专利名称：5,6-二芳基-吡啶-2-甲酰胺衍生物、其制备方法和其作为硬骨鱼紧张肽Ⅱ受体拮抗剂的 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及5，6_ 二芳基-吡啶-2-甲酰胺、其制备方法和其作为硬骨鱼紧张肽 (urotensin) II受体拮抗剂的治疗用途。
背景技术：
硬骨鱼紧张肽II是由11个氨基酸形成的环肽，且被认为是迄今最强效的血管收 缩剂之一(Ames等人，1999，Nature 401，282-286)。其生物活性通过与G蛋白偶联的具 有7个结构域的跨膜受体即GPR14的活化来介导，该受体被基础和临床药理学国际联合会 (International Union of Basic and Clinical Pharmacology, IUPHAR)禾尔为 UT(硬骨 鱼紧张肽II受体)。硬骨鱼紧张肽II受体的活化导致细胞内钙的动员(mobilization)。 硬骨鱼紧张肽II及其受体在心血管系统中及在肾和脑水平和在内分泌系统中高度表达 (Richards和Charles，2004，P印tides 25，1795-1802)。对于分离的血管，人硬骨鱼紧张肽 II引起血管收缩，其强度作为所涉及的区域和所涉及的物种的函数而变化(Douglas等人， 2000，Br. J. Phamacol. 131，1262-1274)。将硬骨鱼紧张肽II给药于麻醉的灵长类动物，这 诱导了外周血管阻力的增加及心脏收缩力和心率的降低，其在高剂量时可导致动物心血管 崩溃且最终导致动物死亡(Ames等人，1999，Nature 401，282-286)。此外，硬骨鱼紧张肽II 刺激血管平滑肌细胞的增殖，且与5-羟色胺和氧化LDL (低密度脂蛋白)的促有丝分裂活 性具有协同作用(Watanabe等人，2001，Circulation 104 ；16-18) 对于培养的心肌细胞， 硬骨鱼紧张肽II诱导了细胞的肥大和细胞外基质合成的增加(Tzanidis A.等人，2003， Circ. Res. 93，246-253)。据报道硬骨鱼紧张肽II的血浆水平和尿水平在人类的某些心血管病变、肾脏病 变和代谢病变中是增加的。这些病变包括高动脉压、心功能不全、肾功能不全、糖尿病和肝 硬化(Richards and Charles, 2004, Peptides 25，1795—1802 禾口 Doggrell，2004，Expert Opin Investig Drugs 13,479-487)。也已描述了硬骨鱼紧张肽II的中枢作用(Matsumoto Y.等人，Neurosci. Lett.， 2004，358，99)。最后，已表明一些肿瘤细胞系过度表达硬骨鱼紧张肽II受体(TakahashiK.等人， Peptides,2003,24,301)。硬骨鱼紧张肽II受体拮抗剂可用于治疗充血性心功能不全(congestive cardiac insufficiency)、心肌缺血(cardiac ischemia)、心肌梗塞(myocardial infarction) > 心脏月巴大禾口纤维化(cardiac hypertrophy and fibrosis)、冠心病(coronary disease) 和动脉粥样硬化(atherosclerosis)、全身性动脉高血压和肺动脉高血压(systemic and pulmonary arterial hypertension) > Π 静脉 ι ifl Bi (portal hypertension)禾口月干纤 维化(hepatic fibrosis)、血管成形术后的再狭窄(post-angioplasty restenosis)、 糖尿病和/或高血压所引起的急性和慢性肾功能不全(acute and chronic renalinsufficiency of diabetic and/or hypertensive origin)、H尿病(diabetes)、血管炎 症(vascular inflammation)和动脉瘤(aneurism)。此外，硬骨鱼紧张肽II受体拮抗剂 可用于治疗中枢神经系统障碍(central nervous system disorder)，包括神经变性疾病 (neurodegenerative disease)、中风(stroke)、应激(stress)、焦虑(anxiety)、攻击性 (aggressiveness)、抑郁(depression)、精神分裂症(schizophrenia)、呕吐(vomiting)禾口 睡眠障碍(sle印disorder)。最后，硬骨鱼紧张肽II受体拮抗剂也可用于治疗一些癌症。
发明内容
本发明化合物具有式⑴
权利要求
碱形式或酸加成盐形式或碱加成盐形式的式(I)化合物或其对映异构体、非对映异构体或外消旋混合物其中X和Y彼此独立表示氮原子或链 CR4 ，其中R4表示氢原子或(C1 C4)烷基或烷氧基；A表示芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基任选取代有选自以下的一个或多个基团卤素原子、羟基、(C1 C4)烷基、(C3 C5)环烷基、任选取代有(C1 C4)烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基的(C1 C4)烷氧基或氰基；W表示卤素原子或卤代烷基；Z表示(C1 C4)亚烷基，其任选取代有选自以下的一个或多个基团卤素原子、(C1 C4)烷基、羟基和(C1 C4)烷氧基；B表示基团 NR4R5，其中R4和R5彼此独立表示(C1 C4)烷基；R1和R2表示·R1表示氢原子且R2表示(C1 C4)烷基，·或R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成单环系统或多环系统，所述单环系统或多环系统选自(C3 C8)环烷基、桥接的二环基团或桥接的四环基团，所述系统任选取代有一个或多个羟基；R3表示·基团C(O)R5，其中R5表示(C1 C4)烷氧基，所述(C1 C4)烷氧基任选取代有(C1 C4)烷氧基，或R5表示基团NR6R7，其中R6和R7彼此独立表示氢原子、(C1 C4)烷基、(C3 C5)环烷基、(C1 C4)烷基磺酰基或卤代烷基，·或基团CH2XR8，其中 X表示氧原子且R8表示氢原子或(C1 C4)烷基， 或X表示NH基团且R8表示(C1 C4)烷基羰基、(C1 C4)烷基羧基或(C1 C4)烷基磺酰基，·或氰基(CN)；p表示等于0或1的整数。FPA00001232181100011.tif
2.根据权利要求1的碱形式或酸加成盐形式或碱加成盐形式的式(I)化合物或其对映 异构体、非对映异构体或外消旋混合物，其中X和Y彼此独立表示氮原子或链-CR4-，其中R4表示氢原子； A表示芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基任选取代有选自以下的一个或多个基团卤 素原子、羟基、(C1-C4)烷基、(C3-C5)环烷基、任选取代有(C1-C4)烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基的(C1-C4)烷氧基； W表示卤素原子； Z表示(C1-C4)亚烷基；B表示基团-NR4R5，其中R4和R5彼此独立表示(C1-C4)烷基， Rl禾口 R2表示 Rl表示氢原子且R2表示(C1-C4)烷基， 或Rl和R2与它们所连接的碳原子一起形成单环系统或多环系统，所述单环系统或多 环系统选自(C3-C8)环烷基或桥接的四环基团，所述系统任选取代有一个或多个羟基； R3表示 基团C(O) R5，其中R5表示(C1-C4)烷氧基，所述(C1-C4)烷氧基任选取代有(C1-C4) 烷氧基，或R5表示基团NR6R7，其中R6和R7彼此独立表示氢原子、(C1-C4)烷基、(C3-C5) 环烷基、(C1-C4)烷基磺酰基或商代烷基， 或基团CH2XR8，其中X表示氧原子且R8表示氢原子或(C1-C4)烷基， 或氰基(CN)； P表示等于0或1的整数。
3.根据权利要求1的碱形式或酸加成盐形式或碱加成盐形式的式(I)化合物或其对映 异构体、非对映异构体或外消旋混合物，其中X表示氮原子且Y表示氮原子或链-CR4-，其中R4表示氢原子； A表示芳基，所述芳基任选取代有选自以下的一个或多个基团卤素原子、(C1-C4)烷 基、(C3-C5)环烷基、(C1-C4)烷氧基或商代烷氧基，或A表示杂芳基，所述杂芳基任选取代 有选自卤素原子或(C1-C4)烷基的一个或多个基团； W表示卤素原子； Z表示(C1-C4)亚烷基；B表示基团-NR4R5，其中R4和R5彼此独立表示(C1-C4)烷基， Rl禾口 R2表示 Rl表示氢原子且R2表示(C1-C4)烷基， 或Rl和R2与它们所连接的碳原子一起形成(C3-C8)环烷基，所述(C3-C8)环烷基任 选取代有一个或多个羟基，或Rl和R2与它们所连接的碳原子一起形成金刚烷基； R3表示 基团C(0)R5，其中R5表示(C1-C4)烷氧基，所述(C1-C4)烷氧基任选取代有(C1-C4) 烷氧基，或R5表示基团NR6R7，其中R6表示氢原子且R7表示氢原子、(C1-C4)烷基、(C3-C5) 环烷基、(C1-C4)烷基磺酰基或商代烷基， 或基团CH2XR8，其中X表示氧原子且R8表示氢原子或(C1-C4)烷基， P表示等于0或1的整数。
4.根据权利要求1的式(I)化合物，其中所述化合物选自下述化合物 1-{[(3，5_ 二氯-2’ -{4-氯-3-[3-( 二甲基氨基)丙氧基]苯基}_2，3’ -联吡啶_6’ _基)羰基]氨基}环己烷羧酸甲酯；1-({[6-{4_氯-3-[3-( 二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-(4-羟基-2-甲基苯基)吡 啶-2-基]羰基}氨基)环己烷羧酸甲酯；1-({[6-{4_氯-3-[3-( 二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-(5-羟基-2-甲基苯基)吡 啶-2-基]羰基}氨基)环己烷羧酸甲酯；1-({[6-{4-氯-3-[3-( 二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-(2-甲基苯基)吡啶-2-基] 羰基}氨基)环己烷羧酸甲酯；1-{[(3_氯-2’ -{4-氯-3-[3-( 二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5_甲基_2，3’ -联吡 啶_6’ _基)羰基]氨基}环己烷羧酸甲酯；1-{[ (6- {4-氯-3- [3- ( 二甲基氨基)丙氧基]苯基} -5- [5- (2-甲氧基乙氧基)-2-甲 基苯基]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己烷羧酸甲酯；1-({[6-{4-氯-3-[3-( 二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-(5-环丙基-2-甲基苯基)吡 啶-2-基]羰基}氨基)环己烷羧酸甲酯；1-({[6- {4-氯-3- [3- ( 二甲基氨基)丙氧基]苯基} -5- (5-异丙氧基-2-甲基苯基) 吡啶-2-基]羰基}氨基)环己烷羧酸甲酯；1-({[6-{4_氯-3-[3-( 二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-(2-氯-5-丙氧基苯基)吡 啶-2-基]羰基}氨基)环己烷羧酸甲酯；1-({[6-{4-氯-3-[3-( 二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-(5_乙氧基-2-甲基苯基)吡 啶-2-基]羰基}氨基)环己烷羧酸甲酯；1-({[6- {4-氯-3- [3- ( 二甲基氨基)丙氧基]苯基} -5- (6-甲基-1，3-苯并二氧杂环 戊烯-5-基)吡啶-2-基]羰基}氨基)环己烷羧酸甲酯；1-{[(3_氯-2’ -{4-氯-3-[3-( 二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5_氟_2，3’ -联吡 啶_6’ _基)羰基]氨基}环己烷羧酸甲酯；1_{[(2’ -{4-氯-3-[3-( 二甲基氨基)丙氧基]苯基}-3，5_ 二甲基_2，3’ -联吡 啶_6’ _基)羰基]氨基}环己烷羧酸甲酯；1-({[6-{4_氯-3-[3-( 二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-(3-羟基-2-甲基苯基)吡 啶-2-基]羰基}氨基)环己烷羧酸甲酯；1-{[(2-{4-氯-3-[3-( 二甲基氨基)丙氧基]苯基}-2’_甲基-3，3’_联吡啶-6-基) 羰基]氨基}环己烷羧酸甲酯；1-{[ (6- {4-氯-3- [3- ( 二甲基氨基)丙氧基]苯基} -5- [5- (二氟甲氧基)-2-甲基苯 基]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己烷羧酸甲酯；1-{[(6-{4_氯-3-[3-( 二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-[2-( 二氟甲基)-5_甲基苯 基]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己烷羧酸甲酯；1-({[6-{4_氯-3-[3-( 二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-(3，5_ 二甲基-IH-吡 唑-1-基)吡啶-2-基]羰基}氨基)环己烷羧酸甲酯；1-({[6-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}5-(3，5_二乙基-IH-吡唑-1-基) 吡啶-2-基]羰基}氨基)环己烷羧酸甲酯；1-({[6-{4_氯-3-[3-( 二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-(2，4_ 二甲基苯基)吡 嗪-2-基]羰基}氨基)环己烷羧酸甲酯；1-({[6-{4_氯-3-[3-( 二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-(2_氯-5-乙氧基苯基)吡 嗪-2-基]羰基}氨基)环己烷羧酸甲酯；(3S)-3-({[6-{4-氯-3-[3-( 二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-(2_氯-5-甲基苯基)4吡啶-2-基]羰基}氨基)-4-甲基戊酸甲酯；(3S)-3-({[6-{4-氯-3-[3-( 二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-(2，4-二甲基苯基)吡 啶-2-基]羰基}氨基)-4，4_ 二甲基戊酸甲酯；(3S) -3- ({[6- {4-氯-3- [3- ( 二甲基氨基)丙氧基]苯基} -5- (2-氯-5-乙氧基苯基) 吡嗪-2-基]羰基}氨基)-4，4_ 二甲基戊酸甲酯；(3S)-3-{[(3-氯-2’ -{4-氯-3-[3-( 二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-氟-2，3’ -联 吡啶-6’ -基)羰基]氨基}-4，4_ 二甲基戊酸甲酯；2_ ({[6-{4-氯-3-[3-( 二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-(2-氯苯基)吡啶_2_基]羰 基}氨基)金刚烷-2-羧酸甲酯；(3S)-3-({[6-{4-氯-3-[3-( 二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-(2_甲基苯基)吡 啶-2-基]羰基}氨基)_4，4- 二甲基戊酸2-甲氧基乙基酯；(3S)-3-({[6-{4-氯-3-[3-( 二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-(2_甲基苯基)吡 啶-2-基]羰基}氨基)-4，4_ 二甲基戊酸甲酯；(3S)-3-({[6-{4-氯-3-[3-( 二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-(2_甲基苯基)吡 啶-2-基]羰基}氨基)_4，4-二甲基戊酸乙酯；(3S)-3-({[6-{4-氯-3-[3-( 二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-(2_甲基苯基)吡 啶-2-基]羰基}氨基)_4，4-二甲基戊酸异丙酯；(3S)-3-({[6-{4-氯-3-[3-( 二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-(2_氯苯基)吡 啶-2-基]羰基}氨基)_4，4- 二甲基戊酸甲酯；N-[ (IS)-1-(2-氨基-2-氧代乙基)_2，2- 二甲基丙基]-6- {4-氯-3-[3- (二甲基氨 基)丙氧基]苯基}-5-(2_甲基苯基)吡啶-2-甲酰胺；6- {4-氯-3- [3- ( 二甲基氨基)丙氧基]苯基} -N- {(IS) -2，2- 二甲基-1- [2-(甲基氨 基)-2_氧代乙基]丙基}-5-(2_甲基苯基)吡啶-2-甲酰胺；6_{4-氯-3-[3-( 二甲基氨基)丙氧基]苯基}-N-[(lS)-2，2-二甲基-1-{2-[(甲基 磺酰基)氨基]-2-氧代乙基}丙基]-5-(2-甲基苯基)吡啶-2-甲酰胺；6-{4_氯-3-[3-( 二甲基氨基)丙氧基]苯基}-N-[(lS)-l-{2-[(l，l，l-三氟乙基) 氨基]-2-氧代乙基} _2，2- 二甲基丙基]-5- (2-甲基苯基)吡啶-2-甲酰胺；6-{4_氯-3-[3-( 二甲基氨基)丙氧基]苯基}-N-[(lS)-l-{2-[环丙基(甲基)氨 基]-2-氧代乙基}-2，2- 二甲基丙基]-5-(2-甲基苯基)吡啶-2-甲酰胺；6_ {4-氯-3-[3-( 二甲基氨基)丙氧基]苯基}-N-[(IS)-I-(2-羟基乙基)-2，2-二甲 基丙基]-5-(2-甲基苯基)吡啶-2-甲酰胺；6- {4-氯-3-[3- ( 二甲基氨基)丙氧基]苯基} -N-[ (IS)-1-(2-甲氧基乙基)_2，2- 二 甲基丙基]-5-(2-甲基苯基)吡啶-2-甲酰胺；6-{4_氯-3-[3-( 二甲基氨基)丙氧基]苯基}-N-[(2S)-l-氰基-3，3-二甲基 丁 -2-基]-5- (2-甲基苯基)吡啶-2-甲酰胺；顺式-l-{[(3，5-二氯-2’ {4-氯-3-[3-( 二甲基氨基)丙氧基]苯基}-2，3’ -联吡 啶-6’ -基)羰基]氨基}-4-羟基环己烷羧酸甲酯；顺式-l-({[6-{4-氯-3-[3-( 二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-(2，4-二甲基苯基)吡 啶-2-基]羰基}氨基)-4-羟基环己烷羧酸甲酯；顺式-l_({[6-{4-氯-3-[3-( 二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-(2_甲基苯基)吡 啶-2-基]羰基}氨基)-4-羟基环己烷羧酸甲酯；顺式-I- ({[6- {4-氯-3- [3- ( 二甲基氨基)丙氧基]苯基} -5- (5-乙氧基-2-甲基苯 基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-4-羟基环己烷羧酸甲酯；顺式-l-{[(3-氯-2’-{4-氯-3-[3-( 二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5_甲基-2，3’_联 吡啶-6’ -基)羰基]氨基}-4-羟基环己烷羧酸甲酯。
5.制备根据权利要求1至4中任一项的式(I)化合物的方法，其中使式(II)化合物与 式(III)化合物反应，所述式(II)化合物如下所示所述式(III)化合物如下所示Rjn^-R2 H2N^>f|)p(IiI) 其中Rl、R2和R3如权利要求1中所定义。
6.制备根据权利要求1至4中任一项的式(I)化合物的方法，其中使式(IV)化合物与 式R5H化合物反应，所述式(IV)化合物如下所示其中X、Y、Z、W、A和B如权利要求1中所定义， 在所述式R5H化合物中，R5如权利要求1中所定义。
7.制备根据权利要求1至4中任一项的式(I)化合物的方法，其中使式(IV)化合物与 还原剂反应，所述式(IV)化合物如下所示
8.—种药物，其中所述药物包含根据权利要求1至4中任一项的式(I)化合物或该 化合物与药用酸或药用碱的加成盐或该化合物的对映异构体、非对映异构体或外消旋混合 物。
9.一种药物组合物，其中所述药物组合物包含根据权利要求1至4中任一项的式(I) 化合物或该化合物与药用酸或药用碱的加成盐或该化合物的对映异构体、非对映异构体或 外消旋混合物及至少一种药用赋形剂。
10.根据权利要求1至4中任一项的式(I)化合物在制备用于治疗和/或预防下述 疾病的药物中的用途，所述疾病为充血性心功能不全；心肌缺血；心肌梗塞；心脏肥大和纤 维化；冠心病和动脉粥样硬化；全身性动脉高血压和肺动脉高血压；门静脉高血压；肝纤维 化；血管成形术后的再狭窄；糖尿病和/或高血压所引起的急性和慢性肾功能不全；糖尿 病；炎症；纤维化；动脉瘤；中枢神经系统障碍，包括神经变性疾病、中风、应激、焦虑、攻击 性、抑郁、精神分裂症或睡眠障碍；癌症；或呼吸系统疾病和哮喘。
11.根据权利要求1至4中任一项的式(I)化合物在制备用于治疗和/或预防呕吐的 药物中的用途。
全文摘要
本发明涉及式(I)化合物，其中X、Y、A、B、W、Z、p、R1、R2和R3如说明书中所定义。本发明还涉及所述化合物的制备方法和所述化合物的治疗用途。
文档编号C07D213/60GK101981008SQ200980111218
公开日2011年2月23日 申请日期2009年2月5日 优先权日2008年2月7日
发明者丹尼尔·高尔蒂尔, 弗雷德里克·珀蒂, 瓦莱丽·福西, 让-米歇尔·阿尔滕伯格 申请人:赛诺菲-安万特