专利名称：取代亚砜化合物的合成方法
技术领域：
本发明涉及有机合成技术领域，具体而言涉及一种以单一对映体或以富含对映体形式存在的取代亚砜化合物的立体选择性合成方法。
背景技术：
取代亚砜化合物(如奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、来明拉唑等)可有效地抑制胃酸分泌，常用于治疗与胃酸分泌紊乱有关的疾病，如胃溃疡、十二指肠溃疡等。 这类化合物硫原子上具有立体异构中心，并因此具有两个光学异构体即对映体。近年来，药物活性化合物的单一对映体已引起人们日益增加的关注。因此，需要可用于生产药物活性化合物单一对映体或富含对映体形式的对映选择性合成方法，所述对映体如光学纯的取代亚砜化合物。目前获得单一对映体或富含对映体形式的取代亚砜化合物主要有两种途径 外消旋化合物的拆分以及硫醚的选择性氧化。由于外消旋化合物的拆分会涉及复杂的分离步骤，且在分离和清除不需要的以相反的非对映体形式存在的立体异构体时，会损耗大量高精细产物，工业上更倾向于选择性氧化的方法。Kagan 等(Kagan，J.Am.Chem.Soc. 106(1984)，8188)发现，在摩尔比 1 2 1 的四异丙醇钛/ (+)-或(_)-酒石酸二乙酯/水的反应条件下氧化硫醚，可以获得高对映选择性的亚砜产物。专利CN 100482658C描述了在异丙醇锆(IV)或异丙醇铪(IV)与手性酒石酸衍生物组成的手性锆或铪络合物存在下，氧化相应硫醚获得高对映选择性的亚砜产物。专利CN 1810803A描述了在四烷氧基钛和手性芳基二醇存在下，氧化相应硫醚获得高对映选择性的亚砜产物。专利CN 1995037A描述了在烷氧基钒化合物和手性酒石酸衍生物的存在下，氧化相应硫醚获得高对映选择性的亚砜产物。专利US 2006/0281782公开了钨或钒化合物和手性醇胺类化合物配体存在下，氧化相应硫化物获得高对映选择性的亚砜产物。尽管上述的这些选择性氧化方法为硫醚的不对称氧化提供了不错的选择，然而工业上仍然需要更佳的硫醚不对称氧化方法，以获得更高的产率和纯度，更特异的选择性，更少且便于分离杂质的特性。
发明内容
本发明提供了一种制备以单一对映体或富含对映体形式存在的如式I所示的亚砜化合物的方法
权利要求
1. 一种制备以单一对映体或富含对映体形式存在的式I所示的亚砜化合物的方法
2.权利要求1所述的方法，其特征在于 R1选自氢或烷基；&选自氢、烷氧基、商代烷氧基或烷氧基烷氧基； R3选自氢、烷基、烷氧基、氨基或烷基氨基； R4和R7相同均为氢；R5和&相同或不同，选自氢、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷氧基或烷氧羰基；X为CH或N。
3.权利要求1或2所述的方法，其特征在于烷基是CV4的烷基。
4.权利要求3所述的方法，其特征在于烷基是甲基。
5.权利要求1-4任一项所述的方法，其特征在于烷氧基是CV4的烷氧基。
6.权利要求5所述的方法，其特征在于烷氧基是甲氧基或环丙基甲氧基。
7.权利要求1-6任一项所述的方法，其特征在于卤代烷氧基是被一个或多个卤素原子取代的Ch烷氧基。
8.权利要求7所述的方法，其特征在于卤代烷氧基是被一个或多个F原子取代的CV4 烷氧基。
9.权利要求8所述的方法，其特征在于卤代烷氧基是被一个或多个F原子取代的C"烷氧基。
10.权利要求9所述的方法，其特征在于卤代烷氧基是二氟甲氧基或2，2，2-三氟乙氧基。
11.权利要求1-10任一项所述的方法，其特征在于烷氧基烷氧基是c2_6烷氧基烷氧基。
12.权利要求11所述的方法，其特征在于烷氧基烷氧基是-O-CV3烷基-O-CV3烷基基 团。
13.权利要求12所述的方法，其特征在于烷氧基烷氧基是3-甲氧基丙氧基。
14.权利要求1-13任一项所述的方法，其特征在于烷基氨基是-NCH3[CH2CH (CH3)2]。
15.权利要求1-14任一项所述的方法，其特征在于卤素是F。
16.权利要求1-15任一项所述的方法，其特征在于烷氧基羰基是C2_4的-COO-烷基基团。
17.权利要求16所述的方法，其特征在于烷氧基羰基是C2_3的-C00-烷基基团。
18.权利要求17所述的方法，其特征在于烷氧基羰基是甲氧羰基。
19.权利要求2所述的方法，其特征在于 R1选自氢或甲基；&选自氢、甲氧基、环丙基甲氧基，2,2,2-三氟乙氧基或3-甲氧基丙氧基； R3选自氢、甲基、甲氧基、-NCH3[CH2CH(CH3)2]； R4和R7相同均为氢；R5和&相同或不同，选自氢、甲基、甲氧基、氟、二氟甲氧基或甲氧羰基； X为CH或N。
20.权利要求19所述的方法，其特征在于，式I所示的亚砜化合物是以单一对映体或富含对映体形式存任一个式I-I至1-7的亚砜类化合物
21.权利要求1-20任一项所述的方法，其特征在于，有机溶剂是甲苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲乙酮、甲基异丁基酮、碳酸二乙酯、叔丁基甲基醚、乙酸异丙酯、四氢呋喃、吡啶或其中一种或多种的混合溶剂。
22.权利要求21所述的方法，其特征在于，有机溶剂是甲苯、乙酸乙酯或其混合溶剂。
23.权利要求1-22任一项所述的方法，其特征在于，钛(IV)化合物是链烷醇钛(IV)。
24.权利要求23所述的方法，其特征在于，钛(IV)化合物是异丙醇钛(IV)。
25.权利要求I-M任一项所述的方法，其特征在于，手性四醇是手性丁四醇。
26.权利要求25所述的方法，其特征在于，手性四醇是2位和3位碳原子为手性碳原子的手性丁四醇。
27.权利要求沈所述的方法，其特征在于，手性四醇是手性四异丙基丁四醇、四苯基丁四醇、四苄基丁四醇或四对甲氧基苯基丁四醇。
28.权利要求27所述的方法，其特征在于，手性四醇是(2R，3R)-1，1，4，4-四苯基丁四醇、(2R，3R)-1，1，4，4-四苄基丁四醇、(2R，3R)-1，1，4，4-四对甲氧基苯基丁四醇、(2S, 3S)-1，1，4，4-四苯基丁四醇、(2S，3S)-1，1，4，4-四异丙基丁四醇。
29.权利要求观所述的方法，其特征在于，手性四醇是(2R，3R)-1，1，4，4-四苯基丁四醇或(2S，3S)-1，1，4，4-四苯基丁四醇。
30.权利要求1- 任一项所述的方法，其特征在于，氧化剂为过氧化氢、叔丁基过氧化氢或氢过氧化枯烯。
31.权利要求30所述的方法，其特征在于，氧化剂为氢过氧化枯烯。
32.权利要求1-31任一项所述的方法，其特征在于，反应在有机碱存在的条件下进行。
33.权利要求32所述的方法，其特征在于，反应在有机胺存在的条件下进行。
34.权利要求33所述的方法，其特征在于，有机胺是三乙胺或二异丙基乙胺。
全文摘要
本发明涉及取代亚砜化合物的合成方法，具体而言涉及一种以单一对映体或以富含对映体形式存在的取代亚砜化合物的立体选择性合成方法。本发明的合成方法是以手性四醇和四价钛化合物为催化剂，立体选择性催化氧化取代硫醚化合物。与现有技术相比，本发明的方法具有更低的成本，更广泛的适用性，特别适于工业化生产，在工业化生产过程中可以获得更高的产率和更高的手性选择性，而且在氧化过程中杂质含量低且更易于除去。
文档编号C07D401/12GK102558150SQ20101061592
公开日2012年7月11日 申请日期2010年12月31日 优先权日2010年12月31日
发明者夏春光, 张喜全, 张爱明, 程兴栋 申请人:江苏正大天晴药业股份有限公司