专利名称：β-L-2’-脱氧-胸腺嘧啶核苷衍生物及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明属于化学医药技术领域，特别涉及P -L-2’-脱氧-胸腺嘧啶核苷衍生物及其制备方法和用途
背景技术：
慢性こ型肝炎(Chronic Hepatitis B, CHB)是ー种全球性广泛传播的传染病，こ型肝炎病毒(Hepatitis B virus, HBV)感染对全球的公共健康是极大的挑战。根据世界卫生组织(WHO)的统计，在全球约20亿感染过こ型肝炎病毒(HBV)的人中，4亿多人患有慢性こ型肝炎病毒感染，每年约有100万病人死于こ型肝炎病毒感染相关的肝硬化或肝癌(Kim KH,Kim ND, Seong BL. Molecules, 2010,15 (9) :5878-5908)。更为严重的是，在全球こ型肝炎病毒感染者中75%分布于亚洲。我国约有I. 2亿的こ型肝炎病毒感染者，每年发生HBV的新病例超过300万，每年的治疗支出高达300亿 500亿元(Wang GF, Shi LP, ZuoJP. Virologica Sinica, 2008, 23 (2) :137-145)。因而，研究具有自主知识产权的抗HBV药物是ー个刻不容缓的社会问题。CHB常引起肝功能代偿不全、肝硬化和肝细胞癌(Kremsdorf D, SoussanP，Paterl ini-Brechot P，et al. Oncogene，2006，25 3823-3833 ；BrechotC. Gastroenterology, 2004,127 :S56_S61)，抗病毒治疗的目标是最大限度地抑制或消除HBV，改善患者生活质量并延长其存活时间。目前所用的抗病毒治疗主要是通过干预病毒复制过程或者针对宿主抗病毒的不同环节，达到抵抗病毒、保护机体的作用。CHB的治疗包括药物治疗和非药物治疗两种，其中药物治疗占主导地位。药物治疗包括干扰素、胸腺肽、核苷类药物、非核苷类似物、多肽类药物、治疗性疫苗和中草药及有效成分。其中，核苷类药物作为目前临床上治疗艾滋病、肝炎、疱疹等病毒性疾病的首选治疗药，不仅抑制病毒复制的酶，而且能作为底物类似物參与竞争渗入病毒复制的DNA中，阻断DNA链的延长，从而抑制病毒复制。替比夫定作为第4个获批准上市的治疗慢性こ型肝炎病毒的核苷类似物，具有特异性好、作用强的特点，为临床提供了新的选择。但是，替比夫定有如下的缺点具有潜在的肾毒性、病毒易产生耐药性、机体对药物产生依赖性、停药易反弹、必须在肝发病时才能开始治疗、部分患者有横纹肌溶解倾向等。根据生物电子等排原理，在替比夫定糖环的2’位引入氟原子，得到克拉夫定，其疗效优于替比夫定，毒性低于替比夫定，且停药后能持续抑制 HBV DNA 半年以上(Jules L. Dienstag. Hepatology, 2009,49 (5) :S112_S121)。表明通过生物电子等排原理设计的药物是降低药物毒性、提高疗效的有效手段。
发明内容
本发明所要解决的第一个技术问题是提供P -L-2’ -脱氧-胸腺嘧啶核苷的衍生物，结构如式I所示
权利要求
1.β -L-2’ -脱氧-胸腺嘧啶核苷衍生物，结构如式I所示
2.根据权利要求I所述的β-L-2’ -脱氧-胸腺嘧啶核苷衍生物，其特征在于 ル、R2独立的为O、S或SejR1和R2不同时为O ；R3为F、Cl、Br、-OH、_NH2、C1 C8烷基、(CH2)nF' (CH2)lriCHF2 或 CF3 ；R4 为 F、Cl、Br、H 或 CF3 ;n = I 8 ; 优选的是成、R2独立的为O、S或Se，且R1和R2不同时为O ;R3为C1 C8烷基、(CH2)nF、(CH2)lriCHF2 或 CF3 ；R4 为 F、Cl、Br、H 或 CF3 ;n = I 8 ; 进ー步优选的，R1^R2独立的为O、S或Se，i R1和R2不同时为O ;R3为C1 C8烷基；R4为 F、Cl、Br、H 或 CF3 ； 更进ー步优选的，RpR2独立的为O、S或Se，且R1和R2不同时为O ;R3为C1 C8烷基；R4为H; 最优的，R”R2独立的为O、S或Se，i R1和R2不同时为O ;R3为甲基；R4为H。
3.根据权利要求I所述的B-L-2’-脱氧-胸腺嘧啶核苷衍生物，其特征在于=R1为O，结构如式II所示
4.根据权利要求I所述的B-L-2’-脱氧-胸腺嘧啶核苷衍生物，其特征在于=R1为S，结构如式III所示
5.根据权利要求I所述的B-L-2’-脱氧-胸腺嘧啶核苷衍生物，其特征在于=R1为Se,结构如式IV所示
6.式I所示β-L-2’ -脱氧-胸腺嘧啶核苷的衍生物制备时使用的中间体，结构如式V所示
7.式I所示β -L-2’ -脱氧-胸腺嘧啶核苷的衍生物的制备方法，包括以下几种
8.权利要求I 5任一项所述β-L-2’-脱氧-胸腺嘧啶核苷的衍生物在制备治疗肝炎药物中的用途。
9.药物组合物，是由活性成分添加药物常用辅料制备而成；所述活性成分为权利要求I 5任一项所述β -L-2’ -脱氧-胸腺嘧啶核苷的衍生物、该衍生物的药用盐、该衍生物的水合物或该衍生物的溶剂合物中的至少ー种。
全文摘要
本发明属于化学医药技术领域，特别涉及β-L-2’-脱氧-胸腺嘧啶核苷衍生物及其制备方法和用途。本发明所要解决的第一个技术问题是提供β-L-2’-脱氧-胸腺嘧啶核苷的衍生物，结构如式I所示，其中，R1、R2独立的为O、S或Se，且R1和R2不同时为O；R3为卤素、-OH、-NH2、C1～C8烷基、(CH2)nF、(CH2)n-1CHF2或CF3；R4为卤素、H或CF3；n＝1～8。本发明的β-L-2’-脱氧-胸腺嘧啶核苷的衍生物具有抗肝炎病毒的活性，为制备治疗肝炎的药物提供了一种新的选择。
文档编号C07D405/04GK102649788SQ20111004650
公开日2012年8月29日 申请日期2011年2月28日 优先权日2011年2月28日
发明者李炯, 谢永美, 魏于全 申请人:四川大学