杂芳基酰胺类似物的制作方法

专利名称：杂芳基酰胺类似物的制作方法
专利说明杂芳基酰胺类似物 发明领域 本发明涉及具有有效药理学性质的杂芳基酰胺类似物。本发明进一步涉及这种化合物用于治疗与P2X7受体活化相关的病症的用途、鉴定与P2X7受体结合的其它试剂的用途和作为检测和定位P2X7受体的探针的用途。

背景技术：
疼痛感觉或伤害感受是通过一组特殊感觉神经元的周围末梢(称为“损伤感受器”)介导的。在哺乳动物中，各种各样的物理和化学刺激引起这种神经元的激活，导致对潜在有害刺激的认识。然而，损伤感受器的不适当的或过多的激活可能导致急性或慢性疼痛使人虚弱。
典型地由神经系统损伤产生的神经性疼痛包括在没有刺激情况下的疼痛信号传送，源于一般无害刺激的疼痛(触摸痛)和源于普通疼痛刺激的增强的疼痛(痛觉过敏)。大多数情况下，人们认为神经性疼痛的出现是由于对周围神经系统初始损伤之后的周围和中枢神经系统的敏感(例如，通过直接损伤或全身疾病)。神经性疼痛典型地是其强度方面的灼烧感、中弹感和冷酷感，并且有时可能比初始损伤或引起它的疾病过程更削弱。
神经性疼痛的现有治疗一般是接近最佳的治疗。阿片剂例如吗啡是有效的镇痛药，但它们的效果受到限制，这是由于它们的不良副作用，例如成瘾和戒除性能，以及呼吸抑制，情绪改变和降低肠活动性(伴随有便秘、恶心、呕吐和内分泌与植物神经系统的变异)。另外，神经性疼痛常常对常规阿片样物质止痛方案或对用其它药物例如加巴喷丁的治疗无响应性或只是部分地敏感。使用N-甲基-D-天冬氨酸拮抗剂氯胺酮或α(2)-肾上腺素能激动剂可乐定进行治疗，可以降低急性或慢性疼痛，并且可以减少阿片样物质的消耗，但这些药剂常常具有差的耐受性(由于副作用)。
现有治疗不能胜任或有问题的另一种普通病症是炎症。暂时的炎症是保护哺乳动物免受病原体侵袭的有利机理。然而，无控的炎症导致组织损伤和疼痛，并且是许多疾病的基础原因，包括哮喘以及其它过敏性、感染性、自身免疫性、衰退性和突发性疾病。现有治疗常常显示低效果、延迟效果或仅仅具有暂时性效果、不合需要的副作用和/或缺乏选择性。因此，对于新药还有持续需要，要求其克服目前用于免疫抑制或用于治疗或预防炎症性病症的药物的一个或多个缺点，病症包括变应性紊乱、自身免疫病症、纤维发生病症和神经变性疾病，例如肌萎缩性侧索硬化、阿尔海默氏疾病和Huntington′s疾病。
P2X7受体是通过ATP激活的配体门控的离子通道，并且存在于各种细胞类型中，包括中枢神经系统中的小胶质细胞和参与炎症和免疫系统功能的细胞，例如免疫细胞。尤其是，P2X7涉及胸腺依赖性细胞和单核白细胞/巨噬细胞的激活，导致从这些细胞中增加释放前炎症性细胞素(例如TNFalpha和IL-1beta)。最近的研究表明，在炎症(例如类风湿性关节炎及其它自身免疫疾病，骨关节炎，葡萄膜炎，哮喘，慢性阻塞性肺病和炎症性肠病)或间质性纤维化状态下抑制P2X7受体活性可产生治疗效果。这些及其它研究表明，P2X7受体拮抗剂可以用于治疗和预防疼痛(包括急性、慢性和神经性疼痛)，以及各种其它病症，包括骨关节炎，类风湿性关节炎，关节硬化，炎症性肠病，阿尔茨海默氏病，外伤性脑损伤，哮喘，慢性阻塞性肺病和内脏的纤维化(例如间质性纤维化)。
对于这种治疗，小分子P2X7受体拮抗剂是合乎需要的。本发明满足这种需要，并且提供了进一步相关的优点。
本发明概述 本发明提供了式Ia或Ib的杂芳基酰胺类似物
其中 U是CR1A或N； W是-C(＝O)NR4-，-NR4C(＝O)-或-NR4-NR4-C(＝O)-； 每个R4独立地是氢，C1-C6烷基，(C3-C8环烷基)C0-C2烷基，或与X的取代基一起形成4至7元杂环烷基； X不存在，或是任选被1至4个选自RB、RC、RD和RE的取代基取代的C1-C6亚烷基； RB、RC、RD和RE各自独立地是羟基，-COOH，C1-C8烷基，(C3-C8环烷基)C0-C4烷基，C1-C6氨基烷基，C2-C8烷基醚，单或二-(C1-C6烷基)氨基C0-C4烷基，(4-至7-元杂环烷基)C0-C4烷基和苯基C0-C2烷基；或RB、RC、RD和RE中的任何两个和与它们相连接的一个或多个碳原子结合在一起形成3-至7-元环烷基或4-至7-元杂环烷基；或RB、RC、RD和RE中的任何一个与R4和与它们相连接的一个或多个原子结合在一起形成4-至7-元杂环烷基； Y是C1-C8烷基，C3-C16环烷基，4-至16-元杂环烷基，6-至16-元芳基或5-至16-元杂芳基，每个任选被1至6个独立地选自下列的取代基取代羟基，卤素，氰基，氨基，硝基，氧代，氨基羰基，氨基磺酰基，COOH，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C1-C6羟烷基，C1-C6氨基烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6卤代烷氧基，C2-C6烷基醚，C1-C6烷酰基，C1-C6烷基磺酰基，(C3-C7环烷基)C0-C4烷基，单或二-(C1-C6烷基)氨基，C1-C6烷酰基氨基，单或二-(C1-C6烷基)氨基羰基，单或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰基和(C1-C6烷基)磺酰氨基； Z1、Z2、Z3和Z4独立地是CR1或N； R1A是氢，羟基，卤素，氰基，氨基，氨基羰基，氨基磺酰基，COOH，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C1-C6羟烷基，C1-C6氨基烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6卤代烷氧基，C2-C6烷基醚，C1-C6烷酰基，C1-C6烷基磺酰基，(C3-C7环烷基)C0-C4烷基，单或二-(C1-C6烷基)氨基，C1-C6烷酰基氨基，单或二-(C1-C6烷基)氨基羰基，单或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰基或(C1-C6烷基)磺酰氨基； 每个R1独立地是氢，羟基，卤素，氰基，氨基，氨基羰基，氨基磺酰基，COOH，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C1-C6羟烷基，C1-C6氨基烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6卤代烷氧基，C2-C6烷基醚，C1-C6烷酰基，C1-C6烷基磺酰基，(C3-C7环烷基)C0-C4烷基，单或二(C1-C6烷基)氨基，C1-C6烷酰基氨基，单或二-(C1-C6烷基)氨基羰基，单或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰基或(C1-C6烷基)磺酰氨基；和 RA是式-L-A-M的基团，其中 L不存在，或任选通过下列进行修饰的C1-C6亚烷基(i)用碳-碳双键或碳-碳三键来替代碳-碳单键，或(ii)用氧代、-COOH、-SO3H、-SO2NH2、-PO3H2、四唑或噁二唑酮(oxadiazolone)取代； A不存在，或是CO，O，NR6，S，SO，SO2，CONR6，NR6CO，(C4-C7环烷基)C0-C2烷基，4-至7-元杂环烷基或5-或6-元杂芳基；其中R6是氢或C1-C6烷基；和 M是 (i)羟基，卤素，氰基，氨基，氨基羰基，氨基磺酰基，羧基烷基，或-COOH；或 (ii)C1-C6卤代烷基，C1-C6烷氧基，(4-至10-元碳环)C0-C4烷基，(4-至10-元杂环)C0-C4烷基，C1-C6烷酰氧基，C1-C6烷酰基氨基，C1-C6烷基磺酰基，C1-C6烷基磺酰氨基，C1-C6烷基磺酰氧基，单或二-C1-C6烷基氨基，单或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰基，或单或二-(C1-C6烷基)氨基羰基；其中每个任选被1至4个独立地选自下列的取代基取代氧代，氨基，卤素，羟基，氰基，氨基羰基，氨基磺酰基，-COOH，烷氧羰基，烷酰氧基，C1-C6烷基，C1-C6羟烷基，C1-C6卤代烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6卤代烷氧基，C2-C6烷基醚，C1-C6烷酰基氨基，单或二-(C1-C6烷基)氨基，C1-C6烷基磺酰基，C1-C6烷基磺酰氨基，单或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰基，单或二-(C1-C6烷基氨基)羰基，和4-至7-元杂环。
在某些方面中，式Ia和/或Ib的杂芳基酰胺类似物是P2X7受体拮抗剂，在测定P2X7受体拮抗剂活性的体外试验中具有不大于20微摩尔、10微摩尔、5微摩尔、1微摩尔、500纳摩尔或100纳摩尔的IC50值。在某些实施方案中，在浓度等于IC50值、10倍IC50值或100倍IC50值和/或在2,500nM的浓度条件下，这种P2X7受体拮抗剂在P2X7受体活性的体外试验(例如，在本文实施例7中提供的试验)中显示了不可检测的激动剂活性。
在某些方面，用可检测的标记物(例如放射性标记的或荧光素共轭物)来标记本文提供的杂芳基酰胺类似物。
在其它方面，本发明进一步提供了药物组合物，其包含至少一种本文提供的杂芳基酰胺类似物与生理学可接受载体或赋形剂的组合。
在进一步方面，提供了调节(例如降低)细胞P2X7受体活化或活性的方法，该方法包括使表达P2X7受体的细胞(例如小胶质细胞，星形细胞或周围巨噬细胞或单核白细胞)与至少一种本文所描述的P2X7受体调节剂接触。这种接触可以在体内或体外发生，并且一般使用足以可测地改变体外P2X7受体活性的P2X7受体调节剂的浓度来进行(例如使用实施例7中描述的试验来测定)。
本发明进一步提供了在患者中治疗对P2X7受体调节敏感的病症的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的至少一种本文所描述的P2X7受体拮抗剂。
在其它方面，本发明提供了治疗患者疼痛的方法，该方法包括给予患有疼痛(或处于疼痛危险之中)的患者治疗有效量的至少一种本文所描述的P2X7受体拮抗剂。
在其它方面，本发明提供了治疗患者炎症的方法，该方法包括给予患有炎症(或处于炎症危险之中)的患者治疗有效量的至少一种本文所描述的P2X7受体拮抗剂。
本发明进一步提供了治疗患者骨关节炎、类风湿性关节炎、关节硬化、炎症性肠病、阿尔茨海默氏病、外伤性脑损伤、哮喘、慢性阻塞性肺病、眼睛病症(例如青光眼)、肝硬化、狼疮、硬皮病或内脏纤维化(例如间质性纤维化)的方法，该方法包括给予患有一或多种上述病症(或处于上述病症危险之中)的患者治疗有效量的至少一种本文所描述的P2X7受体拮抗剂。
在更进一步方面，本发明提供了抑制患者的视网膜节细胞死亡的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的至少一种本文所描述的P2X7受体拮抗剂。
本发明进一步提供了鉴定与P2X7受体结合的药剂的方法，包括(a)在可以使化合物与P2X7受体结合的条件下，使P2X7受体与本文所描述的杂芳基酰胺类似物的标记化合物接触，由此产生结合的标记化合物；(b)在没有试验试剂的情况下，检测与结合的标记化合物数量对应的信号；(c)使结合的标记化合物与试验试剂接触；(d)检测在试验试剂的存在下与结合的标记化合物数量对应的信号；和(e)与步骤(b)中所检测信号相比较，检测步骤(d)中所检测信号的降低。
在进一步方面，本发明提供了测定样品中存在或不存在P2X7受体的方法，包括(a)在允许用P2X7受体活性的化合物调节的条件下，使样品与本文所描述的化合物接触；和(b)检测调节P2X7受体活性的化合物水平的信号特征。
本发明还提供了包装的药物制剂，包括(a)在容器中的本文所描述的药物组合物；和(b)使用该组合物的说明书涉及(i)治疗对P2X7受体调节敏感的一或多种病症，例如疼痛，骨关节炎，类风湿性关节炎，关节硬化，炎症性肠病，阿尔茨海默氏病，外伤性脑损伤，哮喘，慢性阻塞性肺病，眼睛病症(例如，青光眼)，肝硬化，狼疮，硬皮病，和/或内脏的纤维化(例如，间质性纤维化)，或(ii)提供视网膜的神经保护(例如，抑制视网膜节细胞的死亡)。
在又一个方面，本发明提供了制备本文所公开化合物(包括中间体)的方法。
本发明的这些及其它方面可参考下列详细说明而变得更清晰。
说明性实施方案的详细说明 术语 本文一般使用标准命名来描述化合物。对于具有不对称中心的化合物，应该理解(除非另作说明)，包括其所有旋光异构体和其混合物。另外，具有碳-碳双键的化合物可以存在Z-和E-形式，化合物的所有异构形式包括在本发明中，除非另作说明。如果化合物存在各种互变异构形式，所列举的化合物不局限于任一个具体互变异构体，而是包括所有的互变异构形式。本文使用包括变量(例如R1、A、X)的通式来描述某些化合物。除非另作说明，在这种化学式中，每个变量独立于任何其它变量来定义，在化学式中出现一次以上的任何变量在每次出现时独立地定义。
本文使用的短语“杂芳基酰胺类似物”包括式Ia或式Ib的所有化合物，以及本文提供的其它式的化合物(包括任何对映体、外消旋体和立体异构体，并且包括这种化合物的各种晶体形式和多晶型物)和其可药用盐，溶剂化物(例如，水合物，包括盐的水合物)，酰胺和酯。
本文所列举化合物的“可药用盐”是适合与人或动物的组织接触使用的酸盐或碱盐，其没有过多的毒性或致癌性，并且优选没有刺激性、变态反应或其它问题或并发症。这种盐包括碱性残基例如胺的无机和有机酸盐，以及酸性残基例如羧酸的碱盐或有机盐。用于盐形成的具体可药用阴离子包括但不局限于醋酸盐，2-乙酰氧基苯甲酸盐，抗坏血酸盐，苯甲酸盐，碳酸氢盐，溴化物，乙二胺四乙酸钙，碳酸盐，氯化物，柠檬酸盐，二盐酸盐，磷酸氢盐，酒石酸氢盐，乙二胺四乙酸盐，丙酸酯十二烷基硫酸盐(estolate)(乙基丁二酸盐)，甲酸盐，富马酸盐，葡庚糖酸盐，葡糖酸盐，谷氨酸盐，甘醇酸盐，对α-羟乙酰氨基苯砷酸盐，己基间苯二酚盐，哈胺(hydrabamine)，氢溴酸盐，盐酸盐，氢碘酸盐，羟基马来酸盐，羟基萘酸盐，碘化物，羟乙基磺酸盐，乳酸盐，乳糖酸盐，苹果酸盐，马来酸盐，苦杏仁酸盐，甲基溴化物，甲基硝酸盐，甲基硫酸盐，粘酸盐，萘磺酸盐，硝酸盐，双羟萘酸盐，泛酸盐，苯乙酸盐，磷酸盐，多聚半乳糖醛酸盐，丙酸盐，水杨酸盐，硬脂酸盐，碱式乙酸盐，琥珀酸盐，氨基磺酸盐，磺胺酸盐，硫酸盐，磺酸盐包括苯磺酸盐(苯磺酸盐)，右旋樟脑磺酸盐(樟脑磺酸盐)，乙二磺酸盐(乙烷-1，2-二磺酸盐)，乙磺酸盐(乙磺酸盐)2-羟基乙基磺酸盐，甲磺酸盐(甲磺酸盐)，三氟甲磺酸盐(三氟甲磺酸盐)和甲苯磺酸盐(对甲苯磺酸盐)，丹宁酸盐，酒石酸盐，茶氯酸盐和三乙基碘化物。类似地，用于盐形成的可药用阳离子包括但不局限于铵，苯乍生，氯普鲁卡因，胆碱，二乙醇胺，乙二胺，葡甲胺，普鲁卡因和金属例如铝，钙，锂，镁，钾，钠和锌。本领域普通技术人员可以进一步辨别本文所提供化合物的可药用盐。通常，利用常规化学方法，可药用酸式或碱式盐可以由含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。简要地说，这种盐可以如下制备在水或在有机溶剂或在这两种的混合物中，这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量数量的合适碱或酸进行反应；通常，优选使用非水介质例如醚、乙酸乙酯、乙醇、甲醇、异丙醇或乙腈。
很显然，可以(但不必)将本文提供的化合物配制为溶剂化物(例如水合物)或非共价配合物。另外，各种晶体形式和多晶型物在本发明的范围之内。本文还提供了所列举式的化合物的前体药物。“前体药物”是可以不必充分满足本文所提供化合物的结构要求的化合物，但在给予患者之后进行体内改变，产生本文所提供式的化合物。例如，前体药物可以是这种化合物的酰化的衍生物。前体药物包括其中羟基、胺或巯基与(当给予温血动物患者时)发生裂解而分别形成游离羟基、氨基或巯基的任何基团键合的化合物。前体药物的例子包括但不局限于醋酸酯，甲酸酯，苯甲酸酯和本文所提供化合物中的醇和胺官能团的肽衍生物。一般通过修饰化合物中所存在的官能团来制备前体药物，修饰是以该修饰可以在体内裂解产生母体化合物的方式进行的。
本文使用的术语“烷基”是指直链或支链饱和脂肪烃。烷基包括具有从1至8个碳原子的基团(C1-C8烷基)，1至6个碳原子的基团(C1-C6烷基)和1至4个碳原子的基团(C1-C4烷基)，例如甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，2-戊基，异戊基，新戊基，己基，2-己基，3-己基和3-甲基戊基。“C0-Cn烷基”是指单共价键(C0)或具有1至n个碳原子的烷基；例如“C0-C4烷基”是指单共价键或C1-C4烷基。在有些情况下，具体地标明烷基的取代基。例如，“C1-C6羟烷基”是被至少一个-OH取代的C1-C6烷基；“C1-C6氨基烷基”是被至少一个-NH2取代的C1-C6烷基；C1-C6氰基烷基是被至少一个-CN取代的C1-C6烷基。
“烯基”是指直链或支链烯烃基团，其包含至少一个不饱和碳-碳双键。烯基包括C2-C8烯基，C2-C6烯基和C2-C4烯基，其分别具有2至8个、2至6个或2至4个碳原子，例如乙烯基，烯丙基或异丙烯基。“C2-C6氰基烯基”是被至少一个-CN取代的C2-C6烯基。
“炔基”是指直链或支链炔烃基团，其具有一个或多个不饱和碳-碳键，其中至少一个是三键。炔基包括C2-C8炔基，C2-C6炔基和C2-C4炔基，其分别具有2至8个、2至6个或2至4个碳原子。
“亚烷基”是指如上所述的二价烷基。C1-C2亚烷基是亚甲基或亚乙基；C0-C4亚烷基是单共价键或具有1、2、3或4个碳原子的亚烷基；C0-C2亚烷基是单共价键、亚甲基或亚乙基。“任选通过用碳-碳双键或碳-碳三键替代碳-碳单键来修饰的C1-C6亚烷基”是如上所述的C1-C6亚烷基或二价C2-C6烯烃或C2-C6炔烃。
“环烷基”是包含一个或多个饱和和/或部分饱和环的基团，其中所有的环成员是碳，例如环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基，金刚烷基，桃金娘烷基，和上述的部分饱和变体，例如环己烯基。环烷基不包含芳香环或杂环。某些环烷基是C3-C7环烷基，其中环烷基含有3至7个环成员的单环，所有的成员是碳。“(C3-C7环烷基)C0-C4烷基”是通过单共价键或C1-C4亚烷基连接的C3-C7环烷基。
“(C4-C7环烷基)C0-C4亚烷基”是通过两个单共价键与两个特定部分连接的二价(C3-C7环烷基)C0-C4烷基。通常，一个单共价键位于环状部分上，另一个位于亚烷基部分上(如果存在的话)；或者，如果不存在亚烷基，两个单共价键在不同的环成员上。例如，对于基团RA，如果A是(C6环烷基)C2亚烷基、M是COOH，因此形成的一个RA部分是
本文使用的“烷氧基”是指通过氧桥连接的上述烷基。烷氧基包括C1-C6烷氧基和C1-C4烷氧基，其分别具有1至6个或1至4个碳原子。代表性的烷氧基是甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，正戊氧基，2-戊氧基，3-戊氧基，异戊氧基，新戊氧基，己氧基，2-己氧基，3-己氧基和3-甲基戊氧基。
本文使用的术语“氧代”指的是碳原子的氧取代基，其产生羰基(C＝O)的形式。作为非芳香性碳原子的取代基的氧代可导致-CH2-转化为-C(＝O)-。作为芳碳原子的取代基的氧代可导致-CH-转化为-C(＝O)-，并且可以导致芳香性的丧失。
术语“烷酰基”是指酰基(例如-(C＝O)-烷基)，其中碳原子是在直链或支链烷基排列中，并且其中连接是通过酮基团的碳来连接。烷酰基具有标明数目的碳原子，其中酮基团的碳包括在计数的碳原子中。例如，C2烷酰基是-(C＝O)CH3。烷酰基包括例如C2-C8烷酰基、C2-C6烷酰基和C2-C4烷酰基，其分别具有2至8个、2至6个或2至4个碳原子。“C1烷酰基”是指-(C＝O)H，其(与C2-C8烷酰基一起)被术语“C1-C8烷酰基”所涵盖。
“烷基醚”是指直链或支链醚取代基(即被烷氧基取代的烷基)。烷基醚包括C2-C8烷基醚，C2-C6烷基醚和C2-C4烷基醚，其分别具有2至8个、6个或4个碳原子。C2烷基醚取代基是-CH2-O-CH3。
术语“烷氧羰基”是指通过酮(-(C＝O)-)桥连接的烷氧基(即具有通用结构-C(＝O)-O-烷基的基团)。烷氧羰基包括C1-C8、C1-C6和C1-C4烷氧羰基，其在基团的烷基部分中分别具有1至8个、6个或4个碳原子(即，酮桥的碳不包含在标明的碳原子数目中)。“C1烷氧羰基”是指-C(＝O)-O-CH3；C3烷氧羰基表示-C(＝O)-O-(CH2)2CH3或-C(＝O)-O-(CH)(CH3)2。
本文使用的“烷酰氧基”是指通过氧桥连接的烷酰基(即，具有通用结构-O-C(＝O)-烷基的基团)。烷酰氧基包括C1-C8、C1-C6和C1-C4烷酰氧基，其在基团的烷基部分中分别具有1至8个、6个或4个碳原子。例如，“C1烷酰氧基”是指-O-C(＝O)-CH3。
类似地，本文使用的“烷酰基氨基”是指通过氮桥连接的烷酰基(即，具有通用结构-N(R)-C(＝O)-烷基的基团)，其中R是氢或C1-C6烷基。烷酰基氨基包括C1-C8、C1-C6和C1-C4烷酰基氨基，其在基团的烷基部分中分别具有1至8个、6个或4个碳原子。
“烷基磺酰基”是指式-(SO2)-烷基的基团，其中硫原子是连结点。烷基磺酰基包括C1-C6烷基磺酰基和C1-C4烷基磺酰基，其分别具有1至6个或1至4个碳原子。甲基磺酰基是一个代表性的烷基磺酰基。“C1-C4卤代烷基磺酰基”是具有1至4个碳原子、并且被至少一个卤素取代的烷基磺酰基(例如，三氟甲磺酰基)。
“烷基磺酰氨基”是指式-N(R)-(SO2)-烷基的基团，其中R是氢或C1-C6烷基，氮原子是连结点。烷基磺酰氨基包括C1-C6烷基磺酰氨基和C1-C4烷基磺酰氨基，其分别具有1至6个或1至4个碳原子。甲基磺酰氨基是代表性的烷基磺酰氨基。“C1-C6卤代烷基磺酰氨基”是具有1至6个碳原子、并且被至少一个卤素取代的烷基磺酰氨基(例如，三氟甲磺酰氨基)。
“氨基磺酰基”是指式-(SO2)-NH2的基团，其中硫原子是连结点。术语“单或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰基”是指满足式-(SO2)-NR2的基团，其中硫原子是连结点，其中一个R是C1-C6烷基，另一个R是氢或独立地选自C1-C6烷基。
“烷基氨基烷基”是指通过亚烷基连接的烷基氨基(即，具有通用结构-亚烷基-NH-烷基或-亚烷基-N(烷基)(烷基)的基团)，其中每个烷基独立地选自烷基、环烷基和(环烷基)烷基。烷基氨基烷基包括，例如，单和二-(C1-C8烷基)氨基C1-C8烷基，单和二-(C1-C6烷基)氨基C1-C6烷基和单和二-(C1-C6烷基)氨基C1-C4烷基。“单或二-(C1-C6烷基)氨基C0-C6烷基”是指通过单共价键或C1-C6亚烷基连接的单或二-(C1-C6烷基)氨基。下列是代表性的烷基氨基烷基
很明显，在术语“烷基氨基”和“烷基氨基烷基”中使用的“烷基”定义与所有其它含有烷基的基团所使用的“烷基”定义(包括环烷基和(环烷基)烷基(例如，(C3-C7环烷基)C0-C6烷基))有区别。
术语“氨基羰基”是指酰胺基(即，-(C＝O)NH2)。“单或二-(C1-C6烷基)氨基羰基”是指式-(C＝O)-N(R)2的基团，其中羰基是连结点，其中一个R是C1-C6烷基，另一个R是氢或独立地选自C1-C6烷基。
“单或二-(C1-C6烷基)氨基羰基C0-C4烷基”是其中一个或两个氢原子被C1-C6烷基取代的氨基羰基，并且其是通过单共价键连接的(即，单或二-(C1-C6烷基)氨基羰基)或通过C1-C4亚烷基连接的(即，-(C0-C4烷基)-(C＝O)N(C1-C6烷基)2)。如果两个氢原子被这样取代，那么C1-C6烷基可以相同或不同。
术语“氨基磺酰基”是指磺酰胺基团(即，-(SO2)NH2)。“单或二-(C1-C8烷基)氨基磺酰基”是指式-(SO2)-N(R)2的基团，其中硫原子是连结点，其中一个R是C1-C8烷基，另一个R是氢或独立地选择的C1-C8烷基。
“单或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰基C0-C4烷基”是其中一个或两个氢原子被C1-C6烷基取代的氨基磺酰基，并且其是通过单共价键连接的(即，单或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰基)或通过C1-C4亚烷基连接的(即，-(C1-C4烷基)-(SO2)N(C1-C6烷基)2)。如果两个氢原子被这样取代，那么C1-C6烷基可以相同或不同。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
“卤代烷基”是被1个或多个独立地选择的卤素取代基取代的烷基(例如“C1-C6卤代烷基”具有1至6个碳原子)。卤代烷基的例子包括但不局限于单、二或三氟甲基；单、二或三氯甲基；单、二、三、四或五氟乙基；单、二、三、四或五氯乙基；和1，2，2，2-四氟-1-三氟甲基-乙基。典型的卤代烷基是三氟甲基和二氟甲基。术语“卤代烷氧基”是指通过氧桥连接的上述卤代烷基。
不在两个字母或符号之间的破折号(“-”)用于表示取代基的连结点。例如，-CONH2是通过碳原子连接的。
“碳环”或“碳环基团”包括至少一个完全由碳-碳键形成的环(本文称为碳环)，并且不含有杂环。除非另作说明，在碳环中的每个环可以独立地是饱和、部分饱和或芳族的环，并且是按照所表明的方式任选取代的。碳环一般具有1至3个稠合的、侧挂的或螺环，并且任选进一步含有一个或多个亚烷基桥；在某些实施方案中，碳环具有一个环或两个稠环。典型地，每个环含有3至8个环成员(即C3-C8)；在某些实施方案中，列举了C5-C7环。包含稠合、侧挂或螺环的碳环典型地含有9至16个环成员。某些代表性的碳环是上述环烷基(例如，环己基、环庚基或金刚烷基)。其它碳环是芳基(即，含有至少一个芳族碳环，有或者没有一个或多个其它芳族和/或环烷基环)。这种芳基碳环包括例如苯基，萘基(例如，1-萘基和2-萘基)，芴基，茚满基和1，2，3，4-四氢萘基。术语“卤代芳基”是指被至少一个卤素取代的芳基。
本文列举的某些碳环是C6-C10芳基C0-C8烷基(即，其中包含至少一个芳香环的6至10元碳环基团是通过单共价键或C1-C8亚烷基连接的基团)。通过单共价键或C1-C2亚烷基连接的苯基表示为苯基C0-C2烷基(例如，苄基、1-苯基-乙基和2-苯基-乙基)。
“杂环”或“杂环基团”具有1至3个稠合的、侧挂的或螺环，其中至少一个是杂环(即，一个或多个环原子是独立地选自O、S和N的杂原子，剩余环原子是碳)。其它的环(如果存在的话)可以是杂环或碳环。典型地，杂环包含1、2、3或4个杂原子；在某些实施方案中，每个杂环具有1或2个杂原子(每个环)。每个杂环一般含有3至8个环成员(在某些实施方案中列举了具有4或5至7个环成员的环)，并且包含稠合、侧挂或螺环的杂环典型地含有9至14个环成员。某些杂环包含硫原子作为环成员；在某些实施方案中，硫原子被氧化为SO或SO2。除非另作说明，杂环可以是杂环烷基(即每个环是饱和或部分饱和的)，例如4至7元杂环烷基，其一般包含1、2、3或4个独立地选自C、O、N和S的环原子；或杂芳基(即基团中至少一个环是芳族环)，例如5至10元杂芳基(其可以是单环或双环)或6元杂芳基(例如吡啶基或嘧啶基)。N-连接的杂环基团是通过组成中的氮原子连接的。
本文使用的“芳烷基”是指由携带芳基取代基的烷基组成的部分，其中芳烷基部分具有大约7个至大约50个碳原子(和这些范围和其中碳原子的具体数目的所有组合和亚组合)，其中芳基和烷基如先前所定义(优选具有大约7至大约11个碳原子)。非限制实例包括，例如苄基，二苯甲基，三苯甲基，α-或β-苯乙基和二苯乙基。
本文使用的“杂芳烷基”是指由杂芳基取代的烷基组成的环系，其中杂芳基和烷基如先前所定义，其中杂芳烷基具有大约7至大约50个碳原子(和这些范围和其中的具体碳原子数目的所有组合与亚组合)。非限制性实例包括，例如，2-(1H-吡咯-3-基)乙基，3-吡啶基甲基，5-(2H-四唑基)甲基和3-(嘧啶-2-基)-2-甲基环戊烷基。
“杂环C0-C4烷基”是通过单共价键或C1-C4亚烷基连接的杂环基团。“(4至7元杂环烷基)C1-C4烷基”是通过C1-C4亚烷基连接的、具有4至7个环成员的杂环烷基环。
“(4至7元杂环烷基)C0-C4亚烷基”是通过两个单共价键与两个特定部分连接的二价(4至7元杂环烷基)C0-C4烷基。通常，一个这种单共价键位于环状部分上，另一个位于亚烷基部分上(如果存在的话)；或者，如果不存在亚烷基，两个这种单共价键在不同的环成员上。例如，对于基团RA，如果A是(哌啶基)C2亚烷基、M是COOH，因此形成的一个RA部分是
本文使用的“取代基”是指与在所考虑的分子内的原子共价键合的分子部分。例如，环取代基可以是例如卤素、烷基、卤代烷基或其它基团部分，其与作为环成员的原子(优选碳或氮原子)共价键合。芳族基的取代基一般与环碳原子共价键合。术语“取代”是指用取代基替代在分子结构中的氢原子，以使所标明原子上的化合价不被超出，且由取代产生化学上稳定的化合物(即可以分离、表征和测试生物活性的化合物)。
“任选取代的”基团是未取代的，或在一个或多个合适位置被非氢基团取代，典型地在1、2、3、4或5个位上被一个或多个合适基团(其可以相同或不同)取代。任选的取代还可以用短语“被0至X个取代基取代”来表明，其中X是合适取代基的最大数目。某些任选取代的基团可以被0至2个、3个或4个独立选择的取代基取代(即，是未取代的或至多被所列举的最大数目取代基取代)。其它任选取代的基团被至少一个取代基取代(例如，被1至2个、3个或4个独立选择的取代基取代)。
在下文中，术语“P2X7受体”是指任何P2X7受体，优选温血动物受体，例如美国专利US 6,133,434中公开的人或大鼠P2X7受体，以及在其它物种中发现的其同系物。
“P2X7受体调节剂”，本文还称为“调节剂”，是可提高或降低P2X7受体活化和/或P2X7受体介导的活性(例如信号转导)的化合物。本文具体提供的P2X7受体调节剂是式I的化合物和其可药用盐、水合物和酯。调节剂可以是P2X7受体激动剂或拮抗剂。
如果调节剂可测地抑制P2X7受体-介导的信号转导(使用例如提供于实施例7中的代表性的试验)，认为调节剂是“拮抗剂”；在提供于实施例7的试验中，通常，这种拮抗剂可抑制P2X7受体活化，具有小于20微摩尔的IC50值，优选小于10微摩尔，更优选小于5微摩尔，更优选小于1微摩尔，还更加优选小于500纳摩尔，和最优选小于100纳摩尔。P2X7受体拮抗剂包括中性受体拮抗剂和反向激动剂。
P2X7受体的“反向激动剂”是可将P2X7受体活性降低到低于其基本活性水平(在没有加入配体的情况下)的化合物。P2X7受体的反向激动剂还可以抑制P2X7受体的配体的活性，和/或抑制配体与P2X7受体的结合。P2X7受体的基本活性以及由于存在P2X7受体拮抗剂而造成的P2X7受体活性的降低，可以用钙活动性试验(例如实施例7的试验)来测定。
P2X7受体的“中性拮抗剂”是可抑制P2X7受体的配体的活性的化合物，但不显著地改变P2X7受体的基本活性(即，在没有配体的情况下进行的实施例7中描述的钙活动性试验中，P2X7受体活性降低了不超过10％，优选不超过5％，且更优选不超过2％；最优选，检测不到活性的降低)。P2X7受体的中性拮抗剂可以抑制配体与P2X7受体的结合。
本文使用的“P2X7受体激动剂”是可将P2X7受体的活性提高至高于P2X7受体的基本活性水平(即，增加P2X7受体活化和/或P2X7受体介导的活性，例如信号转导)的化合物。可以使用提供于实施例7中的代表性试验来检测P2X7受体激动剂活性。P2X7受体激动剂包括ATP和2′(3′)-O-(4-苯甲酰基-苯甲酰基)腺苷5′-三磷酸酯(BzATP)。
“治疗有效量”(或剂量)是给予患者时对患者产生可识别益处(例如，提供至少一种所治疗的病症可检测出的减轻)的数量。这种减轻可以使用任何合适标准来检测，包括一或多种症状例如疼痛的减轻。治疗有效量或剂量一般在体液(例如血液，血浆，血清，CSF，滑液，淋巴，细胞间隙流体，泪水或尿)中产生足以改变P2X7受体所介导的信号转导(使用提供于实施例7中的试验)的化合物浓度。很显然，根据所给予化合物针对的适应症，给予单一剂量之后，可识别的患者益处是显而易见的，或可以在按照预定方案重复给予治疗有效量之后变得显而易见。
本文使用的“统计上显著的”是指由对照物在p＜0.1的显著性(使用统计显著性的标准参数试验例如斯氏t检验法来测定)下发生变化的结果。
“患者”是用本文提供的化合物治疗的任何个体。患者包括人以及其它动物，例如陪伴动物(例如狗和猫)和家畜。患者可能体验对P2X7受体调节敏感的病症的一或多种症状，或可能没有这种症状(即，在认为处于这种症状形成危险之中的患者中，治疗可以是预防性的)。
杂芳基酰胺类似物 如上所述，本发明提供了杂芳基酰胺类似物。在某些实施方案中，本发明提供了式Ia和/或Ib的杂芳基酰胺类似物
其中 U是CR1A或N； W是-C(＝O)NR4-，-NR4C(＝O)-或-NR4-NR4-C(＝O)-； 每个R4独立地是氢，C1-C6烷基，(C3-C8环烷基)C0-C2烷基，或与X的取代基一起形成4至7元杂环烷基； X不存在，或是任选被1至4个选自RB、RC、RD和RE的取代基取代的C1-C6亚烷基； RB、RC、RD和RE各自独立地是羟基，-COOH，C1-C8烷基，(C3-C8环烷基)C0-C4烷基，C1-C6氨基烷基，C2-C8烷基醚，单或二-(C1-C6烷基)氨基C0-C4烷基，(4-至7-元杂环烷基)C0-C4烷基和苯基C0-C2烷基；或RB、RC、RD和RE中的任何两个和与它们相连接的一个或多个碳原子结合在一起形成3-至7-元环烷基或4-至7-元杂环烷基；或RB、RC、RD和RE中的任何一个与R4和与它们相连接的一个或多个原子结合在一起形成4-至7-元杂环烷基； Y是C1-C8烷基，C3-C16环烷基，4-至16-元杂环烷基，6-至16-元芳基或5-至16-元杂芳基，其中每个任选被1至6个独立地选自下列的取代基取代羟基，卤素，氰基，氨基，硝基，氧代，氨基羰基，氨基磺酰基，COOH，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C1-C6羟烷基，C1-C6氨基烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6卤代烷氧基，C2-C6烷基醚，C1-C6烷酰基，C1-C6烷基磺酰基，(C3-C7环烷基)C0-C4烷基，单或二-(C1-C6烷基)氨基，C1-C6烷酰基氨基，单或二-(C1-C6烷基)氨基羰基，单或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰基和(C1-C6烷基)磺酰氨基； Z1、Z2、Z3和Z4独立地是CR1或N； R1A是氢，羟基，卤素，氰基，氨基，氨基羰基，氨基磺酰基，COOH，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C1-C6羟烷基，C1-C6氨基烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6卤代烷氧基，C2-C6烷基醚，C1-C6烷酰基，C1-C6烷基磺酰基，(C3-C7环烷基)C0-C4烷基，单或二-(C1-C6烷基)氨基，C1-C6烷酰基氨基，单或二(C1-C6烷基)氨基羰基，单或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰基或(C1-C6烷基)磺酰氨基； 每个R1独立地是氢，羟基，卤素，氰基，氨基，氨基羰基，氨基磺酰基，COOH，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C1-C6羟烷基，C1-C6氨基烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6卤代烷氧基，C2-C6烷基醚，C1-C6烷酰基，C1-C6烷基磺酰基，(C3-C7环烷基)C0-C4烷基，单或二-(C1-C6烷基)氨基，C1-C6烷酰基氨基，单或二-(C1-C6烷基)氨基羰基，单或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰基或(C1-C6烷基)磺酰氨基；和 RA是式-L-A-M的基团，其中 L不存在，或任选通过下列进行修饰的C1-C6亚烷基(i)用碳-碳双键或碳-碳三键来替代碳-碳单键，或(ii)用氧代、-COOH、-SO3H、-SO2NH2、-PO3H2、四唑或噁二唑酮(oxadiazolone)取代； A不存在，或是CO，O，NR6，S，SO，SO2，CONR6，NR6CO，(C4-C7环烷基)C0-C2烷基，4-至7-元杂环烷基或5-或6-元杂芳基；其中R6是氢或C1-C6烷基；和 M是 (i)羟基，卤素，氰基，氨基，氨基羰基，氨基磺酰基，羧基烷基，或-COOH；或 (ii)C1-C6卤代烷基，C1-C6烷氧基，(4-至10-元碳环)C0-C4烷基，(4-至10-元杂环)C0-C4烷基，C1-C6烷酰氧基，C1-C6烷酰基氨基，C1-C6烷基磺酰基，C1-C6烷基磺酰氨基，C1-C6烷基磺酰氧基，单或二-C1-C6烷基氨基，单或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰基，或单或二-(C1-C6烷基)氨基羰基；其中每个任选被1至4个独立地选自下列的取代基取代氧代，氨基，卤素，羟基，氰基，氨基羰基，氨基磺酰基，-COOH，烷氧羰基，烷酰氧基，C1-C6烷基，C1-C6羟烷基，C1-C6卤代烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6卤代烷氧基，C2-C6烷基醚，C1-C6烷酰基氨基，单或二-(C1-C6烷基)氨基，C1-C6烷基磺酰基，C1-C6烷基磺酰氨基，单或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰基，单或二-(C1-C6烷基氨基)羰基，和4-至7-元杂环。
在某些实施方案中，提供了式Ia和/或Ib的化合物或盐或水合物，满足 (a)当U是N，W是-C(＝O)NH-，且L和A不存在时，则M不是噻吩基或未取代的或卤素取代的4至10元碳环； (b)当U是N，W是-NHC(＝O)-，且A不存在时，则M不是噻吩基或未取代的或卤素取代的4至10元碳环； (c)当U是CH时，则W-X-Y不是
其中Rx是H或C(＝O)-O-烷基； (d)当Z1、Z2、Z3和Z4中的一个是N、其它的Z1、Z2、Z3和Z4各自是CH、RA和Y各自独立地是烷基、芳基、芳烷基或杂芳基、W是-C(＝O)N(H)-、且U是CR1A时，则R1A不是OH； (e)当Z1、Z2、Z3和Z4各自是CH、RA是未取代的苯基、W是-C(＝O)N(H)-、X是未取代的亚烷基或被一个羟基取代的亚烷基、Y是二烷基氨基、未取代的杂环烷基或被一个烷基取代的杂环烷基、且U是CR1A时，则R1A不是卤素；和 (f)当Z1、Z2、Z3和Z4各自是CR1、至少两个R1是H、剩余的R1各自独立地是H、卤素、硝基、羟基或烷氧基、RA是环烷基或取代的或未取代的苯基、W是-C(＝O)N(H)-、X是未取代的亚烷基、Y是各自任选被一个COOH取代的烷基或环烷基、二烷基氨基、未取代的杂芳基、未取代的杂环烷基或被腈或氨基取代的杂环烷基、且U是CR1A时，则R1A不是烷基。
在某些方面中，这种化合物是可以体外或体内用作各种环境的P2X7受体的调节剂，包括治疗对P2X7受体调节敏感的病症，例如疼痛。这种调节剂还用作P2X7受体的检测和定位的探针，和在P2X7受体所介导的信号转导试验中用作标准样品。
在某些实施方案中，这种化合物在P2X7受体激动作用的体外试验中没有显现出可检测出的激动剂活性。
在某些其它实施方案中，这种化合物在P2X7受体拮抗作用的试验中显现了20微摩尔或更小的IC50值。
在一些实施方案中，本发明的化合物或其盐或水合物是式Ia的化合物。
在其它实施方案中，本发明的化合物或其盐或水合物是式Ib的化合物。
在本发明的某些实施方案中，式Ia和/或Ib的化合物以其盐或水合物形式提供。
在式Ia和/或Ib中，杂芳基核
包含至少一个氮原子(如所注明的)，在一个或多个U、V、Z1、Z2、Z3和/或Z4处任选包含其它的氮原子。在某些实施方案中，U是CR1A；在进一步实施方案中，U是CH。在其它实施方案中，Z1、Z2和Z3各自是CR1。
在式Ia和/或Ib化合物的一些其它实施方案中，X是取代的。
在式Ia和/或Ib化合物的其它实施方案中，RB、RC、RD和RE各自独立地是-COOH，C1-C8烷基，(C3-C8环烷基)C0-C4烷基，C1-C6氨基烷基，C2-C8烷基醚，单或二-(C1-C6烷基)氨基C0-C4烷基，(4-至7-元杂环烷基)C0-C4烷基和苯基C0-C2烷基；或RB、RC、RD和RE中的任何两个和与它们相连接的一个或多个碳原子结合在一起形成3-至7-元环烷基或4-至7-元杂环烷基；或RB、RC、RD和RE中的任何一个与R4和与它们相连接的一个或多个原子结合在一起形成4-至7-元杂环烷基。
在式Ia和/或Ib化合物的某些进一步实施方案中，RB、RC、RD和RE各自独立地是C1-C4烷基，(C3-C8环烷基)C0-C2烷基，或苯基C0-C2烷基； 在式Ia和/或Ib化合物的进一步方面，RB、RC、RD和RE中的任何两个和与它们相连接的一个或多个碳原子一起形成3至7元环烷基或4至7元杂环烷基。
在式Ia和/或Ib化合物的某些方面，RB、RC、RD和RE中的任何一个与R4和与它们相连接的一个或多个原子一起形成4至7元杂环烷基。
在式Ia和/或Ib化合物的一些实施方案中，U是CR1A(例如，CH)。
在式Ia和/或Ib化合物的其它实施方案中，U是N。
在式Ia和/或Ib化合物的某些实施方案中，Y是C1-C8烷基，C3-C16环烷基，6-至16-元芳基或5-至16-元杂芳基，各自是任选被取代的，优选C1-C8烷基，6-至16-元芳基或5-至16-元杂芳基，各自是任选取代的。
在式Ia和/或Ib化合物的其它实施方案中，Y任选被1至3个取代基取代。在进一步实施方案中，Y任选被1或2个取代基取代。
在式Ia和/或Ib化合物的进一步其它实施方案中，Z1、Z2、Z3和Z4独立地是CH。在其它方面，Z4是N。在进一步方面中，Z1、Z2、Z3和Z4中的至少一个是CR1。在某些进一步方面中，Z1或Z4是CR1；或Z1是CR1。
在式Ia和/或Ib的某些实施方案中，R1是氢，卤素，氰基，氨基羰基，或C1-C6卤代烷基。在某些方面，其中R1是卤素，所述卤素是氟、氯或溴；所述卤素是氟。在某些进一步方面，R1是C1-C3卤代烷基；在还有其它方面，R1是C1卤代烷基；在又一些其它方面，所述C1卤代烷基是三氟甲基。或者，每个R1是H。
在式Ia和/或Ib(优选式Ia)的某些其它实施方案中，R1A是氢，羟基，卤素，氰基，氨基，氨基羰基，氨基磺酰基，COOH，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C1-C6羟烷基，C1-C6氨基烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6卤代烷氧基，C2-C6烷基醚，C1-C6烷酰基，C1-C6烷基磺酰基，(C3-C7环烷基)C0-C4烷基，单或二-(C1-C6烷基)氨基，C1-C6烷酰基氨基，单或二-(C1-C6烷基)氨基羰基，单或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰基或(C1-C6烷基)磺酰氨基；优选氢，卤素，氰基，氨基，氨基羰基，氨基磺酰基，COOH，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C1-C6羟烷基，C1-C6氨基烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6卤代烷氧基，C2-C6烷基醚，C1-C6烷酰基，C1-C6烷基磺酰基，(C3-C7环烷基)C0-C4烷基，单或二-(C1-C6烷基)氨基，C1-C6烷酰基氨基，单或二-(C1-C6烷基)氨基羰基，单或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰基或(C1-C6烷基)磺酰氨基；更优选氢，氰基，氨基，氨基羰基，氨基磺酰基，COOH，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C1-C6羟烷基，C1-C6氨基烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6卤代烷氧基，C2-C6烷基醚，C1-C6烷酰基，C1-C6烷基磺酰基，(C3-C7环烷基)C0-C4烷基，单或二-(C1-C6烷基)氨基，C1-C6烷酰基氨基，单或二-(C1-C6烷基)氨基羰基，单或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰基或(C1-C6烷基)磺酰氨基。
在式Ia和/或Ib化合物的一些实施方案中，W是-NR4C(＝O)-或-NR4-NR4-C(＝O)-。在其它方面，W是-C(＝O)NR4-。
在其它实施方案中，R4是H。
在式Ia和/或Ib化合物的某些实施方案中，M是 (i)羟基，卤素，氰基，氨基，氨基羰基，氨基磺酰基或-COOH；或 (ii)C1-C6卤代烷基，C1-C6烷氧基，(4-至10-元芳基)C0-C4烷基，(4-至10-元杂环)C0-C4烷基，C1-C6烷酰氧基，C1-C6烷酰基氨基，C1-C6烷基磺酰基，C1-C6烷基磺酰氨基，C1-C6烷基磺酰氧基，单或二-C1-C6烷基氨基，单或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰基，或单或二-(C1-C6烷基)氨基羰基；其中每个任选被1至4个独立地选自下列的取代基取代氧代，氨基，卤素，羟基，氰基，氨基羰基，氨基磺酰基，-COOH，C1-C6烷基，C1-C6羟烷基，C1-C6卤代烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6卤代烷氧基，C2-C6烷基醚，C1-C6烷酰基氨基，单或二-(C1-C6烷基)氨基，C1-C6烷基磺酰基，C1-C6烷基磺酰氨基，单或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰基，单或二-(C1-C6烷基氨基)羰基，和4-至7-元杂环。
在式Ia和/或Ib化合物的某些其它实施方案中，M是 (i)羟基，卤素，氰基，氨基，氨基羰基，氨基磺酰基或-COOH；或 (ii)C1-C6卤代烷基，C1-C6烷氧基，(4-至10-元芳基)C0-C4烷基，(4-至10-元杂环烷基)C0-C4烷基，C1-C6烷酰氧基，C1-C6烷酰基氨基，C1-C6烷基磺酰基，C1-C6烷基磺酰氨基，C1-C6烷基磺酰氧基，单或二-C1-C6烷基氨基，单或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰基，或单或二-(C1-C6烷基)氨基羰基；其中每个任选被1至4个独立地选自下列的取代基取代氧代，氨基，卤素，羟基，氰基，氨基羰基，氨基磺酰基，-COOH，C1-C6烷基，C1-C6羟烷基，C1-C6卤代烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6卤代烷氧基，C2-C6烷基醚，C1-C6烷酰基氨基，单或二-(C1-C6烷基)氨基，C1-C6烷基磺酰基，C1-C6烷基磺酰氨基，单或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰基，单或二-(C1-C6烷基氨基)羰基，和4-至7-元杂环。
在式Ia和/或Ib化合物的另一些其它实施方案中，M是芳基C1-C4烷基或杂芳基C1-C4烷基。在一些这种化合物中，M是被取代的；在其它这种化合物中，它是未取代的。
在式Ia和/或Ib化合物的还另一些其它实施方案中，M是 (i)羟基，卤素，氰基，氨基，氨基羰基，氨基磺酰基或-COOH；或 (ii)C1-C6卤代烷基，C1-C6烷氧基，(4-至10-元杂环烷基)C0-C4烷基，C1-C6烷酰氧基，C1-C6烷酰基氨基，C1-C6烷基磺酰基，C1-C6烷基磺酰氨基，C1-C6烷基磺酰氧基，单或二-C1-C6烷基氨基，单或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰基，或单或二-(C1-C6烷基)氨基羰基；其中每个任选被1至4个独立地选自下列的取代基取代氧代，氨基，卤素，羟基，氰基，氨基羰基，氨基磺酰基，-COOH，C1-C6烷基，C1-C6羟烷基，C1-C6卤代烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6卤代烷氧基，C2-C6烷基醚，C1-C6烷酰基氨基，单或二-(C1-C6烷基)氨基，C1-C6烷基磺酰基，C1-C6烷基磺酰氨基，单或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰基，单或二-(C1-C6烷基氨基)羰基，和4-至7-元杂环。
在式Ia和/或Ib化合物的某些实施方案中，M任选被一或两个取代基取代。在某些方面，这些取代基独立地选自卤素，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基和C1-C6烷氧基。
在式Ia和/或Ib化合物的一些实施方案中，RA不是卤代苯基，不是卤代芳基，不是环烷基，和/或不是噻吩基。
在式Ia和/或Ib化合物的某些实施方案中，当RA是任选取代的杂芳基时，所述杂芳基具有至少一个氧或氮环原子，优选至少一个氮环原子，且更优选至少两个氮环原子。
在式Ia和/或Ib化合物的某些其它实施方案中，RA不是碳环。
在式Ia和/或Ib化合物的另一些其它实施方案中，W-X-Y是任选被取代的-C(＝O)N(H)Rv。或者，在一些实施方案中，W-X-Y不是未取代的-C(＝O)N(H)杂芳烷基；或W-X-Y不是未取代的-C(＝O)N(H)杂环；或W-X-Y不是未取代的-C(＝O)N(H)烷氧基烷基；或W-X-Y不是未取代的-C(＝O)N(H)芳烷基。
在式Ia和/或Ib化合物的一些实施方案中，Rv是芳基C1-C4烷基或杂芳基C1-C4烷基。在一些方面中，Ry是被取代的；在其它方面中，它是未取代的。或者，在一些实施方案中，Rv不是氨基烷基，烷基氨基烷基或二烷基氨基烷基，烷基，烯基或炔基。
在式Ia和/或Ib化合物的某些实施方案中，W是-C(＝O)N(H)-。
在式Ia和/或Ib化合物的其它实施方案中，M是任选取代的杂芳基；优选，所述杂芳基包含至少一个氮环原子，更优选，所述杂芳基包含至少两个氮环原子。在某些实施方案中，M是任选取代的嘧啶基，优选任选取代的嘧啶-2-基。
在式Ia和/或Ib化合物的一些实施方案中，X是任选取代的C1-C2亚烷基，优选被C1-C4烷基取代。在其它实施方案中，X被至少2个取代基取代，取代基选自RB、RC、RD和RE，其中RB、RC、RD和RE中的任何两个和与它们相连接的一个或多个碳原子一起形成3至7元环烷基。或者，在一些实施方案中，X被至少2个取代基取代，取代基选自RB、RC、RD和RE，其中RB、RC、RD和RE中的任何两个和与它们相连接的一个或多个碳原子一起形成3至7元环烷基，优选5至6元环烷基。
在式Ia和/或Ib化合物的某些实施方案中，Y是任选取代的碳环或杂环，优选金刚烷基，苯基，吡啶基，或吗啉基，每个是任选被取代的。
在式Ia和/或Ib化合物的某些其它实施方案中，化合物是提供于本文表A中的化合物或其盐或水合物。
本文提供的代表性的杂芳基酰胺类似物包括但不局限于实施例1-6和附表A中具体描述的那些。很显然，本文列举的具体化合物只是代表性的，其不限制本发明的范围。进一步的，如上所述，本发明的所有化合物可以以游离酸或碱的形式存在，或以可药用盐的形式存在。另外，本发明还具体包括这种化合物的其它形式例如水合物和前体药物。
在本发明的某些方面中，本文提供的杂芳基酰胺类似物可以可测地改变(调节)P2X7受体活性，例如使用试验(例如本文实施例7中所列举的试验)进行测定。可以用于该目的的其它试验包括测定IL-1β释放的试验；测定不能渗透膜的荧光染料例如YO-PRO1的吸收的试验；测定萤光黄吸收的试验；测定溴化乙啶(ethidium)吸收的试验；和使用钙成像来检测P2X7活性的试验；所有这些试验都是本领域众所周知的。本文提供的某些调节剂可以以微摩尔浓度、纳摩尔浓度或亚纳摩尔浓度可测地调节P2X7受体活性。
如上所述，在某些实施方案中，优选作为P2X7受体拮抗剂的化合物。可以使用标准体外P2X7受体介导的钙活动性(mobilization)试验(例如实施例7中提供的试验)来测定这种化合物的IC50值。简要地说，表达P2X7受体的细胞与感兴趣的化合物接触，并与胞内钙浓度的指示物(例如，膜可渗透的钙敏感性染料例如Fluo-3、Fluo-4或Fura2(Invitrogen，Carlsbad，CA)，当与Ca++结合时，其中每个都产生有荧光性的信号)接触。这种接触优选如下进行在溶液中，在包含化合物和指示物之一或两者的缓冲液或培养基中进行一次或多次细胞培养。使接触保持足够时间，以使染料进入细胞(例如1-2小时)。洗涤或过滤细胞，除去过量染料，然后与P2X7受体激动剂(例如，腺苷三磷酸或2′(3′)-O-(4-苯甲酰基-苯甲酰基)腺苷5′-三磷酸酯(triphosephate)，例如浓度等于EC50浓度)接触，测定荧光响应。当接触激动剂的细胞和作为P2X7受体拮抗剂的化合物接触时，与没有试验化合物的情况下接触激动剂的细胞相比较，荧光响应一般减少至少20％，优选至少50％，且更优选至少80％。在某些实施方案中，在等于IC50值的化合物的浓度下，本文提供的P2X7受体拮抗剂在P2X7受体激动作用的体外试验中没有显现出可以检测到的激动剂活性。在P2X7受体激动作用的体外试验中，在化合物浓度比IC50值高100倍的条件下，某些这种拮抗剂没有显现出可以检测到的激动剂活性。
P2X7受体调节活性还可以，或者替代性地，使用实施例8提供的体内疼痛减轻试验来评价。优选，在这种功能性试验中，本文提供的调节剂对P2X7受体活性具有统计上显著的特异性作用。
在某些实施方案中，优选的调节剂是非镇静作用调节剂。换句话说，在测定疼痛减轻的动物模型(例如本文实施例8提供的模型)中为足以提供镇痛的最小剂量的两倍的调节剂的剂量，在镇静作用的动物模型试验中仅仅导致暂时性的(即持续不超过疼痛减轻持续时间的1/2)或优选没有统计上显著的镇静作用(使用Fitzgerald等人(1988)Toxicology49(2-3)433-9描述的方法)。优选，为足以提供镇痛的最小剂量的5倍的剂量不会产生统计上显著的镇静作用。更优选，在小于25mg/kg(优选小于10mg/kg)的静脉内剂量、或小于140mg/kg(优选小于50mg/kg，更优选小于30mg/kg)的口服剂量条件下，本文提供的调节剂不会产生镇静作用。
如果需要的话，可以评价本文提供的化合物的某些药理学性能，包括但不限于口服生物利用率(优选的化合物的口服生物利用率达到这样的程度可以使化合物在下述剂量达到治疗有效浓度口服剂量小于140mg/kg，优选小于50mg/kg，更优选小于30mg/kg，更加优选小于10mg/kg，还更加优选小于1mg/kg，和最优选小于0.1mg/kg)，毒性(当给予患者治疗有效量时，优选的化合物是非毒性的)，副作用(当给予患者治疗有效量的化合物时，优选的化合物产生与安慰剂类似的副作用)，血清蛋白结合与体外和体内半衰期(优选的化合物显现的体内半衰期可以达到Q.I.D.给药，优选T.I.D.给药，更优选B.I.D.给药，和最优选每天给药一次)。另外，对于通过调节CNS P2X7受体活性来治疗疼痛或神经变性疾病所使用的调节剂，合乎需要的是具有不同的血脑屏障渗透性，以使上述总的日口服剂量可以提供这种调节达到治疗有效程度，虽然优选使用治疗周围神经介导的疼痛或某些炎症性疾病(例如类风湿性关节炎)的调节剂的低脑水平(即，这种剂量不能提供足够显著地调节P2X7受体活性的化合物的脑(例如CSF)水平)。本领域众所周知的常规试验可以用来评价这些性能，和对于具体使用，鉴定优良的化合物。例如，用于预示生物利用率的试验包括输送穿过人肠细胞单层，包括Caco-2细胞单层。在人中，化合物的血脑屏障的渗透性可以用给予化合物(例如静脉内)的实验动物中的化合物的脑部水平来预示。血清蛋白结合可以用白蛋白结合试验预示。化合物半衰期与化合物的给予频率成反比。化合物的体外半衰期可以用微粒体半衰期的试验来预示，例如，在美国专利申请公开2005/0070547的实施例7中描述的内容。
如上所述，本文提供的优选化合物是非毒性的。通常，术语“非毒性的”应该以相对意义来理解，并且指的是美国食品与药物管理局(FDA”)批准的给予哺乳动物(优选人)的任何物质，或与建立的标准一致，为FDA对给予哺乳动物(优选人)的批准所容许。另外，高度优选的非毒性化合物一般满足一个或多个下列标准(1)实质上不会抑制细胞ATP产生；(2)不会显著地延长心脏QT间隔；(3)不会导致实质性的肝脏肿大，或(4)不会导致实质性的肝脏酶的释放。
本文使用的、实质上不会抑制细胞ATP产生的化合物是满足美国专利申请公开号2005/0070547的实施例8所列出标准的化合物。换句话说，用100μM的这种化合物治疗(如其中所描述)的细胞，可以显现未治疗细胞中所检测到的ATP水平的至少50％的ATP水平。在更优选实施方案中，这种细胞可以显现未治疗细胞中所检测到的ATP水平的至少80％的ATP水平。
不会显著延长心脏QT间隔的化合物是这样的化合物当给予剂量(该剂量可产生等于化合物的EC50值或IC50值的血清浓度)时，化合物不会在豚鼠、小型猪或狗中产生心脏QT间隔的统计上显著的延长(用心电图测定)。在某些优选实施方案中，胃肠外或口服给予0.01、0.05、0.1、0.5、1、5、10、40或50mg/kg的剂量不会产生心脏QT间隔的统计上显著的延长。
如果每天用可产生等于化合物的EC50值或IC50值的血清浓度的剂量来治疗实验室啮齿类(例如小鼠或大鼠)5-10天，与对比对照相比，产生肝脏与体重的比例的增加不大于100％，那么化合物不导致实质性的肝脏肿大。在更优选实施方案中，与匹配的对照相比，这种剂量不会导致超过75％或50％的肝脏肿大。如果使用非啮齿类哺乳动物(例如狗)，与匹配的未经治疗的对照物相比，这种剂量不应该使肝脏与体重的比例的增加超过50％，优选不超过25％，且更优选不超过10％，在这种试验中，优选剂量包括胃肠外或口服给予0.01、0.05、0.1、0.5、1、5、10、40或50mg/kg。
类似地，在实验动物(例如啮齿类)中，如果给予两倍最小剂量(该剂量可对P2X7受体产生等于化合物的EC50值或IC50值的血清浓度)，与对比模拟治疗对照相比，不会提高ALT、LDH或AST的血清水平超过100％，那么化合物不促进肝脏酶的实质性释放。在更优选实施方案中，与匹配的对照相比，这种剂量不使这种血清水平提高超过75％或50％。或者，在体外肝细胞试验中，如果等于化合物的EC50值或IC50值的浓度(在用肝细胞体外接触和培养的培养基或其它这种溶液中)不导致任何这种肝脏酶以高于基准水平(在得自于对比模拟治疗的对照细胞的介质中所看到的)可检测出地释放到培养基中，化合物不促进肝脏酶的实质性释放。在更优选实施方案中，当这种化合物浓度是5倍、优选10倍化合物的EC50值或IC50值时，没有检测出任何这种肝脏酶以高于基准水平释放到培养基中。
在其它实施方案中，在等于化合物针对P2X7受体的EC50值或IC50值的浓度下，某些优选化合物不抑制或引起微粒体细胞色素P450酶的活性，例如CYP 1A2活性，CYP2A6活性，CYP2C9活性，CYP2C19活性，CYP2D6活性，CYP2E1活性或CYP3A4活性。
在等于化合物的EC50值或IC50值的浓度下，某些优选化合物不会造成畸变(clastogenic)(例如，使用小鼠红血球前体细胞微核试验、Ames微核试验、螺旋微核试验等等进行测定)。在其它实施方案中，在这种浓度下，某些优选化合物不会引起姐妹染色单体交换(例如，在中国仓鼠卵巢细胞中)。
为了检测，如下面更详细的讨论，可以同位素标记或放射性同位素示踪本文提供的调节剂。例如，化合物可以具有一个或多个原子，在性质上，一个或多个原子被具有与通常认定的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的相同元素的原子替代。可以存在于本文所提供化合物的同位素的例子包括下列的同位素氢，碳，氮，氧，磷，氟和氯，例如2H，3H，11C，13C，14C，15N，18O，17O，31P，32P，35S，18F和36Cl。另外，用重同位素例如氘(即2H)替代可以提供某些治疗优势，产生更大的代谢稳定性(例如，体内半衰期增加或剂量需求减低)，由此在一些情况下是优选的。
通过使用包含至少一个放射性同位素原子的前体物来进行合成，可以对化合物进行放射性同位素标记。每个放射性同位素优选是碳(例如14C)、氢(例如3H)、硫(例如35S)或碘(例如125I)。氚标记的化合物还可以如下催化制备在氚化的乙酸中通过铂催化的交换，在氚化的三氟乙酸中通过酸催化的交换，或使用化合物作为基质与氚气体进行多相催化的交换。另外，可以使某些前体物进行与氚气的氚-卤素交换、不饱和键的氚气还原、或使用硼氚化钠进行还原，视情况而定。放射性标记化合物的制备可以由放射性同位素供应商来方便地进行，其专门进行放射性标记探针化合物的委托合成。
杂芳基酰胺类似物的制备 一般使用标准合成方法可以制备杂芳基酰胺类似物。起始原料可从供应商例如Sigma-Aldrich Corp.(St.Louis，MO)商购，或可以使用建立的方案用可商购前体物来合成。例如，可以使用与任何下列反应路线相似的合成路线，并结合合成有机化学领域已知的合成方法。在某些情况下，在制备期间可能需要保护基。这种保护基可以用本领域普通技术人员熟知的方法除去，例如在Greene and Wuts，“Protective Groups inOrganic Synthesis”(第二版，John Wiley & Sons，1991)或Philip J.Kocienski，“Protecting Groups”，第二版，John Wiley & Sons，Inc.，NewYork(2005)中所描述的方法。在某些情况下，可以使用本领域普通技术人员熟知的方法进行进一步的有机转化，例如描述在下列中的方法Richard C.Larock，″Comprehensive Organic Transformation″，(VCHPublisher，Inc.1989)。下面反应路线中的每个变量是指与本文所提供化合物的描述相一致的任何基团。在下列反应路线中，使用的代表性的反应条件提供于实施例中。
在本文下面的反应路线和其它地方使用的某些缩写包括 BOP苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐 δ 化学位移 DCM二氯甲烷 DMF二甲基甲酰胺 DMSO 二甲亚砜 Et 乙基 EtOAc 乙酸乙酯 EtOH 乙醇 h 小时 1H NMR 质子核磁共振 Hz 赫兹 iPr异丙基 MeOH 甲醇 min分钟 Ms 甲磺酰基 (M+1) 质量+1 Ph3P 三苯基膦 POCl3 三氯氧磷 PTLC 制备薄层色谱 rt 室温 TEA三乙胺 TFA三氟乙酸 (CF3CO)2O 三氟乙酸酐 反应路线1-8举例说明了本发明的某些实施方案，但仅仅是示范性的，而非限制性的。例如，很明显，反应路线中描述的每个反应可以不与其中所描述的其它反应组合进行，或与一些或所有其它反应组合进行。另外，对反应条件的各种修饰是显而易见的，包括使用不同的溶剂和酸/碱，和反应时间与温度的改变。结合本发明所公开的所有方法预期可以以任何规模(包括毫克、克、多克、千克、多千克或商业化的生产规模)实践。进一步显而易见的是，用于每个步骤的起始原料和每个反应产物可以是所表明的化合物或可以是其盐(例如，可药用盐)或溶剂化物(例如，水合物)。除非另作说明，下面反应路线中的每个可变量如上所述。
反应路线1
反应路线2
反应路线3
反应路线4
反应路线5
反应路线6
反应路线6举例说明了制备式X的某些中间体NH2-CH2-CHR5-Y的一般方法，其中R5是取代的苯基或杂芳基，Y＝N-R5bR5b，其中R5b独立地是氢，C1-C6烷基或C3-C7环烷基；或两个R5b结合在一起形成杂环。芳基甲醛和胺与TMSCN(在溶剂例如乙腈中)或与NaCN或KCN(在溶剂例如MeOH-水或水中，pH3-4，用氯化氢调节)的Strecker缩合，得到氨基腈，将其用LAH还原(在溶剂例如THF中)或用兰尼镍作为催化剂进行氢化(在溶剂例如7N氨/甲醇中)，得到胺中间体NH2-CH2-CHR5-Y。
反应路线7
反应路线7举例说明了制备式X的某些中间体NH2-CH2-CHR5-Y或NH2-CH2-CR5R5-Y的一般方法，其中Y是取代的苯基或杂芳基。在溶剂例如THF-DMSO中，在碱例如氢化钠的存在下，用一个当量的X-R5(X＝Br或I)将起始乙腈烷基化，得到中间体Y-X(R5)-CN。在溶剂例如THF-DMSO中，在碱例如氢化钠的存在下，用两个当量的X-R5(X＝Br或I)或一个当量的二溴或二碘(当R5和R5结合在一起形成环时)将起始乙腈烷基化，得到中间体Y-X(R5)(R5)-CN。用LAH将任一产物还原(在溶剂例如THF中)或用兰尼镍作为催化剂进行氢化还原(在溶剂例如7N氨/甲醇中)，提供NH2-CH2-CHR5-Y或NH2-CH2-CR5R5-Y。
反应路线8
反应路线8举例说明了制备式X的某些中间体NH2-CH2-CR5R5-Y的一般方法，其中R5独立地是氢，C1-C6烷基，C3-C7环烷基或苯基；或两个R5结合在一起形成C3-C8环烷基或杂环，且Y＝N-R5bR5b，其中R5b是C1-C6烷基，任选被卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或CO2H取代，或两个R5b结合在一起形成5至7元杂环。酮和胺与TMSCN(在溶剂例如甲醇中，用催化剂例如ZnI2)或与NaCN或KCN(在溶剂例如MeOH-水或水中，pH3-4，用氯化氢调节)的Strecker缩合，得到氨基腈。用LAH将氨基腈还原(在溶剂例如THF中)或用兰尼镍作为催化剂进行氢化(在溶剂例如7N氨/甲醇中)还原，得到NH2-CH2-CR5R5-Y。
药物组合物 本发明还提供了药物组合物，其包含本文提供的一或多种化合物，与至少一种生理学可接受的载体或赋形剂一起。药物组合物可以包含例如下列中的一或多种水，缓冲液(例如碳酸氢钠，中性缓冲盐水或磷酸盐缓冲盐水)，乙醇，矿物油，植物油，二甲亚砜，碳水化合物(例如葡糖，甘露糖，蔗糖，淀粉，甘露糖醇或葡聚糖)，蛋白，佐剂，多肽或氨基酸例如甘氨酸，抗氧化剂，螯合剂例如EDTA或谷胱甘肽和/或防腐剂。另外，其它活性组分可以(但不必须)包括在本文提供的药物组合物中。
可以将药物组合物配制成用于任何合适的给药方式，包括例如局部、口服、鼻部、直肠或肠胃外给药。本文使用的术语“肠胃外”包括皮下、真皮内、血管内(例如静脉内)、肌注、脊椎、颅内、鞘内和腹膜内注射，以及任何类似的注射或输液技术。在某些实施方案中，优选适合于口服使用的组合物。这种组合物包括例如片剂，锭剂，糖锭，水或油性混悬剂，可分散性粉剂或颗粒剂，乳剂，硬或软胶囊，或糖浆剂或酏剂。在其它实施方案中，可以将药物组合物配制成冷冻干燥物。对于某些病症(例如医冶皮肤病症例如灼伤或发痒)，可能优选局部给药制剂。对于治疗尿失禁和膀胱活动过度，可能优选直接给药到膀胱中的制剂(內胞膜给药)。
口服使用的组合物可以进一步包含一或多种组份，例如甜味剂，调味剂，着色剂和/或防腐剂，以便提供有吸引力和适口的制剂。片剂含有活性组分与生理学可接受的赋形剂(其适合于生产片剂)的混合物。这种赋形剂包括例如惰性稀释剂(例如，碳酸钙，碳酸钠，乳糖，磷酸钙或磷酸钠)，造粒和崩解剂(例如，玉米淀粉或海藻酸)，粘合剂(例如，淀粉，明胶或阿拉伯胶)和润滑剂(例如，硬脂酸镁，硬脂酸或滑石粉)。可以使用标准技术形成片剂，包括干法成粒、直接压缩和湿式制粒。片剂可以无包衣或可以用已知的技术将它们包衣。
口服使用的制剂还可以以硬明胶胶囊形式提供，其中活性组分与惰性固体稀释剂(例如，碳酸钙，磷酸钙或高岭土)混合，或以软明胶胶囊形式提供，其中活性组分与水或油介质(例如，花生油，液体石蜡或橄榄油)混合。
水悬剂含有活性物质与合适赋形剂的混合物，合适赋形剂例如悬浮剂(例如，羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，海藻酸钠，聚乙烯吡咯烷酮，黄蓍树胶和阿拉伯树胶)；和分散或湿润剂(例如，天然存在的磷脂例如卵磷脂，氧化烯与脂肪酸的缩合产物例如聚氧乙烯硬脂酸酯，氧化乙烯与长链脂族醇的缩合产物例如十七环氧乙烷鲸蜡醇，氧化乙烯与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物例如聚氧乙烯山梨糖醇一油酸酯，或氧化乙烯与衍生自脂肪酸和己糖醇酸酐的偏酯的缩合产物例如聚乙烯山梨糖醇酐单油酸酯)。水悬浮液还可以包含一或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯，一或多种着色剂，一或多种调味剂和/或一或多种甜味剂，例如蔗糖或糖精。
通过将活性组分悬浮在植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(例如液体石蜡)中，可以配制油性混悬剂。油性混悬剂还可以含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可以加入例如上面列出的那些甜味剂和/或调味剂，以提供适口的口服制剂。通过加入抗氧化剂例如抗环血酸，可以使这种混悬剂防腐。
适于制备水悬剂的可分散性粉剂和颗粒剂(通过加入水)可提供活性组分与分散或润湿剂、悬浮剂和一或多种防腐剂的混合物。通过上述那些可以举例说明合适的分散或湿润剂和悬浮剂。还可以存在其它的赋形剂，例如甜味剂、调味剂和着色剂。
药物组合物还可以配制成水包油乳化剂的形式。油相可以是植物油(例如橄榄油或花生油)，矿物油(例如液体石蜡)，或其混合物。合适乳化剂包括天然存在的树胶(例如，阿拉伯树胶或黄蓍树胶)，天然存在的磷脂(例如，大豆卵磷脂，和衍生自脂肪酸和己糖醇的酯或偏酯)，酸酐(例如，脱水山梨醇单油酸酯)和衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯与氧化乙烯的缩合产物(例如，聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯)。乳剂还可以包含一或多种甜味剂和/或调味剂。
糖浆剂和酏剂可以与甜味剂例如丙三醇、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖一起配制。这种制剂还可以包含一或多种缓和剂(demulcents)、防腐剂、调味剂和/或着色剂。
局部给药制剂典型地包含与活性剂结合的局部赋形剂，可以有或者没有其它的任选组分。合适的局部赋形剂和其它组分在本领域是众所周知的，很显然，根据具体物理形式和递送模式选择赋形剂。局部赋形剂包括水；有机溶剂例如醇(例如，乙醇或异丙醇)或丙三醇；二醇(例如，丁二醇，异戊二醇或丙二醇)；脂族醇(例如，羊毛脂)；水和有机溶剂的混合物、和有机溶剂例如醇和丙三醇的混合物；以脂质为基础的物质，例如脂肪酸，酰基甘油(包括油，例如矿物油，和天然或合成源的脂肪)，磷酸甘油酯，鞘类磷脂和石蜡；蛋白基物质例如胶原和凝胶；硅氧烷基物质(非挥发性和挥发性的)；和烃基物质例如微海绵和聚合物基质。组合物可以进一步包含一或多种适合于改善所施用制剂的稳定性或效果的组分，例如稳定剂，悬浮剂，乳化剂，粘度调节剂，胶凝剂，防腐剂，抗氧化剂，皮肤渗透增强剂，增湿剂和持续释放物质。这种组分的例子描述在下列中Martindale--The Extra Pharmacopoeia(PharmaceuticalPress，London 1993)和RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy，21st ed.，Lippincott Williams & Wilkins，Philadelphia，PA(2005)。制剂可以包括微囊例如羟甲基纤维素，或凝胶微囊，脂质体，白蛋白微球体，微乳剂，纳米颗粒或毫微囊剂。
可以将局部制剂制备成任何各种物理形式，包括例如固体，糊剂，乳膏剂，泡沫体，洗剂，凝胶剂，粉剂，水成液和乳剂。这种可药用形式的物理外观和粘度取决于制剂中所提供的乳化剂和粘度调节剂的存在和数量。固体一般是坚实的和不可倒出的，通常配制成条状物或棒状物，或颗粒形式；固体可以不透明或透明，任选可以含有溶剂、乳化剂、增湿剂、软化剂、香料、染料/色素、防腐剂和可提高或增加最终产物效果的其它活性组分。乳膏剂和洗剂彼此之间常常类似，主要是它们的粘度不同；洗剂和乳膏剂可以不透明、透明或清澈，并且常常含有乳化剂、溶剂和粘度调节剂以及增湿剂、软化剂、香料、染料/色素、防腐剂和可提高或增加最终产物效果的其它活性组分。凝胶剂可以在很大的粘度范围内制备，从粘稠或高粘度至稀释或低粘度。这些制剂，与洗剂和乳膏剂一样，还可以含有溶剂、乳化剂、增湿剂、软化剂、香料、染料/色素、防腐剂和可提高或增加最终产物效果的其它活性组分。液剂比乳膏剂、洗剂或凝胶剂稀，并且常常不含有乳化剂。液体局部产品常常含有溶剂、乳化剂、增湿剂、软化剂、香料、染料/色素、防腐剂和可提高或增加最终产物效果的其它活性组分。
用于局部制剂的合适的乳化剂包括但不局限于离子型乳化剂，鲸蜡硬脂(cetearyl)醇，非离子型乳化剂例如聚氧乙烯油烯基(oleyl)醚，PEG-40硬脂酸酯，鲸蜡硬脂醇聚醚(ceteareth)-12，鲸蜡硬脂醇聚醚-20，鲸蜡硬脂醇聚醚-30，鲸蜡硬脂醇聚醚醇，PEG-100硬脂酸酯和硬脂酸甘油酯。合适的粘度调节剂包括但不局限于保护性胶体或非离子树胶，例如羟乙基纤维素，黄原胶，硅酸镁铝，硅胶，微晶蜡，蜂蜡，石蜡烃和十六酸鲸蜡酯。凝胶组合物可以通过加入胶凝剂而形成，胶凝剂例如壳聚糖，甲基纤维素，乙基纤维素，聚乙烯醇，聚季铵盐，羟乙基纤维素，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，卡波姆或氨化甘草甜素(glycyrrhizinate)。合适的表面活化剂包括但不局限于非离子、两性、离子和阴离子表面活性剂。例如，在局部制剂中，可以使用下列中的一或多种聚二甲基硅氧烷共聚多元醇，聚山梨酸酯20，聚山梨酸酯40，聚山梨酸酯60，聚山梨酸酯80，月桂酰胺DEA，椰油酰胺DEA，和椰油酰胺MEA，油烯基甜菜碱，椰油酰胺丙基磷脂酰基PG-二甲基氯化铵，和月桂醚硫酸铵。合适的防腐剂包括但不局限于抗微生物剂，例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟苯甲酸丙酯、山梨酸、苯甲酸和甲醛，以及物理稳定剂和抗氧化剂，例如维生素E、抗坏血酸钠/抗环血酸和没食子酸丙酯。合适的增湿剂包括但不局限于乳酸及其它醇酸和它们的盐，丙三醇，丙二醇和丁二醇。合适的软化剂包括羊毛脂醇，羊毛脂，羊毛脂衍生物，胆固醇，凡士林，异硬脂醇新戊酸酯和矿物油。合适香料和色料包括但不局限于FD & C Red No.40和FD & C Yellow No.5。局部制剂可以包含的其它合适组分包括但不局限于磨蚀剂，吸附剂，抗结块剂，消泡剂，抗静电剂，收敛剂(例如，金缕梅，醇和草药提取物例如甘菊提取物)，粘合剂/赋形剂，缓冲剂，螯合剂，成膜剂，调节剂，发射剂，遮光剂，pH值调节剂和保护剂。
凝胶制剂的合适局部赋形剂的例子是羟丙基纤维素(2.1％)；70/30异丙醇/水(90.9％)；丙二醇(5.1％)；和聚山梨酸酯80(1.9％)。泡沫体制剂的合适局部赋形剂的例子是鲸蜡醇(1.1％)；十八醇(0.5％；季铵盐(Quaternium)52(1.0％)；丙二醇(2.0％)；乙醇95PGF3(61.05％)；去离子水(30.05％)；P75烃发射剂(4.30％)。所有的百分数按重量计算。
局部组合物的典型递送模式包括使用手指用药；使用实体涂敷物例如布、薄纱、药签、棍或刷来施用；喷剂(包括雾剂、气雾剂或泡沫喷涂)；滴管施加；喷洒；浸泡；和冲洗。
可以将药物组合物制备成可无菌注射的水或油混悬剂。根据使用的赋形剂和浓度，本文提供的化合物可以悬浮或溶于赋形剂中。可以按照本领域已知的方法配制这种组合物，使用上述那些合适的分散剂、湿润剂和/或悬浮剂。在可接受的赋形剂和溶剂之中，可以使用的是水、1，3-丁二醇、林格溶液和等渗氯化钠溶液。此外，可以使用无菌的不挥发油作为溶剂或悬浮介质。对于这种目的，可以使用任何柔和的不挥发油，包括合成的单或二甘油脂。另外，在注射组合物的制剂中可以使用脂肪酸例如油酸，佐剂例如局部麻醉剂、防腐剂和/或缓冲剂可以溶于赋形剂中。
药物组合物还可以配制为栓剂(例如，用于直肠给药)。这种组合物可以通过将药物与合适的无刺激性赋形剂(其在常温下是固体，但在直肠温度下是液体，因此在直肠中溶解，以释放药物)混合来制备。合适赋形剂包括例如可可脂和聚乙二醇。
用于吸入剂的组合物典型地可以以溶液剂、混悬剂或乳剂的形式提供，其可以以干粉形式给予，或以使用普通推进剂(例如二氯二氟甲烷或三氯氟甲烷)的气雾剂形式给予。
可以将药物组合物配制成以预先确定速度释放的形式。可以实现瞬时释放，例如，通过舌下给药(即通过口腔给药，用这样方法可以使活性组分通过舌头下的血管快速地吸收，而不是通过消化道吸收)。可以通过例如口服、直肠或皮下植入或通过在靶向位点进行植入来给予控释制剂(即，给药之后可减缓和/或延迟活性组分释放的制剂例如胶囊、片剂或包衣片剂)。通常，控释制剂包括可在胃肠道(或植入位置)延迟崩解和吸收的基质和/或包衣，由此提供延迟作用或较长周期的持续作用。可控释放制剂的一种类型是缓释制剂，其中至少一种活性组分在一定期间内以恒速连续地释放。优选，治疗剂以血液(例如血浆)浓度保持在治疗范围内的速度释放，但低于毒性水平，持续至少4小时，优选至少8小时，且更优选至少12小时。这种制剂一般使用众所周知的技术来制备，并且通过例如口服、直肠或皮下植入或通过在目标靶向位点植入的方式给药。在这种制剂中使用的载体是生物相容的，并且还可以是可生物降解的；优选，制剂可释放相对固定水平的调节剂。持续释放制剂中所包含调节剂的量取决于例如植入位点、释放的速度和释放的预期时间、和所治疗或预防的病症的性质。
控制释放可以如下实现将活性组分与本身可改变释放速度的基质混合，和/或通过使用可控释放的包衣实现控制释放。可以使用本领域众所周知的方法改变释放速度，包括(a)改变包衣的厚度或组成，(b)改变包衣中增塑剂的数量或加入方式，(c)包含其它组分，例如释放调节剂，(d)改变基质的组成、粒径或颗粒形状，和(e)提供通过包衣的一种或多种通路。持续释放制剂中所包含调节剂的量取决于例如给药方法(例如植入的位点)、释放的速度和释放的预期时间、和所治疗或预防的病症的性质。
本身可以或不能提供可控释放功能的基质材料一般是承载活性组分的任何物质。例如，可以使用时间延迟物质例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。活性组分可以在形成剂型(例如片剂)之前与基质混合。或者，或另外，可以在包含基质材料的颗粒、细粒、圆球、微球体、珠粒或小丸的表面上将活性组分包衣。这种包衣可以利用常规方法实现，例如将活性组分溶解在水或其它合适溶剂中，并喷涂。任选，在包衣之前加入其它的组分(例如，帮助活性组分与基质结合的组分，或使溶液染色的组分)。然后可以将基质包上屏障剂，而后施用可控释放包衣。如果需要的话，可以将多包衣的基质单元密封，产生最后的剂型。
在某些实施方案中，控制释放是通过使用控制释放的包衣(即，以可控速度使活性组分在水介质中释放的包衣)实现的。控制释放包衣应该是坚固的连续膜，其是平滑的，能够承载色素及其它添加剂，是无毒的、惰性和不剥落的。调节调节剂释放的包衣包括不依赖pH值的包衣，pH值依赖性包衣(其可以在胃中用于释放调节剂)和肠溶衣(其使制剂完整通过胃，并到达小肠中，其中包衣溶解，内含物为身体所吸收)。很显然，可以使用多层包衣(例如，使剂量在胃中释放一部分，一部分进一步沿着胃肠道释放)。例如，一部分活性组分可以用肠溶衣包衣，由此在胃中释放，而在基质核中的其余活性组分用肠溶衣保护，并在GI区域的下游释放。pH值依赖性包衣包括例如片胶，邻苯二甲酸醋酸纤维素，聚醋酸乙烯酯邻苯二甲酸酯，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，异丁烯酸酯共聚物和玉米蛋白。
在某些实施方案中，包衣是疏水物，优选，以给药之后可有效减缓胶凝剂水合的数量使用。合适的疏水性物质包括烷基纤维素(例如，乙基纤维素或羧甲纤维素)，纤维素醚，纤维素酯，丙烯酸类聚合物(例如，聚(丙烯酸)，聚(甲基丙烯酸)，丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物，甲基丙烯酸甲酯共聚物，甲基丙烯酸乙氧基乙酯，甲基丙烯酸氰乙基酯，甲基丙烯酸椰油酰胺共聚物，聚(甲基丙烯酸甲酯)，聚丙烯酰胺，甲基丙烯酸胺基酯共聚物，甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物，聚(甲基丙烯酸酐)和甲基丙烯酸缩水甘油酯共聚物)和上述的混合物。乙基纤维素的代表性的水分散体包括例如

(FMC Corp.，Philadelphia，PA)和

(Colorcon，Inc.，West Point，PA)，其中两者都可以按照制造商的说明书施用于基质。代表性的丙烯酸类聚合物包括例如各种

(Rohm America，Piscataway，NJ)聚合物，按照制造商的说明书，根据目标释放特性，可以单独或组合使用。
包含疏水物的水分散体的包衣的物理性能可以通过加入一或多种增塑剂而得到改善。烷基纤维素的合适增塑剂包括例如癸二酸二丁酯，邻苯二甲酸二乙酯，柠檬酸三乙酯，柠檬酸三丁酯和三醋精。丙烯酸类聚合物的合适增塑剂包括例如枸橼酸酯例如柠檬酸三乙酯和柠檬酸三丁酯，邻苯二甲酸二丁酯，聚乙二醇，丙二醇，邻苯二甲酸二乙酯，蓖麻油和三醋精。
一般使用传统方法施加可控释放包衣，例如，以水分散体形式进行喷涂。如果需要的话，包衣可以包含孔或通道，以便于释放活性组分。孔和通道可以用众所周知的方法产生，包括加入有机或无机材料，其应在使用环境中可以从包衣中溶解、提取或浸出。某些这种成孔物质包括亲水性聚合物，例如羟烷基纤维素(例如，羟丙基甲基纤维素)，纤维素醚，合成的水可溶性聚合物(例如，聚乙烯吡咯烷酮，交联的聚乙烯吡咯烷酮和聚氧化乙烯)，水溶性的聚葡萄糖，糖和多糖和碱金属盐。或者，或另外，控制释放的包衣可以包括一个或多个孔，其可以用例如描述在下列4,572,833；4,587,117；4,606,909；；4,0884,610,870；4,684,516；4,777,049；4,994,276；4,996,058；5,128,143；5,202,128；通过使5,376,384；5,384,133；5,445,829；5,510,119；5,618,560；5,643,604；5,891,474； 5,958,456；6,039,980；6,143,353；6,126,969；6,156,342；6,197,347；6,387,394；利US 6,399,096；6,437,000；6,447,796；6,475,493；6,491,950；6,524,615；6,838,094； 6,905,709；6,923,984；6,923,988；和6,911,217； 本文将其每个的控制释放剂型的制备的内容引入作为参考。
除了上述给药模式之外或与其结合，可以将本文提供的化合物方便地加入到食品或饮用水中(例如，用于给予非人动物，包括陪伴动物(例如狗和猫)和家畜)。可以配制动物饲料和饮用水组合物，使得动物可以接受与其饮食一起的合适数量的组合物。还可以方便地提供预混合形式的组合物，用于加入到饲料或饮用水中。
一般以治疗有效量给予化合物。优选的系统剂量不比每天每千克体重50mg的剂量高(例如，每天每千克体重大约0.001mg至大约50mg)，口服剂量一般比静脉内剂量高大约5-20倍(例如每日每千克体重0.01至40mg)。
可以与载体物质混合以产生单一剂量单位的活性组分的量可以变化，这取决于例如所治疗的患者、给药的具体模式和任何其它共同给予的药物。剂量单位一般包含大约10μg至大约500mg活性组分。可以使用本领域众所周知的常规试验和方法建立最佳剂量。
可以将药物组合物包装，用于治疗对P2X7受体调节敏感的病症(例如，本文描述的疼痛，炎症，神经变性或其它病症)。包装的药物组合物一般包括(i)容纳药物组合物的容器，药物组合物包含本文所描述的至少一种调节剂，和(ii)说明书(例如标签或包装说明书)，其标明所包含的组合物用于治疗患者的对P2X7受体调节敏感的病症。
使用方法 本文提供的P2X7受体调节剂可以在各种环境下用于改变P2X7受体的活性和/或活化，包括体外和体内环境。在某些方面中，P2X7受体拮抗剂可以用于体外或体内抑制配体激动剂与P2X7受体的结合。通常，这种方法包括下面的步骤在配体的存在下，在水溶液中，和在另外适合于配体与P2X7受体结合的条件下，使P2X7受体与一或多种本文提供的P2X7受体调节剂接触。调节剂一般以足够改变P2X7受体所介导的信号转导(使用实施例7提供的试验)的浓度存在。P2X7受体可以存在于溶液或悬浮液中(例如，在分离的膜或细胞制剂中)，或存在于培养或分离的细胞中。在某些实施方案中，用存在于患者中的细胞表达P2X7受体，水溶液是体液。优选，以一定数量给予动物一或多种调节剂，该数量可以使调节剂以治疗有效浓度存在于动物的至少一种体液中，治疗有效浓度是20微摩尔或更小，10微摩尔或更小，5微摩尔或更小，或1微摩尔或更小。例如，这种化合物可以以小于20mg/kg体重的治疗有效量给予，优选小于5mg/kg，在有些情况下，小于1mg/kg。
本文还提供了调节(优选降低)细胞的P2X7受体活化和/或活性的方法，例如调节信号传导活性(例如钙传导性)。可以如下实现这种调节在适合于调节剂与受体结合的条件下，使P2X7受体(体外或体内)与一或多种本文提供的调节剂接触。调节剂一般以足够改变本文所描述的P2X7受体介导的信号转导的浓度存在。受体可以存在于溶液或悬浮液中，在培养或分离的细胞制剂中，或在患者的细胞中。例如，可以在动物体内接触细胞。信号转导活性的调节可以通过检测对钙离子传导性(还称为钙活动性或通量)的效果来评价。信号传导活性的调节或者可以如下评价检测用本文提供的一或多种调节剂所治疗患者的症状(例如疼痛或炎症)的改变。
优选，将本文提供的P2X7受体调节剂口服或局部给予患者(例如人)，并且存在于动物的至少一种体液中，同时调节P2X7受体信号传导活性。
本发明进一步提供了治疗对P2X7受体调节敏感的病症的方法。在本发明的范围中，术语“治疗”包括疾病改善治疗和症状治疗两者，两个都可以是预防性的(即，为了预防、延迟或降低症状的严重程度，在症状发作之前进行治疗)或治疗性的(即，为了降低症状的严重程度和/或持续时间，在症状发作之后治疗)。如果病症的特点在于P2X7受体的不适当的活性，与局部存在的P2X7激动剂的量无关，和/或如果P2X7受体活性的调节导致病症或其症状的减轻，那么病症是“对P2X7受体调节敏感”的病症。这种病症包括例如，疼痛，炎症，心血管性病症，眼睛病症，神经变性病症和呼吸障碍(例如咳，哮喘，慢性阻塞性肺病，慢性支气管炎，囊性纤维化和鼻炎，包括过敏性鼻炎，例如季节性的常年性鼻炎，和非过敏性鼻炎)，纤维化以及其它病症，下面将更详细地描述。使用本领域已经建立的标准，可以确诊和监测这种病症。对于上述剂量，患者可以包括人、驯养的陪伴动物和家畜。
治疗方案可以根据所使用的化合物和所治疗的具体病症变化；然而，对于大部分病症的治疗，优选每天4次或更小的给药频率。通常，每天2次的给药方案是更优选的，尤其优选一天给药一次。对于急性疼痛的治疗，可快速达到有效浓度的单剂量是合乎需要的。然而，应该理解，对于任何具体患者，具体剂量水平和治疗方案将取决于各种因素，包括所使用具体化合物的活性，年龄，体重，常规健康情况，性别，饮食，给药时间，给药途径和排泄速度，药物组合，和所治疗具体疾病的严重程度。通常，使用足以提供有效治疗的最小剂量是优选的。使用适合于所治疗或预防的病症的医药或兽药标准，一般可以监控患者的疗效。
可以使用本文提供的调节剂治疗的疼痛包括例如急性、慢性、炎症性和神经性疼痛。可以按照本文所描述方式治疗的具体疼痛适应症包括但不局限于与骨关节炎或类风湿性关节炎有关的疼痛；各种神经性的疼痛综合症(例如疱疹后的神经痛，三叉神经痛，反射交感性营养不良，糖尿病性神经病变，Guillian Barre综合症，肌纤维痛，口腔神经性疼痛，假肢痛，乳房切除术后的疼痛，周围神经病，肌筋膜疼痛综合症，MS-相关的神经病，HIV或AIDS相关的神经病，和化学治疗引起的及其它医原性的神经病)；内脏疼痛，(例如，与胃食管回流疾病(GERD)、过敏性肠综合症、炎症性肠病、胰腺炎、肠胀气、妇科病症(例如，月经疼痛，痛经，与膀胱炎有关的疼痛，阵痛，慢性腰带疼痛，慢性prostitis，子宫内膜异位，心脏疼痛和腹痛)和泌尿病症有关的疼痛)；牙齿疼痛(例如，牙痛，假牙疼痛，神经根疼痛，由牙周病产生的疼痛，和由于口腔外科造成的疼痛，包括手术和手术后的疼痛)；头痛(例如，头痛，包括周围神经活动，静脉窦头痛，集束性头痛(即，偏头痛性神经痛)，肌紧张性头痛，偏头痛，颞下颌的疼痛和上颌窦疼痛)；残端痛；感觉异常性股痛；灼口综合症；与神经和根部损伤有关的疼痛，包括与周围神经病症有关的疼痛(例如，神经卡压和臂丛撕裂，截肢，周围性神经病包括双向周围神经病，三叉神经痛，非典型性的面部疼痛，神经根损伤和蛛网膜炎)，灼痛，神经炎(包括例如坐骨神经炎，周围神经炎，多发性神经炎，视神经炎，发热后神经炎，游走性神经炎，分节性神经炎和Gombault′s神经炎)，神经元炎，神经痛(例如，上述那些，颈臂神经痛，颅神经痛，耳部神经痛，舌咽神经痛，偏头痛性神经痛，突发性的神经痛，胸壁神经痛，乳腺神经痛，下颌关节神经痛，跖骨痛症，鼻睫部神经痛，枕神经痛，红斑性肢痛病，Sluder′s神经痛，蝶腭神经痛，眶上神经痛和翼管神经痛)；手术相关的疼痛；肌骨胳疼痛；中枢神经系统疼痛(例如，由于脑干损伤造成的疼痛，坐骨神经痛和强直性脊柱炎)；和脊椎疼痛，包括脊髓损伤相关的疼痛。
进一步的，可以按照本文所描述方法治疗的疼痛病症包括Charcot′s疼痛，耳痛，肌肉疼痛，眼睛疼痛，口颌面疼痛(例如牙痛)，腕管综合症，急性和慢性背痛(例如下背疼痛)，痛风，伤疤疼痛，痔疼痛，消化不良造成的疼痛，心绞痛，神经根疼痛，“非疼痛性”神经病，综合区域疼痛综合症，同位疼痛和异位疼痛-包括与癌有关的疼痛，常常称为癌症相关的疼痛(例如，患有骨癌的患者)，与接触毒液有关的疼痛(和炎症)(例如，由于蛇咬、蜘蛛咬伤或虫螫造成的疼痛)和创伤相关的疼痛(例如，手术后的疼痛，外阴切开术疼痛，切口疼痛，肌骨胳疼痛，骨骼碰伤和断裂，和灼伤疼痛，特别是与其有关的原发性痛觉过敏)。可以按照本文所描述方法治疗的其它疼痛病症包括与自身免疫疾病或免疫缺陷病症相关的疼痛，热潮红，灼伤，晒斑，和由接触热量、低温或外部化学刺激物产生的疼痛。
可以使用本文所提供调节剂治疗的、与炎症和/或免疫系统失调相关的病症包括但不局限于关节炎(包括骨关节炎，类风湿性关节炎，牛皮癣关节炎，瑞特氏综合症，痛风，外伤性关节炎，风疹关节炎，类风湿性脊椎炎，痛风性关节炎和幼年关节炎)；囊性纤维化；葡萄膜炎；系统性红斑狼疮(和相关的肾小球肾炎)；脊椎关节病；牛皮癣；巩膜炎；过敏病症(包括过敏性反应，过敏性鼻炎，过敏性接触超敏反应，过敏性皮炎，湿疹和接触性皮炎)，再灌注损伤(例如，心脏和肾再灌注损伤)，呼吸系统病症(包括呼吸道的高响应性，咳，哮喘(例如，在这种哮喘发病之后，预防或降低急性早期哮喘发病和晚期反应的严重程度；包括支气管、过敏、外来、锻炼引起的、药物引起的(例如，阿司匹林或NSAID引起的)和粉末引起的哮喘)，反应性的呼吸道疾病，肺气肿，急性(成年人)呼吸困难综合征(ARDS)，支气管炎(例如，感染性的和嗜酸性的支气管炎)，支气管扩张症，慢性肺部梗阻性病症(COPD)，慢性肺部炎性疾病，硅肺，肺部结节病，农民肺，过敏性肺炎和肺部纤维化)，病毒感染，霉菌感染，细菌感染，克罗恩病，肾炎，HIV感染和AIDS，过敏性肠综合症，炎症性肠病，皮肤肌炎，多发性脑硬化，天疱疮，类天疱疮，硬皮病，重症肌无力，自身免疫性溶血和血小板减少状态，Goodpasture′s综合症(和相关的肾小球肾炎和肺出血)，组织移植排斥，移植器官的超急排斥，同种异体移植排斥，器官移植毒性，中性白细胞减少，败血症，脓毒性休克，内毒素性休克，结膜炎性休克，中毒性休克综合症，阿尔海默氏疾病，与严重灼伤相关的炎症，肺损伤，系统炎症性响应综合症(SIRS)，初生儿-发作多系统炎性疾病(NOMID)，桥本氏甲状腺炎，Grave′s疾病，阿狄森氏病，突发性的血小板减少性紫癜，嗜酸性筋膜炎，高IgE综合症，抗磷脂综合症，麻疯病，西泽里综合征，肿瘤伴随综合征，Muckle-Wells综合症，扁平苔癣，家族性寒冷型自身炎症综合症(FCAS)，大肠炎，破裂腹主动脉瘤和多器官功能紊乱综合症(MODS)。还包括的是与胰岛素依赖性糖尿病相关的病理性后遗症(包括糖尿病性视网膜病)，狼疮性肾病，Heyman肾炎，膜肾炎和肾小球肾炎的其它形式，黄斑变性，接触敏感性反应，和由血液与合成材料表面接触引起的炎症，例如在血液的体外循环期间(例如，在血液透析或通过心肺机期间，例如，与血管手术有关连的炎症，例如冠状动脉旁路移植术或心脏瓣膜置换)，例如体外透析后的综合症，或与其它人造血管或容器表面接触有关连的后遗症(例如，心室辅助医疗装置，人造心脏机械，输液管，血液储存袋，血浆除去，血小板分离，等等)。
可以使用本文提供的调节剂治疗的更进一步的病症包括 心血管性病症，例如心血管疾病，中风，脑缺血，心肌梗塞，动脉粥样硬化，缺血性心脏病，局部缺血-再灌注损伤，主动脉瘤，和充血性心力衰竭； 眼睛病症例如青光眼； 神经错乱(例如，神经变性)，例如，与渐进性的CNS病症相关的神经变性病症，包括但不限于阿尔茨海默氏病，帕金森氏症，肌萎缩性侧索硬化，Huntington′s疾病，Creutzfeldt-Jakob疾病，路易体痴呆，外伤性脑损伤，脊髓损伤，神经外伤，大脑淀粉状蛋白血管病，和脑炎；癫痫和癫痫发作病症；多发性脑硬化及其它脱髓鞘综合症；脑动脉粥样硬化；血管炎；颞动脉炎；重症肌无力；中枢神经系统结节病；和恶性的中枢和周围神经系统并发症，感染性或自身免疫性过程；本文所提供的调节剂还可以用于促进神经再生； 中心介导的神经精神病学的病症，例如忧郁症，忧郁症狂躁，双相疾病，焦虑，精神分裂症，进食障碍，睡眠障碍和认知能力病症；和 其它病症，例如肝硬化，间质性纤维化，前列腺、膀胱和肠功能紊乱(例如，尿失禁，尿迟，直肠超敏反应，肛门失禁和良性前列腺肥大)；发痒/瘙痒；肥胖症；脂质病症；癌症；高血压症；肾病症；异常性创伤愈合；成肌细胞血癌；糖尿病；脑膜炎；静脉曲张；肌肉恶化；恶病体质；再狭窄；血栓；脑型疟；骨骼和关节病症(例如，骨质疏松症，骨吸收疾病，人造关节植入物的松弛，及其它上列病症)；大疱性表皮松解；眼睛血管生成；角膜损伤；角膜创痕；和组织溃烂。
本文提供的调节剂还可以用于视神经的神经保护(例如抑制患者的视网膜节细胞的死亡)。
在其它方面中，本文提供的调节剂可以用于组合治疗，治疗对P2X7受体调节敏感的病症(例如，包括疼痛和/或炎症的病症)。这种病症包括例如已知具有炎症性成份的自身免疫病症和病理性的自身免疫反应，炎症性成份包括但不限于关节炎(特别是类风湿性关节炎)，牛皮癣，克罗恩氏病，红斑狼疮，过敏性肠综合症，组织移植排斥和移植器官的超急排斥。其它这种病症包括创伤(例如，头部或脊髓的损伤)，心脏和脑血管病和某些传染病。
在这种组合治疗中，给予患者调节剂以及第二种治疗剂(例如，止痛和/或消炎剂)。调节剂和第二种治疗剂可以存在于相同药物组合物中，或可以以任何顺序单独给予。消炎药包括，例如，非甾体的抗炎症药物(NSAIDs)，非特异性的和环加氧酶-2(COX-2)特异性环加氧酶抑制剂，金化合物，皮质类甾醇，氨甲喋呤，来氟米特，环孢灵A，IM金，二甲胺四环素，硫唑嘌呤，肿瘤坏死因子(TNF)受体拮抗剂，可溶性TNFα受体(依那西普)，抗TNFα抗体(例如，因福利美和阿达木单抗)，抗C5抗体，白细胞间介素-1(IL-1)受体拮抗剂(例如，阿那白滞素或IL-1trap)，IL-18结合蛋白，CTLA4-Ig(例如，阿巴西普(abatacept))，抗-人IL-6受体单克隆抗体(例如，托珠单抗(tocilizumab))，LFA-3-Ig融合蛋白(例如，阿法赛特(alefacept))，LFA-1拮抗剂，抗VLA4单抗体(例如，那他珠单抗(natalizumab))，抗CD11a单克隆抗体，抗CD20单克隆抗体(例如，美罗华)，抗IL-12单克隆抗体，抗IL-15单克隆抗体，CDP484，CDP870，趋化因子受体拮抗剂，选择性的iNOS抑制剂，p38激酶抑制剂，整联蛋白拮抗剂，血管生成抑制剂，和TMI-1双重抑制剂。进一步的消炎剂包括美洛昔康，罗非考昔，西乐葆，默沙东，帕瑞考营，伐地考昔和tilicoxib。
NSAIDs包括不局限于布洛芬，氟比洛芬，萘普生或萘普生钠，双氯芬酸，双氯灭痛和迷索前列醇的组合，舒林酸，奥沙普秦，二氟尼柳，吡罗昔康，消炎痛，依托度酸，非诺洛芬钙，酮洛芬，萘丁美酮钠，柳氮磺吡啶，甲苯酰吡酸钠和羟氯奎。一种NSAIDs由可抑制环加氧酶(COX)的化合物组成；这种化合物包括西乐葆和罗非考昔。NSAIDs进一步包括水杨酸盐，例如乙酰水杨酸或阿司匹林，水杨酸钠，胆碱和水杨酸镁，和双水杨酯，以及皮质类甾醇，例如可的松，地塞米松，甲基强的松龙，氢化泼尼松，强的松龙磷酸钠酯和脱氢可的松。
在这种组合治疗中，P2X7受体调节剂的合适剂量一般如上所述。消炎剂的剂量和给药方法可以例如在Physician′s Desk Reference中的制造商的说明书中得到。在某些实施方案中，调节剂与消炎剂的组合给予可以降低产生治疗效果所要求的消炎剂的剂量(即，减少最小治疗有效量)。由此，优选，在组合或组合治疗方法中，消炎剂的剂量小于制造商对给予消炎剂(没有组合给予的调节剂)所建议的最大剂量。更优选，该剂量小于制造商对(当没有组合给予的调节剂时)给予消炎剂所建议最大剂量的3/4，更加优选小于1/2，高度优选小于最大剂量的1/4，而最优选剂量小于最大剂量的10％。很显然，需要实现预期效果的组合中的调节剂成份的剂量，可以通过共同给予消炎剂而得到降低。
在某些优选实施方案中，组合给予调节剂与消炎剂是如下实现的将一或多种调节剂和一或多种消炎剂装在相同包装中，可以在包装中的独立容器内，或以一或多种调节剂与一或多种消炎剂的混合物形式存在于相同容器内。优选的混合物配制为口服给药(例如，丸剂，胶囊，片剂等等)。在某些实施方案中，包装包括带有标志的标签，其注明了一或多种调节剂和一或多种消炎剂一起用于治疗炎症性疼痛病症。
在进一步方面，本文提供的调节剂可以与一或多种其它的疼痛减轻药物组合使用。某些这种药物也是消炎剂，并且是上列那些消炎剂。其它这种药物是止痛剂，包括麻醉剂，其典型地针对一或多种阿片样物质受体亚型(例如，μ、κ和/或δ)起作用，优选作为激动剂或部分激动剂。这种药剂包括阿片剂，阿片剂衍生物和阿片样物质，以及其可药用盐和水合物。在优选实施方案中，麻醉性镇痛药的具体例子包括阿芬太尼，阿法罗定，阿尼利定，贝齐米特，丁丙诺啡，布托啡诺，可待因，双醋氢吗啡，二乙酰吗啡，双氢可待因，地芬诺酯，乙基吗啡，芬太尼，吗啡，氢可酮，氢化吗啡酮，异美沙酮(isomethadone)，左美沙芬(levomethorphan)，左吗喃(levorphane)，利富吩，派替啶，美他佐辛，美沙酮，美沙芬(methorphan)，甲基二氢吗啡酮，吗啡，纳布啡(nalbuphine)，阿片提取物，阿片流体提出物，阿片粉，毒莴苣浓汁，原料阿片，鸦片酊，氧可酮，氧吗啡酮，复方樟脑酊，镇痛新，哌替啶，非那佐辛，去痛定，达尔丰，消旋吗南甲醚，消旋啡烷(racemorphan)，新芬太尼(sulfentanyl)，蒂巴因和上述药剂的可药用盐和水合物。
麻醉止痛剂的其它例子包括醋托啡，醋氢可待因，醋美沙朵，烯丙罗定，alpha醋美沙朵，阿法美罗定，阿法芳沙朵，苄替啶，下吗啡，倍醋美沙朵，倍他美罗定，倍他美沙朵，倍他罗定，氯尼他秦，可待因甲基溴，可待因-N-氧化物，环丙诺啡，地素吗啡，右吗拉胺，地恩丙胺，二乙噻丁，双氢吗啡，地美沙朵，地美庚醇，二甲噻丁(dimethylthiamubutene)，吗苯丁酯，地匹哌酮，羟蒂巴酚，乙醇，乙甲噻丁，依托尼秦，埃托啡，依托利定，呋替啶(furethidine)，氢吗啡醇(hydromorphinol)，羟哌替啶(hydroxypethidine)，凯托米酮(ketobemidone)，左吗拉胺(levomoramide)，左芬啡烷(levophenacylmorphan)，甲地索啡(methyldesorphine)，甲二氢吗啡(methyldihydromorphine)，吗啡里丁，吗啡，methylpromide，吗啡甲基磺酸盐，吗啡-N-氧化物，myrophin，纳洛酮，钠曲酮(naltyhexone)，烟酰可待因，尼可吗啡(nicomorphine)，诺美沙朵(noracymethadol)，去甲左啡诺(norlevorphanol)，去甲美沙酮(normethadone)，降吗啡，诺匹哌酮(norpipanone)，喷他佑辛(pentazocaine)，非那多栓，非那丙胺(phenampromide)，非诺吗烷，苯哌利定，哌腈米特(piritramide)，福柯定，proheptazoine，异丙哌替啶，丙吡兰(propiran)，消旋吗拉胺(racemoramide)，醋氢可酮(thebacon)，三甲利定(trimeperidine)和其可药用盐和水合物。
进一步的，具体代表性的止痛药剂包括，例如，醋氨酚(对乙酰氨基酚)；阿司匹林和上述其它NSAIDs；NR2B拮抗剂；缓激肽拮抗剂；抗偏头痛药剂；抗惊厥药剂，例如奥卡西平和卡马西平；抗抑郁剂(例如TCAs，SSRIs，SNRIs，物质P拮抗剂，等等)；脊椎阻断剂；镇痛新/纳洛酮；派替啶；利富吩；丁丙诺啡；氢化吗啡酮；芬太尼；舒芬太尼；氧可酮；氧可酮/醋氨酚，纳布啡(nalbuphine)和氧吗啡酮。更进一步的止痛药剂包括CB2-受体激动剂，例如AM1241，辣椒碱受体拮抗剂，和与电压门控钙通道的α2δ亚单位结合的化合物，例如加巴喷丁和普加巴林。
与本文所提供调节剂组合使用的代表性的抗偏头痛剂包括CGRP拮抗剂，辣椒碱受体拮抗剂，麦角胺和5-HT1激动剂，例如sumatripan，诺拉替坦，唑咪曲坦(zolmatriptan)和雷射替坦。
在更进一步方面，本文提供的调节剂可以与一或多种β(2)-肾上腺素能受体激动剂或白细胞三烯受体拮抗剂(例如，抑制半胱氨酰白细胞三烯CysLT1受体的药剂)组合，用于治疗肺部病症，例如哮喘。CysLT1拮抗剂包括孟鲁司特钠，扎鲁司特和普仑司特。
对于视网膜神经保护和眼睛病症的治疗，可以给予眼睛P2X7受体调节剂，P2X7调节剂与例如一或多种可抑制ATP释放的药剂、增加ATP转化为腺苷的药剂、和/或抑制Ca+2流入到视网膜节细胞中的药剂组合。这种药剂包括，例如，腺苷A3受体激动剂，腺苷A1受体激动剂，外核酸酶激动剂，Ca+2螯合剂和NMDA受体拮抗剂。
在这种组合治疗中，P2X7受体调节剂的合适剂量一般如上所述。其它疼痛减轻药物的剂量和给药方法可以例如在Physician′s DeskReference中的制造商的说明书中得到。在某些实施方案中，与一或多种其它疼痛药物组合给予调节剂可以降低产生治疗效果所要求的各个治疗剂的剂量(例如，一种或两种药剂的剂量可以小于上列或制造商所建议的最大剂量的3/4，小于1/2，小于1/4或小于10％)。
组合治疗中使用的上述药物组合物可以进一步包含一或多种其它上述药物。在某些这种组合物中，其它药物是止痛药。本文还提供了包装的药物制剂，在相同包装中，其包含一或多种调节剂和一或多种其它药物(例如镇痛药)。这种包装的药物制剂一般包括(i)容纳药物组合物的容器，药物组合物包含本文所描述的至少一种调节剂；(ii)容纳药物组合物的容器，药物组合物包含至少一种上述其它药物(例如疼痛减轻和/或抗炎症药物)，和(iii)说明书(例如标签或包装说明书)，其标明同时、单独或顺序使用该组合物，用于在患者中治疗或预防对P2X7受体调节敏感的病症(例如，疼痛和/或炎症起主要作用的病症)。
在单独的方面，本发明提供了本文所提供的调节剂化合物的各种非药学的体外和体内用途。例如，可以将这种化合物标记，用作P2X7受体的检测和定位的探针(在样品例如细胞制剂或组织切片中、其制剂或馏份中)。另外，包含合适反应基团(例如芳基羰基，硝基或叠氮基)的本文提供的调节剂，可以用于受体结合部位的光亲和标记研究。另外，本文提供的调节剂可以在受体活性试验中用作阳性对照，或作为放射性示踪剂(例如，在受体定位(mapping)过程中)。例如，可以使用任何各种众所周知的技术将调节剂化合物标记(例如，用放射性核素例如氚进行放射性同位素标记，如本文所描述)，并且用作培养细胞或组织样品中的P2X7的受体自动射线照相术(受体定位)探针，可以按照Kuhar在CurrentProtocols in Pharmacology(1998)John Wiley & Sons，New York的8.1.1至8.1.9部分中所描述的方法进行，本文将该部分引入作为参考。这种受体定位过程还包括可在活体中用于表征P2X7受体的方法，例如，正电子发射断层成象(PET)或单光子发射计算机化断层显象(SPECT)。
提供下列实施例作为说明，不作为限制使用。除非另作说明，所有的试剂和溶剂是标准商品级，并且不用进一步纯化就可以使用。使用常规改型，可以改变起始原料和使用其它的步骤，以制备本文提供的其它化合物。
本文提供的质谱数据是电喷雾MS，以正离子模式获得。除非另作说明，这种数据是使用配备有Waters 600泵(Waters Corp.)、Waters 996光二极管矩阵检测器(Waters Corp.)和Gilson 215自动取样器(Gilson，Inc.；Middleton，WI)的Micromass Time-of-Flight LCT(Waters Corp.；Milford，MA)获得的。MassLynxTM(Waters Corp.)型4.0软件(带有OpenLynx Global ServerTM，OpenLynxTM和AutoLynxTM处理)用于数据收集和分析。MS条件如下毛细管电压＝3.5kV；进样锥电压＝30V，去溶剂化和源温分别等于350℃和120℃；质量范围＝181-750，扫描时间0.22秒，内扫描延迟0.05秒。
对于标有“§”的数据，质谱数据是使用配备有Waters 600泵(WatersCorp.)、Waters 996光二极管矩阵检测器(Waters Corp.)和Gilson 215自动取样器(Gilson，Inc.；Middleton，WI)的Waters ZMD II质谱仪(WatersCorp.)获得的。MassLynxTM(Waters Corp.)型4.0软件(带有OpenLynxGlobal ServerTM，OpenLynxTM和AutoLynxTM处理)用于数据收集和分析。MS条件如下毛细管电压＝3.5kV；进样锥电压＝30V，去溶剂化和源温分别等于250℃和100℃；质量范围＝100-800，扫描时间0.5秒，内扫描延迟0.1秒。
对于任何一个方法，将1微升样品体积注射到50x4.6mm ChromolithSpeedROD RP-18e柱(Merck KGaA，Darmstadt，Germany)上，使用2阶段线性梯度洗脱，流速6ml/min。在220-340nm UV范围内检测样品，使用总吸光度计算。洗脱条件是流动相A-95％水，5％MeOH，含有0.05％TFA；流动相B-5％水，95％MeOH，含有0.025％TFA。使用下列梯度0-0.5min，10-100％B，在100％B时保持1.2min，在1.21min时回到10％B。注射周期是2.15min。
在指明的情况下，LC保留时间(RT)以分钟提供。
实施例1 N-(金刚烷-1-基甲基)-1-嘧啶-2-基-1H-吲哚-3-甲酰胺 步骤1.1-(嘧啶-2-基)-1H-吲哚-3-羧酸甲酯
将叔丁醇钾(2.52g，0.022mol)加入到1H-吲哚-3-羧酸甲酯(3.5g，0.02mol)和2-氯嘧啶(2.28g，0.02mol)在50mL二噁烷的混合物中。将反应混合物加热至110℃，搅拌20小时。真空除去二噁烷，并将残余物用水稀释(100mL)。过滤固体，用硅胶柱色谱纯化(15％EtOAc/DCM)，得到标题化合物白色固体。
步骤2.1-(嘧啶-2-基)-1H-吲哚-3-羧酸
将1.0N NaOH水溶液(10mL)加入到1-(嘧啶-2-基)-1H-吲哚-3-羧酸甲酯(1.4g，0.0055mole)在50mL EtOH的混合物中，并在70℃加热4小时。真空浓缩反应混合物，用水(50mL)稀释，用浓HCl酸化至pH2.0。过滤分离白色固体，用水(2×25mL)洗涤，干燥，得到标题化合物。
步骤3.N-(金刚烷-1-基甲基)-1-嘧啶-2-基-1H-吲哚-3-甲酰胺
向1-(嘧啶-2-基)-1H-吲哚-3-羧酸(72mg，0.3mmol)在2.0mL DMF的混合物中顺序加入二异丙基乙胺(0.2mL)、1-金刚烷甲胺(49.5mg，0.3mmol)和BOP(150mg)。将得到的混合物在室温下搅拌20小时。加入水(3mL)，过滤固体，用硅胶柱色谱纯化(25％EtOAc/己烷)，得到标题化合物白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.81(1H，d)，8.71(3H，dd，)，8.13(1H，d)，7.33(2H，m)，7.11(1H，d)，6.13(1H，s)，3.21(2H，d)，1.61(12H，m).质谱(387.24，M+H)。
实施例2 N-[(1-吡啶-3-基环己基)甲基]-1-嘧啶-2-基-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-甲酰胺 步骤1.4-溴-1H-吲哚-3-甲醛
将装有50mL DMF的圆底烧瓶冷却至0℃，逐滴加入三氯氧磷(8.1ml，88mmol)。搅拌大约5min之后，逐滴加入4-溴吲哚(5.0mL，40mmol)的50mL DMF溶液。除去冰浴，在室温下搅拌反应混合物1小时。反应变成非常浓的悬浮液。将混合物重新冷却至0℃，小心地用22g KOH的80mL水溶液淬灭。将得到的混合物在EtOAc(200mL)和饱和NaHCO3(100mL)之间分配。用盐水(100mL)和水(100mL)洗涤EtOAc层，干燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发，得到褐色固体，将其用醚研磨，得到标题化合物类白色固体。
步骤2.4-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-甲醛
将2-(氟磺酰基)二氟乙酸(3.5mL，27.6mmol)和碘化铜(I)(5.3g，27.6mmol)加入到4-溴-1H-吲哚-3-甲醛(3.1g，13.8mmol)的65mL DMF溶液中。将反应加热至85℃，保持18小时。冷却至室温后，将混合物用EtOAc稀释，通过硅藻土过滤。用EtOAc较好地洗涤硅藻土。用水(3次)和盐水洗涤滤液，干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发，得到棕色油。用硅胶柱色谱纯化(梯度从10％EtOAc/己烷至40％EtOAc/己烷)，得到标题化合物褐色固体。
步骤3.1-嘧啶-2-基-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-甲醛
将叔丁醇钾(753mg，6.71mmol)加入到4-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-甲醛(13g，6.10mmol)和2-氯嘧啶(699mg，6.10mmol)在20mL二噁烷的混合物中。将反应混合物加热至100℃，搅拌15小时。真空除去二噁烷，在EtOAc和水(各自30mL)之间分配残余物。用EtOAc再提取水相两次(每次20mL)，将合并的EtOAc提取物干燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发，得到褐色固体。用硅胶柱色谱纯化(2％EtOAc/DCM)，得到标题化合物浅棕色固体。
步骤4.1-嘧啶-2-基-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-羧酸
向1-嘧啶-2-基-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-甲醛(450mg，1.55mmol)的15mL二噁烷和5mL水溶液中加入亚氯酸钠(183mg，2.02mmol)和氨基磺酸(858mg，8.，84mmol)。在室温搅拌10min之后，小心地用饱和NaHCO3水溶液淬灭反应，真空浓缩。将残余物接纳在10％MeOH/DCM中，用10％HCl和水洗涤。用10％MeOH/DCM反萃取合并的水相(4次)，将合并的有机提取物干燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发，得到浅黄色固体。用醚研磨，得到标题化合物白色固体。
步骤5.(1-吡啶-3-基-环己基)-甲胺
在0℃，用1小时向吡啶-3-基-乙腈(14.65g)和1，5-二溴-戊烷(28.52g)在THF(450mL)和DMSO(450mL)的混合物中分批地加入NaH(60％，在矿物油中，10.42g)。使混合物升温至室温，搅拌过夜。将反应混合物倒入水中，用EtOAc提取两次。将提取物浓缩，用硅胶色谱纯化残余物，得到1-吡啶-3-基-环己腈。
向上述产物(18.5g)的140mL 7.0N NH3/MeOH溶液中小心地加入兰尼镍(16g)浆液。将混合物在50psi下氢化过夜。通过硅藻土过滤混合物，真空浓缩，得到标题化合物。
步骤6.N-[(1-吡啶-3-基环己基)甲基]-1-嘧啶-2-基-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
向1-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)-1H-吲哚-2-羧酸(21mg，0.05mmol)在1.0mL DMF的混合物中顺序加入二异丙基乙胺(0.02mL，0.10mmol)、1-(1-吡啶-3-基环己基)甲胺(9.5mg，0.05mmol)和BOP(27mg，0.06mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌20小时。加入水(3mL)，将混合物用EtOAc(5mL)提取。干燥(Na2SO4)EtOAc层，过滤，真空蒸发。用制备色谱纯化残余物(4％MeOH/DCM)，得到标题化合物浅棕色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.10(1H，d，J 8.4)，8.95(2H，d，J 4.8)，8.62(1H，d，J 2)，8.40(2H，m)，8.16(1H，t，J 6)，7.83(1H，d，J 8)，7.63(1H，d，J 7.6)，7.51(2H，m)，7.36(1H，m)，3.39(2H，d，J 6.4)，2.20(2H，d，J 13.6)，1.70(t，2H，J 11.2)，1.58(m，2H)，1.35(m，4H)。质谱(480.24，M+H)。
实施例3 4-氯-N-[(1-吡啶-3-基环己基)甲基]-1-嘧啶-2-基-1H-吲哚-3-甲酰胺 步骤1.1-(4-氯-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟乙酮
在N2氛围中，用30min将三氟乙酸酐(27.5mL，200mmol)加入到4-氯吲哚(25.0g，165mmol)和DMF(170mL)溶液中。将反应容器密封。20小时之后，将溶液倒入水(700mL)中，用EtOAc(300mL)提取。将有机物用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。用快速硅胶柱色谱纯化(4∶1己烷/EtOAc至1∶1己烷/EtOAc)，得到标题化合物红褐色固体。
步骤2.1-(4-氯-1-嘧啶-2-基-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟乙酮
在N2氛围中，将1-(4-氯-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟乙酮(10.1g，40.8mmol)、2-氯嘧啶(9.3g，81mmol)、碳酸铯(26.6g，81.6mmol)和1，4-二噁烷(80mL)的混合物加热至100℃，保持3小时。冷却至室温后，加入水(200mL)。过滤收集沉淀，得到标题化合物褐色粉末。
步骤3.4-氯-1-嘧啶-2-基-1H-吲哚-3-羧酸
将1-(4-氯-1-嘧啶-2-基-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟乙酮(8.33g，25.6mmol)、10M NaOH水溶液(60mL)、水(20mL)和乙醇(20mL)的混合物在空气条件下加热至65℃，保持20小时。冷却至室温后，减压除去挥发物。将混合物水溶液冷却至0℃，而后用5M HCl水溶液(110mL)酸化。过滤混合物。用H2O(50mL)、而后用Et2O(100mL)洗涤滤液，得到标题化合物褐色粉末。
步骤4.4-氯-N-[(1-吡啶-3-基环己基)甲基]-1-嘧啶-2-基-1H-吲哚-3-甲酰胺
在N2氛围中，将BOP(58mg，130mmol)加入到4-氯-1-嘧啶-2-基-1H-吲哚-3-羧酸(27mg，98mmol)、(1-吡啶-3-基环己基)甲胺(21mg，110mmol)、iPr2NEt(50mL，290mmol)和DMF(0.5mL)的浆液中。将反应容器密封，搅拌溶液64小时。将溶液倒入50％饱和NaHCO3水溶液(10mL)中，而后用EtOAc(2×10mL)提取。将合并的有机物用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。用PTLC纯化(95∶5DCM/MeOH)，得到标题化合物白色粉末。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.61-8.77(m，4H)，8.55(s，1H)，8.41(s，1H)，7.75(d，1H)，7.08-7.31(m，4H)，6.14(s，1H)，3.68(d，2H)，2.11-2.22(m，2H)，1.28-1.86(m，8H)。LC-MS m/z(M+H+)446.18。
实施例4 N 1-((-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)-N-((1-(吡啶-3-基)环己基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺 步骤1.1-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
在室温，将60％NaH(527mg，0.0132mol)加入到1H-吲哚-2-羧酸乙酯(1.13g，0.0059mol)在DMF(20mL)的混合物中，并搅拌10分钟。然后将2-氯甲基-1-甲基咪唑盐酸盐加入到混合物中，搅拌20小时。将混合物用冰水(100mL)稀释，过滤白色固体，得到标题化合物。
步骤2.1-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)-1H-吲哚-2-羧酸
将1.0N NaOH水溶液(10mL)加入到1-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(1.5g，0.0053mole)在25mL EtOH中的混合物中，并在25℃搅拌16小时。真空浓缩反应混合物，用水(50mL)稀释，用浓HCl酸化至pH2.0。过滤分离的白色固体，用水(2×25mL)洗涤，干燥，得到标题化合物。
步骤3.N 1-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)-N-((1-(吡啶-3-基)环己基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
向1-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)-1H-吲哚-2-羧酸(51mg，0.2mmol))在2.0mL DMF中的混合物中顺序加入二异丙基乙胺(0.2mL)、1-(1-吡啶-3-基环己基)甲胺(38mg，0.25mmol)和BOP试剂(100mg，0.22mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌20小时。加入水(3mL)，将混合物用EtOAc(5mL)提取。干燥(Na2SO4)EtOAc层，过滤，真空蒸发。用硅胶柱色谱纯化残余物(4％MeOH/DCM)，得到标题化合物白色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.56(1H，s)，8.34(2H，m)，7.70(1H，d)，7.58(1H，d)，7.53(1H，d)，7.25(1H，m)，7.17(1H，t)，7.00(3H，m)，6.67(1H，s)，5.71(2H，s)，3.46(3H，s)，3.32(2H，d，)，2.14(d，2H)，1.14-1.63(8H，m)。质谱(428.28，M+H)。
实施例5 2-金刚烷-1-基-N-(4-氯-1-嘧啶-2-基-1H-吲哚-3-基)-乙酰胺 步骤1.4-氯-1-嘧啶-2-基-1H-吲哚-3-羰基叠氮化物
在N2氛围中，在-10℃，用5min将氯甲酸乙酯(230μL，2.4mmol)逐滴加入到4-氯-1-嘧啶-2-基-1H-吲哚-3-羧酸(629mg，2.30mmol)的iPr2NEt(420μL，2.4mmol)和丙酮(7.0mL)的浆液中。1小时之后，一次性加入叠氮化钠(450mg，6.9mmol)(在水4mL中)，将混合物在空气条件下搅拌15小时。减压除去挥发物。将得到的含水混合物用水(10mL)稀释，而后过滤。收集固体，减压干燥，得到标题化合物褐色粉末。
步骤2.4-氯-1-嘧啶-2-基-1H-吲哚-3-基胺
将4-氯-1-嘧啶-2-基-1H-吲哚-3-羰基叠氮化物(442mg，1.48mmol)的甲苯(5mL)浆液在空气条件下加热至100℃，保持1小时。逐滴加入浓HCl(1mL)。将混合物加热至110℃，保持2小时。减压除去挥发物。加入TEA(1mL)和水(10mL)。用CH2Cl2(4×30mL)提取混合物，用Na2SO4干燥合并的有机物，过滤，浓缩。用快速柱色谱纯化(5∶1己烷∶EtOAc至3∶1己烷∶EtOAc)，得到标题化合物褐色固体。LC-MS m/z(M+H+)244.99。
步骤3.2-金刚烷-1-基-N-(4-氯-1-嘧啶-2-基-1H-吲哚-3-基)-乙酰胺
在N2氛围中，将BOP(135mg，305μmol)加入到4-氯-1-嘧啶-2-基-1H-吲哚-3-基胺(50mg，200μmol)、1-金刚烷乙酸(52mg，270μmol)、iPr2NEt(70μL，400μmol)和DMF(1.0mL)的浆液中。将反应容器密封，搅拌溶液4.5天。加入水(5mL)，过滤收集粗品。将固体溶于EtOAc(40mL)中，而后用1∶1水和盐水溶液(20mL)洗涤。将有机物用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。用制备色谱纯化(7.5∶1己烷∶EtOAc)，得到标题化合物象牙色粉末。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.10(s，1H)，8.81(d，1H)，8.67(d，2H)，8.64(bs，1H)，7.24(t，1H)，7.17(d，1H)，7.04(t，1H)，2.20(s，2H)，1.94-2.03(m，3H)，1.58-1.81(m，12H)。LC-MS m/z(M+H+)421.11。
实施例6 4-氯-N-[(1-吡啶-3-基环己基)甲基]-1-嘧啶-2-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺 步骤1.4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲醛
将4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(1.2g，7.6mmol，基本上按照Wang等人在J.Org.Chem.2006，71，4021-4023中描述的方法制备)和六亚甲基四胺(1.6g，11.4mmol)的混合物在10mL 33％乙酸水溶液中加热至回流，并搅拌14小时。将澄清溶液冷却至室温，用水稀释。混合物变浑浊，溶液中开始沉淀出固体。将混合物在冰浴中冷却，搅拌30min。然后用真空抽滤来收集沉淀的固体，真空干燥，得到标题化合物浅棕色固体。质谱(180.92，M+H)。
步骤2.4-氯-1-嘧啶-2-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲醛
将4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲醛(220mg，1.22mmol)、2-氯嘧啶(210mg，1.83mmol)和碳酸铯(476mg，1.46mmol)在5-10mL二噁烷中的混合物加热至100℃。搅拌15小时之后，冷却反应混合物，真空除去二噁烷。使残余物在水中成浆，过滤。用更多的水洗涤收集的固体，真空干燥，得到标题化合物浅棕色固体。质谱(258.95，M+H)。
步骤3.4-氯-1-嘧啶-2-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羧酸
向4-氯-1-嘧啶-2-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲醛(88mg，0.34mmol)在3mL二噁烷和1mL水中的混合物中加入亚氯酸钠(40mg，0.44mmol)和氨基磺酸(188mg，1.94mmol)。在室温搅拌20min之后，真空除去溶剂。将残余物接纳在10％MeOH/CH2Cl2中，将得到的混合物过滤。浓缩滤液，得到标题化合物褐色固体。质谱(274.95，M+H)。
步骤4.4-氯-N-[(1-吡啶-3-基环己基)甲基]-1-嘧啶-2-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺
向4-氯-1-嘧啶-2-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羧酸(45mg，0.16mmol)在1.0mL DMF中的混合物中顺序加入二异丙基乙胺(0.06mL，0.32mmol)、1-(1-吡啶-3-基环己基)甲胺(30mg，0.16mmol)和BOP(84mg，0.19mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌20小时。加入水(3mL)，通过真空抽滤收集沉淀的固体，真空干燥，得到标题化合物褐色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.97(2H，d，J 4.8)，8.61(1H，s)，8.35(3H，m)，8.23(1H，s)，7.79(1H，d，J 6.8)，7.54(1H，t，J 4.4)，7.39(1H，d，J 5.2)，7.32(1H，bs)，3.41(2H，d，J 5.6)，2.17(2H，m)，1.2-1.8(8H，m)。质谱(447.15，M+H)。
使用本文公开的通常方法制备的其它杂芳基酰胺类似物列于表A中。在标明“IC50”的表A的纵行中，“*”表明，按照实施例7A中描述的方法测定的IC50值是2微摩尔或更小(即，提供50％细胞(接触80μM的2′(3′)-O-(4-苯甲酰基-苯甲酰基)腺苷酸5′-三磷酸酯(triphosephate))的荧光反应降低所要求的这种化合物的浓度是2微摩尔或更小)。
质谱数据提供于表I中，以(M+1)的形式，在顶端为“M+H”的栏中。LC保留时间(分钟)提供于顶端为RT的栏中。
表格A



































实施例7 P2X7钙活动性试验 该实施例举例说明了评价试验化合物的激动和拮抗活性的代表性的钙活动性试验。
A.P2X7受体的高流通量试验 在5％CO2中，在37℃，将SH-SY5Y细胞(ATCC NumberCRL-2266)(American Type Culture Collection，Manassas，VA)在补充有10％FBS和10mM HEPES(Invitrogen Corp.，Carlsbad，CA)的DMEM/High介质中培养。在实验之前的一天，将细胞以100,000个细胞/孔的密度涂覆在96孔黑色/清洁的TC平皿(

∑-Aldrich Co.，St.Louis，MO)中。在实验开始时，除去培养基，在试验溶液(5mM KCl，9.6mM NaH2PO4.H2O，25mM HEPES，280mM蔗糖，5mM葡糖和0.5mM CaCl2；用NaOH将pH值调节至7.4)中，在37℃，用50μL 2.3μM Fluo-4AM染料(Invitrogen Corp.)将细胞培养一小时。染料培养一个小时之后，用50μL试验溶液冲洗孔一次，然后在室温下用包含试验化合物的100μL试验溶液培养一小时。试验化合物的最后浓度一般在1至2500nM的范围；对于阳性对照细胞，不加入试验化合物。培养一个小时之后，将平皿转入FLIPRTETRA仪器(Molecular Devices，Sunnyvale，CA)中，进行钙活动性分析。
为了测定拮抗剂活性，使用FLIPR将在试验溶液中的50μL P2X7激动剂(2′(3′)-O-(4-苯甲酰基-苯甲酰基)腺苷5′-三磷酸酯(triphosephate)(BzATP；Sigma-Aldrich)转移到平皿中，使最终激动剂浓度是80μM(大约是EC50值)。在阴性对照细胞中，在此步骤中加入不含激动剂的50μL试验溶液。然后测定2分钟周期内的峰值荧光信号。
数据分析如下。首先，从每个其它实验孔所检测的最大响应中，减去阴性对照孔(没有激动剂)的平均最大相对荧光单位(RFU)响应。其次，计算阳性对照孔(激动剂孔)的平均最大RFU响应。然后，使用下面的方程式计算试验的每个化合物的抑制百分数 抑制百分数＝100-100×(试验细胞的峰值信号/对照细胞的峰值信号) 以试验化合物浓度的函数形式将％抑制数据作图，使用例如KALEIDAGRAPH软件(Synergy Software，Reading，PA)，测定试验化合物的IC50值，将数据与下面的方程式进行最佳拟合 y＝m1*(1/(1+(m2/m0)m3)) 其中y是抑制百分数，m0是激动剂的浓度，m1是最大RFU，m2与试验化合物IC50值(相对于存在激动剂且没有拮抗剂时所观察的响应，提供50％降低所要求的浓度)对应，m3是Hill常数。或者，使用线性回归测定试验化合物IC50值，其中x是ln(试验化合物的浓度)，y是ln(抑制百分数/(100-抑制百分数))。排除大于90％或小于15％的抑制百分数的数据，并且不用于回归。用这种方式计算的IC50值是e(-截距/斜率)。对于P2X7受体的拮抗剂，计算的IC50值优选低于20微摩尔，更优选低于10微摩尔，更加优选低于5微摩尔，和最优选低于1微摩尔。
在没有加入激动剂的情况下进行类似的试验，测定试验化合物的激动活性。在这种试验中，通过测定与化合物浓度有关的试验化合物所引起的荧光响应，测定试验化合物充当P2X7受体的激动剂的能力。未显现可检测的激动剂活性的P2X7受体拮抗剂，在2,500nM的浓度下没有引起可检测出的荧光响应。
B.P2X7受体的电生理学试验 在5％CO2中，在37℃，将SH-SY5Y细胞在补充有10％FBS和10mM HEPES(Invitrogen Corp.，Carlsbad，CA)的DMEM/High介质中培养，在实验之前一天，在35mm盘中，将细胞分离到12mm圆形多聚D-赖氨酸(PDL)涂渍的盖片(BD Biosciences，San Jose，CA)上，密度是130K个细胞/盘。用Axopatch-200B增强器(Axon Instruments，Foster City，CA)制作全部细胞电压钳记录。记录电极是在横向拉出器(Sutter InstrumentModel P-87)上用硼硅酸盐滴管(World Precision Instruments，Sarasota，FL)牵拉的，当用内部溶液反填充时，其具有2至3M Ω的电阻。所有的电压方案是使用pClamp 8(Axon Instruments)软件形成的。在1或5kHz处对数据进行数字化，并记录到PC上用于进一步分析。使用Clampfit(Axon Instruments)、Excel(Microsoft，Redmond，WA)和Origin软件(Micro Cal，LLC；Northampton，MA)分析数据。在室温下进行所有的全部细胞记录。内部溶液包含(mM)100KF，40KCl，5NaCl，10EGTA和10HEPES(pH＝7.4，用KOH调节)。外部溶液包含70mM NaCl，0.3mM CaCl2，5mM KCl，20mM HEPES，10mM葡糖和134mM蔗糖(pH＝7.4，用NaOH调节)。所有的化学试剂得自于Sigma，除非另有说明。
P2X7受体是利用200μM的P2X7激动剂BzATP激活的。在-80mV的钳制电压下，在存在和不存在试验化合物的条件下，记录激活的内部电流。然后，使用下面的方程式计算试验的每个化合物的抑制百分数 ％抑制＝100-100×(化合物的电流幅度/对照物的电流幅度)。
为了测定试验化合物用于P2X7受体电生理学的IC50值，试验化合物的若干浓度，如上计算它们对P2X7电流的抑制。用下列方程式，使用Origin软件(Microcal，MA)，最好地拟合剂量反应曲线 抑制百分数＝100/(1+(IC50/C)N) 其中C是拮抗剂的浓度，N是Hill系数，IC50值表示化合物针对P2X7受体的IC50值。
实施例8 用于测定疼痛减轻的卡拉胶诱导的机械痛觉过敏(爪压力)试验 该实施例举例说明了评价试验化合物所提供的疼痛减轻程度的代表性方法。
将成年雄性Sprague Dawley大鼠(200-300g；得自于Harlan SpragueDawley，Inc.，Indianapolis，IN)在12小时照明/黑暗周期的条件下放置，食品和水不限量。对于该试验，使所有动物形成习惯一次、底线两次和试验一次，每个过程在单独的一天进行。在每天过程之前，使动物在试验室中适应至少1小时，而后开始该过程。为了形成习惯，将每个动物的每个后爪连续地伸长到动物的前面温和地束缚，因为这是试验的需要。通过更迭后爪并对每个后爪重复三次来进行该过程。然后在连续作业日中，使动物经受第一个底线、第二个底线和经受试验。对于每个底线，将动物按照习惯形成期间的方式进行束缚，使用爪压力试验装置(Digital Randall Selitto，IITC Inc.，Woodland Hills，CA)进行爪试验。将动物底线化和以十组进行试验，每个动物试验一次(左和右后爪)，而后试验下一个顺序的动物。将该过程重复三次，每个后爪总共进行三个测定。对于给定的后爪，如果任何个别读数与其它两个彻底不同(改变超过大约100g)，对该后爪重复试验第4次，使用三个最稳定记录的平均值。在试验当天，在试验之前3小时，给所有动物趾内注射0.1mL0.5％-1.5％卡拉胶(溶于盐水中)。在试验之前，可以在各个时点通过各种途径给予试验化合物或赋形剂，但对于任何具体试验，对于给予试验化合物的每个处理组(可以给予每个这种组不同剂量的试验化合物)中的动物和给予赋形剂对照物的试验组中的动物来说，途径和时点是相同的。如果口服给予化合物，试验之前的晚上使动物禁食。如同底线的情况一样，每个后爪试验三次，得到的记录用于分析。
按照试验当天的左足的克压力记录(只是左足或LFO记录)平均值(mean)，计算每个试验组的伤害感受值的超敏反应。通过对LFO记录运行ANOVA，测定试验组之间的统计显著性，而后事后检定，测定最小显著差(LSD)。认为p＜0.05是统计上显著的不同。
按照上述测定，当在临近试验之前以单一大剂形式给药(0.01-50mg/kg，口服、胃肠外或局部)时，或给药若干天在试验之前每天一或两次或三次，与赋形剂对照组相比，如果化合物可以导致统计上显著地降低伤害感受值的超敏反应，认为化合物在该模型中可以止痛。
本领域技术人员可以理解，可以对本发明的优选实施方案进行许多改变和修饰，并且这种改变和修饰可以在没有背离本发明的精神的条件下进行。因此，附加的权利要求包括所有这种等效变化，它们在本发明的真实精神和范围之内。
权利要求
1.按照式Ia或Ib的化合物或其盐或水合物
或
其中
U是CR1A或N；
W是-C(＝O)NR4-，-NR4C(＝O)-或-NR4-NR4-C(＝O)-；
每个R4独立地是氢，C1-C6烷基，(C3-C8环烷基)C0-C2烷基，或与X的取代基一起形成4至7元杂环烷基；
X不存在，或是任选被1至4个选自RB、RC、RD和RE的取代基取代的C1-C6亚烷基；
RB、RC、RD和RE各自独立地是羟基，-COOH，C1-C8烷基，(C3-C8环烷基)C0-C4烷基，C1-C6氨基烷基，C2-C8烷基醚，单或二-(C1-C6烷基)氨基C0-C4烷基，(4-至7-元杂环烷基)C0-C4烷基和苯基C0-C2烷基；或RB、RC、RD和RE中的任何两个和与它们相连接的一个或多个碳原子结合在一起形成3-至7-元环烷基或4-至7-元杂环烷基；或RB、RC、RD和RE中的任何一个与R4和与它们相连接的一个或多个原子结合在一起形成4-至7-元杂环烷基；
Y是C1-C8烷基，C3-C16环烷基，4-至16-元杂环烷基，6-至16-元芳基或5-至16-元杂芳基，每个任选被1至6个独立地选自下列的取代基取代羟基，卤素，氰基，氨基，硝基，氧代，氨基羰基，氨基磺酰基，COOH，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C1-C6羟烷基，C1-C6氨基烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6卤代烷氧基，C2-C6烷基醚，C1-C6烷酰基，C1-C6烷基磺酰基，(C3-C7环烷基)C0-C4烷基，单或二-(C1-C6烷基)氨基，C1-C6烷酰基氨基，单或二-(C1-C6烷基)氨基羰基，单或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰基和(C1-C6烷基)磺酰氨基；
Z1、Z2、Z3和Z4独立地是CR1或N；
R1A是氢，羟基，卤素，氰基，氨基，氨基羰基，氨基磺酰基，COOH，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C1-C6羟烷基，C1-C6氨基烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6卤代烷氧基，C2-C6烷基醚，C1-C6烷酰基，C1-C6烷基磺酰基，(C3-C7环烷基)C0-C4烷基，单或二(C1-C6烷基)氨基，C1-C6烷酰基氨基，单或二-(C1-C6烷基)氨基羰基，单或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰基或(C1-C6烷基)磺酰氨基；
每个R1独立地是氢，羟基，卤素，氰基，氨基，氨基羰基，氨基磺酰基，COOH，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C1-C6羟烷基，C1-C6氨基烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6卤代烷氧基，C2-C6烷基醚，C1-C6烷酰基，C1-C6烷基磺酰基，(C3-C7环烷基)C0-C4烷基，单或二-(C1-C6烷基)氨基，C1-C6烷酰基氨基，单或二-(C1-C6烷基)氨基羰基，单或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰基或(C1-C6烷基)磺酰氨基；和
RA是式-L-A-M的基团，其中
L不存在，或任选通过下列进行修饰的C1-C6亚烷基(i)用碳-碳双键或碳-碳三键来替代碳-碳单键，或(ii)用氧代、-COOH、-SO3H、-SO2NH2、-PO3H2、四唑或噁二唑酮取代；
A不存在，或是CO，O，NR6，S，SO，SO2，CONR6，NR6CO，(C4-C7环烷基)C0-C2烷基，4-至7-元杂环烷基或5-或6-元杂芳基；其中R6是氢或C1-C6烷基；和
M是
(i)羟基，卤素，氰基，氨基，氨基羰基，氨基磺酰基，羧基烷基，或-COOH；或
(ii)C1-C6卤代烷基，C1-C6烷氧基，(4-至10-元碳环)C0-C4烷基，(4-至10-元杂环)C0-C4烷基，C1-C6烷酰氧基，C1-C6烷酰基氨基，C1-C6烷基磺酰基，C1-C6烷基磺酰氨基，C1-C6烷基磺酰氧基，单或二-C1-C6烷基氨基，单或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰基，或单或二-(C1-C6烷基)氨基羰基；其中每个任选被1至4个独立地选自下列的取代基取代氧代，氨基，卤素，羟基，氰基，氨基羰基，氨基磺酰基，-COOH，烷氧羰基，烷酰氧基，C1-C6烷基，C1-C6羟烷基，C1-C6卤代烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6卤代烷氧基，C2-C6烷基醚，C1-C6烷酰基氨基，单或二-(C1-C6烷基)氨基，C1-C6烷基磺酰基，C1-C6烷基磺酰氨基，单或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰基，单或二-(C1-C6烷基氨基)羰基，和4-至7-元杂环；
对于式Ia的化合物，条件是
(a)当U是N、W是-C(＝O)NH-，且L和A不存在时，则M不是噻吩基或未取代的或卤素取代的4至10元碳环；
(b)当U是N、W是-NHC(＝O)-，且A不存在时，则M不是噻吩基或未取代的或卤素取代的4至10元碳环；
(c)当U是CH时，则W-X-Y不是
其中Rx是H或C(＝O)-O-烷基；
(d)当Z1、Z2、Z3和Z4中的一个是N、Z1、Z2、Z3和Z4中其它的各自是CH、RA和Y各自独立地是烷基、芳基、芳烷基或杂芳基、W是-C(＝O)N(H)-、U是CR1A时，则R1A不是OH；
(e)当Z1、Z2、Z3和Z4各自是CH、RA是未取代的苯基、W是-C(＝O)N(H)-、X是未取代的亚烷基或被一个羟基取代的亚烷基、Y是二烷基氨基、未取代的杂环烷基、或被一个烷基取代的杂环烷基、和U是CR1A时，则R1A不是卤素；和
(f)当Z1、Z2、Z3和Z4各自是CR1、至少两个R1是H、和剩余的R1各自独立地是H、卤素、硝基、羟基或烷氧基、RA是环烷基或取代的或未取代的苯基、W是-C(＝O)N(H)-、X是未取代的亚烷基、Y是各自任选被一个COOH取代的烷基或环烷基、二烷基氨基、未取代的杂芳基、未取代的杂环烷基或被腈或氨基取代的杂环烷基、和U是CR1A时，则R1A不是烷基。
2.按照权利要求1的化合物或其盐或水合物，其中U是CH或N。
3.按照权利要求2的化合物或其盐或水合物，具有式Ia。
4.按照权利要求3的化合物或其盐或水合物，其中R1A是氢，卤素，氰基，氨基，氨基羰基，氨基磺酰基，COOH，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C1-C6羟烷基，C1-C6氨基烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6卤代烷氧基，C2-C6烷基醚，C1-C6烷酰基，C1-C6烷基磺酰基，(C3-C7环烷基)C0-C4烷基，单或二(C1-C6烷基)氨基，C1-C6烷酰基氨基，单或二-(C1-C6烷基)氨基羰基，单或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰基或(C1-C6烷基)磺酰氨基。
5.按照权利要求4的化合物或其盐或水合物，其中R1A是氢，氰基，氨基，氨基羰基，氨基磺酰基，COOH，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C1-C6羟烷基，C1-C6氨基烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6卤代烷氧基，C2-C6烷基醚，C1-C6烷酰基，C1-C6烷基磺酰基，(C3-C7环烷基)C0-C4烷基，单或二-(C1-C6烷基)氨基，C1-C6烷酰基氨基，单或二(C1-C6烷基)氨基羰基，单或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰基或(C1-C6烷基)磺酰氨基。
6.按照权利要求1-5的任一项的化合物或其盐或水合物，其中，RB、RC、RD和RE各自独立地是-COOH，C1-C8烷基，(C3-C8环烷基)C0-C4烷基，C1-C6氨基烷基，C2-C8烷基醚，单或二-(C1-C6烷基)氨基C0-C4烷基，(4-至7-元杂环烷基)C0-C4烷基和苯基C0-C2烷基；或RB、RC、RD和RE中的任何两个和与它们相连接的一个或多个碳原子结合在一起形成3-至7-元环烷基或4-至7-元杂环烷基；或RB、RC、RD和RE中的任何一个与R4和与它们相连接的一个或多个原子结合在一起形成4-至7-元杂环烷基。
7.按照权利要求1至6的任一项的化合物或其盐或水合物，其中，RB、RC、RD和RE各自独立地是C1-C4烷基，(C3-C8环烷基)C0-C2烷基，或苯基C0-C2烷基；或RB、RC、RD和RE中的任何两个和与它们相连接的一个或多个碳原子结合在一起形成3-至7-元环烷基或4-至7-元杂环烷基；或RB、RC、RD和RE中的任何一个与R4和与它们相连接的一个或多个原子结合在一起形成4-至7-元杂环烷基。
8.按照权利要求1至7的任一项的化合物或其盐或水合物，其中U是CH。
9.按照权利要求1至7的任一项的化合物或其盐或水合物，其中U是N。
10.按照权利要求1至9的任一项的化合物或其盐或水合物，其中X是被取代的。
11.按照权利要求1至10的任一项的化合物或其盐或水合物，其中，Y是C1-C8烷基，C3-C16环烷基，6-至16-元芳基或5-至16-元杂芳基，各自是任选被取代的。
12.按照权利要求11的化合物或其盐或水合物，其中Y是C1-C8烷基，6-至16-元芳基或5-至16-元杂芳基，各自是任选被取代的。
13.按照权利要求1至12的任一项的化合物或其盐或水合物，其中，Y任选被1至3个取代基取代。
14.按照权利要求1至13的任一项的化合物或其盐或水合物，其中，Z1、Z2、Z3和Z4是CH。
15.按照权利要求1至14的任一项的化合物或其盐或水合物，其中，W是-NR4C(＝O)-或-NR4-NR4-C(＝O)-。
16.按照权利要求1至15的任一项的化合物或其盐或水合物，其中M是
(i)羟基，卤素，氰基，氨基，氨基羰基，氨基磺酰基或-COOH；或
(ii)C1-C6卤代烷基，C1-C6烷氧基，(4-至10-元芳基)C0-C4烷基，(4-至10-元杂环)C0-C4烷基，C1-C6烷酰氧基，C1-C6烷酰基氨基，C1-C6烷基磺酰基，C1-C6烷基磺酰氨基，C1-C6烷基磺酰氧基，单或二-C1-C6烷基氨基，单或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰基，或单或二-(C1-C6烷基)氨基羰基；其中每个任选被1至4个独立地选自下列的取代基取代氧代，氨基，卤素，羟基，氰基，氨基羰基，氨基磺酰基，-COOH，C1-C6烷基，C1-C6羟烷基，C1-C6卤代烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6卤代烷氧基，C2-C6烷基醚，C1-C6烷酰基氨基，单或二-(C1-C6烷基)氨基，C1-C6烷基磺酰基，C1-C6烷基磺酰氨基，单或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰基，单或二-(C1-C6烷基氨基)羰基，和4-至7-元杂环。
17.按照权利要求16的化合物或其盐或水合物，其中M是
(i)羟基，卤素，氰基，氨基，氨基羰基，氨基磺酰基或-COOH；或
(ii)C1-C6卤代烷基，C1-C6烷氧基，(4-至10-元芳基)C0-C4烷基，(4-至10-元杂环烷基)C0-C4烷基，C1-C6烷酰氧基，C1-C6烷酰基氨基，C1-C6烷基磺酰基，C1-C6烷基磺酰氨基，C1-C6烷基磺酰氧基，单或二-C1-C6烷基氨基，单或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰基，或单或二-(C1-C6烷基)氨基羰基；其中每个任选被1至4个独立地选自下列的取代基取代氧代，氨基，卤素，羟基，氰基，氨基羰基，氨基磺酰基，-COOH，C1-C6烷基，C1-C6羟烷基，C1-C6卤代烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6卤代烷氧基，C2-C6烷基醚，C1-C6烷酰基氨基，单或二-(C1-C6烷基)氨基，C1-C6烷基磺酰基，C1-C6烷基磺酰氨基，单或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰基，单或二-(C1-C6烷基氨基)羰基，和4-至7-元杂环。
18.按照权利要求17的化合物或其盐或水合物，其中M是
(i)羟基，卤素，氰基，氨基，氨基羰基，氨基磺酰基或-COOH；或
(ii)C1-C6卤代烷基，C1-C6烷氧基，(4-至10-元杂环烷基)C0-C4烷基，C1-C6烷酰氧基，C1-C6烷酰基氨基，C1-C6烷基磺酰基，C1-C6烷基磺酰氨基，C1-C6烷基磺酰氧基，单或二-C1-C6烷基氨基，单或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰基，或单或二-(C1-C6烷基)氨基羰基；其中每个任选被1至4个独立地选自下列的取代基取代氧代，氨基，卤素，羟基，氰基，氨基羰基，氨基磺酰基，-COOH，C1-C6烷基，C1-C6羟烷基，C1-C6卤代烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6卤代烷氧基，C2-C6烷基醚，C1-C6烷酰基氨基，单或二-(C1-C6烷基)氨基，C1-C6烷基磺酰基，C1-C6烷基磺酰氨基，单或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰基，单或二-(C1-C6烷基氨基)羰基，和4-至7-元杂环。
19.按照权利要求1至18的任一项的化合物或其盐或水合物，其中，RA不是卤代苯基。
20.按照权利要求19的化合物或其盐或水合物，其中RA不是卤代芳基。
21.按照权利要求1至18的任一项的化合物或其盐或水合物，其中，RA不是环烷基。
22.按照权利要求1至18的任一项的化合物或其盐或水合物，其中，RA不是噻吩基。
23.按照权利要求1至22的任一项的化合物或其盐或水合物，其中，当RA是任选被取代的杂芳基时，所述杂芳基具有至少一个氧或氮环原子。
24.按照权利要求23的化合物或其盐或水合物，其中RA不是任选被取代的杂芳基。
25.按照权利要求23的化合物或其盐或水合物，其中当RA是任选被取代的杂芳基时，所述杂芳基包含至少一个氮环原子。
26.按照权利要求25的化合物或其盐或水合物，其中当RA是任选被取代的杂芳基时，所述杂芳基包含至少两个氮环原子。
27.按照权利要求1至26的任一项的化合物或其盐或水合物，其中，RA不是碳环。
28.按照权利要求1至27的任一项的化合物或其盐或水合物，其中，U是CH，且W-X-Y不是未取代的-C(＝O)N(H)芳烷基。
29.按照权利要求1至28的任一项的化合物或其盐或水合物，其中，U是CH，且W-X-Y不是未取代的-C(＝O)N(H)杂芳烷基。
30.按照权利要求1至29的任一项的化合物或其盐或水合物，其中，U是CH，且W-X-Y不是未取代的-C(＝O)N(H)杂环。
31.按照权利要求1至30的任一项的化合物或其盐或水合物，其中，U是CH，且W-X-Y不是未取代的-C(＝O)N(H)烷氧基烷基。
32.按照权利要求1至31的任一项的化合物或其盐或水合物，其中，U是CH，且W-X-Y不是未取代的-C(＝O)N(H)Rv，其中Rv是氨基烷基，烷基氨基烷基或二烷基氨基烷基，烷基，烯基或炔基。
33.按照权利要求1至32的任一项的化合物或其盐或水合物，其中，U是CH，且W-X-Y是任选取代的-C(＝O)N(H)Rv，其中Rv是芳基C1-C4烷基或杂芳基C1-C4烷基。
34.按照权利要求1-14的任一项的化合物或其盐或水合物，其中，W是-C(＝O)N(H)-。
35.按照权利要求34的化合物或其盐或水合物，其中M是任选被取代的杂芳基。
36.按照权利要求35的化合物或其盐或水合物，其中所述杂芳基包含至少一个氮环原子。
37.按照权利要求36的化合物或其盐或水合物，其中所述杂芳基包含至少两个氮环原子。
38.按照权利要求37的化合物或其盐或水合物，其中M是任选被取代的嘧啶基。
39.按照权利要求38的化合物或其盐或水合物，其中M是任选被取代的嘧啶-2-基。
40.按照权利要求34-39的任一项的化合物或其盐或水合物，其中，X是任选被取代的C1-C2亚烷基。
41.按照权利要求40的化合物或其盐或水合物，其中X是被C1-C4烷基取代的C1-C2亚烷基。
42.按照权利要求40的化合物或其盐或水合物，其中X被至少2个选自RB、RC、RD和RE的取代基取代，其中
RB、RC、RD和RE中的任何两个和与它们相连接的一个或多个碳原子一起形成3至7元环烷基。
43.按照权利要求42的化合物或其盐或水合物，其中X被至少2个选自RB、RC、RD和RE的取代基取代，其中
RB、RC、RD和RE中的任何两个和与它们相连接的一个或多个碳原子一起形成5至6元环烷基。
44.按照权利要求34-39的任一项的化合物或其盐或水合物，其中，Y是任选被取代的碳环或任选被取代的杂环。
45.按照权利要求44的化合物或其盐或水合物，其中Y是金刚烷基，苯基，吡啶基或吗啉基，各自是任选被取代的。
46.按照权利要求1的化合物或其盐或水合物，其中该化合物是
N-(金刚烷-1-基甲基)-1-嘧啶-2-基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-{4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]戊基}-1-嘧啶-2-基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[2-(4-氯苯基)戊基]-1-嘧啶-2-基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[(1-吡啶-3-基环己基)甲基]-1-嘧啶-2-基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
1-嘧啶-2-基-N-({1-[4-(三氟甲基)苯基]环己基}甲基)-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-{[1-(4-氯苯基)环己基]甲基}-1-嘧啶-2-基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-{[1-(4-甲氧基苯基)环己基]甲基}-1-嘧啶-2-基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[(1-吗啉-4-基环己基)甲基]-1-嘧啶-2-基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
2-{3-[(金刚烷-1-基甲基)氨基甲酰基]-1H-吲哚-1-基}苯甲酸；
N-[4-甲基-2-(4-甲基苯基)戊基]-1-嘧啶-2-基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-(4-甲基-2-吡啶-3-基戊基)-1-嘧啶-2-基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-(4-甲基-2-苯基戊基)-1-嘧啶-2-基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-{[1-(6-甲基吡啶-3-基)环己基]甲基}-1-嘧啶-2-基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-{[1-(4-氟苯基)环己基]甲基}-1-嘧啶-2-基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
2-{3-[(金刚烷-1-基甲基)氨基甲酰基]-1H-吲哚-1-基}戊酸；
1-(5-氟嘧啶-2-基)-N-[(1-吡啶-3-基环己基)甲基]-1H-吲哚-3-甲酰胺；
1-(3-乙基吡嗪-2-基)-N-[(1-吡啶-3-基环己基)甲基]-1H-吲哚-3-甲酰胺；
4-氯-N-[(1-吡啶-3-基环己基)甲基]-1-嘧啶-2-基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-{[1-(4-甲氧基苯基)环戊基]甲基}-1-嘧啶-2-基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-{[1-(4-甲基苯基)环己基]甲基}-1-嘧啶-2-基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-{[1-(4-氯-3-氟苯基)环己基]甲基}-1-嘧啶-2-基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[2-(4-氯苯基)-2-哌啶-1-基乙基]-1-嘧啶-2-基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
2-(3-{[(1-吡啶-3-基环己基)甲基]氨基甲酰基}-1H-吲哚-1-基)烟酸甲酯；
N-[(1-吡啶-3-基环己基)甲基]-1-嘧啶-2-基-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-甲酰胺；
4-溴-N-[(1-吡啶-3-基环己基)甲基]-1-嘧啶-2-基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
4-氰基-N-[(1-吡啶-3-基环己基)甲基]-1-嘧啶-2-基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-{[1-(4-甲氧基苯基)环己基]甲基}-1-嘧啶-2-基-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-{[1-(4-氟苯基)环己基]甲基}-1-嘧啶-2-基-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-{[1-(6-甲基吡啶-3-基)环己基]甲基}-1-嘧啶-2-基-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-甲酰胺；
7-氯-N-[(1-吡啶-3-基环己基)甲基]-1-嘧啶-2-基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
4-氟-N-(4-甲基-2-吡啶-3-基戊基)-1-嘧啶-2-基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[2-(4-氯苯基)-4-甲基戊基]-4-氟-1-嘧啶-2-基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
4-氟-N-[4-甲基-2-(4-甲基苯基)戊基]-1-嘧啶-2-基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
4-氟-N-{4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]戊基}-1-嘧啶-2-基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-{[1-(4-氯-3-氟苯基)环己基]甲基}-4-氟-1-嘧啶-2-基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
4-氟-N-[(1-吡啶-3-基环己基)甲基]-1-嘧啶-2-基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
4-氟-N-{[1-(4-甲基苯基)环己基]甲基}-1-嘧啶-2-基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
4-氟-N-{[1-(4-甲氧基苯基)环己基]甲基}-1-嘧啶-2-基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
4-氟-N-{[1-(4-氟苯基)环己基]甲基}-1-嘧啶-2-基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-{[1-(4-氯苯基)环己基]甲基}-4-氟-1-嘧啶-2-基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
1-嘧啶-2-基-1H-吲哚-3，4-二羧酸4-酰胺3-[(1-吡啶-3-基-环己基甲基)-酰胺]；
1-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-N-[(1-吡啶-3-基环己基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺；
4-甲基-N-[(1-吡啶-3-基环己基)甲基]-1-嘧啶-2-基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
4-甲基-N-(4-甲基-2-吡啶-3-基戊基)-1-嘧啶-2-基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-{[1-(4-甲氧基苯基)环己基]甲基}-4-甲基-1-嘧啶-2-基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[2-(4-氯苯基)-4-甲基戊基]-4-甲基-1-嘧啶-2-基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-{[1-(4-氯苯基)环己基]甲基}-4-甲基-1-嘧啶-2-基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
4-氯-N-[2-(4-氯苯基)-2-吗啉-4-基乙基]-1-嘧啶-2-基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[2-(4-氯苯基)-2-吗啉-4-基乙基]-1-嘧啶-2-基-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[2-(4-氯苯基)-2-哌啶-1-基乙基]-1-嘧啶-2-基-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-(金刚烷-1-基甲基)-4-氯-1-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-(金刚烷-1-基甲基)-4-氯-1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-吲哚-3-甲酰胺；
4-氯-N-[2-(4-氯苯基)-4-甲基戊基]-1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-吲哚-3-甲酰胺；
4-氯-1-[3-(二甲基氨基)丙基]-N-(4-甲基-2-吡啶-3-基戊基)-1H-吲哚-3-甲酰胺；
4-氯-1-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-(4-甲基-2-吡啶-3-基戊基)-1H-吲哚-3-甲酰胺；
4-氯-N-[2-(4-氯苯基)-4-甲基戊基]-1-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[2-(4-氯苯基)-2-哌啶-1-基乙基]-4-氟-1-嘧啶-2-基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[2-(4-氯苯基)-2-哌啶-1-基乙基]-4-甲基-1-嘧啶-2-基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[2-(4-氯苯基)-2-吗啉-4-基乙基]-4-氟-1-嘧啶-2-基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
4-氟-N-[2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-哌啶-1-基乙基]-1-嘧啶-2-基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-哌啶-1-基乙基]-4-甲基-1-嘧啶-2-基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-(金刚烷-1-基甲基)-4-甲基-1-嘧啶-2-基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
4-氯-N-[2-(4-氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]-1-嘧啶-2-基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
4-氯-N-(2-吗啉-4-基-2-苯乙基)-1-嘧啶-2-基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
4-氯-N-[2-(4-氯苯基)-2-哌啶-1-基乙基]-1-嘧啶-2-基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
4-氯-N-{2-哌啶-1-基-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}-1-嘧啶-2-基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
4-氯-N-[2-(4-氯-3-氟苯基)-2-哌啶-1-基乙基]-1-嘧啶-2-基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
4-氯-N-[2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-哌啶-1-基乙基]-1-嘧啶-2-基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
4-氯-N-[2-(3，4-二氟苯基)-2-哌啶-1-基乙基]-1-嘧啶-2-基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
3-氯-1-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-N-(4-甲基-2-吡啶-3-基戊基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
4-氯-N-[(1-吡啶-3-基环己基)甲基]-1-嘧啶-2-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺；
4-氯-N-(4-甲基-2-吡啶-3-基戊基)-1-嘧啶-2-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺；
2-金刚烷-1-基-N-(4-氯-1-嘧啶-2-基-1H-吲哚-3-基)乙酰胺；
4-氯-1-嘧啶-2-基-1H-吲哚-3-羧酸(金刚烷-1-基甲基)-酰胺；
4-氯-1-嘧啶-2-基-1H-吲哚-3-羧酸(2-金刚烷-1-基-乙基)-酰胺；
4-氯-1-嘧啶-2-基-1H-吲哚-3-羧酸((R)-6，6-二甲基双环[3.1.1]庚-2-基甲基)-酰胺；
4-氯-1-嘧啶-2-基-1H-吲哚-3-羧酸(4-甲基-2-对甲苯基-戊基)-酰胺；
4-氯-1-嘧啶-2-基-1H-吲哚-3-羧酸[2-(4-氯-苯基)-4-甲基-戊基]-酰胺；
4-氯-1-嘧啶-2-基-1H-吲哚-3-羧酸[1-(4-氯-苯基)-环己基甲基]-酰胺；
4-氯-1-嘧啶-2-基-1H-吲哚-3-羧酸[1-(4-三氟甲基-苯基)-环己基甲基]-酰胺；
4-氯-1-嘧啶-2-基-1H-吲哚-3-羧酸[4-(4-氯-苯基)-四氢-吡喃-4-基甲基]-酰胺；
4-氯-1-嘧啶-2-基-1H-吲哚-3-羧酸[1-(4-甲氧基-苯基)-环己基甲基]-酰胺；
4-氯-1-嘧啶-2-基-1H-吲哚-3-羧酸[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-戊基]-酰胺；
4-氯-1-嘧啶-2-基-1H-吲哚-3-羧酸[2-(4-氯-苯基)-戊基]-酰胺；
4-氯-1-嘧啶-2-基-1H-吲哚-3-羧酸(4-甲基-2-吡啶-3-基-戊基)-酰胺；
4-氯-1-嘧啶-2-基-1H-吲哚-3-羧酸[1-(4-氯-苯基)-环丁基甲基]-酰胺；
4-氯-1-嘧啶-2-基-1H-吲哚-3-羧酸(2-金刚烷-1-基-2-羟基-乙基)-酰胺；
4-氯-1-嘧啶-2-基-1H-吲哚-3-羧酸(3-甲基-丁基)-酰胺；
4-氯-1-嘧啶-2-基-1H-吲哚-3-羧酸(2-苯基-戊基)-酰胺；
4-氯-1-嘧啶-2-基-1H-吲哚-3-羧酸(4-甲基-2-苯基-戊基)-酰胺；
4-氯-1-嘧啶-2-基-1H-吲哚-3-羧酸(3-环戊基-2-苯基-丙基)-酰胺；
4-氯-1-嘧啶-2-基-1H-吲哚-3-羧酸(2-环己基-2-苯基-乙基)-酰胺；
4-氯-1-嘧啶-2-基-1H-吲哚-3-羧酸(2，3-二苯基-丙基)-酰胺；
4-氯-1-嘧啶-2-基-1H-吲哚-3-羧酸(3-苯基-丁基)-酰胺；
4-氯-1-嘧啶-2-基-1H-吲哚-3-羧酸(4-苯基-丁基)-酰胺；
4-氯-1-嘧啶-2-基-1H-吲哚-3-羧酸[2-(4-溴-苯基)-乙基]-酰胺；
4-氯-1-嘧啶-2-基-1H-吲哚-3-羧酸(3，3，5-三甲基-环己基)-酰胺；
4-氯-1-嘧啶-2-基-1H-吲哚-3-羧酸金刚烷-2-基酰胺；
4-氯-1-嘧啶-2-基-1H-吲哚-3-羧酸环庚基甲基-酰胺；
4-氯-1-嘧啶-2-基-1H-吲哚-3-羧酸[2-(2-溴-苯基)-乙基]-酰胺；
4-氯-1-嘧啶-2-基-1H-吲哚-3-羧酸((1S，2R)-2-羟基-环己基甲基)-酰胺；
4-氯-1-嘧啶-2-基-1H-吲哚-3-羧酸(1-羟基-环己基甲基)-酰胺；
4-氯-1-嘧啶-2-基-1H-吲哚-3-羧酸(1-羟基-环戊基甲基)-酰胺；
4-氯-1-嘧啶-2-基-1H-吲哚-3-羧酸(4-羟基-四氢-噻喃-4-基甲基)-酰胺；
N-[2-(4-氟苯基)-2-哌啶-1-基乙基]-4-甲基-1-嘧啶-2-基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[2-(3，4-二氟苯基)-2-哌啶-1-基乙基]-4-甲基-1-嘧啶-2-基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
4-甲基-N-(2-吗啉-4-基-2-苯乙基)-1-嘧啶-2-基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[2-(4-氯苯基)-2-吗啉-4-基乙基]-4-甲基-1-嘧啶-2-基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
3-氯-N-[2-(4-氯苯基)-2-哌啶-1-基乙基]-1-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺；
N-{[4-(4-氯苯基)四氢-2H-吡喃-4-基]甲基}-4-甲基-1-嘧啶-2-基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
3-氯-N-{[4-(4-氯苯基)四氢-2H-吡喃-4-基]甲基}-1-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺；
N-[2-(4-氯苯基)-2-哌啶-1-基乙基]-4-甲基-1-吡嗪-2-基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[2-(4-氯苯基)-2-吗啉-4-基乙基]-4-甲基-1-吡嗪-2-基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[2-(4-氯苯基)-2-哌啶-1-基乙基]-1-(3-氰基吡啶-2-基)-4-甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
1-(3-氰基吡啶-2-基)-4-甲基-N-(2-吗啉-4-基-2-苯乙基)-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[2-(4-氯苯基)-2-吗啉-4-基乙基]-1-(3-氰基吡啶-2-基)-4-甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
4-甲基-N-(4-甲基-2-吗啉-4-基戊基)-1-嘧啶-2-基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
4-氯-N-{2-哌啶-1-基-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙基}-1-嘧啶-2-基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
4-氯-N-[2-(4-氟苯基)-2-哌啶-1-基乙基]-1-嘧啶-2-基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
4-氯-N-[(1-羟基环庚基)甲基]-1-嘧啶-2-基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
4-氯-N-[2-(3，4-二氟苯基)-2-哌啶-1-基乙基]-1-嘧啶-2-基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
4-氯-N-[2-(2，4-二氟苯基)-2-哌啶-1-基乙基]-1-嘧啶-2-基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
4-氯-N-[2-(4-氯苯基)-2-吗啉-4-基乙基]-1-嘧啶-2-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺；
4-氯-N-[2-(4-氯苯基)-2-哌啶-1-基乙基]-1-嘧啶-2-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺；
4-氯-N-{[4-(4-氯苯基)四氢-2H-吡喃-4-基]甲基}-1-嘧啶-2-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺；
4-氯-N-[(1-羟基环庚基)甲基]-1-嘧啶-2-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺；
4-氯-N-[(1-羟基环己基)甲基]-1-嘧啶-2-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺；
4-氯-N-[2-(3，4-二氟苯基)-2-哌啶-1-基乙基]-1-嘧啶-2-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺；
4-氯-N-(2-吗啉-4-基-2-苯乙基)-1-嘧啶-2-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺；或
4-氯-N-{[1-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基]甲基}-1-嘧啶-2-基-1H-吲哚-3-甲酰胺。
47.按照权利要求1-46的任一项的化合物或其盐或水合物，其中，化合物在P2X7受体激动作用的体外试验中未显现出可检测出的激动剂活性。
48.按照权利要求1-47的任一项的化合物或其盐或水合物，其中，化合物在P2X7受体拮抗作用的试验中显现了20微摩尔或更小的IC50值。
49.药物组合物，其包含至少一种按照权利要求1-48的任一项的化合物或其盐或水合物与生理学可接受载体或赋形剂的组合。
50.按照权利要求49的药物组合物，其中将组合物配制为可注射流体，气雾剂，乳膏剂，口服液剂，片剂，凝胶剂，丸剂，胶囊，糖浆剂或透皮贴片。
51.体外调节P2X7受体活性的方法，该方法包括以足够可测地改变P2X7受体活性的条件和数量，使P2X7受体与至少一种按照权利要求1-48的任一项的化合物或其盐或水合物接触。
52.调节患者的P2X7受体活性的方法，该方法包括以足够可测地改变P2X7受体体外活性的数量，使表达P2X7受体的细胞与至少一种按照权利要求1-48的任一项的化合物或其盐或水合物接触，由此改变患者的P2X7受体的活性。
53.按照权利要求52的方法，其中患者是人。
54.治疗患者中对P2X7受体调节敏感的病症的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的至少一种按照权利要求1-48的任一项的化合物或其盐或水合物，由此减轻患者的病症。
55.按照权利要求54的方法，其中病症是疼痛病症。
56.按照权利要求55的方法，其中疼痛是神经性疼痛。
57.按照权利要求55的方法，其中疼痛是关节炎相关的疼痛，神经性的疼痛综合症，内脏疼痛，牙齿疼痛，头痛，残端痛，感觉异常性股痛，灼口综合症，与神经和根损伤相关的疼痛，灼痛，神经炎，神经元炎，神经痛，手术相关的疼痛，肌骨胳疼痛，中枢神经系统疼痛，脊椎疼痛，Charcot′s疼痛，耳痛，肌肉疼痛，眼睛疼痛，口颌面疼痛，腕管综合症，急性和慢性背痛，痛风，创痕疼痛，痔疼痛，消化不良造成的疼痛，心绞痛，神经根疼痛，综合区域疼痛综合症，癌症相关的疼痛，与接触毒液相关的疼痛，创伤相关的疼痛，与自身免疫疾病或免疫缺陷病症相关的疼痛，或由热潮红，灼伤、晒斑或接触热量、寒冷或外部化学刺激物引起的疼痛。
58.按照权利要求54的方法，其中病症是炎症，神经或神经变性病症，心血管性病症，眼睛病症或免疫系统病症。
59.按照权利要求54的方法，其中病症是骨关节炎，类风湿性关节炎，关节硬化，青光眼，过敏性肠综合症，炎症性肠病，肝硬化，狼疮，硬皮病，阿尔茨海默氏病，外伤性脑损伤，哮喘，慢性阻塞性肺病或间质性纤维化。
60.抑制患者的视网膜节细胞死亡的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的至少一种按照权利要求1-48的任一项的化合物或其盐或水合物，由此抑制患者的视网膜节细胞的死亡。
61.按照权利要求54-60的任一项的方法，其中患者是人。
62.按照权利要求1-48的任一项的化合物或其盐或水合物，其中该化合物是放射性同位素标记的化合物。
63.测定样品中存在或不存在P2X7受体的方法，包括下列步骤
(a)在允许用P2X7受体活性的化合物调节的条件下，使样品与按照权利要求1-48的任一项的化合物或其盐或水合物接触；和
(b)对调节P2X7受体活性的化合物或其盐或水合物的含量的信号特征进行检测，由此测定样品中存在或不存在P2X7受体。
64.包装的药物制剂，包括
(a)在容器中的按照权利要求49或50的药物组合物；和
(b)使用该组合物治疗疼痛的说明书。
65.包装的药物制剂，包括
(a)在容器中的按照权利要求49或50的药物组合物；和
(b)使用该组合物来治疗炎症、神经或神经变性病症、心血管性病症、眼睛病症或免疫系统病症的说明书。
66.按照权利要求1-48的任一项的化合物或其盐或水合物用于制备药物的用途，该药物用于治疗对P2X7受体调节敏感的病症。
67.按照权利要求66的用途，其中病症是疼痛，炎症，神经或神经变性病症，心血管病症，眼睛病症或免疫系统病症。
全文摘要
本发明公开的是关于式Ia和/或Ib的杂芳基酰胺类似物的化合物、药物组合物和使用方法在某些实施方案中，杂芳基酰胺类似物是多巴胺受体的激动剂和/或配体，并尤其可以用于治疗对P2X7受体调节敏感的病症，例如，疼痛，炎症，神经或神经变性病症，心血管病症，眼睛病症或免疫系统病症。
文档编号C07D487/04GK101778850SQ200880021498
公开日2010年7月14日 申请日期2008年8月11日 优先权日2007年8月10日
发明者R·巴克塔瓦查拉姆, D·C·伊尔, S·M·卡皮托斯蒂, D·J·武斯特罗, J·原 申请人:H.隆德贝克有限公司