专利名称：硫代吗啉类化合物及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域。涉及通式(1)所示的硫代吗啉类化合物，及其药学上可接受的盐及其异构体，这类化合物的制备，含有它们的药物组合物以及这类化合物在预防和/或治疗糖尿病，非胰岛素依赖性的糖尿病中的应用，尤其是在抑制DPP-IV酶方面的用途。
背景技术：
2型糖尿病是一类慢性综合性疾病，占糖尿病患者总数的90%以上。在美国，2型糖尿病的发病率为7%，占用的医疗经费为10%，在我国，2型糖尿病的发病率已由15年前的0. 67%上升到近年来的3. 21 %，患者总数超过四千万。据世界卫生组织报道，到2030 年，全球将有3亿糖尿病患者。[钱桐荪.口服降糖药的合理应用及进展.世界临床药物， 2004，25，4 =229-233]。糖尿病已成为继心血管病和癌症之后威胁人类健康的第3号杀手 [张来银.糖尿病的治疗药物研究进展.现代中西医结合杂志.2007，16，5:404-705]。糖尿病特点是胰岛素分泌或作用失调，致使脂肪、碳水化合物以及蛋白质代谢紊乱，造成慢性血糖过高。目前临床上使用的抗糖尿病药物，如胰岛素、磺酰脲类、α -葡萄糖苷酶抑制剂、 双胍类和噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂(PPaRY机制)等[王林.二肽基肽酶IV抑制剂 P32/98.国外医学药学分册.2002，四，3 :173-174]均有其不足之处。近年来研发的二肽基肽酶peptidase IV，DPP_IV)抑制剂，能有效促进胰岛素分泌，在降低血糖的同时具有保护β细胞功能的作用，且不会引起血糖降低和体重增加等副作用，并因其作用靶点明确，已成为治疗2型糖尿病药物的研发热点之一。目前发现，DPP-IV是一种在多种哺乳动物的组织中广泛表达的多功能II型跨膜糖基化蛋白，它是一种T细胞活化抗原C拟6，也是一种腺苷脱氨酶结合蛋白。它的作用底物包括在T2DM免疫应答信号传导过程中起重要作用的两种肠降血糖素胰高血糖素样肽1 的片断(GLP-I)和抑胃肽(GIP)，这两种物质在用餐后被胃粘膜分泌以调节血糖浓度，而体内的DPP-IV又可将其水解，从而导致二者失去胰岛素诱导活性，由此可见，抑制DPP-IV的活性就可以延长二者的半衰期，从而刺激葡萄糖依赖的胰岛素分泌，葡萄糖耐受水平也将相应得以改善。目前诸多研究者都致力于DPP-IV抑制剂的抗糖尿病药物研究，有不少药物已经进入II期、III期临床试验。然而，根据文献报道，已合成的药物分子本身存在体内稳定性和毒性问题，能够在体内环境中发生环合反应而失活，同时DPP-IV抑制剂的受体家族具有多样性和同源性， 为了减少选择性差带来的副作用，作用于单一的蛋白受体-DPP-IV也成为研发难点，从而导致上市药物极少。因此，本领域仍然需要有新颖的DPP-IV抑制剂以满足临床治疗的需求。 发明内容
本发明的目的是提供具有新颖结构的DPP-IV抑制剂。本发明人惊奇地发现，以 α-氨基酸为结构母核，对其进行结构修饰改造，提供了一类新颖的安全有效的DPP-IV抑制剂例如抗糖尿病的化合物。本发明基于以上发现而得以完成。发明概述为此，本发明第一方面提供式(I)的化合物，或其药学可接受的盐、游离碱、溶剂合物、酯、前药、立体异构体、几何异构体、外消旋物，
权利要求
1.式(I)的化合物，或其药学可接受的盐、游离碱、溶剂合物、酯、前药、立体异构体、几何异构体、外消旋物，
2.根据权利1的化合物，其特征在于以下⑴至⑶任一项(1)X为 S。(2)X 为 SO2，即-S (02)-o⑶队选自氢、Cp6烷基、芳基-Cp6烷基-，其中所述的烷基和芳基任选被1-4个(例如 1-3个、1-2个、1个、2个、或3个)选自以下的基团取代轻基、卤素、氰基、氨基、硝基、CV6烷基、C1^6烷基硫基_、氨基甲酰基。(4) 选自氢、Cp6烷基、C3_8环烷基、芳基、芳基-CV6烷基-、C6_12桥环烷基(例如金刚烷基)、含有3-8个(例如3-7个、3-6个、3-5个、或3_4个)碳原子和1_3个(例如1_2 个、1个、2个、或3个)选自氮、氧、硫的杂原子的杂环烷基，其中所述的烷基、环烷基、芳基、 C6_12桥环烷基和杂环烷基任选被1-4个(例如1-3个、1-2个、1个、2个、或3个)选自以下的基团取代轻基、卤素、氰基、氨基、硝基、烷基、Cp6烷基硫基_、氨基甲酰基。(5)R3选自氢、Cp6烷基、C3_8环烷基、芳基、芳基-CV6烷基-、C6_12桥环烷基(例如金刚烷基)、含有3-8个(例如3-7个、3-6个、3-5个、或3_4个)碳原子和1_3个(例如1_2 个、1个、2个、或3个)选自氮、氧、硫的杂原子的杂环烷基，其中所述的烷基、环烷基、芳基、 C6_12桥环烷基和杂环烷基任选被1-4个(例如1-3个、1-2个、1个、2个、或3个)选自以下的基团取代轻基、卤素、氰基、氨基、硝基、烷基、Cp6烷基硫基_、氨基甲酰基。(B)R1和&与分别连接至此二者的碳和氮原子一起形成4-12元(例如5-10元)的含氮单环或双环杂环，所述杂环任选被1-3个(例如1-2个、1个或2个)选自下列的基团取代轻基、卤素、氰基、氨基、硝基、Cp6烷基。(7) 和R3与分别与此二者连接的碳和氮原子一起形成4-12元(例如5-10元)的含氮单环或双环杂环，所述杂环任选被1-3个(例如1-2个、1个或2个)选自下列的基团取代轻基、卤素、氰基、氨基、硝基、Cp6烷基。(S)R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成4-10元(例如5-8元)的含氮杂环，其中所述杂环任选还含有1-2个(例如1或2个)选自氮、氧、硫的杂原子，并且所述杂环任选被1-3个(例如1-2个、1个或2个)选自下列的基团取代羟基、卤素、氰基、氨基、硝基、 C1-6焼基。
3.根据权利1至2任一项的化合物，其条件是不包括以下化合物
4.根据权利要求1至3任一项的化合物，其为式(Ia)所示的化合物，或其药学可接受的盐、游离碱、溶剂合物、酯、前药、立体异构体、几何异构体、外消旋物，
5.根据权利要求1至3任一项的化合物，其为式(Ib)所示的化合物，或其药学可接受的盐、游离碱、溶剂合物、酯、前药、立体异构体、几何异构体、外消旋物，
6.根据权利要求1至3任一项的化合物，其为式(Ic)所示的化合物，或其药学可接受的盐、游离碱、溶剂合物、酯、前药、立体异构体、几何异构体、外消旋物，
7.根据权利要求1至3任一项的化合物，其为式(Id)所示的化合物，或其药学可接受的盐、游离碱、溶剂合物、酯、前药、立体异构体、几何异构体、外消旋物，
8.根据权利1至7任一项的化合物，其为选自下列的化合物 4-(2-氨基乙酰基)硫代吗啉盐酸盐(S) -4- (2-氨基丙酰基)硫代吗啉盐酸盐 (S)-4-(2-氨基-3-甲基丁酰基)硫代吗啉盐酸盐 (S)-4-(2-氨基-3-甲基戊酰基)硫代吗啉盐酸盐 (S) -4- (2-氨基-3，3- 二甲基丁酰基)硫代吗啉盐酸盐 (S) -4- (2-氨基-3苯基丙酰基)硫代吗啉盐酸盐 4-(4-甲硫基-2-氨基丁酰基)硫代吗啉盐酸盐 (2S, 3R) -4- (3-羟基-2-氨基丙酰基)硫代吗啉盐酸盐 (S)-4-(2，4- 二氨基-4-氧代丁酰基)硫代吗啉盐酸盐 (S) -4- (2，5- 二氨基-5-氧代丁酰基)硫代吗啉盐酸盐(S)-4-[(吡咯烷-2-基)-甲酰基]硫代吗啉盐酸盐4-[ (1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基)-甲酰基]硫代吗啉盐酸盐4-(2- 丁氨基乙酰基)硫代吗啉4-(2-环己氨基乙酰基)硫代吗啉4-(2-苄氨基乙酰基)硫代吗啉4-[2-(4-硝基苄氨基)_乙酰基]硫代吗啉盐酸盐4-[2-(3-氨基丙氨基)-乙酰基]硫代吗啉二盐酸盐4-[2-(3-羟基丙氨基)-乙酰基]硫代吗啉盐酸盐4- [2- (3-羟基-2，2- 二甲基丙氨基)-乙酰基]硫代吗啉盐酸盐4-[2-(4-羟基环己氨基)-乙酰基]硫代吗啉盐酸盐4- [2-(哌啶-4-基-氨基)-乙酰基]硫代吗啉二盐酸盐(S) -4- (2- 丁氨基丙酰基)硫代吗啉盐酸盐(S)-4-(2-环己氨基丙酰基)硫代吗啉盐酸盐(S) -4- (2-苄氨基丙酰基)硫代吗啉盐酸盐(S)-4-[2-(4-硝基苄氨基)_丙酰基]硫代吗啉盐酸盐(S) -4- [2- (3-氨基丙氨基)-丙酰基]硫代吗啉二盐酸盐(S) -4- [2- (3-羟基丙氨基)-丙酰基]硫代吗啉盐酸盐(S) -4- [2- (3-羟基-2，2- 二甲基丙氨基)-丙酰基]硫代吗啉盐酸盐(S)-4-[2-(哌啶-4-基氨基)_丙酰基]硫代吗啉二盐酸盐(S)-4-[2-(4-羟基环己氨基)-乙酰基]硫代吗啉盐酸盐(S)-4-(2- 丁氨基-3-甲基丁酰基)硫代吗啉盐酸盐(S)-4-(2-环己氨基-3-甲基丁酰基)硫代吗啉盐酸盐(S)-4-(2-苄氨基-3-甲基丁酰基)硫代吗啉盐酸盐(S)-4-[2-(4-硝基苄基氨基)-3-甲基丁酰基]硫代吗啉盐酸盐(S)-4-[2-(3-氨基丙氨基)-3-甲基丁酰基]硫代吗啉二盐酸盐(S)-4-[2-(3-羟基丙氨基)-3-甲基丁酰基]硫代吗啉盐酸盐(S)-4-[2-(3-羟基-2，2-二甲基丙氨基)-3-甲基丁酰基]硫代吗啉盐酸盐(S)-4-[2-(哌啶-4-基-氨基)-3-甲基丁酰基]硫代吗啉盐酸盐(S)-4-[2-(4-羟基环己氨基)-3-甲基丁酰基]硫代吗啉盐酸盐4-
硫代吗啉盐酸盐4-
硫代吗啉4-
硫代吗啉盐酸盐4-
硫代吗啉盐酸盐4-
硫代吗啉二盐酸盐4-
硫代吗啉盐酸盐羟基_2，2-二甲基丙氨基)-(3 -甲基戊酰基]硫代吗啉盐酸盐 4- [ (2S)-(哌啶-4-基-氨基)-(3R)-甲基戊酰基]硫代吗啉二盐酸盐 4-
硫代吗啉盐酸盐 (S) -4- (2- 丁氨基-3-苯基丙酰基)硫代吗啉盐酸盐(S)-4-(2-环己氨基-3-苯基丙酰基)硫代吗啉盐酸盐(S) -4- (2-苄氨基-3-苯基丙酰基)硫代吗啉盐酸盐(S)-4-[2-(4-硝基苄基氨基)-3-苯基丙酰基]硫代吗啉盐酸盐(S) -4- [2- (3-氨基丙氨基)-3-苯基丙酰基]硫代吗啉二盐酸盐(S) -4- [2- (3-羟基丙氨基)-3-苯基丙酰基]硫代吗啉盐酸盐(S) -4- [2- (3-羟基-2，2- 二甲基丙氨基)-3-苯基丙酰基]硫代吗啉盐酸盐(S)-4-[2-(哌啶-4-基-丙氨基)-3-苯基丙酰基]硫代吗啉二盐酸盐(S)-4-[2-(4-羟基丙氨基)-3-苯基丙酰基]硫代吗啉盐酸盐4-(2-吗啉基-乙酰基)硫代吗啉4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)_乙酰基]硫代吗啉盐酸盐4-[2-(2，6-二甲基吗啉基)-乙酰基]硫代吗啉4-(2-环戊氨基乙酰基)硫代吗啉盐酸盐4-(2-苯胺基乙酰基)硫代吗啉盐酸盐(S)-4-[2-(1-甲基苄氨基)_乙酰基]硫代吗啉盐酸盐4-(2-苯乙氨基乙酰基)硫代吗啉盐酸盐4-[2-(3-羟基金刚烷胺基)_乙酰基]硫代吗啉盐酸盐·1，1- 二氧代-4-(2-吗啉基乙酰基)硫代吗啉·1，1- 二氧代-4-[2-甲基哌嗪-1-基)_乙酰基]硫代吗啉盐酸盐·1，1- 二氧代-4-(2-环戊氨基乙酰基)硫代吗啉盐酸盐·1，1_ 二氧代-4-(2-苯乙氨基乙酰基)硫代吗啉盐酸盐(S)-1,1- 二氧代-4-[2-(1-甲基苄氨基)_乙酰基]硫代吗啉盐酸盐或其药学可接受的盐、游离碱、溶剂合物、酯、前药、立体异构体、几何异构体、外消旋物。
9.制备权利要求1至8任一项所述化合物的方法，其包括以下步骤(i)在-10°C至10°C (例如-10°c至 5°c、-10°c至 2°c、-5°c至 2°C、或-5°c至 0°C )的温度下，在有机溶剂(例如四氢呋喃和/或二氯甲烷)中，使式1所示化合物
10.制备权利要求1至8任一项所述化合物的方法，其包括以下步骤⑴在-10°c至 40°C (例如-10°c至;35°C、-5°C至 30°c、-5°c至 25°C、或 0°C至 25°C ) 的温度下，在碱(例如无机碱如氢氧化钠或有机碱如三乙胺)存在下，在溶剂(例如水、二 氧六环、或其混合物)中，使式4所示化合物
11.一种药物组合物，其包含治疗和/或预防有效量的权利要求1至8任一项所述化合物或其药学可接受的盐、游离碱、溶剂合物、酯、前药、立体异构体、几何异构体、外消旋物， 以及任选的一种或多种药学可接受的载体或赋形剂。
12.权利要求1至8任一项所述化合物或其药学可接受的盐、游离碱、溶剂合物、酯、前药、立体异构体、几何异构体、外消旋物或者权利要求11所述药物组合物在制备用于治疗和/或预防与DPP-IV活性过高或者与DPP-IV过度表达有关的疾病或病症的方法的药物中的用途。
13.根据权利要求12的用途，其中所述与DPP-IV活性过高或者与DPP-IV过度表达有关的疾病或病症是选自下列的疾病或病症糖尿病、高血糖症、非胰岛素依赖性糖尿病、II 型糖尿病。
全文摘要
本发明涉及硫代吗啉类化合物及其制备方法和用途。具体地说，本发明涉及式(I)的化合物，或其药学可接受的盐、游离碱、溶剂合物、酯、前药、立体异构体、几何异构体、外消旋物，其中各符号如说明书所述。本发明还涉及包含本发明化合物的药物组合物，本发明化合物在在制备用于治疗和/或预防与DPP-IV活性过高或者与DPP-IV过度表达有关的疾病或病症的方法的药物中的用途，以及使用本发明化合物治疗相关疾病的方法。本发明化合物具有有效的抑制DPP-IV的活性。
文档编号C07D217/26GK102453001SQ20101051593
公开日2012年5月16日 申请日期2010年10月22日 优先权日2010年10月22日
发明者刘景龙, 吴琪, 尹大力, 朱平, 李鹏, 林紫云, 环奕, 申竹芳, 胡晨曦, 韩蓓, 黄海洪 申请人:中国医学科学院药物研究所