mmol)处理,并在室温搅拌15小时。溶液然后用2，3-二氬-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-曱醛(商购)(23.75mg,0.145mmol)处理，并再搅拌30分钟。溶液然后用三乙酰氧基硼氢化钠(102mg,0.482mmol)处理，并在室温搅拌30分钟，30分钟后，LC-MS显示存在一些起始物料，加入另外的三乙酰氧基硼氢化钠(19mg),将反应搅拌15分钟。其然后用饱和NaHC03水溶液(10ml)处理，并用20。/。曱醇/DCM(3x25ml)萃取。将合并的有机萃取物干燥102(MgS04)，过滤，蒸发，并色谱纯化(0-20。/。曱醇/DCM)，得到标题化合物的游离碱(48mg，67%)，为黄色胶状物。'HNMRSHCDC13，(250MHz)1.28-1.51(m，2H)，1.75-1.99(m，2H)，2.13-2.38(m，2H)，2.41-2.80(m，3H),2.90-3.15(m,2H)，3.75(s，2H)，4.22(s，4H)，4.31-4.42(m，1H)，4.51-4.62(m，1H),4.90-5.08(m，1H)，6.20-6.32(m,2H),6.81(m,2H),6.84(m，1H),7.42-7.53(m，2H)。MS(ES+)m/z449(MH+)。将标题化合物的游离碱溶于少量的DCM中，用1当量的1MHC1的乙醚溶液处理，然后蒸发，得到标题化合物，为单-HCl盐(44mg，53。/。)。LCMS确证为产物。实施例31:(1及)-1-(4-{(8-氟-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-6-基)甲基]氨基}-1-哌啶基)甲基卜1，2-二氢-4仏9^-咪唑并1，2，3-,:/-1，8-二氮杂萘-4，9-二酮盐酸盐在室温和在氩气下，将(1司-1-({4-[(1，2,3-苯并噻二唑-5-基甲基)氨基]-1-哌啶基)曱基)-l，2-二氢-4H,9H-咪唑并[l,2，3-ij]-l,8-二氮杂萘-4，9-二酮二盐酸盐(制备参见实施例5A(j))(50mg，0.134mmol)于氯仿(2ml)和曱醇(0.100ml)中的悬浮液用三乙胺(0.056ml,0.402mmol)处理，并在室温搅拌15分钟。溶液然后用8-氟-2,3-二氢-l，4-苯并二氧杂环己二烯-6-曱醛(合成参见WO2007122258,实施例8(b))(21.96mg，0.121mmol)处理，并再搅拌30分钟。溶液用三乙酰氧基硼氢化钠(85mg，0.402mmol)处理，并在室温搅拌30分钟，30分钟后，LCMS显示仍然存在一些起始物料和产物的亚胺。因此加入另外的三乙酰氧基硼氢化钠(40mg),将反应再搅拌30分钟。其后，LCMS显示反应完全。反应然后用饱和NaHCO3水溶液(10ml)处理，并用20%甲醇/DCM(3x25ml)萃取。将合并的有机级分干燥(MgS04),过滤，蒸发，并色谱纯化(0-20。/。曱醇/DCM)，得到标题化合物的游离碱(6mg，9.60/。)，为浅黄色固体，和一些粗产物(15mg,24。/。)，为不纯浅黄色固体，其使用SCX柱纯化，得到更符合的标题化合物的游离碱。'HNMR5HCDC13,(250MHz)1.15-1.50(m，2H)，1.70-2.10(m，2H)，2.15-2.39(m，2H),2.41-2.58(m，1H),2.60-2.74(2H，m),2.85-3.11(m,1H),3.11-3.15(m,1H)，3.69(s，2H)，4.22-4.45(m，5H),4.50-4.62(m,1H),4.90-5.09(m，1H),6.20-6.35(m,2H)，6.60-6.72(m,2H)，7.41-7.52(m，2H)。MS(ES+)m/z467(MH+)。然后将标题化合物的游离碱用1当量的1MHC1的乙醚溶液处理，得到标题化合物，为单盐酸盐(16.7mg，27.5。/。)。LCMS确证为产物。实施例32:(11)-1-[(4-{[(7-氯-3-氧代-3，4-二氢-2好-吡啶并3，2-61[1，4嗜溱-6-基)甲基氨基}-1-哌啶基)甲基-1，2-二氢-4^，9好-咪唑并1，2，3-(/卜1，8-二氮杂萘-4，9-二酮二盐酸盐.0在10mL圆底烧瓶中，将(1"-1-[(4-氨基-1-哌梵基)曱基]-1，2-二氢-411,91^咪唑并[l，2，3-ij]-l，8-二氮杂萘-4,9-二S同(制备参见实施例5A(j)(80mg,0.266mmol),7-氯-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][l，4"恶嗪-6-曱醛(合成参见WO2003064421,实施例15(c))(62.3mg,0.293mmol)和碳酸氬钠(100mg,1.190mmol)于DCM(4ml)和曱醇(1ml)中混合，得到棕色溶液。加入石克酸钠P00mg，1408mmo1)，并将反应在室温搅拌过夜。15小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(113mg,0.533mmol)，并将反应在25。C和在氮气下搅拌4小时。将反应混合物吸附在珪胶上，并使用0-10%MeOH/DCM(1%NH4OH)纯化。产物的LCMS和"HNMR与标题化合物的游离碱符合。!HNMRSHD-4MeOH，(楊MHz)1.24-1.45(m，2H)，1.79-1.96(m，2H),2.22-2.31(m，2H),2.46-2.53(m，1H),2.59-2.68(m，lH),2.87-3.09(m,4H)，3.89(s,2H)，4.42-4.51(m,2H),4.69(s,2H),5.07-5.15(m,1H)，6.26-6.35(m,2H)，7.39(s，1H),7.75-7.81(m,2H),MS(ES+)m/z497/499(MH+)。将标题化合物的游离碱溶于10%MeOH/DCM中，并用INHC1处理，形成标题化合物，为二HCl盐(55mg,36.2%)。实施例33:(1/0-1-[(4-{[(4-氯-7-氧代-6，7-二氢-1好-嘧啶并[5，4-6[1，4喝嗪-2-基)曱基氨基}-1-哌啶基)曱基1-1，2-二氢-4^，9仏咪唑并[1，2，3一-1，8-二氮杂萘-4，9-二酮在10mL圆底烧瓶中，将(li)-l-[(4-氨基-l-哌啶基)曱基]-l,2-二氢-4H,9H-咪唑并[l，2,3-ij]-l，8-二氮杂萘-4，9-二酮(制备参见实施例5A(j))(60mg,0.178mmol)，4-氯-7-氧代-6，7-二氢-lH-嘧啶并[5，4-b][l，4]喁。秦-2-曱醛(合成参见WO2008009700,实施例124(g))(38mg,0.178mmol)和碳酸氬钠(150mg，1.78mmol)于DCM(5ml)和曱醇(lml)中混《、，得到棕色溶液。加入碌l酸钠(200mg,1.408mmol)，并将反应在室温搅拌过夜。15小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(113mg,0.533mmol),并将反应在25。C和在氮气下搅拌4小时。将反应混合物吸附在硅胶上，并使用0-20%MeOH/DCM(1%NH4OH)纯化，得到标题化合物(4mg橙色固体，4.51%)。NMRSHCDC13，(250MHz)1.28-1.51(m,2H)，1.75-1.99(m,2H),2.13-2.38(m，2H),2.41-2.80(m，3H)，2.90-3.15(m，2H),3.75(s,2H),4.31-4.42(m,1H)，4.51-4.62(m，1H)，4.8(s,2H)，4.90-5,08(m,1H)，6.25-6.32(m,2H),7.51-7.53(m,2H)，MS(ES+)m/z498/500(MlT)。实施例34:(1"-1-[(4國{[(7-氧代-6，7-二氢-1好-嘧啶并5，4-6[1，4噻溱-2國基)曱基氨基}-1-哌"^)曱基卜1，2-二氢-4^，9仏咪唑并[1，2，3-,:/卜1，8-二氮杂萘-4，9-二酮二盐酸盐(a)[(2,4-二氧代-1,2,3，4-四氢-5-嘧啶基)硫基乙酸乙基酯105将5-溴-2，4(lH，3H)-嘧啶二酮(15g,79mmol)和巯基乙酸乙基酯(8.58ml，79mmol)于DMF(200mL)中的溶液用四丁基硫酸氢铵(6.67g，19.64mmol)和碳酸钾(23.88g，173mmol)处理，并在环境温度搅拌过夜。将该溶液过滤，并在减压下浓缩，得到粗标题化合物，为黄色油状物，其在减压下形成泡沫。MS(ES+)m/z231.1(MH+)。(b)[(2，4-二氯-5-嘧啶基)硫基]乙酸乙基酯将[(2，4-二氧代-l,2,3,4-四氢-5-嘧啶基)硫基]乙酸乙基酯(粗物质)(18.19g,79mmol)于磷酰氯(100ml,1073mmol)中的悬浮液用二曱基苯胺(2.500ml，19.72mmol)处理，并将反应加热回流，并搅拌2小时。将溶液冷却至室温，并缓慢地倾倒至冰中，以猝灭过量的磷酰氯。一旦猝灭，水层用CH2C12(3X)萃取。合并有机层，用Na2S04干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗物质色谱纯化，使用0-50。/。EtOAc/己烷的梯度溶液洗脱。分离产物，为暗黄色油状物。'HNMR(400MHz,氯仿陽力ppm1.22(t,声7,07Hz，3H)3,71(s，2H)4.15(d,7.33Hz，1H)8.53(s，1H)。(c)[(4-氨基-2-氯-5-嘧啶基)硫基]乙酸乙基酯将[(2,4-二氯-5-嘧啶基)硫基]乙酸乙基酯(2.0g,7.49mmol)于DMF(75ml)中的溶液用氨的异丙醇溶液(7.49ml，14.97mmol)在压力管中处理。将该管塞住，并将反应在环境温度搅拌。一旦完成，将该溶液在减压下浓缩，并泵出以除去任何残余的DMF。将粗物质色谱纯化，使用0-10%丙@同/氯仿的梯度溶液洗脱。产物含有少量的环化的物质(其为下一步的产物)。分离产物，为浅黄色固体。MS(ES+)m/z248.0(MH+)。(d)2-氯-1H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噻溱-7(6印-酮将[(4-氨基-2-氯-5-嘧啶基)硫基]乙酸乙基酯(0.786g,3.17mmol)于乙醇(50ml)中的悬浮液加热至70。C。加入碳酸铯(1.034g,3.17mmo1)，并将溶液再加热5分钟。白色固体几乎立即从溶液中沉淀出来。溶液在减压下浓缩。残余物溶于水，并使用1NHCl调节至pH:5。水层用CH2C12(2X)萃取。合并有机层，用Na2S04干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到浅黄色固体。MS(ES+)m/z202.0(MH+)。(e)2-乙烯基-lH-嘧啶并[5,4-b〗[l，4]噻。秦-7(6H)-酉同在微波瓶中将2-氯-lH-嘧啶并[5，4-b][l，4]噻溱-7(6H)-酮(0.639g,3.17mmol)用三丁基乙烯基锡(1.388ml,4.76mmol)和四(三苯基膦)合4巴(0)(0.293g,0.254mmol)于1，4-二-恶烷(4ml)和曱苯(4mL)中处理。将反应在微波中在140。C加热20分钟。溶液用EtOAc稀释，并用饱和NaHC03溶液洗涤。水层用EtOAc(2X)萃取。合并有机溶液，用Na2S04干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗物质色谱纯化，使用0-60%CH2Cl2/(CH2Cl2/MeOH/NH4OH)(90:10:1)的梯度溶液洗脱。分离产物，为所需产物和三苯基膦的混合物。纯物质通过用乙醚研磨以及洗涂获得。分离产物，为橙色固体。MS(ES+)m/z194.0(MH^。(f)7-氧代-6，7-二氢-lH-嘧啶并[5,4-b][l，4]噻,-2-曱醛将2-乙烯基-lH-嘧啶并[5,4-b][l,4]噻嗪-7(6H)-酮(0.262g,1.356mmol)在曱醇/DCM中的溶液冷却至-78。C,并用臭氧处理，直到溶液变为蓝色。将该溶液在-78。C再搅拌5分钟。加入二曱基石克醚(5.0ml，67.6mmol)，并将溶液温热至室温，并搅拌过夜。将溶液浓缩至硅胶上，将粗物质色谱纯化，使用0-100%CH2Cl2/(CH2Cl2/MeOH/NH4OH)(90:10:1)的梯度溶液洗脱。分离产物，为浅黄色固体。MS(ES+)m/z195.9(MH+)。(g)标题化合物将(1^)-1-[(4-氨基-1-哌啶基)曱基]-1,2-二氫-411,911-咪唑并[1，2,3^]-1,8-二氮杂萘-4，9-二酮(制备参见实施例5A(j))(0.060g,0.179mmol)于1:1CH2Cl2/MeOH(10mL)中的悬浮液用7-氧代-6，7-二氢-lH-嘧啶并[5,4-b][l，4]p塞嗪-2-曱醛(0.035g,0.179mmol)和碳酸氢钠(0.151g,1.793mmol)处理。加入过量的Na2S04，并将反应在室温搅拌18小时。加入三乙酰氧基硼氬化钠(0.114g,0.538mmol),并将反应在室温搅拌1小时。将该溶液吸附至硅胶上，将粗物质色镨纯化，使用0-100%CH2Cl2/(CH2Cl2/MeOH/NH4OH)^0:10:l)的梯度107溶液洗脱。分离标题化合物的游离碱，为黄色固体(0.027g)。MS(ES+)m/z480.1(MH+)。!HNMR(400MHz,氯仿-力ppm1.62(d，/=2.53Hz，1H)1.61(br.s.,1H)1.90-2.09(m,3H)2.20-2.42(m，2H)2.59-2.78(m,2H)3.14(dd，J:12.88，3.03Hz，2H)3.53(s,2H)4.05-4.14(m，2H)4.41(dd，《/=12.38,9.35Hz,1H)4.57(dd，/=12.63，4.04Hz，1H)5.04(dd，J=7.96，4.42Hz，1H)5.32(s，1H)6.28(dd,/=16.29，9.22Hz,2H)7.49(d，月.28Hz,1H)7.50-7.57(m,1H)。标题二-HCl盐通过将游离石威溶于CH2C12中并加入0.113mL1NHCl/乙醚而获得。实施例35:(1/)-1-({4-[(1，2，3-苯并噻二唑-5-基曱基)氨基]-1-哌咬基}曱基)-l，2-二氢-4仏9好-咪唑并[l，2，3-W-l，8-二氮杂萘-4，9-二酮盐酸盐在室温和在氮气下，将(1"-1-({4-[(1，2，3-苯并噻二唑-5-基曱基)氨基]-1-哌啶基)曱基)-l，2-二氢-4H,9H-咪唑并[l，2,3-ij]-l，8-二氮杂萘-4，9-二酮二盐酸盐(制备参见实施例5A(j))(60mg，0.161mmol)于氯仿(2ml)和曱醇(0.100ml)中的悬浮液用三乙胺(0.067ml，0.482mmol)处理，并在室温搅拌15小时。溶液然后用1，2,3-苯并p塞二唑-5-曱醛(合成参见WO0208224实施例20(a))(23.75mg，0.145mmol)处理，并再搅拌30分钟。溶液然后用三乙酰氧基硼氬化钠(102mg,0.482mmol)处理，并在室温搅拌45分钟，45分钟后，LC-MS显示反应完全。其然后用饱和NaHC03水溶液(10ml)处理，并用20%曱醇/DCM(3x25ml)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgS04)，过滤，蒸发，并色谱纯化(0-5。/。曱醇/DCM5。/。曱醇/DCM)，得到标题化合物的游离碱(26mg,36%)，为浅黄色固体。'H画RCDC13，(400MHz)1.30-1.49(m,2H),1.80-1.98(m,2H)，2,21-2.39(m，2H),2.51-2,61(m，1H),2.61-2.75(m，2H)，2,90-3.02(m,1H)，3.05-3,19(m，1H),4.04(s，2H)，4,31-4.42(m，1H)，4.51-4.61(m，1H),4.92-5.05(m,1H),6.20-6.31(m,2H)，7.45-7.53(2H，m),7.71(d,1H).8.11(d,1H)，8.56(s1H)。MS(ES+)m/z449(MH+)。将标题化合物的游离碱溶于少量的DCM中，用1当量的1MHC1的乙醚溶液处理，然后蒸发，得到标题化合物，为单-HCl盐(16.2mg,20.8%)。LCMS确证为产物。实施例36:(1及)-1-({4-[(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基曱基)#^-1-哌咬基}甲基)-l，2-二氢-4仏9iZ-咪唑并[l，2，3-,:/-l，8-二氮杂萘-4，9-二酮盐酸盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage109</formula>在室温和在氮气下，将(1"-1-({4-[(1，2，3-苯并噻二唑-5-基曱基)氨基]-1-哌啶基》曱基)-l,2-二氢-4H,9H-咪唑并[l,2,3-ij]-l，8-二氮杂萘-4，9-二酮二盐酸盐(制备参见实施例5A(j))(60mg,0.161mmol)于氯仿(2ml)和曱醇(0.100ml)中的悬浮液用三乙胺(0.067ml,0.482mmol)处理，并在室温搅拌15分钟。溶液然后用2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-曱醛(商购)(0.020ml，0.161mmol)处理，并再搅拌30分钟。溶液然后用三乙酰氧基硼氢化钠(102mg,0.482mmol)处理，并在室温搅拌45分钟。其然后用饱和NaHCO3水溶液(10ml)处理，并用20%曱醇/DCM(3x25ml)萃取。将合并的有机部分干燥(NaS04)，过滤，蒸发，并色谱纯化(5-25。/。曱醇/DCM)，得到标题化合物的游离碱(24mg,34.5。/0)，为白色固体。'H画RSHCDC13，(400MHz)1.22-1.49(m，2H),1.79-2.10(m,2H)，2.21-2.40(m，2H),2.45-2.58(m，1H)，2.61-2.72(m,2H)，2.90-3.01(m,1H)，3.05-3.15(m,1H)，3.21(t，2H)，3.72(s，2H)，4.32-4.42(m，1H)，4.51-4.62(m，3H),4.95-5.05(m,1H)，6.22-6.33(m,2H)，6.72(d,1H),7.14(d，1H)，7.19(s,1H),7.45-7.52(2H,m)，MS(ES+)m/z433(Mf)。将标题化合物的游离碱溶于少量的DCM中，用1当量的1MHC1的乙醚溶液处理，然后蒸发，得到标题化合物，为单-HCl盐(22.7mg，28.6%)。LCMS确证为产物。实施例37:(l及)-l-((4-[(3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-c吡啶-6-基曱基)氨基]-l-哌咬基}曱基)-l，2-二氢-3仏8H-2a，5，8a-三氮杂苊-3，8-二酮盐酸盐在室温和在氮气下，将(li)-l-[(4-氨基-l-哌啶基)曱基]-l,2-二氢-3H,8H-2a，5,8a-三氮杂苊-3,8-二酮二盐酸盐(制备参见实施例13(k)或15(d))(50mg，0.100mmol)于氯仿(4ml)和曱醇(0.200ml)中的悬浮液用三乙胺(0.042ml,0.301mmol)处理，并搅拌0.25小时(该悬浮液变为溶液)。然后加入3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-6-曱醛(合成参见WO2004058144,实施例126(e))(16.35mg，0.100mmol)，并将反应在室温搅拌0.5小时。然后加入三乙酰氧基硼氬化钠(67.1mg,0.301mmol)，并将反应在室温搅拌。3小时后，仍然存在一些起始物料，因此加入30mg的三乙酰氧基硼氢化钠。l小时后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(25mL)，接着加入20。/。曱醇/DCM(25mL)，并将水层萃取，然后与有机层分离。水层用20。/o曱醇/DCM(2x25mL)萃取两次，将合并的有机层用硫酸钠千燥，过滤，并蒸发，得到60mg粗产物。粗产物通过硅胶色谱纯化(0-20。/oMeOH/DCM),得到标题化合物的游离碱，为黄色固体(39mg,87%)。'HNMRSHCDC13,(400MHz)1,25-1.45(m，2H),1.78-2.08(m，4H),2.22-2.38(m,2H),2.45-2.60(m，1H)，2.62(d,1H)，2.67-2.80(m,3H),2.93(d，1101H),3.05-3.14(m,1H),3.78(s,2H),4.15-4.25(m,2H)，4.30-4.45(m,1H),4.50-4.60(m,1H),4.95-5.05(m，1H)，6.33(d,1H)，6.96(s，1H)，7.75(s,1H),7.87(s,1H)，8.07(s,1H)。MS(ES+)m/z449(MH^。将标题化合物的游离碱溶于少量的曱醇/DCM中，并用1当量的1M盐酸的乙醚溶液处理。除去溶剂，固体在干燥器(在P20s的存在下)中干燥过周末，得到标题化合物，为单-HCl盐，黄色固体(40.6mg,79%)。LCMS确证为产物。实施例38:(l及)-l-(H-[(2，3-二氢呋喃并[2，3-c吡啶-5-基曱基)氨基]-l-哌咬基)曱基)-l，2-二氢-3仏8if-2a，5，8a-三氮杂苊-3，8-二酮盐酸盐在室温和在氮气下，将(li)-l-[(4-氨基-1-哌啶基)曱基]-l，2-二氢-3H,8H-2a,5,8a-三氮杂苊-3,8-二酮二盐酸盐(制备参见实施例13(k)或15(d))(50mg,0.100mmol)于氯仿(20ml)和曱醇(0.800ml)中的悬浮液用三乙胺(0.042ml，0.301mmol)处理，并搅拌0.25小时(该悬浮液变为溶液)。然后加入2，3-二氢呋喃并[2，3-c]吡啶-5-曱醛(合成参见WO2007122258,实施例43(f)(14.94mg，0.100mmol),并将反应在室温搅拌0.5小时。然后加入三乙酰氧基硼氪化钠(67.1mg，0.301mmol)，并将反应在室温搅4半。3小时后，仍然存在一些起始物料，因此加入30mg三乙酰氧基硼氬化钠。l小时后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(25mL),接着加入20。/。曱醇/DCM(25mL)，并将水层萃取，然后与有机层分离。水层用20。/。曱醇/DCM(2x25mL)萃取两次。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤，并蒸发，得到50mg粗产物。粗产物通过硅胶色谱纯化(0-20%曱醇/DCM)，得到标题化合物的游离碱，为黄色固体(31mg,71.2%)。'HNMR附CDC13，(250MHz)1.25-1.43(m,2H)，1.81-2.00(m,2H),2.22-2.35(m,2H),2.49-2.54(m，1H),2.66(d,1H)，2.71-2.74(m，1H)，2.92(d,1H),3.07-3.12(m,1H),3.19-3.24(m,2H),3.82(s，2H),4.37-4.42(m,1H),4.56-4.62(m，3H),4.96-5.06(m，1H)，6.33(d,1H)，7.18(s，1H),7.76(d，1H),7.86(s，1H),8.06(s,1H)。MS(ES+)m/z435(MH+)。将标题化合物的游离碱溶于少量的曱醇/DCM中，并用1当量的1M盐酸的乙醚溶液处理。除去溶剂，固体在干燥器(在P205的存在下)中干燥过周末，得到标题化合物，为单-HCl盐，橙色固体(33.5mg，67.4。/0)。LCMS确证为产物。实施例39:(2及)-2-({4-[(3，4-二氢-2^/-吡喃并[2，3<吡啶-6-基曱基)氨基-l-哌^S^甲基)-l，2-二氢-3^8iZ-2a，5，8a-三氮杂苊-3，8-二酮盐酸盐在室温和在氮气下，将(2^)-2-[(4-氨基-1-哌啶基)曱基]-1,2-二氢-311,8}1-23,5，83-三氮杂苊-3，8-二@同(制备参见实施例16A(j))(60mg,0.199mmol)和3，4-二氢-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-6-曱醛(合成参见WO2004058144,实施例126(e))(29.2mg，0.179mmol)于氯仿(2ml)和曱醇(0.061ml)中的悬浮液用三乙酰氧基硼氢化钠(127mg，0.597mmol)处理，并在室温搅拌30分钟。反应然后用饱和NaHCO3水溶液(10ml)处理，并用20%甲醇/DCM(3x20ml)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgS04)，过滤，蒸发，并使用硅胶柱色谱纯化(0-20。/。MeOH/DCM),得到标题化合物的游离碱，为亮棕色固体。'H画RSHCDC13,(400MHz)1.28-1.40(m,2H),1.78-1.86(m,2H)，1.96-2.01(m，2H),2.14-2.34(m,2H)，2.45-2.52(m，1H),2.62-2.74(m，4H)，2.91(m,1H),3.07-3.11(m，1H),3.74(s,2H),4.16-4.18(m,2H),4.32-4.37(m，1H),4.48-4.52(m,1H)，4.97-5.03(m，1H)，6.34(d,1H)，6.93(s,1H),7.72(d，1H)，1127.77(s，1H),8.03(s,IH),。MS(ES+)m/z449(MH+)。将于少量DCM中的标题化合物的游离碱用1当量的1MHC1的乙醚溶液(0.17ml)处理，蒸发，并在干燥器中干燥过夜，得到标题化合物，为单-HCl盐(57.3mg，56.4。/。产率)。LCMS确证为产物。实施例40:(2/)-2-({4-[(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-6-基曱基)氨基-l-哌咬基)曱基)-l，2-二氢-3^8〃-2a，5，8a-三氮杂苊-3，8-二酮盐酸盐在室温和在氮气下，将(2i)-2-[(4-氨基-1-哌啶基)曱基]-1,2-二氢-3H,8H-2a，5,8a-三氮杂苊-3,8-二酮(制备参见实施例16A(j))(60mg,0.199mmol)和2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-6-曱醛(商购)(29.4mg，0.179mmol)于氯仿(2ml)和曱醇(0.100ml)中的悬浮液用三乙酰氧基硼氢化钠(127mg，0.597mmol)处理，并搅拌90分钟，卯分钟后，LC-MS显示反应完全。其用饱和NaHCO3水溶液(10ml)处理，并用20%曱醇/DCM(3x25ml)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgS04),过滤，蒸发，并色谱纯化(0-20%曱醇/DCM)，得到标题化合物的游离碱(46.8mg,58.4%)，为黄色胶状物。NMR5HCDC13，(400MHz)1.20-1.41(m,2H)，1.73-1.91(m，2H),2.09-2.38(m,2H),2.42-2.55(m,1H),2.61-2.72(m,2H)，2.85-2.95(m，1H)，3.05-3.15(m,1H)，3.68(s，2H)，4.32(m，4H).4.32-4.42(m，1H),4.49-4.59(m,1H),4.95-5.06(m,1H),6.39(d,1H),6.71-6.85(m,3H),7.75(d,1H),7.81s,1H)。MS(ES+)m/z450(MH+)。将标题化合物的游离碱溶于少量的DCM中，用1当量的1MHC1的乙醚溶液处理，然后蒸发，得到标题化合物，为单-HCl盐(43.8mg，53.4%)。LCMS确证为产物。实施例41:(21)-2-[(4-{[(8-氟-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-6-基)甲基j氨基)-l-哌啶基)甲基H,2-二氢-3马8H-2a，5，8a-三氮杂苊-3，8-二酮盐酸盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage114</formula>在室温和在氮气下，将(270-2-[(4-氨基-1-哌啶基)曱基]-l,2-二氩-3&8^2^5，83-三氮杂苊-3,8-二酮(制备参见实施例16A(j))(58.5mg，0.194mmol)和8-氟-2，3-二氬-l，4-苯并二氧杂环己二烯-6-曱醛(合成参见WO2007122258,实施例8(b))(31.8mg，0.175mmol)于氯仿(2ml)和曱醇(0.100ml)中的悬浮液搅拌0.5小时。其然后用三乙酰氧基硼氢化钠(123mg，0.582mmol)处理，并搅拌90分钟。其然后用饱和NaHC03水溶液(10ml)处理，并用20。/。曱醇/DCM(3x25ml)萃取。将合并的有机萃取物干燥(NaS04)，过滤，蒸发，并使用硅胶色谱纯化(0-20。/。曱醇/DCM)，得到标题化合物的游离碱，为黄色胶状物(44.9mg,49.5。/。)。NMR5HCDC13,(權MHz)1.24-1.55(m，2H)，1.78-1.85(m，2H)，2.21-2.36(m,2H),2.44-2.51(m，1H)，2.64-2.73(m，2H)，2.92(d，1H)，3.10-3.14(m,1H)，3.65(s,2H)，4.26-4.30(m,4H),4.35-4.40(m,1H),4.52-4.56(m，1H)，4.99-5.05(m,1H),6.38(d,1H),6.62-6.67(m,2H)，7.76(d,1H),7.81(s，1H)。MS(ES+)m/z468(MH+)。将标题化合物的游离碱溶于少量的DCM中，用1当量的1MHC1的乙醚溶液处理，然后蒸发，并在干燥器中干燥过夜，得到标题化合物，为单-HCl盐(30.1mg,29.2%)。LCMS确证为产物。实施例42:7-{[(1-{[(2^)-3，8-二氧代-1，2-二氢-3好，8^-23，5，83-三氮杂苊画2-基曱基}-4-哌啶基)氨基曱基}-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-5-甲腈盐酸盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage115</formula>在室温和在氮气下，将(270-2-[(4-氨基-1-哌啶基)曱基]-1，2-二氢-3H,8H-2a，5,8a-三氮杂苊-3,8-二酮(制备参见实施例16A(j))(60mg，0.199mmol)和7-曱酰基-2,3-二氢-l，4-苯并二氧杂环己二烯-5-曱腈(合成参见WO06014580制备13或WO2007122258,实施例31(d))(37.7mg,0.199mmol)于氯仿(2ml)和甲醇(0.100ml)中的悬浮液用三乙酰氧基硼氢化钠(127mg，0.597mmol)处理，并搅拌90分钟。其然后用饱和NaHC03水溶液(10ml)处理，并用20。/。曱醇/DCM(3x25ml)萃取。将合并的有机萃取物干燥(NaS04),过滤，蒸发，并使用硅胶色谱纯化(0-20。/。曱醇/DCM)，得到标题化合物的游离碱，为黄色胶状物(40mg，42.3%)。'HNMR5HCDC13，(400顧z)1.24-156(m,2H),1.79-1.86(m,2H),2.21-2.36(m,2H)，2.43-2.50(m，1H),2.65-2.72(m，2H),2.93(d，1H)，3.12-3.16(m，1H),3.68(s，2H)，4.29-4.41(m,5H)，4.53-4.57(m,1H)，5.00-5.06(m，1H),6.39(d,1H),7.06-7.09(m,2H)，7.77(d,1H),7.83(s,1H)。MS(ES+)m/z475(MH+)。将标题化合物的游离碱溶于少量的DCM中，用1当量的1MHC1的乙醚溶液处理，蒸发，并在干燥器中干燥过夜，得到标题化合物，为单-HCl盐(45mg,42。/。)，浅黄色固体。LCMS确证为产物。实施例43:(2及)-2-({4-[(2，3-二氢呋喃并[2，3<吡梵-5-基甲基>^-曱基)-l，2-二氢-3仏8i^-2a，5，8a-三氮杂苊-3，8-二酮盐酸盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage115</formula>在室温和在氮气下，将(2/)-2-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]-1,2-二-3H,8H-2a，5,8a-三氮杂苊-3,8-二酮(制备参见实施例16A(j))(70mg,0.232mmol)和2,3-二氢呋喃并[2,3-c]吡啶-5-曱醛(合成参见WO2007122258,实施例43(f)(34.6mg,0.232mmol)于氯仿(5ml)和曱醇(0.250ml)中的悬浮液搅拌0.5小时(该悬浮液变为溶液)。然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(155mg,0.697mmol)，并将反应在室温搅拌。3小时后，没有剩余起始物料，因此加入饱和碳酸氢钠水溶液(25mL),接着加入20。/。曱醇/DCM(25mL)，并将水层萃取，然后与有机层分离。水层用20。/。曱醇/DCM(2x25mL)再萃取两次。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤，并蒸发，得到90mg粗产物。粗产物通过硅胶色谱纯化(0-20。/。MeOH/DCM),得到标题化合物的游离碱，为浅黄色固体(77mg,76%)。NMR附CDC13,(400MHz)1.28-1.48(m，2H)，1.81-1.89(m,2H),2.21-2.36(m，2H)，2.43-2,55(m，1H)，2.64-2.72(m，2H)，2.93(d,1H)，3.10-3.14(m，1H),3.19-3.23(m，2H)，3.81(s，2H),4.34-4.40(m,1H)，4.52-4.61(m,3H)，4.95-5.08(m，1H),6.37(d，1H),7.17(s,1H),7.76(d,1H)，7.81(s，1H)，8.06(s,1H)。MS(ES+)m/z435(MH+)。将标题化合物的游离碱溶于少量的曱醇/DCM中，并用1当量的1M盐酸的乙醚溶液处理。除去溶剂，固体在干燥器(在P20s的存在下)中干燥过周末，得到标题化合物，为单-HCl盐，灰白色固体(78.9mg，68.5。/。)。LCMS确证为产物。实施例44:(1及)-1-({4-[(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-6-基甲基)氨基-l-哌^J^曱基)-l，2-二氢-3H，8H-2a，5，8a-三氮杂苊-3，8-二酮盐酸盐在室温和在氮气下，将(17)-l-[(4-氨基-l-哌啶基)曱基]-l，2-二氢.3H,8H-2a，5，8a-三氮杂苊-3,8-二酮二盐酸盐(制备参见实施例13(k)或15(d))116(50mg,0.100mmol)于氯仿(4ml)和甲醇(0.200ml)中的悬浮液用三乙胺(0.042ml,0.301mmol)处理，并搅拌0.25小时(该悬浮液变为溶液)。然后加入2，3-二氢-l,4-苯并二氧杂环己二烯-6-曱醛(商购)(16.45mg,0.100mmol)，并将反应在室温搅拌0.5小时。然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(67.1mg,0.301mmol)，并将反应在室温搅拌。3小时后，加入40mg三乙酰氧基硼氢化钠。1小时后，加入30mg三乙酰氧基硼氢化钠。1小时后，加入饱和NaHC03(25mL)，接着加入20。/。MeOH/DCM(25mL),并将水层与有机层分离。水层用20%MeOH/DCM(2x25mL)再萃取两次。将合并的有机萃取物干燥(NaS04)，过滤，并蒸发，得到粗产物。粗产物通过在硅胶上色谱纯化(0-20%MeOH/DCM),得到27mg标题化合物的游离碱(59.9%总产率)。NMR5HCDC13,(400MHz)1.21-1.42(m,2H),1.70-1.92(m,2H)，2.21-2.36(m，2H),2.41-2.55(m，1H),2.58-2.78(m，2H)，2.88-2.98(m,1H)，3.05-3.14(m，1H),3.68(s，2H),4.25(s，4H)，4.43-4.52(m，1H)，4.51-4.62(m，lk),4,98-5.06(m，1H)，6.34(d,1H)，6.75-6.84(m,3H),7.76(d,1H),7.87(s，1H).MS(ES+)m/z450(MH+)。将标题化合物的游离碱溶于少量的MeOH/DCM中，并用1当量的1M的HCl的Et20溶液处理。除去溶剂，固体在干燥器(P205)中干燥过夜，得到标题化合物，为单-HCl盐(26mg，0.051mmol，50.7。/。产率)，黄色固体。实施例45:(liH-((4-[([l，2，5]噻二唑并[3，4-W吡啶-6-基曱基)氨基卜l-哌妙)曱基)-l，2-二氢-4仏9/7-咪唑并l，2，3-W-l，8-二氮杂萘-4，9-二酮盐酸盐向(1/)-1-[(4-氨基-1-哌啶基}曱基)-1，2-二氢-411，911-咪唑并[1，2，3^]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮二盐酸盐(制备参见实施例5A(j)(60mg，0.161mmol)中力口入氯仿(3ml),曱醇(0.3ml)和三乙胺(0.067ml，0.482mmol)。反应在氮气氛下搅拌30分钟，然后加入[l,2,5]噻二唑并[3，4-b]吡啶-6-曱醛(制备参见实施例49(b))(25.2mg,0.153mmol)。将反应再搅拌2小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(102mg,0.482mmol)，并继续搅拌16小时。再加入三乙酰氧基硼氢化钠(102mg，0.482mmol)，并搅拌30分钟。再加入三乙酰氧基硼氢化钠(102mg,0.482mmol)，并继续搅拌2小时。反应在饱和NaHC03和20%MeOH的DCM溶液之间分配。水层再用20%MeOH的DCM溶液萃取，合并的有机萃取物通过疏水性一沙芯，并浓缩，得到微红棕色固体(65mg)。其通过硅胶色语纯化，使用0-20%MeOH的DCM溶液洗脱，得到标题化合物的游离碱，为浅土黄色胶状物(18mg)。NMR犯CD3OD400MHz1.30(m，1H),1.42(m,1H),1.88(brd,1H),1.98(brd,1H)，2,28(q，2H),2.63(m,2H),2.89(dd,1H)，3.01(dd,1H),3.06(brd，1H)，4.08(s，2H),4.45(m,2H),5.10(m，1H),6.28(dd，2H)，7.76(d,2H),8.41(brd，1H),9.08(brd，1H)。MS(ES+)m/z450(MH+)。将标题化合物的游离碱溶于2:1DCM:MeOH(lml)中，并加入HC1(1M的乙醚溶液)(0.040ml,0.(Hmmo1)。蒸发溶剂，得到浅棕色固体p2mg,28%)。实施例46:(1/0-l-[(4-U(4-氟-l好-苯并咪唑-2-基)曱基I氨基卜l-哌1^)曱基-l，2-二氢-4H，9/T-咪唑并[l，2，3-(/l-l，8-二氮杂萘-4，9-二酮二盐酸盐,N、向10mL圓底烧瓶中，加入于DCM(4ml)和曱醇(lml)中的(17)-1-[(4-氨基-l-哌啶基)曱基]-l,2-二氢-4H，9H-咪唑并[l，2,3-ij]-l,8-二氮杂萘-4,9-二酮(制备参见实施例5A(j))(80mg,0.238mmol),4-氟-lH-苯并咪唑-2-甲醛(合成参见WO2003087098,实施例320)(42.9mg，0.261mmol)和碳酸氢钠(100mg，1.190mmol)，得到棕色悬浮液。加入硫酸钠(200mg,1.408mmol),并将反应在室温搅拌过夜。15小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(101mg，0.475mmol)，并将反应在25。C和在氮气下搅拌4小时。将反应混合物吸附在硅胶上，并使用0-10%MeOH/DCM(1%NH40H)洗脱，得到标题化合物的游离石成。LCMS和"HNMR确证为所需的产物。NMRSHD-4MeOH,(400MHz)1.35-1.55(m,2H),1.90画1.96(m,2H)，2.30-2.41(m,2H),2.71-2.81(m,2H),2.91-2.99(m,lH),3.05-3.15(m，2H),4.20(s,2H),4.41-4.50(m，2H),4.69(s，2H),5.10-5.20(m，1H)，6.25-6.36(m，2H),6.91-7.05(m,1H),7.16-7.25(m,1H),7.31-7.39(m，1H)，7.75-7.81(m,2H)。MS(ES+)m/z449(MH^)。将标题化合物的游离碱溶于10%MeOH/DCM中，并用INHC1处理，形成标题化合物，为二HC1盐(17mg,0.033mmol,13.73%产率)。实施例47:(lW)-l-[((25)-2-U([l，3]氧硫杂环戊烯并[5，4-c吡啶-6-基曱基)氨基]曱基}-4-吗啉基)曱基-1，2-二氢-4好，9〃-咪唑并[1，2，3一-1，8-二氮杂萘_4,9-二酮二盐酸盐(a)[((2Q-4-([(2W)-4，9-二氧代-l，2，8，9-四氢-4H，7H-咪唑并[l,2，3-ij]-l，8-二氮杂萘-2-基]曱基}-2-吗啉基)曱基]氨基曱酸l，l-二曱基乙基酯在100mL圓底烧瓶中，在0。<:，将(16>1-(羟基曱基)-1,2，5，6-四氢-4&911-咪唑并[l,2,3-ij]-l,8-二氮杂萘-4，9-二酮(制备参见实施例5A(g))(450mg,2.043mmol)和三乙胺(0.342ml，2.452mmol)溶于DCM(20ml)中，得到橙色溶液。加入曱磺酰氯((U74ml，2.248mmol)，并将反应温热至室温，并搅拌1小时。LCMS显示已经形成甲磺酸酯。反应混合物用DCM(100mL)洗涤，并用2X25mL饱和NaHC03水溶液洗涤。分离有机相，并用Na2S04干燥。溶液在真空下浓缩，并溶于乙腈(20.00ml)中。加入吡啶(0.500ml)，接着加入[(2i)-2-吗啉基曱基]氨基曱酸l,l-二曱基乙基酯(合成参见WO2008009700实施例89(e))(884mg,4.09mmol)，并将反应加热至75。C。将反应搅拌5小时，此时LCMS显示反应完全。将反应冷却至室温，并在真空下浓缩。反应混合物用DCM(100mL)稀释，并用25mL饱和NaHC03水溶液洗涤。分离有机相，并用Na2S04干燥。得到的残余物在硅胶上纯化，使用0-10%MeOH/DCM洗脱，分离标题化合物(805mg,1.539mmol，75%产率)，为红色-油^)犬4勿。MS(ES+)m/z419(MH+)。(b)[((25)-4-{[(li)-4,9-二氧代-1，2-二氢-4H，9H-咪唑并[1,2,3-ij]-1，8-二氮杂萘_1—基]甲基}_2-吗啉基)曱基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯在室温和在氮气下，向50mL圆底烧瓶中加入于l,4-二喝烷(10ml)中的[((25)-4-([(2i)-4,9-二氧代-l,2,8，9-四氢-4H,7H-咪唑并[l,2，3-ij]-l，8-二氮杂萘-2-基]曱基}-2-吗啉基)曱基]氨基甲酸l，l-二曱基乙基酯(805mg,l.924mmol)，得到橙色溶液。加入DDQ(655mg，2.89mmol),反应变得非常黑。120将反应在油浴中加热至90。C,并搅拌30分钟。将反应冷却至室温，加入200mL的5。/。K2C03水溶液，反应用DCM(3X200mL)萃取。合并的有机层用饱和NaCl水溶液洗涤；分离有机层，用Na2S04干燥，并浓缩，得到粗产物。将粗产物加至硅胶柱上，并使用0-20%MeOH/CHCl3洗脱，得到标题化合物(830mg,1.794mmol，93%产率)，为红色油状物。MS(ES+)m/z417(MH+)。(c)(1/)-l-U(25)-2-(氨基曱基)-4-吗啉基]曱基)-l,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1，2，3-ij]-l，8-二氮杂萘-4,9-二酮(HCl)向50mL圓底烧瓶中，加入于DCM(10ml)中的[((25>4-{[(17)-4，9-二氧代-1，2-二氢-4H,9H-咪唑并[l,2,3-ij]-l，8-二氮杂萘-l-基]曱基卜2-吗啉基)曱基]氨基曱酸l,l-二曱基乙基酯(830mg,1.993mmol),得到棕色溶液。加入4NHC1的二嚅烷溶液(2.491ml,9.96mmol),并将反应混合物在室温搅拌。30分钟后，溶液变得浑浊，因此加入2mL曱醇，并将反应再搅拌30分钟。反应在真空下浓缩，得到所需产物，为HCl盐(520mg，1.474mmol,74.0%产率)，为棕色固体，其不用进一步纯化直接使用。(d)标题化合物向10mL圓底烧瓶中加入于DCM(4ml)和曱醇(1ml)中的(1外1-{[(25>2-(氨基甲基)-4函吗啉基]曱基}-1，2-二氢-4H，9H-咪唑并[1，2,3-ij]-l,8-二氮杂萘-4,9-二酮(HCl)(85mg，0.241mmol),[1，3]氧疏杂环戊烯并[5，4-c]吡啶-6-曱醛(40,3mg,0.241mmol)(合成参见W02004058144实施例61)和NaHC03(60.7mg,0.723mmol),得到黄色悬浮液。将反应搅拌过夜，并加入三乙酰氧基硼氢化钠(102mg，0.482mmol)。将反应搅拌4小时，然后通过celite过滤，且填料用10%MeOH/DCM洗涤。在硅胶上色语纯化，使用0-10%MeOH/CHCl3(1%NnjOH)洗脱，得到标题化合物的游离石威，其中经LCMS,NMR确证。&薩RSHD陽4MeOH,(楊MHz)2.02-2,13(m，1H),2.34-2.49(m，2H),2.60-2.78(m，2H),2.85-3.08(m,2H)，3.40-3.68(m，2H)，3.72-3.89(m，1H),4.40-4.51(m,2H),4.89(s,2H),5.10-5.20(m，1H)，5.80-5.89(m，2H)，6.23-6.38(m，2H),7.72-7.82(m,2H)，7.90-7.96(m，2H)。MS(ES+)m/z468(MH^。将标题化合物的游离碱溶于10%MeOH/DCM中，并用500uL1NHC1的乙醚溶液处理。溶液在真空下浓缩，得到标题化合物，为二HC1盐(49mg，0.091mmol,37.6%产率)，褐色固体。实施例48:(1及)-1-{[(25)-2-({[(7-氯-3-氧代-3，4-二氢-2^-吡咬并[3,2-6[1，4嗜。秦-6-基)甲基氨基}曱基)-4-吗啉基曱基}-1，2-二氢-4好，9好-咪唑并l，2，3-W-l，8-二氮杂萘-4，9-二酮二盐酸盐向10mL圆底烧瓶中加入于DCM(4ml)和曱醇(1ml)中的(1外1-{[,2-(氨基曱基)-4-吗啉基]曱基}-1,2-二氢-4H，9H-咪唑并[1,2,3-ij]-l，8-二氮杂萘-4,9-二酮(HCl)(制备参见实施例47(c))(85mg，0.241mmol),7-氯-3-氧代-3,4-二氢-2H-l，4-苯并喁嗪-6-曱醛(51.0mg，0.241mmol)(合成参见W02003064421,实施例15(c))和NaHC03(60.7mg,0.723mmol)，得到黄色悬浮液。加入Na2S04(171mg,1.205mmol),将反应搅拌过夜，并加入三乙酰氧基硼氬化钠(102mg,0.482mmol)。将反应搅4半4小时，通过celite过滤，且填料用10%MeOH/DCM洗涤。在硅胶上色谱纯化，使用0-10%MeOH/CHCl3(1%腿40印洗脱，得到标题化合物的游离碱，其中经LCMS,NMR确证为所需产物。'HNMRSHD-4MeOH，(400MHz)2.05-2.13(m，1H)，2.32-2.49(m，2H)，2.59-2.80(m,2H),2.88-3.07(m,3H),3.42(s，2H),3.40-3.49(m,1H)，3.58-3.67(m,1H)，3.72-3.96(m，3H)，4.42-4.51(m,2H),4.68(s，2H),5.10-5.18(m,1H),6.22-6.35(m,2H),7.39(s,1H)7.72-7.80(m,2H)。MS(ES+)m/z513/515(Mf)。将标题化合物的游离碱溶于10%MeOH/DCM中，并用500uL1NHC1的乙醚溶液处理。溶液在真空下浓缩，得到标题化合物，为二HC1盐(61mg，0.104mmol,43.2%产率)，浅黄色固体。实施例49:(2及)-2-({4-[([1，2，5噻二唑并[3，4-6吡啶-6-基曱基)氨基]-1-哌淀基)甲基)-l，2-二氢-3〃，8/T-2a，5，8a-三氮杂苊-3，8-二酮(a)6-[(E)-2-笨基乙烯基][l,2，5]噻二唑并[3，4-6]吡啶向6-溴[l，2,5]逸二唑并[3,4-b]吡啶(制备参见IndianJournalofChemistry,SectionB:OrganicChemistryIncludingMedicinalChemistry(1979)，17B(1),13-16)(1.9g,8.79mmol)，[(E)-2-苯基乙烯基]硼酸(1.561g,10.55mmol)和四三苯基膦合钇(O)(0.508g,0.440mmol)中加入1,4-二p恶烷(38ml),然后加入于水(19ml)中的碳酸钾(1.276g,9.23mmol)。然后将反应在回流下搅拌1.5小时。冷却的反应物在氯仿和水之间分配。使用疏水性砂芯分离各相，并将有机萃取物浓缩，得到黑色固体/胶状物(2.4g)。此粗产物通过在硅胶上色谱纯化，使用20-50%EtOAc的环己烷溶液洗脱，得到产物，为黄色/棕色固体(0.88g)。'H丽R附D6-DMSO400MHz7.36(t，IH)，7.45(t,2H),7.55(d，1H),7.70(d,2H),7.78(d,IH)，8.3(s,1H),9.51(s,IH)。MS(ES+)m/z240(MH+)。(b)[1,2，5]噻二唑并[3，4-6]吡啶-6-曱醛向6-[(E)-2-苯基乙烯基][l,2，5]噻二唑并[3,4-b]吡啶(0.88g，3.68mmol)中加入丙酮(30ml),N-曱基-吗啉-N-氧化物，50wt.。/。的水溶液(1.525ml,7.35mmol)，然后加入四氧化锇水溶液(0.225ml，0.037mmol)。然后将反应搅拌20小时。向该浅棕色溶液中加入高橫酸钠(3.15g,14.71mmol)，并继续搅拌45分钟。溶剂通过旋转蒸发减少，并将残余物在氯仿和水之间分配。水层再用氯仿萃取，并将合并的有机萃取物通过疏水性砂芯，并浓缩，得到棕色/黑色固体(0.6g)。将此部分物质(0.575g)通过在硅胶上色谱纯化，使用20%EtOAc的环己烷溶液洗脱，得到浅黄色固体(160mg)。NMRSHD6-DMS0400MHz9.18(s，1H),9.49(s，1H),10.30(s，1H)。(c)标题化合物'向(2W)-2-[(4-氨基环己基)曱基]-l,2-二氢-3H,8H-2a，5,8a-三氮杂苊-3,8-二酮二盐酸盐(制备参见实施例16A(j))(100mg，0.333mmol)中加入氯仿(3ml),甲醇(0.300ml)和三乙胺(0.139ml,0.999mmol)。将混合物搅拌20分钟，然后加入[l，2,5]漆二唑并[3，4-b]吡啶-6-曱醛(52.2mg,0.316mmol)。将反应搅拌过夜，然后加入三乙酰氧基硼氬化钠(212mg,0.999mmol),并继续搅拌1小时。再加入三乙酰氧基硼氬化钠(212mg，0.999mmol)，并将反应搅拌1小时。反应在饱和NaHC03和20%MeOH的氯仿溶液之间分配。水层再用20%MeOH的氯仿溶液萃取，并将合并的有机萃取物通过疏水性砂芯，并浓缩。将该粗物质(110mg)通过色谱纯化，使用0-20%MeOH的DCM溶液洗脱，得到产物(46mg,27%)。其从1，4-二^烷中冻干，得到标题化合物，为浅棕色固体(45mg,25%)。JHNMRSHCDC13400MHz1.38(m,2H),1.91(t，2H)，2.25(dt,1H),2.35(dt，IH)，2.58(m,1H),2.71(m，2H),2.96(brd，1H),3.16(dd，1H),4.06(s,2H)，4.40(dd，1H),4.56(dd，IH)，5.04(m，1H),6.40(d,IH)，7.78(d，1H),7.83(s,1H),8.26(s,IH)。MS(ES+)m/z451(MH+)。实施例50:(1及)-1-({4-[(3，4-二氢-2好-苯并吡喃-7-基甲基)氨基-1-哌咬基}甲基)-l，2-二氢-4好，9/T-咪唑并[l，2，3-W-l，8-二氮杂萘-4，9-二酮盐酸盐124将(1/)-1-[(4-氨基-1-哌啶基)曱基]-1，2-二氢-4&911-咪唑并[1，2，34]-1，8-二氮杂萘-4,9-二酮二盐酸盐(制备参见实施例5A(j》(188mg，0.503mmol)和三乙胺(0.175ml,1.256mmol)于氯仿(4.5ml)和曱醇(0.5ml)中的溶液在室温搅拌15分钟，然后在室温滴加于氯仿(2ml)中的3，4-二氢-2H-苯并吡喃-7-曱醛(合成参见WO2007067511实施例19(苯并二氢吡喃-孓曱醛))(68mg,0.419mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时，然后一次加入三乙酰氧基硼氢化钠(444mg,2.096mmol)，并将反应混合物在室温搅拌过夜。LCMS显示为产物和一些残余的醛的混合物。再加入三乙酰氧基硼氢化钠(267mg，1.258mmol),并将反应在室温搅拌6小时。反应用NaHCO3(水溶液)(20ml)终止，并用20%MeOH/DCM(3x30ml)萃取。将合并的有机层用MgS04干燥，过滤，蒸发，并色谱纯化(0-50。/。MeOH/DCM)，得到标题化合物的游离碱，为戌黄色澄清油状物(49mg,0.11mmol,26%)。&NMRSHCDC13,(400MHz)1.28-1.42(m，2H)，1.78-1.87(m，2H)，1.97-2.01(m,2H)，2.17-2.31(m，2H),2.47-2,55(m,1H)，2.62-2.68(m,2H),2.74-2.77(m，2H)，2.95(d，1H)，3.07(dd，1H)3.71(m，2H),4,17(t，2H)，4.35(dd,1H),4.56(dd,1H),4.96-5.02(m,1H)，6.23-6.31(m，2H),6.72(s，1H),6.77(dd，1H)，6.98(d,1H)，7.47-7.50(m,2H)。MS(ES+)m/z447(MH+)。将于2mlDCM中的标题化合物的游离碱用1当量的1MHC1的乙醚溶液处理，然后蒸发，得到标题化合物，为单-HCl盐，浅橙色粉末(51mg,25%)。LCMS确证为产物。实施例51:(l及)-l-(H-[(2，3-二氢-l-苯并呋喃-6-基曱基)氨基H-哌1^〉曱基)-1，2-二氢-4仏9^/-咪唑并[1，2，3々-1，8-二氮杂萘-4，9-二酮盐酸盐(a)2，3-二氢-1-苯并呋喃-6-甲醛在-78。C，向6-溴-2，3-二氢-1-苯并呋喃(190mg,0.955mmol)于THF(4ml)中的溶液中加入w-BuLi(1.313ml,2.100mmol)。将反应混合物在-78。C搅拌45分钟，然后滴加DMF(1.109ml，1.6M的己烷溶液，14.32mmol)于THF(2ml)中的溶液，并将反应在-78。C搅拌10分钟，然后温热至室温，并搅拌l小时。LCMS显示没有剩余起始物料。将反应在室温再搅拌2.5小时。将反应混合物小心地倾倒至2MHC1(50ml)中，并用乙酸乙酯(3x50ml)萃耳又。合并的有机萃取物用盐水(50ml)洗涤，用MgS04干燥，过滤，蒸发，并色镨纯化(用0-100%EtOAc/己烷洗脱)。合并相关级分，并蒸发，得到产物，为澄清无色油状物(44mg,0.297mmol，31%)。NMRCDC13，(400MHz)3.28(t,2H)，4.64(t,2H)，7.26(s，1H),7.33-7.39(m,2H)，9.91(s,1H)。(b)标题化合物将(1^)-1-[(4-氨基-1-哌啶基)曱基]-1，2-二氢-411，91-咪唑并[1，2,3-^]-1,8-二氮杂萘_4，9-二酮二盐酸盐(制备参见实施例5A(j))(133mg,0.356mmol)和三乙胺(0.124ml,0.891mmol)于氯仿(4.5ml)和曱醇(0.5ml)中的溶液在室温搅拌15分钟，然后在室温滴加于氯仿(2ml)中的2，3-二氢-1-苯并呋喃-6-曱醛(44mg，0.297mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。反应用NaHC03(水溶液)(20ml)终止，用20%MeOH/DCM(3x30ml)萃取。合并的有机层用MgS04干燥，过滤，蒸发，并色谱纯化(0-50。/。MeOH/DCM)。合并相关的级分，并蒸发，得到标题化合物的游离碱，为浅黄色澄清油状物(18mg,0.04mmol,26%)。NMR附CDC13,(400MHz)1.40-1.53(m，2H),1.85-1.92(m，2H),2.16-2.30(m，2H),2.54-2.68(m，3H),2.98(d,1H)，3.08(dd,1H)，3.16(t，2H)，3.78(s，2H),4.33-4.38(m,1H)，4.52-4.57(m,3H),4.96-5,02(m，1H),6.24(d,1H),6.29(d，1H),6,79(s,1H)，6.84(d，lH),7.13(d,1H),7.47-7.50(m，2H)。MS(ES+)m/z433(MH+)。将于2mlDCM中的标题化合物的游离碱用1MHC1的乙醚溶液(0.04ml:0.04mmol)逐滴处理，得到标题化合物，为单-HCl盐，橙色粉末(20mg，14%)。实施例52:(1及)-1-({4-[(3，4-二氢-2好-苯并吡喃-6-基曱基)氨基-1-哌咬基}甲基)-l，2-二氢-4仏9W-咪唑并[l，2，3-W-l，8-二氮杂萘-4，9-二酮盐酸盐w在室温，将(l/)-l-[(4-氨基-l-哌啶基)甲基]-l,2-二氢-4H，9H-咪唑并[1,2,3-ij]-l，8-二氮杂萘-4,9-二酮二盐酸盐(制备参见实施例5A(j))(12mg，0.032mmol)和三乙胺(0.139ml，0.999mmol)于DCM(4.5ml)和曱醇(0.5ml)中的溶液搅拌5分钟。加入3,4-二氢-2H-苯并吡喃-6-曱醛(商购)(45mg,0.277mmol),并将得到的溶液搅拌过夜，持续18小时。LCMS显示残余醛且没有残余胺。再加入(l^)-l-[(4-氨基-l-哌啶基)曱基]-l，2-二氢-4H，9H-咪唑并[1,2，3-ij]-l,8-二氮杂萘-4，9-二酮(120mg,0.321mmol)和三乙胺(0.D8ml,0.999mmol),并将得到的混合物搅拌1小时。再加入三乙酰氧基硼氢化钠(294mg，1.387mmol),并将得到的溶液搅拌60小时。反应用DCM(10ml)和碳酸氢钠溶液(10ml)稀释，并在室温搅拌10分钟，并用曱醇:DCM(20%,3xl50ml)萃取。将合并的有机萃取物千燥(MgS04)，过滤，蒸发，并色谱纯化(0-50%曱醇:DCM)。将柱洗脱物质(waste)浓缩，得到棕色油状物，将其再次色谱纯化(0-50y。曱醇:DCM)。合并相关的级分，得到标题化合物的游离^f威，为白色固体(27mg,0.06mmol，22%)。&NMR5HCDC13,(400MHz)1.76-1,86(m,2H),1.91-1,97(m,2H)，2.04-2.06(mm，2H)，2.15(t,1H),2.24(t，1H)，2.62(dd,1H),2.75-2.81(m，4H)，3.06-3.14(m，2H),3.85(s,2H),4.12(t，2H)，4.40(dd，1H)，4.51(dd,1H),4.96-5.02(m，1H)，6.22-6.29(m,2H),6.77(d,1H),7.25-7.27(m，2H)，7.47-7.50(m，2H)。MS(ES+)m/z447(MH+)。将于氯仿(5ml)和曱醇(3ml)中的标题化合物的游离碱用盐酸的乙醚溶液127(1M,0.06ml，0.06mmol)逐滴处理，得到标题化合物，为单-HCl盐，白色固体(6mg,4%)。实施例53:(2及)-2-[(4-{[(5-氟-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-6-基)甲基]氨基卜l-哌啶基)甲基H，2-二氢-3好,8好-2a，5，8a-三氮杂苊-3，8-二酮盐酸盐(a)5-氟-2,3-二氢-l,4-苯并二氧杂环己二烯将3-氟-1，2-苯二醇(5.278g,41.2mmol)于DMF(50ml)中的溶液用碳酸钾(17.08g,124mmol)和1,2-二溴乙烷(3.91ml，45.3mmol)处理，并在室温搅拌72小时。反应用水(200ml)处理，并用EtOAc萃取(3x200ml)。合并的有机萃取物用水(200ml)、盐水(200ml)洗涤，干燥(MgS04)，蒸发，并色谱纯化(0-20%EtOAc-环己烷)，得到产物，为澄清油状物(2.437g,38%)。NMRSHCDC13，(400MHz)4.22-4.39(m,4H),6.60-6.82(m,3H)。(b)6-溴-5-氟-2，3-二氢-l，4-苯并二氧杂环己二烯在0。C，将5-氟-2，3-二氢-l，4-苯并二氧杂环己二烯(0.335g，2.173mmol)于曱醇(IOml)中的溶液用溴(0.134ml，2.61mmol)处理，并经10分钟温热至室温，并在室温搅拌18小时。反应然后用饱和焦亚硫酸钠(sodiummetabisulfite)水溶液(100m)处理，用DCM萃取(3x100m)，将合并的有机萃取物干燥(MgS04)，过滤，蒸发，色谱纯化(0-50%EtOAC:环己烷)，得到产物，为澄清油状物，将其在冰箱中固化，得到白色固体(351mg,59%)。NMR附CDC13,(權MHz)4.20-4.39(m，4H),6.52-6.65(m,1H)，6.91-7.05(m,1H)。0)5-氟-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-曱醛在-78。C和在氮气下，将6-溴-5-氟-2,3-二氢-l,4-苯并二氧杂环己二烯128(146mg，0.627mmol)于THF(5ml)中的溶液用"-BuLi(0.551ml，1.378mmol)处理15分钟，然后用DMF(0.243ml，3.13mmol)于THF(2.00ml)中的溶液处理。将反应在-78。C搅拌IO分钟，然后经IO分钟将反应温热至室温，并在室温搅拌0.5小时。反应用2MHCl(20ml)处理，并用乙酸乙酯(3x100ml)萃取。将有机萃取物蒸发，干燥(MgS04),过滤，蒸发，色谱纯化(0-100。/。EtOAC:环己烷)，得到产物，为白色固体(25mg,220/。)。MS(ES+)m/z183(MH+)。(d)标题化合物在室温和在氩气下，将(27)-2-[(4-氨基-1-哌啶基)曱基]-1，2-二氢-3H，8H-2a,5,8a-三氮杂苊-3，8-二酮二盐酸盐(制备参见实施例16A(j),手性hplc纯化后，胺转化为二盐酸盐)(51.3mg，0.137mmol)于氯仿(5ml)和曱醇(0.1ml)中的悬浮液用三乙胺(0.057ml，0.411mmol)处理，并在室温搅拌0.25小时。然后将溶液用5-氟-2,3-二氢-l,4-苯并二氧杂环己二烯-6-曱醛(24.95mg，0.137mmol)处理，并再搅拌0.5小时。然后将溶液用三乙酰氧基硼氢化钠(174mg,0.822mmol)处理，并在室温搅拌2小时，加入另外的三乙酰氧基硼氢化钠(174mg,0.137mmol)，将反应再搅拌1小时，然后将反应用饱和NaHC03水溶液(20ml)处理，并用20。/。曱醇/DCM(3x20ml)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgS04),并色谱纯化(0-20。/。曱醇:DCM)，得到标题化合物的游离碱，为白色固体(29mg，0.062mmo1，45%)。'HNMR5HCDC13,(400MHz)1.20-1.46(m，2H),1.73-1.95(m,2H),2.15-2.39(m,2H)，2.41-2.55(m，1H),2.61-2.75(m,2H),2.88-3.00(m，1H),3.10-3.20(m,1H)，3,78(s，2H)，4.22-4.42(m，5H).4.51-4.60(m,1H)，4.95-5.09(m，1H),6.38(d,1H)，6.62(m，1H),6.71-6.80(m,1H)，7.76(d，1H)，7.81(s,1H)。MS(ES+)m/z468(MH+)。将于2:1的DCM/MeOH(5ml)中的标题化合物的游离碱(29mg)用1MHCl的乙醚溶液(62ul)处理，然后蒸发，得到标题化合物，为单-HCl盐(31mg,0.062mmo1)，黄色固体。实施例54:(11)-1-{[(25)-2-({[(7-氟-2，3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6画基)曱基]氨基}曱基)-4-吗啉基]曱基}-1，2-二氢-4仏9好-咪唑并[1，2，3-々'卜1，8-二氮杂萘-4，9-二酮二盐酸盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage130</formula>向10mL圆底烧瓶中，力。入于DCM(4ml)和曱醇(lml)中的(1外1-{[(26>2-(氨基曱基)画4-吗啉基]甲基}-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1，2，3-ij]-l,8-二氮杂萘-4，9-二酮(HCl)(85mg,0.241mmol)(制备参见实施例47(c))，7-氟-2,3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-6-曱醛(48.3mg,0.265mmol)(合成参见WO2002056882,实施例23(a))和NaHC03(60.7mg，0.723mmol),得到黄色悬浮液。加入硫酸钠(l71mg,1.205mmol),将反应搅拌过夜，此时加入三乙酰氧基硼氲化钠(102mg，0.482mmol)。将反应搅拌4小时，此时LCMS显示反应完全。将反应混合物用10%MeOH的DCM溶液(20mL)稀释，过滤，吸附在硅胶上，并通过在硅胶上色谱纯化，使用0-10%MeOH/CHCl3(l。/。NH40H)洗脱，得到标题化合物的游离碱，其经LCMS,NMR确证为所需产物。&NMR5HD-4MeOH，(400MHz)2.03-2.10(m,1H)，2.33-2.49(m,2H),2.51-2.68Cm,2H),2.83-2.95(m，2H)，2.99-3.07(m，1H)，3.39(s,2H),3.41-3.50(m,1H),3.55-3.63(m,1H)，3.68-3.80(m，3H),4.42-4.51(m,2H)，4,79(s,2H),5.08-5.18(m，1H),6.22-6.32(m,2H),6.58-6.62,(m，1H),6.81-6,88(m,1H),7.73-7.80(m，2H)。MS(ES+)m/z483(MH+)。将标题化合物的游离碱用5°/。MeOH/CHCl3稀释，并用INHC1的乙醚溶液100uL处理，并浓缩，得到标题化合物，为二HC1盐(55mg,0.099mmol,41.1%产率)，浅黄色固体。实施例55:(l及)-l-[((35)-3-U([l，3氧疏杂环戊烯并[5，4-c吡啶-6-基曱基)氨基曱基}-1-吡咯烷基)曱基卜1，2-二氢-4^，9仏咪唑并[1，2，3-|)'-1，8-二氮杂萘-4，9-二酮二盐酸盐(a)(35>3-{[(三氟乙酰基)氨基]曱基}-1-吡咯烷曱酸1,1-二曱基乙基酯向100mL圓底烧瓶中，加入于DCM(20ml)中的(3S)-3-(氨基曱基)-l-吡咯烷曱酸l,l-二曱基乙基酯(商购)(750mg，3.74mmol),得到无色溶液。加入三乙胺(1.044ml,7.49mmol)，并将反应冷却至0。C。加入三氟乙酸酐(0.635ml，4.49mmol),并将反应温热至室温，同时搅拌14小时。溶液用100mLDCM稀释，并用饱和NaHC03水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤。分离有机层，用Na2S04干燥，过滤并浓缩。残余物进行硅胶色谱纯化，得到产物(0.990g,3.34mmol,89%产物)，为浅黄色油状物。MS(ES+)m/z297(MH+)。(b)22,l三氟-N-[(3iO-孓吡咯烷基曱基]乙酰胺盐酸盐在25。C，向100mL圆底烧瓶中加入于DCM(25ml)中的(3S)-3-([(三氟乙酰基)氨基]曱基}-1-吡咯烷曱酸1，1-二曱基乙基酯(830mg,2.80mmol)，得到无色溶液。加入4NHC1(3.50ml，14.01mmol)的二-恶烷溶液，并将反应搅拌过夜(o/n)。反应在真空下浓缩，得到所需化合物，为无色油状物，其不用进一步纯化在下一反应中使用。分离2,2,2-三氟-N-[(3R)-3-吡咯烷基曱基]乙酰胺(550mg,2.364mmol，84%产率)。MS(ES+)m/z197(MH+)。(c)1^-[((3。-1-{[(27>4,9-二氧代-1，2，8,9-四氢-411，711-咪唑并[1,2，3^]-1,8-二氮杂萘-2_基]曱基}-3-吡咯烷基)曱基]-2，2，2-三氟乙酰胺在0。C,向100mL圓底烧瓶中加入于DCM(20ml)中的(15>1-(羟基曱131基)-l,2，5,6-四氢-4H,9H-咪唑并[l,2,3-ij]-l,8-二氮杂萘-4,9-二酮HC1(制备参见实施例47(c))(350mg，1.589mmol)、三乙胺(0.266ml，1.907mmol)，得到橙色溶液。加入曱磺酰氯(0.135ml,1.748mmol),并将反应温热至室温，并搅拌1小时。LCMS显示已经形成曱磺酸酯。反应用DCM(100mL)稀释，并用2X25mL饱和NaHC03水溶液洗涤。分离有4几相，并用Na2S04干燥。溶液在真空下浓缩，用乙腈(20.00ml)稀释，并加入吡啶(0.500ml)。加入2,2,2-三氟-N-[(3iO-3-吡咯烷基曱基]乙酰胺(550mg，2,364mmol)，并将反应加热至80°C,并搅拌25小时。LCMS显示反应完全。将反应冷却至室温，并在真空下浓缩。反应混合物用DCM(100mL)稀释，并用25mL饱和NaHC03溶液洗涤。分离有机相，并用Na2S04干燥。粗产物在硅胶上纯化，使用0-15%MeOH/DCM洗脱，得到产物(240mg,0.602mmol，37.9°/。产率)，为浅黄色油状物。MS(ES+)m/z399(MH+)。(d)N-[((35)-l-([(l/)-4,9-二氧代-l,2-二氢-4H,9H-咪唑并[l，2,3-ij]-l，8-二氮杂萘小基]曱基}-3-吡咯烷基)曱基]-2，2,2-三氟乙酰胺在室温和在氮气下，向25mL圆底烧;f瓦中加入于1，4-二嚅烷(5ml)中的N-[((35)-l-([(2/)-4,9-二氧代-l,2，8,9-四氢-4H，7H-咪唑并[l,2,3-ij]-l，8-二氮杂萘—2-基]甲基}-3-吡咯烷基)曱基]-2，2，2-三氟乙酰胺(240mg，0.602mmol)，得到橙色溶液。加入DDQ(205mg，0.904mmol)，反应变得非常黑。将反应在油浴中加热至80。C,并搅拌10小时。将反应冷却至室温。加入5。/。K2C03水溶液(20mL)，反应用DCM(3X100mL)萃取。合并的有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，有机相用Na2S04干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物加至硅胶柱上，并使用0-20%MeOH/CHCl3洗脱，得到产物(85mg，0.214mmol,35.6%产率)，为橙色固体。MS(ES+)m/z397(MH+)。(e)(li)-l-([(3S)-3-(氨基曱基)-l-吡咯烷基]曱基H,2-二氢-4H,9H-咪唑并[l,2，3-ij]-l，8-二氮杂萘-4,9-二酮向25mL圓底烧瓶中加入于曱醇(9ml)和水(1.00ml)中的N-[((35)-l-([(li)-4，9-二氧代-l,2-二氢-4H，9H-咪唑并[l,2，3-ij]-l，8-二氮杂萘-1-基]甲基}-3-吡咯烷基)曱基]-2,2，2-三氟乙酰胺(S5mg，0,214mmol)，得到黄色溶液。加入碳酸钾(59.3mg，0.429mmol),并将反应搅拌过夜。LCMS显示反应完全。反应用20。/。MeOH/DCM(100mL)稀释，用Na2S04干燥，过滤，并浓缩，得到产物(60mg,0.200mmol，93%产率)，为橙色固体。MS(ES+)m/z301(MH+)。(f)标题化合物向10mL圓底烧瓶中加入于DCM(4ml)和曱醇(1.00ml)中的(1A)-1-{[(3S)-3-(氨基曱基)-1-吡咯烷基]曱基}-1，2-二氢-4H，9H-咪唑并[1,2，3-ij]-l,8-二氮杂萘-4，9-二酮(60mg,0.200mmol)、[1，3]氧硫杂环戊烯并[5,4-c]吡啶-6-曱醛(33.4mg，0.200mmol)(合成参见WO2004058144实施例61)和硫酸钠(250mg，1.760mmol)，得到橙色悬浮液。将反应在氮气下搅拌过夜。加入三乙酰氧基硼氢化钠(85mg,0.400mmol)，并将反应搅拌3小时。反应混合物用10。/。MeOH/DCM(20mL)稀释，过滤，吸附至珪胶上，然后通过硅胶色谱纯化，使用0-10。/。MeOH/DCM(l。/。NH4OH)洗脱，得到标题化合物的游离石威，为黄色油状物。LCMS/NMR确证为所需产物。'H丽R附D-4MeOH，(楊MHz)1.34-1.43(m，1H),1.85-1.96(m,1H)，2.15-2.30(m，2H),2.38-2.51(m，3H)，2.68-2.75(m，1H),2.04-3.17(m，2H)，3.41-3.50(m,1H),3.69(s，2H)，4.42-4.51(m,2H),5.08-5.18(m,1H)，5.83(s,2H)，6.26-6.32(m,2H),7.33(s，1H),7.73-7.78(m,2H)，7.94(s,1H)。MS(ES+)m/z452(MH+)。将标题化合物的游离碱用10%MeOH/CHCl3稀释，加入100uL的1NHC1的乙醚溶液，并将混合物在真空下浓缩，得到标题化合物，为二盐酸盐(47mg,0.090mmol，44.9%产率)，褐色固体。实施例56:7-{[(1-{[(1及)-3，8-二氧代-1，2-二氢-3仏8好-23，5，83-三氮杂荒画1-基l甲基}-4-哌啶基)氨基曱基}-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-5-曱腈盐酸盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage134</formula>在室温和在氮气下，将(li)-l-[(4-氨基-l-哌啶基)甲基]-l,2-二氢-3H,8H-2a，5,8a-三氮杂苊-3，8-二酮二盐酸盐(制备参见实施例13(k)或15(d))(50mg,0.100mmol)于氯仿(4ml)和曱醇(0.121ml)中的悬浮液用三乙胺(0.587ml，4.21mmol)处理，并搅拌15分钟(该悬浮液变为溶液)。然后加入7-曱酰基-2，3-二氢-l,4-苯并二氧杂环己二烯-5-曱腈(合成参见WO06014580,制备13或WO2007122258,实施例31(d))((18.95mg,0.100mmol)，并将反应搅拌30分钟。然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(63.7mg,0.301mmol)，并将反应搅拌1小时。1小时后，LC-MS显示有一些亚胺中间体，因此加入另外的三乙酰氧基硼氢化钠(63.7mg,0.301mmol)，并将反应搅拌2小时。此后，LCMS显示仍然有亚胺中间体，再加入三乙酰氧基硼氢化钠(63.7mg,0.301mmol),并将反应搅拌过夜(16小时)，其后，LCMS显示没有起始物料。加入饱和NaHC03(10mL)，接着加入20%MeOH/DCM(20ml)，并将水相萃取，然后与有机层分离。水相再用20%MeOH/DCM(2x20ml)萃取。将合并的有机萃取物干燥(NaS04)，过滤，并蒸发，得到粗产物。将粗产物在硅胶柱上纯化(0-20%MeOH/DCM)，得到标题化合物的游离碱(33mg,69.4%)。'HNMRCDC13,(400MHz)1.15-1.41(m，2H)，1.72-1.91(m,2H)，2.19-2.39(m,2H),2.40-2.52(m,1H),2.53-2.78(m,2H),2.89-2.98(m，1H),3.02-3.14(m，1H)，3.68(s，2H)，4.22-4.49(m，5H)，4.51-4.62(m,1H)，4.98-5.08(m,1H),6.32(d,1H),7.06(m,2H),7.78(d，1H)，7.88(s,1H)。MS(ES+)m/z475(MH+)。将标题化合物的游离^5咸溶于少量的DCM中，并用1当量的1MHC1的乙醚溶液处理。得到标题化合物，为单HCl盐(33mg,65。/0)。实施例57:(1/)-1-[(4-{[(7-氟-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-6-基)甲基氨基KU哌啶基)甲基卜l，2-二氢-3i7，8好-2a，5，8a-三氮杂苊-3，8-二酮盐酸盐在室温和在氮气下，将(li)-l-[(4-氨基-l-哌啶基)曱基]-l,2-二氢-3H，8H-2a，5，8a-三氮杂苊-3，8-二酮二盐酸盐(制备参见实施例13(k))或15(d)(50mg，0.100mmol)于氯仿(3ml)和曱醇(0.150ml)中的悬浮液用三乙胺(0.042ml,0.301mmol)处理，并搅拌0.25小时(该悬浮液变为溶液)。然后加入7-氟-2,3-二氢-l,4-苯并二氧杂环己二烯-6-曱醛(合成参见WO2002056882,实施例23(a))(18.25mg,0.100mmol),并将反应在室温搅拌0.5小时。然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(67.1mg，0.301mmol)，并将反应在室温搅拌。l小时后，加入另外的三乙酰氧基硼氢化钠(67.1mg,0.301mmol)，并将反应在室温搅拌过夜。然后再加入三乙酰氧基硼氢化钠(67.1mg，0.301mmol)，并将反应在室温搅拌。l小时后，没有剩余起始物料。加入饱和NaHCO3(30mL),接着加入20。/。MeOH/DCM(30mL),将水相萃取，然后与有机层分离。水相用20%MeOH/DCMpx30mL)再萃取两次。将合并的有机萃取物干燥(NaS04)，过滤，并蒸发，得到粗产物。粗产物通过在硅胶上色谱纯化(0-20%MeOH/DCM)，得到35mg标题化合物的游离碱，为黄色固体(74.7%)。NMRSHCDC13,(楊MHz)1.21-1.41(m,2H),1.76-1.92(m,2H),2.10-2.39(m,2H)，2.41-2.52(m,1H)，2.61-2.79(m,2H)，2.86-2.98(m,1H)，3.05-3.14(m,1H),3.72(s,2H),4.18-4.29(m,4H)，4.38-4.43(m,1H)，4.51-4.62(m，1H),4.94-5.05(m,1H),6.33(d，1H)，6.58(d,1H),6.80(1H,d),7.77(d，1H),7.86(s，1H)。MS(ES+)m/z468(MH+)。将标题化合物的游离石威溶于少量的DCM/MeOH中，并用1当量的1M的HC1的Et20溶液处理。除去溶剂，固体在干燥器(P205)中干燥，得到标题化合物，为盐酸盐，暗黄色固体(36mg)。实施例58:(1及)-1-[(4-{[(8-氟-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-6-基)曱基]氨基^l-哌啶基)曱基H，2-二氢-3仏8好-2a，5，8a-三氮杂苊-3，8-二酮盐酸盐在室温和在氮气下，将(li)-l-[(4-氨基-l-哌啶基)曱基]-l，2-二氢-3H,8H-2a，5,8a-三氮杂苊-3,8-二酮二盐酸盐(制备参见实施例13(k)或15(d))(50mg,0.100mmol)于氯仿(25ml)和曱醇(1.250ml)中的悬浮液用三乙胺(0.042ml，0.301mmol)处理，并搅拌0.25小时(该悬浮液变为溶液)。然后加入8-氟-2,3-二氢-l，4-苯并二氧杂环己二烯-6-曱醛(合成参见WO2007122258,实施例8(b))(19.62mg，0.100mmol)，并将反应在室温搅拌0.5小时。然后加入三乙酰氧基硼氬化钠(67.1mg，0.301mmol),并将反应在室温搅拌。l小时后，仍然有起始物料，因此加入三乙酰氧基硼氢化钠(67.1mg,0.301mmol)，并将反应在室温搅拌过夜。仍然有起始物料，因此加入三乙酰氧基硼氢化钠(67.1mg，0.301mmol)，并将反应在室温搅拌1小时。加入饱和NaHC03(30mL)，接着加入20。/。MeOH/DCM(30mL)，并将水相萃取，然后与有机层分离。水相用20。/。MeOH/DCM(2x30mL)再萃取两次。将合并的有机萃取物干燥(NaS04)，过滤，并蒸发，得到粗产物。粗产物通过在硅胶上色谱纯化(0-20%MeOH/DCM),得到26mg标题化合物的游离石威，为黄色固体。}HNMRSHCDC13,(400MHz)1.20-1.41(m，2H)，1.72-1.89(m,2H)，2.09-2.35(m,2H),2.42-2,52(m,1H)，2.55-2.78(m，2H),2.85-2.99(m,1H),3.08-3.15(m,1H),3.63(s,2H)，4.22-4.48(m，5H),4.51-4.63(m，1H)，4.95-5.06(m,1H),6.32(d,1H)，6.61-6.72(m，2H)，7.75(d,1H),7.89(s，1H)。MS(ES+)m/z468(MH+)。将标题化合物的游离碱溶于少量的DCM/MeOH中，并用1当量的1M的HCl的Et20溶液处理。除去溶剂，固体在干燥器(P205)中干燥过夜，得到标题化合物，为盐酸盐，黄色固体(26.6mg，确证为产物)。136实施例59:(l及)-l-[(4-U(2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基)曱基^H-哌^)甲基-l，2-二氢-4H，9H-咪唑并[1，2，3-ij卜l，8-二氮杂萘-4，9-二酮向10mL圓底烧瓶中加入于二氯曱烷(DCM)(4ml)和曱醇(lml)中的(lR)-l-[(4-氨基-l-哌啶基)甲基]-l，2-二氢-4H,9H-咪唑并[l，2，3-ij]-l，8-二氮杂萘-4,9-二酮二盐酸盐(制备参见实施例5A(j))(80mg，0.266mmol)、2-氧代-2H-苯并吡喃-7-曱醛(合成参见WO2008009700实施例224)(46.4mg，0.266mmol)和NaHC03(100mg，1.190mmol),得到棕色溶液。加入硫酸钠(200mg,1.408mmol),并将反应在室温搅拌过夜。15小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(113mg,0.533mmol),将反应在25。C和在氮气下搅拌4小时。将反应混合物吸附在硅胶上，并使用0-10。/。MeOH/DCM(l。/。NH40H)纯化，得到标题化合物，为游离碱(30mg，0.064mmol,24.07%产率)，褐色固体。LCMS&^丽R确证为所需产物。'HNMR5HD-4MeOH,(400MHz)1.20-1.39(m，2H)，1.72-1.89(m,2H),1.90-2.09(m,1H),2.13-2.31(m，2H),2.39-2.50(m,1H),2.56-2.70(m,2H)，2.90-3.10(m，2H)，3.83(s，2H)，4.32-4.58(m,2H)，4.98-5.18(m,1H),6.20-6.39(m,3H),7.19-7.28(m,2H),7.39-7.51(m，3H),7.62-7.71(m,1H)。MS(ES+)m/z459(MH^。实施例60:(1/)-l-[(4-U(2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基)曱基氨基H-哌M)甲基l-l，2-二氢-4H，9H-咪唑并[l，2，3-ijI-l，8-二氮杂萘-4，9-二酮H向10mL圆底烧瓶中加入于二氯曱烷(DCM)(4ml)和曱醇(lml)中的(1/)-l-[(4-氨基-l-哌啶基)曱基]-l,2-二氢-4H,9H-咪唑并[l，2，3-ij]-l,8-二氮杂萘-4，9-二酮二盐酸盐(制备参见实施例5A(j))(45mg，0.134mmol)、7-氯-3，4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][l，4f恶嗪-6-曱醛(如下制备(1)将7-氯-3-氧代-3,4-二氢-27/-吡啶并[3，2-6][1，4]喁。秦-6-曱醛(合成参见WO2003064421,实施例15(c))使用LiAlH4还原，得到(7-氯-3，4-二氢-2//-吡啶并[3,2-6][1,4]>1恶溱-6-基)甲醇，然后(2)4吏用Mn02氧化)(29.2mg,0.147mmol)和NaHCO3(100mg，1.190mmol),得到棕色悬浮液。加入硫酸钠(200mg，1.408mmol)，并将反应在室温搅拌过夜。15小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(56.6mg，0.267mmol)，并将反应在25。C和在氮气下搅拌4小时。将反应混合物吸附在硅胶上，并使用0-10%MeOH/DCM(1%NKUOH)纯化，得到标题化合物，为游离石威(9.4mg,0.019mmol,14.57%产率)。NMRD-4MeOH,(400MHz)1.49-1.70(m,2H),2.00-2.17(m,2H)，2.28-2.49(m,2H),2.72-2.81(m,1H),2.89-2.94(m,1H),3.05-3.20(m,3H),3.38(s,2H),3.50-3.58(m,1H),4.18(s，2H)4.20-4.24(m，2H)，4.43-4,50(m,2H)，5.08-5.18(m，1H)，6.28-6.35(m，2H)，7.06(s,1H)，7,78-7.83(m,2H)。MS(ES+)m/z483/485(MH+)。实施例61:(l及)-l-[(4-U(2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基)曱基M卜l-哌1^)曱基卜l，2-二氢-4H，9H-咪唑并l，2，3-ij-l，8-二氮杂萘-4，9-二酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage138</formula>向10mL圆底烧瓶中加入于DCM(4ml)和曱醇(lml)中的(l/)-l-[(4-氨基-l-哌啶基)曱基]-l,2-二氢-4H,9H-咪唑并[l，2，3-ij]-l,8-二氮杂萘-4，9-二酮二盐酸盐(制备参见实施例5A(j))(75mg,0.223mmol)、7-氯-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][l，4]噻嗪-6-曱醛(如下制备(1)将7-氯-3-氧代-3,4-二氢-2//-吡啶并[3,2-6][1，4]噻嗪-6-曱醛(合成参见WO2003087098实施例306(e))使用LiAlH4还原，得到(7-氯-3,4-二氢-2//-吡啶并[3，2-6][1，4]噻嗪-6-基)曱醇，然后(2)使用Mn02氧化))(47.8mg,0.223mmol)和NaHCO3(100mg,1.190mmol),得到棕色悬浮液。加入硫酸钠(200mg，1.408mmol),并将反应在室温搅拌过夜。15小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(94mg，0.445mmol)，并将反应在25。C和在氮气下搅拌4小时。将反应混合物吸附在硅胶上，并使用0-10%MeOH/DCM(1%服40印纯化，得到标题化合物，为游离碱(45mg,0.090mmol,40.5%产率)。LCMS&^NMR确证为所需产物。'H醒R5HD-4MeOH,(400MHz)1.20-1.45(m,2H),1.65-1.92(m,2H),2.19-2.39(m，2H),2.42-2.71(m，2H)，2.82-3.10(m,5H)，3.65-3.80(m，4H),4.40-4.50(m,2H),5,05-5.20(m，1H),6.25-6.35(m,2H),7.22(s，IH)，7.72-7.83(m，2H)。MS(ES+)m/z483/485(MH+)。实施例62:(l及)-l-((4-[(3，4-二氢-2J7-吡啶并[3，2-6][l，4噻嗪-6-基曱基)氨基卜l-哌啶基)曱基)-l，2-二氢-4Jy，9好-咪唑并[l，2，3-W-l，8-二氮杂萘-4，9-二酮在室温和在氩气下，将(1/)-1-[(4-氨基-1-哌啶基)曱基]-1,2-二氢-411,91^咪唑并[l,2,3-ij]-l,8-二氮杂萘-4，9-二酮二盐酸盐(制备参见实施例5A(j))(0.075g，0.201mmol)于二氯甲烷(5ml)和曱醇(lml)中的悬浮液用3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][l，4]噻嗪-6-曱醛(如下制备(1)将3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][l,4]噻嗪-6-曱醛(合成参见WO2003087098,实施例301(d))使用LiAlHU还原，得到3，4-二氢-2//-吡啶并[3，2-6][1，4]噻嗪-6-基曱醇，然后(2)使用Mn02氧化))(0.036g,0.201mmol)、碳酸氢钠(0.150g，1.786mmol)和硫酸钠(0.300g,2.112mmol)处理，并在室温搅拌5小时。溶液然后用三乙酰氧基硼氢化钠(0.128g,0.603mmol)处理，并搅拌过周末，持续65小时。将溶液蒸发，溶于CH30H中，吸附至硅胶上，并在硅胶上色谱纯化(0-l/。CH3OH的DCM溶液(含有1%NH40H)),得到标题化合物，为游离碱(59mg，63。/。)，米色固体。'HNMRDMSO-D6,(400MHz)1.02-1.27(m，2H)，1.61-1.78(m，2H),1.81-1.96(s，1H)，2.01-2.19(m，2H)，2.28-2.38(m,1H)，2.67-2.79(m，1H),2.82-2.98(m，4H),3.50(s,2H),3.55画3.61(m,2H),4.21-4.34(m,2H)，4.91-4.99(m,1H),6.10-6.19(m,2H),6.48-6.52(d，1H)，6.69-6.75(s,1H),7.12-7.19(d,1H)，7.71-7.82(d，2H)。MS(ES+)m/z465(MH+)。实施例63:1-[(4-{[(3-氧代-3，4-二氢-2乐1，4-苯并瘗溱-6-基)甲基氨基}-1-哌啶基)曱基]-l，2-二氢-4好，9iy-咪唑并[1，2，3-W-1，8-二氮杂萘-4，9-二酮盐酸盐(2:1的R:S混合物)标题化合物从l-[(4-氨基-l-哌啶基)曱基]-l，2-二氢-4/f，9i7-咪唑并[1,2,3-^/]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮(2:1的R:S混合物，制备参见实施例ll(d))和2，3-二氢[1,4]氧硫杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-曱醛(合成参见WO2004058144,实施例60)，根据实施例12的通用方法制备。'HNMR,LC-MS和单-盐酸盐的形成如实施例6A。实施例64:1-({4-[([1，3]氧硫杂环戊烯并[5，4<吡啶-6-基曱基)氨基卜1-哌啶基}曱基)-1，2-二氢-4好，9乐咪唑并[1，2，3-,:/-1，8-二氮杂萘-4，9-二酮(8:11的2:1混合物)标题化合物由1-[(4-氨基-1-哌啶基)曱基]-1,2-二氢-4//,9//-咪唑并[1,2,3々〗-l，8-二氮杂萘-4，9-二酮(5Vi的2:1混合物，类似于实施例ll(a-d)制备)开始，但使用7-(曱氧基)-l-[(270-2-环氧乙烷基曱基]-3,4-二氢-l,8-二氮杂萘-2(l印-S同(合成参见实施例5(f))和2，3-二氢[l,4]氧硫杂环己二烯并p，:3-c]吡140啶-7-曱醛(合成参见WO2004058144,实施例60),根据实施例12的通用方法制备。'HNMR，LC-MS和单-盐酸盐的形成如实施例6A。表1:使用具体的起始物料根据实施例5(k)的方法制备<table>tableseeoriginaldocumentpage141</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage142</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage143</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage144</column></row><table>2,3,4，5-四氢-1,5-苯并碌l氮杂革-7_曱酸甲基酯，然后其用LiAlH4处理，得到2,3,4,5-四氬-1,5-苯并硫氮杂革-7-基曱醇，且最终使用Mn02处理而制备)79二-HClMS(ES+)m/z466(MH+)H____/N~-\(li)-l-[(4-氨基-l-哌啶基)曱基]-1,2-二氢-47/,9//-咪唑并[1,2,3-,)']-1，8-二氮杂萘陽4，9陽二酮二盐酸盐(实施例5A(j))7-氟-3，4-二氢-2//-1,4-苯并'恶嗪-6-甲醛(从7-氟-3-氧代-3，4-二氢-2H-1,4-苯并嗜嗪-6-曱腈(合成参见W02002056882，实施例8(b))通过使用二异丁基氢化铝处理而制备)制备A:6，7-二氢l，41二氧杂环己二烯并[2，3-c峻溱-3-曱醛(a)3,4，6-三氯哒嗪标题化合物通过稍微改变Kasnar等人，Nucleosides&Nucleotides(1994)，13(1-3),459-79的方法制备。将硫酸肼盐(51g)悬浮于水(250ml)中，加热至回流，并滴加溴马来酸酐(90.38g)。将混合物加热回流4小时，然后冷却至室温。反应4吏用29g石克酸肼盐，53g溴马来酸酐和130ml水重复。沉淀通过过滤收集，用水和丙酮洗涤，并在真空下干燥合并的批料，得到4-溴-l,2-二氢-3,6-哒嗪二酮，为白色固体(113g)。将该固体分两批用磷酰氯(2x200ml)处理，并加热至回流3.5小时。将混合物冷却，蒸发，并用曱苯共沸。残余物在二氯曱烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配，并用DCM再萃取两次。将有机萃取物干燥，并蒸发。将该残余物再—溶于二氯曱烷，并在硅胶(300g)上色谱纯化(DCM作为洗脱液)，得到白色固体(101.5g,87%)。说明(LC/MS分析显示约20-30。/。的杂质，渙-二氯哒。秦的异构体)。MS(+ve离子电喷雾)m/z184/185/186(MH+),三氯哒。秦。MS(+ve离子电喷雾)m/z228/229/231(MH+),溴-二氯。达、秦。(b)2-[(3，6-二氯-4-哒。秦基)氧基]乙醇经40分钟，将乙二醇(55ml)于四氲呋喃(200ml)中的溶液在约0。C(水浴冷却)使用氢化钠(60%于油中的分散液，5.9g)处理。添加结束后，分批加入3,4,6-三氯哒嗪(含有杂质溴-二氯哒嗪的异构体)(27g),用更多的无水THF(50ml)洗涤，将该混合物在0。C搅拌1小时，然后在室温搅拌过夜。将混合物浓缩(至l/3体积)，然后用碳酸氢钠水溶液稀释，并用氯仿(5x)和乙酸乙酯(3x)萃取。合并的有机萃取物用水洗涤，用硫酸钠干燥，并蒸发，滤出固体，并用CHCl3(x3)洗涤，在真空烘箱中在40。C干燥过夜，得到白色固体(25.5g,83%),含有一些溴-衍生物(10-15%)。MS(+ve离子电喷雾)m/z209/211(MH+)。MS(+ve离子电喷雾)m/z255/7(MH+),溴-衍生物。(c)3-氯-6，7-二氢[l,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]哒嗪将2-[(3，6-二氯-4-哒嗪基)氧基]乙醇(含有一些溴-衍生物)(15.46g;0.0703mol)于无水1，4-二嗜烷(1.2L)中的溶液用氢化锂(2.3g;0.28mol)分批处理，并在室温下在氩气下搅拌1小时，然后在110。C加热过夜。反应混合物用湿的1,4-二嗜烷，然后用冰-水摔灭。将溶液蒸发至一半体积，使用5M盐酸调节至pH为8，蒸发至干。加入水，残余物使用氯仿萃取5x，干燥(硫酸钠)，并蒸发，得到白色固体(12.4g，约77%)(含有约15%的溴物质)。MS(+ve离子电喷雾)m/z173/5(Cl固+);217/9(BrMH+)。(d)3-乙烯基-6,7-二氢[1,4]二氧杂环己二烯并P，3-c]哒嗪将3-氯-6，7-二氢[l,4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]哒嗪(13.6g,0.079mol)(含有约15。/。的溴物质)于二曱氧基乙烷(400ml)中的溶液在氩气下脱气IO分钟，然后加入四(三苯基膦)合钯(O)(2g)，碳酸钾(10.33g),2，4，6-三乙烯基环三硼氧烷(2，4，6-trivinylcyclotriboroxane)吡啶络合物(11.32g)和水(55ml)。将混合物在95。C加热48小时。冷却，并蒸发至干。混合物用碳酸氢钠水溶液处理，并用DCM萃取(5x)。将萃取液干燥(硫酸钠)，蒸发，残余物在硅胶(500g)上色谱纯化，使用0-100%乙酸乙酯-己烷洗脱，得到产物(6.43g，50%);[也含有一些不纯级份(1.8g)]。MS(+ve离子电喷雾)m/zl65(MtT)。(e)标题化合物将在冰中冷却的3-乙烯基-6，7-二氢[l,4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]哒嗪(11.58g)于1,4-二喝烷/水(600ml/180ml)中的溶液用四氧化锇水溶液(4%w/v,25ml)和高碘酸钠(43g)处理。将该混合物温热至室温，在搅拌下7小时后，将混合物蒸发至干，并用1,4-二嚅烷共沸。加入硅胶、1,4-二嚅烷和氯仿，将混合物蒸发至干，过夜，然后加至硅胶柱(400g)上，并色谱纯化，使用氯仿，然后用0-100%乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到白色固体(7.55g，64%)。MS(+ve离子电喷雾)m/z167(MH+)。生物活性抗菌活性试验全细胞抗菌活性通过肉汤微稀释法测定，使用ClinicalandLaboratoryStandardsInstitute(CLSI)推荐的方法，文件M7-A7，"MethodsforDilutionSusceptibilityTestsforBacteriathatGrowAerobically"。在0.016-16mcg/mL的范围内的一系列的两倍稀释液中测试化合物。测量最小抑制浓度(MIC)作为抑制可见的生长的化合物的最小浓度。使用镜像读数器(mirrorreader)来辅助确定MIC端点。评价化合物对选自下列的革兰氏阳性生物体的活性金黄色葡萄球菌(iS/"//i[y/(9cocc^y"w"m),月申炎链j求菌(5^e/tococcw/wewwow/"e)，酉良脓链5求菌(5^eptococcwsp_yoge"&s)，粪肠球菌(五"&racoccwsy^eca/z's)和尿肠球菌另外，评价化合物对选自下列的革兰氏阴性菌林的活性流感嗜血杆菌(//aewop/^/ws/"^wewzae)，粘月莫炎莫^立氏菌(Aforaxe〃"cato/r/Mr/Zj1),大肠才干菌(i^c/zen-c/z/aco//)，4同纟录，支单月包菌"erwgz'"oy"),奇异变形菌(尸rafeitfm/ra&'fc),阴沟肠4干菌(五wterakcferc/oacae)，产气肠4干菌(五"tero6a"eraerogewes),月申炎克雷4白氏菌(A7e6w'e〃apwewmow'ae)和卩耆麦芽糖寡养单胞菌(版"o&。j^o附o"ayw"/鄉M/<3)。各个所列实施例，如在本申请中所确定的，除了实施例71-73和76-79,以至少一种示例性的盐或游离碱的形式进行了测试。除非另有说明，测试的实施例对至少一种上面列出的生物体的菌抹具有MIC^2吗/ml，除了实施例9,测试的实施例对于至少一种上面列出的生物体的菌林具有MIC^4昭/ml。对于至少一种上面列出的生物体的菌林，至少一个实施例具有MIC^2jig/ml。结核分枝杆菌(^fycc^ac&n'MWm6ercM/ow》H37Rv抑制试-险对于各个测试化合物的最小抑制浓度(MIC)的测定在96孔平底聚苯乙烯微量滴定板中进行。从400pM起始，以纯DMSO进行0次2-倍药物稀释。将5pl的这些药物溶液加至95piMiddlebrook7H9培养基中。(板排列的A-H行，1-10列)。异烟肼用作阳性对照，从160吗ml"起始，制备异烟肼的8次2-倍稀释液，将5nl该对照稀释液加至95(ilMiddlebrook7H9(Difco产品编号271310)+ADC培养基(BectonDickinson产品编号211887)中。(11列，A-H行)。将5(il纯DMSO加至12歹'J(生长和空白对照)。将接种物标准化为约lx107cfWml，并于Middlebrook7H9+ADC培养基和0.025%Tween80(SigmaP4780)中以1:100稀释，以制备H37Rv菌抹(ATCC25618)的最终接种物。将100pl该接种物加至整个板中，除了G-12和H-12孔(空白对照)。将全部板置于密封盒中以防止外周孔干透，将它们在37。C不用振动培养6天。刃天青溶液通过将一片刃天青(ResazurinTabletsforMilkTesting;Ref330884YVWRInternationalLtd)溶于30ml无菌PBS(磷酸盐緩冲盐水)中制备。将25pi该溶液加至每孔中。48小时后，测定荧光(SpectmmaxM5MolecularDevices,激发530nm，发射590nm)以确定MIC值。实施例1-4、5A、6A、7-9、12、13A、14、15、16A、17A、19A、20、23-32、34、37-44、46-50、53-57、59和63在结核分枝杆菌(Mycok"en'wm/WwcM/oyz:s)H37Rv抑制试验中进行测试。实施例2、4、5A、6A、7、8、12、13A、14、16A、19A、20、23-26、28-32、34、37、39、40、42、44、46、49、50、56、59和63显示的MlC值小于2.0pg/ml。实施例4、5A、7、8、12、13A、14、16A、19A、25、26、30-32、37、40、49、50和56显示MIC值为1.0|ig/ml或小于1.0(ig/ml。权利要求1.式(I)化合物或其可药用盐和/或N-氧化物其中Z1和Z2独立地选自CH和N；R1a和R1b独立地选自氢；卤素；氰基；(C1-6)烷基；(C1-6)烷硫基；三氟甲基；三氟甲氧基；羧基；任选被(C1-6)烷基或(C1-6)烷氧基-取代的(C1-6)烷基所取代的羟基；(C1-6)烷氧基-取代的(C1-6)烷基；羟基(C1-6)烷基；任选被一个或两个(C1-6)烷基、甲酰基、(C1-6)烷基羰基或(C1-6)烷基磺酰基N-取代的氨基；和氨基羰基，其中该氨基任选被(C1-4)烷基所取代；条件是当Z2或Z1为N时，R1a和R1b分别为H；R2为氢或(C1-4)烷基，或R2与R6一起形成如下所定义的Y；A为基团(i)其中R3如对于R1a和R1b所定义或R3为氧代基团，且n为1或2；或A为基团(ii)W1、W2和W3为CR4R8，或W2和W3为CR4R8，且W1表示W3和N之间的化学键，X为O、CR4R8或NR6；一个R4如对于R1a和R1b所定义，且其余的R4和R8为氢，或一个R4和R8一起为氧代基团，且其余的R4和R8为氢；R6为氢或(C1-6)烷基；或与R2一起形成Y；R7为氢；卤素；任选被(C1-6)烷基取代的羟基；或(C1-6)烷基；Y为CR4R8CH2；CH2CR4R8；(C＝O)；CR4R8；CR4R8(C＝O)；或(C＝O)CR4R8；或当X为CR4R8时，R8和R7一起表示化学键；U选自CO和CH2，以及R5为任选取代的二环碳环或杂环体系(B)在每个环中含有至多4个杂原子，其中环(a)和环(b)中至少一个为芳香环；X1为C或N，当其为芳香环的部分时，或X1为CR14，当其为非芳香环的部分时；X2为N、NR13、O、S(O)x、CO或CR14，当其为芳香环或非芳香环的部分时，或X2还可为CR14R15，当其为非芳香环的部分时；X3和X5独立地为N或C；Y1为0至4个原子的连接基团，其中各原子独立地选自N、NR13、O、S(O)x、CO和CR14，当其为芳香环或非芳香环的部分时，或Y1还可为CR14R15，当其为非芳香环的部分时；Y2为2至6个原子的连接基团，Y2的各原子独立地选自N、NR13、O、S(O)x、CO、CR14，当其为芳香环或非芳香环的部分时，或Y2还可为CR14R15，当其为非芳香环的部分时；各R14和R15独立地选自H；(C1-4)烷硫基；卤素；羧基(C1-4)烷基；(C1-4)烷基；(C1-4)烷氧基羰基；(C1-4)烷基羰基；(C1-4)烷氧基(C1-4)烷基；羟基；羟基(C1-4)烷基；(C1-4)烷氧基；硝基；氰基；羧基；氨基或氨基羰基，其任选被(C1-4)烷基单或二取代；或R14和R15可一起表示氧代基团；各R13独立地为H；三氟甲基；任选被羟基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷硫基、卤素或三氟甲基取代的(C1-4)烷基；(C2-4)链烯基；(C1-4)烷氧基羰基；(C1-4)烷基羰基；(C1-6)烷基磺酰基；氨基羰基，其中该氨基任选被(C1-4)烷基单或二取代；以及各x独立地为0、1或2。2.权利要求1的化合物，其中(i)Z'和Z"均为CH;(ii)Z1为N，且Z2为CH;或(iii)Z'为CH，且Z2为N。3.前述权利要求中任一项的化合物，其中Rb为氢，且R"为氢。4.前述权利要求中任一项的化合物，其中A为(ia),n为l,且R3为H或3-位上的羟基，A为(ii)，X为CR4118，且R8为H以及R4为H或OH，或A为(ii)，X为O,R7为H且W1、\^2和\￥3各自为02。5.权利要求4的化合物，其中A为哌啶-4-基或吡咯烷-4-基曱基。6.前述权利要求中任一项的化合物，其中U为CH2。7.前述权利要求中任一项的化合物，其中RS为具有8-ll个环原子的芳香杂环(B)，所述环原子中包括2-4个杂原子，其中至少一个为N或NR13，其中yZ包含2-3个杂原子，其中一个为S和1-2个为N,其中有一个N键接于X3,或杂环(B)具有选自任选取代的苯并环、吡啶并环、哒唤并环和嘧啶并环的芳香环(a)和非芳香环(b),且丫2具有3-5个原子，包括至少一个杂原子，其中有O、S、CH2或NR。键接于X5，其中R"不为氢，以及或者NHCO通过N键接于X3，或者通过O、S、CH2或NH键接于X3。8.权利要求1-6中任一项的化合物，其中RS选自3-氧代-3,4-二氢-2H-吡，定并[3，2-b][1,4]喁。秦-6-基3-氧代-3，4-二氢-2//-吡啶并[3,2-6][1,4]噻嗪-6-基2,3-二氢-[l,4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基[1,3]氧硫杂环戊烯并[5，4《]吡啶-6-基6-氟-2,3-二氢-l，4-苯并二氧杂环己二烯-7-基2,3-二氢[l,4]氧硫杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基3，4-二氢-2/Z-吡喃并[2，3-c]吡啶-6-基5-氟-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-7-基5-氰基-2,3-二氢-l，4-苯并二氧杂环己二烯-7-基2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己二烯-6-基。9.权利要求1的化合物，其选自l-((4-[(2，3-二氢[l，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-l-哌啶基}曱基)-1，2-二氢-3/7,877-2a，5,8a-三氮杂苊-3,8-二酮；l-(H-[([l,3]氧硫杂环戊烯并[5,4-c]吡啶-6-基曱基)氨基]-l-哌啶基〉曱基)-1，2-二氢-4H,9H-咪唑并[l，2,3-ij]-l,8-二氮杂萘-4，9-二酮；l-((4-[(2,3-二氢[l,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-l-哌啶基)曱基)-l，2-二氢-4H，9H-咪唑并[l,2，3-ij]-l,8-二氮杂萘-4，9-二酮；l-((4-[(2，3-二氢[l，4]二氧杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-l-哌啶基》曱基)-l，2-二氢-4H,9H-咪唑并[l,2，3-ij]-l，8-二氮杂萘-4,9-二酮；(17)-1-({4-[([1,3]氧硫杂环戊烯并[5,4《]吡啶-6-基曱基)氨基]-1-哌啶基}曱基)-1,2-二氩-4//，9//-咪唑并[1,2，3-々]-1，8-二氮杂萘-4,9-二酮；(1/)-l-((4-[(2,3-二氢[l,4]氧硫杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)氨基〗-1-哌啶基}曱基)-1,2-二氢-4//，9//-咪唑并[1,2，3-z)']-1,8-二氮杂萘-4，9-二酮；(17)-1-({4-[(5,6,7,8-四氢-3-异喹啉基曱基)氨基]-1-哌啶基}曱基)-1,2-二氢-4//,9/7-咪唑并[1，2,3-!;/]-1，8-二氮杂萘-4,9-二酮；(1^)—1_({4-[(6,7-二氢-5//-环戊二绅并[^|吡啶-3-基甲基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1，2-二氢-4仏9//-咪唑并[1,2，3-i/]-l,8-二氮杂萘-4，9-二酮；(1/)_1_({4-[(1，3-二氢呋喃并[3，4-0|吡啶-6-基曱基)氨基]-1-哌啶基}曱基)-1，2-二氢-4//，9//-咪唑并[1，2，3勺']-1，8-二氮杂萘-4，9-二酮；(1/)-1-({4-[(3,4-二氢-2//-吡喃并[2,3《]吡啶-6-基曱基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-4//,9//-咪唑并[1，2,3-i/]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮；7-[({1-[(4,9-二氧代-1,2-二氢-4//,9//-咪唑并[1，2，3々]-1，8-二氮杂萘-1-基)甲基]_4_哌啶基}氨基)甲基]_2,3_二氢_1,4_苯并二氧杂环己二烯_5_曱腈；1_[(4_{[(3-氧代-3,4-二氢-2//-1，4-苯并噻嗪-6-基)甲基]氨基}-1-哌啶基)曱基]-l，2-二氢-4/Z，9i7-咪唑并[l，2,3-i/]-l,8-二氮杂萘-4，9-二酮；(1/)-1-({4_[([1,3]氧硫杂环戊烯并[5，4-0|吡啶-6-基曱基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1，2-二氢-3H，8H-2a,5,8a-三氮杂苊-3，8-二酮；(1尺)-1-({4-[(2，3-二氢[1，4]氧硫杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-l-哌啶基)曱基)-l,2-二氢-3H，8H-2a，5,8a-三氮杂苊-3,8-二酮；(li)-l-((4-[(2,3-二氢[l，4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-l-哌啶基)曱基)-l，2-二氢-3H,8H-2a，5，8a-三氮杂苊-3，8-二酮；(2司-2-({4-[([1,3]氧硫杂环戊烯并[5，4<]吡啶-6-基曱基)氨基]-1-哌啶基}曱基)-1,2-二氢-3//，8//-2^5，8&-三氮杂荒-3，8-二酮；(2^-2-({4-[([1，3]氧硫杂环戊烯并[5,4<]吡啶-6-基曱基)氨基]-1-哌啶基}曱基)-1，2-二氢-3//，8//-23，5，83-三氮杂苊-3，8-二酮；2-({4-[([1，3]氧硫杂环戊烯并[5,4-0|吡啶-6-基曱基)氨基]-1-哌啶基}曱基)-1,2-二氢-3H，8H-2a,5，8a-三氮杂危-3，8-二酮；(2/)-2-({4-[(2,3-二氢[1,4]氧硫杂环己二烯并[2，3<]吡啶-7-基曱基)氨基]-1-哌咬基}曱基)-1,2-二氢-37/,8//-23,5,8&-三氮杂苊-3，8-二酮；2-((4-[(2，3-二氢[l，4]氧硫杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-l-哌啶基)曱基)-l,2-二氢-3H，8H-2a,5，8a-三氮杂苊-3,8-二酮；(25)-2-((4-[(2，3-二氢[l，4]氧硫杂环己二烯并[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-l-哌啶基)曱基)-l，2-二氢-3H,8H-2a,5，8a-三氮杂苊-3，8-二酮；2-((4-[(2,3-二氢[l，4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-l-哌啶基)曱基)-l,2-二氢-377,877-2a，5,8a-三氮杂苊-3，8-二酮；(li)-l-((4-[(2,3-二氢[l,4]氧硫杂环己二烯并[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]_4—曱基-1-哌啶基}曱基)-1，2-二氢-4//，9//-咪唑并[1，2,3-^/]-1,8-二氮杂萘-4，9-二酮；(1/)-1-({4-曱基-4-[([1,3]氧硫杂环戊烯并[5,4^]吡啶-6-基甲基)氨基]-1-哌啶基}曱基)-1，2-二氢-4//，9//-咪唑并[1，2，3々]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮；(270-2-({4-[(2，1，3-苯并噻二唑-5-基曱基)氨基]-1-哌啶基}曱基)-1，2-二氢-3//,8//-2^5,83-三氮杂苊-3，8-二酮；(2/)-2-[(4-{[(7-氟-2,3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-6-基)甲基]氨基}-1-哌啶基)曱基]-1,2-二氢-3//，8//-2&,5,83-三氮杂苊-3,8-二酮；(2i)-2-((4-[(3,4-二氢-2/7-[l,4]氧杂硫杂环庚二烯并[2，3-c]吡啶-8-基曱基)氨基]-1-哌啶基}曱基)-1,2-二氢-3//,8//-23,5，83-三氮杂苊-3,8-二酮；(2^)-2-({4-[([1，3]氧硫杂环戊烯并[4,5《]吡啶-6-基曱基)氨基]-1-哌啶基}曱基)-1,2-二氢-3//,8//-2^5，83-三氮杂苊-3，8-二酮；(2/)-2-[(4-{[(3-氧代-3,4-二氢-2//-吡啶并[3，2-6][1，4]噻嗪-6-基)曱基]氨基}-1-哌啶基)曱基]-1，2-二氢-3//，8//-2&，5，83-三氮杂苊-3，8-二酮；(1^)_1_({4-[(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-基甲基)氨基]-1-哌啶基}曱基)-1，2-二氮-4//,977-咪唑并[1,2,3-z)']-1，8-二氮杂萘-4，9-二酮；(17)-1-[(4-{[(8-氟-2，3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-基)曱基]氨基}-1-哌啶基)曱基]-1,2-二氢-4/7，9//-咪唑并[1，2，3-z)']-1，8-二氮杂萘-4,9-二酮；(17)-1-[(4-{[(7-氯-3-氧代-3，4-二氢-2//-吡啶并[3,2-6][1,4]嗜嗪-6-基)曱基]氨基}-1-哌啶基)曱基]-1，2-二氢-4//,9//-咪唑并[1，2,3力']-1，8-二氮杂萘-4,9-二酮；(1/)-1-[(4-{[(4-氯-7-氧代-6，7-二氢-1//-嘧啶并[5，4-6][1,4]-恶嗪-2-基)甲基]氨基}-1-哌啶基)曱基]-1,2-二氬-4//,9//-咪唑并[1，2，3^]-1，8-二氮杂萘-4,9-二酮；(1/)-1-[(4-{[(7-氧代-6,7-二氢-1//-嘧啶并[5，4-6][1，4]噻嗪-2-基)曱基]氨基}-1-哌啶基)曱基]-1，2-二氢-4//,9//-咪唑并[1,2,3-z)']-1，8-二氮杂萘-4,9-二酮；(1^_1_({4-[(1，2,3-苯并噻二唑-5-基曱基)氨基]-1-哌啶基}曱基)-1,2-二氢-4//,977-咪唑并[1，2，3力]-1,8-二氮杂萘-4，9-二酮；(1"-1-({4-[(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基曱基)氨基]-1-哌啶基}曱基)-1，2-二氢-4//,9//-咪唑并[1，2,3-,:/]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮；(17)-1-({4-[(3，4-二氢-2//-吡喃并[2,3<]吡啶-6-基曱基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-l，2-二氢-37/,8/f-2a，5，8a-三氮杂荒-3，8-二酮；(lW)-l-((4-[(2,3-二氢呋喃并[2,3-c]吡啶-5-基曱基)氨基]-l-哌啶基〉曱基)-1，2-二氢-3//,8//-2&,5，8a-三氮杂荒-3，8-二酮；(2i)-2-((4-[(3,4-二氢-2/Z-吡喃并[2，3-c]吡啶-6-基曱基)氨基]-l-哌啶基〉曱基)-1，2-二氢-3//,8//-23,5,8&-三氮杂荒-3,8-二酮；(2尺)-2-({4-[(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-基曱基)氨基]-1-哌啶基}曱基)-1，2-二氢-3//,8//-23,5，8a-三氮杂苊-3,8-二酮；(2/)-2-[(4-{[(8-氟-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-6-基)曱基]氨基}-1-哌啶基)曱基]-1,2-二氢-3//，8//-2^5,83-三氮杂苊-3,8-二酮；7-{[(1-{[(2/)-3,8-二氧代-1，2-二氢-3//，8//-2a,5,8a-三氮杂苊-2-基]曱基}-4-哌啶基)氨基]曱基}-2,3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-5-曱腈；(2尺)-2-({4-[(2,3-二氢呋喃并[2,3<]吡啶-5-基曱基)氨基]-1-哌啶基}曱基)-1，2-二氢-3//，8//-23,5,8&-三氮杂苊-3，8-二酮；(1/)-1-({4-[(2，3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-基曱基)氨基]-1-哌啶基}曱基)-1，2-二氢-3//,8//-23，5,8&-三氮杂苊-3，8-二酮；(1尺)-1-({4-[([1,2，5]噻二唑并[3,4-6]吡啶-6-基曱基)氨基]-1-哌啶基}曱基)-1,2-二氢-4//，9//-咪唑并[1,2，3-z)]-1,8-二氮杂萘-4，9-二酮；(17)-1-[(4-{[(4-氟-1//-苯并咪唑-2-基)曱基]氨基}-1-哌啶基)曱基]-1，2-二氢-4//,97/-咪唑并[1，2,3-々']-1,8-二氮杂萘-4，9-二酮；(170-1-[((25>2-{[([1，3]氧硫杂环戊烯并[5，4<]吡啶-6-基曱基)氨基]曱基}_4-吗啉基)曱基]-1,2-二氬-4//，9//-咪唑并[1,2,3-/)']-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮；(1^)-1-{[(2>5>2-({[(7-氯-3-氧代-3，4-二氢-2//-吡啶并[3，2-6][1,4]11恶嗪-6-基)曱基]氨基}曱基)-4-吗啉基]曱基}-1，2-二氢-4//，9//-咪唑并[1，2，3々]-1,8-二氮杂萘_4，9-二酮；(2^)-2-({4-[([1,2,5]噻二唑并[3,4-6]吡啶-6-基曱基)氨基]-1-哌啶基}曱基)-1，2-二氢-3//，8//-2^5,83-三氮杂苊-3，8-二酮；(1^)-1-({4-[(3,4-二氢-2//-苯并吡喃-7-基曱基)氨基]-1-哌啶基}曱基)-1，2-二氢-4//，9//-咪唑并[1，2，3^]-1,8-二氮杂萘-4，9-二酮；(1"-1-({4-[(2，3-二氢-1-苯并呋喃-6-基曱基)氨基]-1-哌啶基}甲基)-1,2-二氢-4//，9//-咪唑并[1,2,3力]-1,8-二氮杂萘-4，9-二酮；(17)-1-({4-[(3,4-二氢-2//-苯并吡喃-6-基曱基)氨基]-1-哌啶基}曱基)-1，2-二氢-4//，9//-咪唑并[1,2，3-^/]-1，8-二氮杂萘-4，9-二酮；(2/)-2-[(4-{[(5-氟-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-6-基)曱基]氨基}-1-哌啶基)曱基]-1，2-二氢-37/,8/f-2a，5，8a-三氮杂苊-3,8-二酮；(1"-1-{[(25>2-({[(7-氟-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-6-基)曱基]氨基}曱基)_4-吗啉基]曱基}-1，2-二氢-4//，9//-咪唑并[1，2,3々]-1，8-二氮杂萘-4，9-二酮；(1"-1-[((35>3-{[([1,3]氧硫杂环戊烯并[5,4<]吡啶-6-基曱基)氨基]曱基}-1-吡咯烷基)曱基]-1，2-二氬-4//,9//-咪唑并[1，2，3^]-1，8-二氮杂萘-4,9-二酮；7-{[(1-{[(1/)-3,8-二氧代-1,2-二氢-3//，8//-25，8&-三氮杂苊-1-基]曱基}-4-哌啶基)氨基]曱基}-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-5-曱腈；(17)-1-[(4-{[(7-氟-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-基)曱基]氨基}-1-哌啶基)曱基]-1,2-二氢-3//,8//-23,5,^-三氮杂苊-3,8-二酮；[(4-{[(8-氟-2,3-二氢-l,4-苯并二氧杂环己二烯-6-基)曱基]氨基}-l-哌啶基)曱基]-l,2-二氢-3//,8//-2a，5,8a-三氮杂苊-3,8-二酮；[(4-{[(2-氧代-2H-苯并吡喃-7-基)曱基]氨基}-l-哌啶基)曱基]-l,2-二氢-4H，9H-咪唑并[1，2，3-ij]-1,8-二氮杂萘-4，9-二酮；(1/)-1-[(4-{[(2-氧代-2^苯并吡喃-7-基)曱基]氨基}-1-哌啶基)曱基]-1，2-二氢-4H，9H-咪唑并[l,2,3-ij]-l,8-二氮杂萘-4，9-二酮；(1/)-1-[(4-{[(2-氧代-2&苯并吡喃-7-基)曱基]氨基}-1-哌啶基)曱基]-1,2-二氢-4H,9H-咪唑并[1，2，3-ij]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮；(1/)-1-({4-[(3,4-二氢-2//-吡啶并[3，2-6][1，4]噻嗪-6-基曱基)氨基]-1-哌啶基}曱基)-1，2-二氢-4//,9//-咪唑并[1，2,3普1，8画二氮杂萘-4,9-二酮；或1-[(4-{[(3-氧代-3,4-二氢-2/7-1,4-苯并噻嗪-6-基)曱基]氨基}-1-哌啶基)甲基]-1,2-二氢-4//，9//-咪唑并[1,2,3-!:/]-1,8-二氮杂萘-4,9-二酮；或表1化合物的游离碱；或其可药用盐。10.治疗哺乳动物尤其是人的细菌感染的方法，该方法包括向有此治疗需要的哺乳动物给药有效量的前述权利要求中任一项的化合物。11.权利要求1-9中任一项的化合物在制备用于治疗哺乳动物的细菌感染的药物中的用途。12.权利要求1-9中任一项的化合物，其用于治疗。13.权利要求1-9中任一项的化合物，其用于治疗哺乳动物的细菌感染。14.药物组合物，其包含权利要求1-9中任一项的化合物和可药用载体。15.式(IIIA)的化合物式(IIIB)的化合物:或式(8)的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>(8)其中L为-A-N(R2o)R2'且R加为氢，R"为仗2或可转化为&的基团，且A、R2、R'a和R"如权利要求1中所定义。全文摘要含氮三环化合物及其它们用作抗菌剂的用途。Z<sup>1</sup>和Z<sup>2</sup>独立地选自CH和N。文档编号C07D487/00GK101687887SQ200880021303公开日2010年3月31日申请日期2008年4月16日优先权日2007年4月20日发明者尼尔·D·皮尔逊,戴维·E·戴维斯,戴维·T·戴维斯,艾伦·J·亨尼西,艾拉里亚·乔达诺申请人:葛兰素集团有限公司