专利名称：3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6_氧代-1，6- 二氢-哒嗪-3-基)_苄腈盐酸盐、其溶剂合物和其结晶变型以及其医学用途和制备方法。
现有技术3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶_2_基]-基} _6_氧代_1，6_ 二氢-哒嗪-3-基)-苄腈(I)
权利要求
1.3-(1"{3-[5-(1"甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基} -6-氧代-1，6- 二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐溶剂合物，不包括3-(1- {3-[5- (1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基} -6-氧代-1，6- 二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐一水合物结晶变型H2。
2.权利要求1的化合物，为其结晶变型。
3.3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基} -6-氧代-1，6- 二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐无水物。
4.权利要求3的化合物，为其结晶变型Al，其由包括4.4°、15.9°和22.7° (以。2Θ 表示，使用Cu-K α i辐射，士 0. 1° )的XRD峰表征。
5.根据权利要求3至4任一项的化合物，其由下述XRD数据表征 形式Al
6. 3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6_氧代-1，6- 二氢-哒嗪-3-基)_苄腈盐酸盐水合物，不包括3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基} -6-氧代-1，6- 二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐一水合物结晶变型H2。
7.权利要求6的化合物，为其结晶变型H1，其由包括5.9°、16.0°和23. 4° (以。2Θ 表示，使用Cu-K α i辐射，士 0. 1° )的XRD峰表征。
8.根据权利要求6至7任一项的化合物，其由下述XRD数据表征 形式Hl
9.权利要求6的化合物，为其结晶变型NF3，其由包括9.9 °、15. 7 °和 Μ.Γ (以。2 θ表示，使用Cu-Ka^g射，士0. 1° )的XRD峰表征。
10.根据权利要求6、9任一项的化合物，其由下述XRD数据表征 形式NF3
11.权利要求3的化合物，为其结晶变型NF6，其由包括16.8 °、18. 2 °和 25.8° (以。2 θ表示，使用Cu-Ka ^g射，士 0.1° )的XRD峰表征。
12.根据权利要求3、11任一项的化合物，其由下述XRD数据表征 形式NF6
13.权利要求3的化合物，为其结晶变型NF4，其由包括6.0 °、15. 7 °和 7° (以。2 θ表示，使用Cu-Ka i辐射，士0. Γ )的XRD峰表征。
14.根据权利要求3、13任一项的化合物，其由下述XRD数据表征形式NF4
15.权利要求6的化合物，为其结晶变型NF2，其由包括5.2 °、23. 8 °和 5° (以。2 θ表示，使用Cu-Ka i辐射，士0. Γ )的XRD峰表征。
16.根据权利要求6、15任一项的化合物，其由下述XRD数据表征形式NF2
17.药物组合物，其包含治疗有效量的至少一种根据权利要求1至16任一项的化合物。
18.权利要求17所述的药物组合物，其还包含至少一种选自以下的其它化合物生理学上可接受的赋形剂、辅料、佐剂、稀释剂、载体和/或除根据权利要求1至16任一项的化合物之外的其它药学活性物质。
19.药物，其包含至少一种根据权利要求1至16任一项的化合物或根据权利要求17至 18任一项的药物组合物。
20.根据权利要求19的药物，其用于治疗和/或预防生理学和/或病理生理学病状， 所述病状是通过抑制、调控和/或调节激酶信号转导、特别是通过抑制酪氨酸激酶、优选 Met-激酶而引起、介导和/或传播的。
21.根据权利要求19的药物，其用于治疗和/或预防选自以下的生理学和/或病理生理学病状癌症、肿瘤、恶性肿瘤、良性肿瘤、实体肿瘤、肉瘤、癌、过度增殖性病症、类癌瘤、 尤因肉瘤、卡波西肉瘤、脑肿瘤、源自脑和/或神经系统和/或脑膜的肿瘤、神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、胃癌、肾癌、肾细胞癌、前列腺癌、前列腺癌、结缔组织肿瘤、软组织肉瘤、胰腺肿瘤、肝肿瘤、头肿瘤、颈肿瘤、喉癌、食管癌、甲状腺癌、骨肉癌、视网膜神经胶质瘤、胸腺瘤、睾丸癌、肺癌、肺腺癌、小细胞肺癌、支气管癌、乳腺癌、乳房癌、肠癌、结肠直肠癌、结肠癌、直肠癌、妇科学肿瘤、卵巢肿瘤/卵巢肿瘤、子宫癌、子宫颈癌、子宫颈癌、 子宫体癌、子宫体癌、子宫内膜癌、膀胱癌、泌尿生殖道癌、膀胱癌、皮肤癌、上皮肿瘤、鳞状上皮癌、基底细胞癌、脊髓癌、黑素瘤、眼内黑素瘤、白血病、单核细胞白血病、慢性白血病、 慢性髓细胞性白血病、慢性淋巴性白血病、急性白血病、急性髓细胞性白血病、急性淋巴性白血病和/或淋巴瘤。
22.权利要求19至21任一项所述的药物，其中所述药物中包含至少一种其它药理学活性物质。
23.权利要求19至21任一项所述的药物，其中所述药物在用至少一种其它药理学活性物质治疗之前和/或期间和/或之后施用。
24.试剂盒，其包含治疗有效量的至少一种根据权利要求1至16任一项的化合物和/ 或至少一种如权利要求17至18任一项所述的药物组合物和治疗有效量的至少一种其它除权利要求1至16任一项所述的化合物之外的药理学活性物质。
25.根据权利要求4至5任一项的结晶变型Al的制备方法，包括以下步骤(a)任选在搅拌下，将3-(1-{3-[5-(1_甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6_氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈(游离碱)或一种或多种其盐在溶剂或溶剂混合物中、优选在2-丙醇中分散，(b)任选在搅拌下，通过加入醚盐酸溶液将3-(1-{3-[5-(1_甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基} -6-氧代-1，6- 二氢-哒嗪-3-基)-苄腈(游离碱)或一种或多种其盐转化成相应的盐酸盐，(c)任选在搅拌下，将所得的步骤(b)的分散液或溶液加热至升高的温度Tl，优选30°C 至95°C，更优选50°C，搅拌直到结晶开始，并在室温继续搅拌直到结晶过程结束，(d)通过固液分离、优选过滤，分离沉淀的3-(1-{3-[5-(1_甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基} -6-氧代-1，6- 二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐无水物，任选地随后用溶剂或溶剂混合物、优选醚洗涤，并且任选地随后干燥，优选在真空中干燥，任选地在升高的温度T2，优选30°C至95°C，更优选70°C干燥。
26.根据权利要求7至8任一项的结晶变型Hl的制备方法，包括以下步骤(a)任选在搅拌下，将3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6_氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈(游离碱)或一种或多种其盐在溶剂或溶剂混合物、优选在水中分散，(b)任选在搅拌下，通过加入盐酸水溶液将3-(1-{3-[5-(1_甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基} -6-氧代-1，6- 二氢-哒嗪-3-基)-苄腈(游离碱)或一种或多种其盐转化成相应的盐酸盐，(cl)任选在搅拌下，将所得的步骤(b)的分散液加热至升高的温度Tl，优选30°C至 95°C，更优选60°C，且(i)任选在搅拌下，将所得溶液冷却，优选至10°C至40°C，更优选至 35°C，任选在搅拌下浓缩溶液直至结晶开始并且将其进一步冷却，优选至0°C至25°C，或 ( )固液分离，优选将其过滤以得到溶液，任选在搅拌下在室温孵育溶液直至结晶开始并且将其再在室温孵育1或多个小时或天，或(c2)任选在搅拌下，将所得的步骤(b)的分散液在超声波浴中孵育直至获得澄清溶液，固液分离，优选过滤所得溶液并将其在室温孵育1或多个小时或天，(d)通过固液分离，优选过滤，分离沉淀的3-(1-{3-[5-(1_甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基} -6-氧代-1，6- 二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐水合物，任选用溶剂或溶剂混合物、优选用水洗涤，并且任选地随后干燥，优选在真空中干燥，任选地在升高的温度T2，优选30°C至95°C，更优选70°C干燥。
27.根据权利要求7至8任一项的结晶变型Hl的制备方法，包括以下步骤(a)任选在搅拌下，将3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6_氧代-1，6- 二氢-哒嗪-3-基)_苄腈盐酸盐无水物在溶剂或溶剂混合物、优选在水中分散，(b)任选在搅拌下，将所得的步骤(a)的分散液在室温孵育1或多个小时或天，(c)通过固液分离，优选过滤，分离沉淀的3-(1-{3-[5-(1_甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基} -6-氧代-1，6- 二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐水合物，任选用溶剂或溶剂混合物、优选用水洗涤，并且任选地随后干燥，优选在真空中干燥，任选地在升高的温度T，优选30°C至95°C，更优选70°C干燥。
28.根据权利要求9至10任一项的结晶变型NF3的制备方法，包括以下步骤(a)任选在搅拌下，将3-(1-{3-[5-(1_甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基} -6-氧代-1，6- 二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐水合物在溶剂或溶剂混合物、优选在甲醇或乙醇中分散，(b)任选在搅拌下，将所得的步骤(a)的分散液在升高的温度Tl，优选30°C至95°C，更优选40°C孵育1或多个小时或天，并且任选在搅拌下，任选地将其冷却至室温，(c)通过固液分离，优选过滤，分离沉淀的3-(1-{3-[5-(1_甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基} -6-氧代-1，6- 二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐水合物，任选用溶剂或溶剂混合物、优选用乙醇洗涤，并且任选地随后干燥，优选在真空中干燥，任选地在升高的温度T2，优选30°C至95°C，更优选70°C干燥。
29.根据权利要求9至10任一项的结晶变型NF3的制备方法，包括以下步骤(a)任选在搅拌下，将3-(1-{3-[5-(1_甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6_氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈(游离碱)或一种或多种其盐在溶剂或溶剂混合物、优选在水中分散，(b)任选在搅拌下，通过加入盐酸水溶液将3-(1-{3-[5-(1_甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基} -6-氧代-1，6- 二氢-哒嗪-3-基)-苄腈(游离碱)或一种或多种其盐转化成相应的盐酸盐，(c)任选在搅拌下，将所得的步骤(b)的分散液加热至升高的温度Tl，优选30°C至 95°C，更优选60°C，任选地固液分离，优选将其过滤以获得溶液，任选在搅拌下在室温孵育溶液直至结晶开始并将其在室温进一步孵育1或多个小时或天，(d)通过固液分离，优选过滤，分离沉淀的3-(1-{3-[5-(1_甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基} -6-氧代-1，6- 二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐水合物，任选用溶剂或溶剂混合物、优选用水洗涤，并且任选地随后干燥，优选在真空中干燥，任选地在升高的温度T2，优选30°C至95°C，更优选70°C干燥，(e)任选在搅拌下，将所得的步骤(d)的干燥晶体在溶剂或溶剂混合物、优选在甲醇或乙醇中分散，并且将所得分散液在室温孵育1或多个小时或天，(f)通过固液分离，优选过滤，分离沉淀的3-(1-{3-[5-(1_甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基} -6-氧代-1，6- 二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐水合物，任选用溶剂或溶剂混合物、优选用乙醇洗涤，并且任选地随后干燥，优选在真空中干燥，任选地在升高的温度T3，优选30°C至95°C，更优选70°C干燥。
30. 3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1， 6- 二氢-哒嗪-3-基)_苄腈盐酸盐一水合物的结晶变型H2的制备方法，包括以下步骤(a)任选在搅拌下，将3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6_氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈(游离碱)或一种或多种其盐在溶剂或溶剂混合物、优选在丙酮中分散，并且任选地在搅拌下，任选地将所得分散液加热至升高的温度 T1，优选30°C至95°C，更优选60 V，(b)任选在搅拌下，通过加入盐酸水溶液将3-(1-{3-[5-(1_甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基} -6-氧代-1，6- 二氢-哒嗪-3-基)-苄腈(游离碱)或一种或多种其盐转化成相应的盐酸盐，并且任选在搅拌下，任选地将所得分散液加热至升高的温度T2、优选30°C至95°C、更优选60°C达1或更多分钟或者小时、优选30分钟，并且任选地在搅拌下，任选地加入其它溶剂或溶剂混合物，优选水，(c)任选在搅拌下，将步骤(b)的分散液冷却至室温，并且任选在搅拌下，将其在室温孵育1或多个小时或天，(d)通过固液分离，优选过滤，分离沉淀的3-(1-{3-[5-(1_甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基} -6-氧代-1，6- 二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐一水合物，任选用溶剂或溶剂混合物、优选丙酮或THF洗涤，并且任选地随后干燥，优选在真空中干燥， 任选地在升高的温度T3，优选30°C至95°C，更优选50°C干燥。
31.3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6_氧代-1， 6- 二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐一水合物的结晶变型H2的制备方法，包括以下步骤(a)任选在搅拌下，将3-(1-{3-[5-(1_甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6_氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈(游离碱)或一种或多种其盐在溶剂或溶剂混合物、优选在水中分散，(b)任选在搅拌下，通过加入盐酸水溶液将3-(1-{3-[5-(1_甲基-哌啶-4-基甲氧基)_嘧啶-2-基]-苄基}-6_氧代-1，6- 二氢-哒嗪-3-基)_苄腈(游离碱)或一种或多种其盐转化成相应的盐酸盐，任选在搅拌下将所得分散液加热至升高的温度Tl，优选 30°C至100°C，更优选80°C至100°C，并且任选地固液分离，优选将其过滤以获得溶液，(c)任选地在搅拌下，将所得的步骤(b)的滤液再次加热至升高的温度T2，优选30°C至 IOO0C,更优选78°C至85°C，并且任选在搅拌下，随后历经1或更多小时或者天将其冷却，优选至(TC至40°C，更优选至0°C至27°C，并且任选在搅拌下，任选地将其进一步冷却，优选至 0°C至25°C，更优选至20°C，(d)通过固液分离，优选过滤，分离沉淀的3-(1-{3-[5-(1_甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基} -6-氧代-1，6- 二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐一水合物，任选用溶剂或溶剂混合物、优选用水、THF或丙酮洗涤，并且任选地随后干燥，优选在真空中干燥，任选地在升高的温度T3，优选30°C至95°C，更优选50°C至55°C干燥。
32.根据权利要求30至31任一项的方法，其中在步骤(b)中通过加入一种或多种选自以下的氯化物盐将3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈(游离碱)或一种或多种其盐转化成相应的盐酸盐: “碱金属氯化物盐、碱土金属氯化物盐、氯化铵盐、有机季氨氯化物盐、过渡金属氯化物盐”。
33.3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1， 6- 二氢-哒嗪-3-基)_苄腈盐酸盐一水合物的结晶变型H2的制备方法，包括以下步骤(a)任选在搅拌下、将3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基} -6-氧代-1，6- 二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐一水合物从溶剂或溶剂混合物中重结
34.根据权利要求11至12任一项的结晶变型NF6的制备方法，包括以下步骤(a)任选在搅拌下，将3-(1-{3-[5-(1_甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基} -6-氧代-1，6- 二氢-哒嗪-3-基)-苄腈(游离碱)或一种或多种其盐在溶剂或溶剂混合物、优选在丙酮中分散，(b)任选在搅拌下，通过加入盐酸水溶液将3-(1-{3-[5-(1_甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基} -6-氧代-1，6- 二氢-哒嗪-3-基)-苄腈(游离碱)或一种或多种其盐转化成相应的盐酸盐，(c)通过固液分离，优选过滤，分离沉淀的3-(1-{3-[5-(1_甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基} -6-氧代-1，6- 二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐无水物，任选地随后用溶剂或溶剂混合物洗涤，并且任选地随后干燥，优选在真空中干燥，任选地在升高的温度T2，优选30°C至95°C，更优选65°C干燥。
全文摘要
本发明涉及3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈的盐酸盐溶剂合物及其结晶变型。本发明还涉及这些结晶变型的制备方法以及它们在治疗和/或预防生理学和/或病理生理学病状中的用途，所述病状是通过抑制、调控和/或调节激酶信号转导、特别是通过抑制酪氨酸激酶而引起、介导和/或传播的，例如病理生理学病状，例如癌症。
文档编号C07D401/14GK102272121SQ200980154090
公开日2011年12月7日 申请日期2009年12月4日 优先权日2009年1月8日
发明者A·贝克尔, C·多尼尼, C·库恩, C·萨尔, D·多施, F·施蒂贝尔, H-H·博克尔, O·沙特 申请人:默克专利有限公司