专利名称：3,5-二氨基吡啶及3,5-二甲氧羰基氨基吡啶的制备方法
技术领域：
本发明属于有机合成中间体的制备技术，特别是一种3，5- 二氨基吡啶及3，5- 二甲氧羰基氨基吡啶的制备方法。
背景技术：
氨基吡啶及其衍生物是一类含氨基的氮杂环化合物。经研究发现，由吡啶环代替苯环而得到的氨基化合物具有更高的生物活性，或者更低的毒性，或者更高的内吸性和选择性。3，5-二氨基吡啶本身就是一种很好的头发着色剂，而作为有机合成中间体，它被广泛用于医药、农药、染料、功能材料等精细化学品的合成。例如，3，5_二氨基吡啶可代替苯胺用于合成微型电子电路、航空宇宙等外包材料聚酰胺类的合成，这种聚酰胺类的热稳定性显著增强；3，5-二氨基吡啶衍生物是抗痉挛及治疗心血管疾病的药物；3，5_ 二氨基吡啶还是制备3，5_ 二氟吡啶及其衍生物的重要中间体。近年来，氨基吡啶作为制备高能钝感炸药的重要中间体而备受关注。多硝基多氨基吡啶及其衍生物具有高氮含量、高生成焓、安全性及安定性较好等特征，理论研究结果表明，它们是一类能量高于TATB (1,3,5-三氨基-2，4，6-三硝基苯)的新型耐热钝感炸药，如 2,6- 二氨基-3，5- 二硝基吡啶、2，6- 二氨基-3，5- 二硝基-1-氧吡啶(密度1. 878g .cm—3) 和2，4，6-三氨基-3，5-二硝基-1-氧吡啶(密度1.876g · cm_3，熔点308 °C )等。理论计算结果表明，3，5-二氨基-2，4，6-三硝基吡啶及其氮氧化物密度分别为1.92g· cm—3和 1. 95g · cm—3爆速分别为8. 2km · s-1和8. 6km · s—1，能量分别比TATB约高15%和25%，是两种较为理想的高能钝感炸药，而3，5- 二氨基吡啶是合成这两种物质的重要中间体。由于吡啶环上的氨基化学活性较高，很容易被氧化。为防止氨基的转化，在许多保留氨基的反应中常常需要将氨基保护起来，等向吡啶环引入其它基团的反应完成以后再去除保护基团将氨基“释放”出来。这就要求保护基团具有容易引入和去除、在反应过程中化学性质稳定、能活化反应底物等特征。因此，3，5-二氨基吡啶及其氨基被保护衍生物的制备方法研究具有非常重要的意义。对于3，5-二氨基吡啶的合成，目前文献报导的共有两种方法。一种是以吡啶为原料，先在氯化汞存在下经液溴溴化得到3，5- 二溴吡啶(收率为11 % )，然后用氨水/硫酸铜处理3,5- 二溴吡啶得到3,5- 二氨基吡啶(收率为56% ) [H. Maier-Bode. Darstellung von 3-Amino-pyridin und 3,5-Diamino-pyridin. Ber. Deut. Chem. Ges, B,1936 (69), 1534 ；K. Barry sharpless. Habbo P. Jensenic. Synthesis of a Novel Pentacoordinate Clyoxime-Based Ligand and Preparation of Its Chlorocobalt(III)Complex Inorganic Chernistvy，Vol. 13，No. 11，1974，2167]。该法分两步进行，反应的总收率约为6%，溴化反应需要使用汞盐，对环境污染严重，后处理繁锁，收率很低，反应条件苛刻；氨解反应需在高温高压条件下进行，后处理同样很复杂，收率较低。3，5-二氨基吡啶的另一种合成方法是以3，5- 二硝基-2-氯吡啶为原料，经催化加氢还原而得，反应收率为42% [Y. F. Zhou, V.Ε. Gregor, B.K.Ayida, et al.Synthesis and SAR of 3,5-diamino-piperidinederivatives :Novel antibacterial translation inhibitors as aminoglycoside mimetics. Bioorg. Med. Chem. Lett. ,2007,17 :1206 ；Tamura, Τ. ；Kiyomine, Α. ；Tanaka, Μ. US005082467A 1992]。该法需要使用价格昂贵的Pd/C催化剂，合成原料3，5-二硝基-2-氯吡啶也非常难以获得，从而使其推广应用受到了限制。此外，鉴于3，5_ 二氨基吡啶分子中的氨基很容易被氧化而影响到其制备和应用， 引入甲氧羰基对氨基进行保护。一方面，3，5-甲氧羰基氨基吡啶具有较高的化学稳定性，对即使是比较苛刻的反应条件，如硝化反应等，也能保持其自身不受影响；甲氧羰基基团的体积较小，接入氨基后基本不影响氨基的电负性，因而不会影响氨基吡啶的化学反应活性。另一方面，甲氧羰基氨基可以在特定的条件下方便形成或脱除。
发明内容
本发明的目的在于提供一种3，5- 二甲基吡啶及其氨基被保护衍生物3，5- 二甲氧羰基氨基吡啶的制备方法，该法以3，5- 二甲基吡啶为原料，将其3，5-位甲基的氧化后，经酰氯化、酰胺化和霍夫曼降解反应制得目标产物；通过该合成路线达到降低反应条件、提高产物收率、简化反应路线、减少污染排放的目的。实现本发明目的的技术解决方案为一种3，5-二氨基吡啶的制备方法，步骤如下第一步，将3，5- 二甲基吡啶通过氧化反应制得3，5-吡啶二甲酸；第二步，将3，5-吡啶二甲酸通过酰氯化反应制得3，5-吡啶二甲酰氯；第三步，将3，5-吡啶二甲酰氯通过氨化反应制得3，5-吡啶二甲酰胺；第四步，将3，5-吡啶二甲酰胺通过霍夫曼降解，即3，5-吡啶二甲酰胺与氢氧化钠溶液中的次氯酸钠或次溴酸钠进行反应，制得3，5- 二氨基吡啶。一种3，5_ 二甲氧羰基氨基吡啶的制备方法，步骤如下①将3，5- 二甲基吡啶通过氧化反应制得3，5-吡啶二甲酸；②将3，5_吡啶二甲酸通过酰氯化反应制得3，5_吡啶二甲酰氯；③将3，5_吡啶二甲酰氯通过氨化反应制得3，5_吡啶二甲酰胺；④将3，5_吡啶二甲酰胺通过霍夫曼降解，即在有机溶剂甲醇中及有机碱甲醇钠的碱性条件下，3，5-吡啶二甲酰胺与N-溴代丁二酰亚胺反应，制得3，5-二甲氧羰基氨基吡啶。本发明与现有技术相比，其显著优点(1)在3，5_ 二氨基吡啶合成工艺方面，本发明以3，5_ 二甲基吡啶为原料设计了目标化合物的合成路线，各步反应条件温和，产物纯度及收率得到了明显提高，收率> 70%。( 提供的合成路线各步后处理简单，绿色环保，氧化产物为二氧化锰固体，过滤可以回收利用，化合物2不用分离出直接进行下一步。(3)将 3,5-吡啶二甲酰胺可以通过不同的霍夫曼降解条件得到氨基被保护的3，5_ 二甲氧羰基氨基吡啶，收率>72%。(4)通过引入甲氧羰基对3，5_ 二氨基吡啶分子的氨基进行保护，以提高3，5_ 二氨基吡啶的化学稳定性，扩大了其应用范围，且甲氧羰基可以在特定的条件下方便脱除。下面结合附图对本发明作进一步详细描述。
图1是本发明3，5_ 二氨基吡啶及3，5-二甲氧羰基氨基吡啶制备方法的工艺流程图。图2是本发明3，5-二氨基吡啶顶谱图。图3是本发明3，5- 二氨基吡啶的ESI+-MS谱图。图4是本发明3，5- 二氨基吡啶的H-NMR谱图。图5是本发明3，5_ 二甲氧羰基氨基吡啶顶图。图6是本发明3，5- 二甲氧羰基氨基吡啶的ESI+-MS谱图。图7是本发明3，5- 二甲氧羰基氨基吡啶的1H-NMR谱图。
具体实施例方式结合图1，本发明3，5-二氨基吡啶的制备方法，步骤如下第一步，将3，5-二甲基吡啶通过氧化反应制得3，5-吡啶二甲酸；氧化反应的氧化剂包括高锰酸钾、重铬酸钾、氧化铬或二氧化锡；氧化反应温度为50 90°C;氧化反应氧化剂与3，5-二甲基吡啶的摩尔比为2 1 5. 5 1。第二步，将3，5-吡啶二甲酸通过酰氯化反应制得3，5-吡啶二甲酰氯；酰氯化反应酰氯试剂选用二氯亚砜、三氯化磷或草酰氯；酰氯化反应温度56 65°C ；酰氯化反应酰氯试剂既作反应试剂又作溶剂，酰氯试剂比3，5-吡啶二甲酸过量。第三步，将3，5-吡啶二甲酰氯通过氨化反应制得3，5-吡啶二甲酰胺；氨化反应为 3，5-吡啶二甲酰氯与氨化剂氨水或氨气反应，氨化温度为-4 10°C ；氨化反应氨水过量。第四步，将3，5-吡啶二甲酰胺通过霍夫曼降解，即3，5-吡啶二甲酰胺与氢氧化钠溶液中的次氯酸钠或次溴酸钠进行反应，制得3，5_ 二氨基吡啶。霍夫曼降解中反应温度为-2 10°C ；次氯酸钠或次溴酸与3，5_吡啶二甲酰胺的摩尔比为2. 1 4 1 ；霍夫曼降解中碱液用4 8mol/L。一种3，5_ 二甲氧羰基氨基吡啶的制备方法，其特征在于步骤如下①将3，5- 二甲基吡啶通过氧化反应制得3，5-吡啶二甲酸；氧化反应的氧化剂包括高锰酸钾、重铬酸钾、氧化铬或二氧化锡；氧化反应温度为50 90°C;氧化反应氧化剂与 3，5-二甲基吡啶的摩尔比为2 1 5. 5 1。②将3，5-吡啶二甲酸通过酰氯化反应制得3，5-吡啶二甲酰氯；酰氯化反应酰氯试剂选用二氯亚砜、三氯化磷或草酰氯；酰氯化反应温度56 65°C ；酰氯化反应酰氯试剂既作反应试剂又作溶剂，酰氯试剂比3，5_吡啶二甲酸过量。③将3，5-吡啶二甲酰氯通过氨化反应制得3，5-吡啶二甲酰胺；氨化反应为3， 5-吡啶二甲酰氯与氨化剂氨水或氨气反应，氨化温度为-4 10°C ；氨化反应氨水过量。④将3，5_吡啶二甲酰胺通过霍夫曼降解，即在有机溶剂甲醇中及有机碱甲醇钠的碱性条件下，3，5-吡啶二甲酰胺与N-溴代丁二酰亚胺反应，制得3，5-二甲氧羰基氨基吡啶。霍夫曼降解反应温度为56 64°C，N-溴代丁二酰亚胺，甲醇钠与3，5_ 二甲酰胺吡啶的摩尔比为3 9 2 3 13 1 ;N-溴代丁二酰亚胺(NBS)分三批加入的时间间隔为 1 9min。上述3，5- 二氨基吡啶及3，5- 二甲氧羰基氨基吡啶的制取方法前三步相同，在第四步中，都是霍夫曼降解反应，只是反应的条件不同，即将3，5_吡啶二甲酰胺在无机碱性条件下，以次氯酸钠或者次溴酸钠做氧化剂霍夫曼降解得到3，5-二氨基吡啶；而在有机碱性条件下，以N-溴代丁二酰亚胺提供溴素进行霍夫曼降解得到3，5-二甲氧羰基氨基吡啶。 因此两种方法之间符合单一性的要求。实施例1 在装有75ml水的三口烧瓶加入5ml 3，5_ 二甲基吡啶(比重0. 99)， 搅拌并升温至40°C，将^g高锰酸钾分批加入，加毕，恒温反应池。冷却至室温，抽滤，滤液用盐酸调PH 1. 5 2. 0，析出白色沉淀，抽滤，用IOOml水洗涤，滤饼烘干，得5g3，5-吡啶二甲酸的白色粉末，收率 65%，m. p. 324 326°C ；力 NMR(DMS0-d6, 300MHz) ； δ :8. 65 (s， 1H, Ar-H) ,9. 25(s,2H, Ar-H), 13. 71(brs,2H, -C00H) ；IR, (KBr) ν :3088 (C-H), 2914 (O-H), 1720 (C = 0)，1600 (C = C)，1163 (C-O)，775 (C-H) cnT1 ；质谱:MS (ESI) m/z 165. 97 (30)，二级质谱121. 97(100)；可以认定生成物质为3，5-吡啶二甲酸。实施例2 在装有75ml水的三口烧瓶加入5ml 3，5_ 二甲基吡啶(比重0. 99)，搅拌并升温至60°C，将38g高锰酸钾分批加入，加毕，恒温反应lh。冷却至室温，抽滤，滤液用盐酸调PH 1.5 2.0，析出白色沉淀，抽滤，用IOOml水洗涤，滤饼烘干，得6. 16 g 3，5_吡啶二甲酸的白色粉末，收率79. 7 %。实施例3 在装有75ml水的三口烧瓶加入5ml 3，5_ 二甲基吡啶(比重0. 99)，搅拌并升温至60°C，将43g高锰酸钾分批加入，加毕，恒温反应lh。冷却至室温，抽滤，滤液用盐酸调PH 1. 5 2. 0，析出白色沉淀，抽滤，用IOOml水洗涤，滤饼烘干，得5. 64g3，5-吡啶二甲酸的白色粉末，收率73 %。实施例4 在装有50ml水的三口烧瓶加入5ml 3，5_ 二甲基吡啶(比重0. 99)，搅拌并升温至70°C，26g重铬酸钾(0. 105mol)分批加入，加毕，恒温反应池。冷却至室温，用盐酸调PH 1. 5 2. 0，析出白色沉淀，抽滤，用IOOml水洗涤，滤饼烘干，得5. 9g3，5-吡啶二甲酸的白色粉末，收率76%。实施例5 在装有50ml水的三口烧瓶加入5ml 3，5_ 二甲基吡啶(比重0. 99)，加入硫酸调节pH至3 4搅拌并升温至80°C，加入22g三氧化铬，分批加毕，恒温反应lh。 冷却至室温，用盐酸调PH 1. 5 2. 0，析出白色沉淀，抽滤，用IOOml水洗涤，滤饼烘干，得 5. 89g3，5-吡啶二甲酸的白色粉末，收率76%。实施例6 在装有50ml水的三口烧瓶加入5ml 3，5_ 二甲基吡啶(比重0. 99)，加入硫酸调节pH至3 4搅拌并升温至90°C，加入39g 二氧化锡，分批加毕，恒温反应lh。 冷却至室温，用盐酸调PH 1. 5 2. 0，析出白色沉淀，抽滤，用IOOml水洗涤，滤饼烘干，得 5. 92g3，5-吡啶二甲酸的白色粉末，收率76. 3%。实施例7 在三口烧瓶化合物依次加入5g 3，5_吡啶二甲酸，30ml 二氯亚砜， ImlDMF,，升温至65°C回流，搅拌反应15min后蒸出多余的二氯亚砜，冷却至室温，加入20ml 二氯甲烷溶解，在冰盐浴条件下控制温度_4°C，迅速加入25%的用碳酸铵饱和的30ml氨水，得到乳白色悬浊液，抽滤，洗涤，干燥，得4. 75g3，5-吡啶二甲酰胺的米白色固体，收率 96%, m. ρ· 303 305 °C ；1H 匪R(DMS0_d6，300ΜΗζ) δ 7. 69(brs,2H, CONH) ,8. 25(brs,2H, CONH), 8. 64(s，1H, Ar-H),9.13(s，2H，Ar-H) ； IR(KBr) ν :3393 (N-H)，3045(C-H)，1697(C = 0)，1575 (C = C)，1448 (C-N) cnT1 ；质谱MS (ESI) m/z :166. 05(35)，二级质谱148. 96(5)， 139. 04 (10)，123. 03 (15)，80. 07 (100)；可以认定生成物质为3，5-吡啶二甲酰胺。
实施例8 在三口烧瓶化合物依次加入5g 3，5_吡啶二甲酸，30ml三氯化磷， ImlDMF,，升温至75°C回流，搅拌反应15min后蒸出多余的三氯化磷，冷却至室温，加入20ml 二氯甲烷溶解，控制温度0 2°C，迅速加入25%的用碳酸铵饱和的30ml氨水，得到乳白色悬浊液，抽滤，洗涤，干燥，得4. 85g3，5-吡啶二甲酰胺的米白色固体，收率98%。实施例9 在三口烧瓶化合物依次加入5g 3，5_吡啶二甲酸，30ml草酰氯，Iml DMF，，升温至65°C回流，搅拌反应15min后蒸出多余的草酰氯，冷却至室温，加入20ml 二氯甲烷溶解，控制温度10°C，迅速加入25%的用碳酸铵饱和的30ml氨水，得到乳白色悬浊液， 抽滤，洗涤，干燥，得4. 4g3，5-吡啶二甲酰胺的米白色固体，收率89%。实施例10 将3ml液溴溶解在60ml氢氧化钠溶液(4mol. L_l)中。在装有20ml 氢氧化钠溶液(4mol.L-l)三口烧瓶中加入4g 3，5-二吡啶甲酰胺，冷却至2 5°C后分批加入新配置好的次溴酸钠溶液，反应至溶液变为清亮色后，升温至75°C，恒温反应待溶液变为暗红色溶液。冷却到室温，用60ml氯仿分三次萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，得到1.9g米白色3，5-二氨基吡啶固体，收率69%，m.p. 121 123°C ； IH NMR (DMS0-d6, 300MHz) δ :7.55(s，2H，Ar-H), 6. 31 (s, 1H, Ar-H), 3. 89 (brs,4H, NH2)； IR(KBr) ν :3361 (N-H), 3014 (C-H), 1496 (C = C)，1203 (C-N)，873 (C-H) cm-1 ；质谱MS(ESI) m/z :110. 11(100)，二级质谱93. 09(95),83(40)；可以认定生成物质为3，5_ 二氨基吡啶， 如图2、图3和图4。实施例11 将6ml液溴溶解在60ml氢氧化钠溶液(8mol. Γ1)中。在装有20ml氢氧化钠溶液(8. OOmol. L—1)三口烧瓶中加入4g 3,5- 二吡啶甲酰胺，冷却至2 5°C后分批加入新配置好的次溴酸钠溶液，反应至溶液变为清亮色后，升温至75°C，恒温反应待溶液变为暗红色溶液。冷却到室温，用60ml氯仿分三次萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，得到1. 9g米白色3，5- 二氨基吡啶固体，收率72%。实施例12 将細1液溴溶解在60ml氢氧化钠溶液(6mol. Γ1)中。在装有20ml氢氧化钠溶液(emol.L—1)三口烧瓶中加入4g 3，5-二吡啶甲酰胺，冰盐浴控制温度10°C下分批加入新配置好的次溴酸钠溶液，反应至溶液变为清亮色后，升温至75°C，恒温反应待溶液变为暗红色溶液。冷却到室温，用60ml氯仿分三次萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，得到2. 24g米白色3，5- 二氨基吡啶固体，收率84%。实施例13 在装有20ml氢氧化钠溶液(6mol. L—1)三口烧瓶中加入4g 3，5-二吡啶甲酰胺，冷却至2 5°C后分批加入次氯酸钠溶液，反应至溶液变为清亮色后，升温至75°C， 恒温反应待溶液变为橙黄色溶液。冷却到室温，用60ml氯仿分三次萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，得到2. 3g米白色3，5- 二氨基吡啶固体，收率87%。实施例14 在装有20ml氢氧化钠溶液(8mol. L-1)三口烧瓶中加入4g 3,5- 二吡啶甲酰胺，冷却至_2°C后分批加入新配置好的次氯酸钠溶液，反应至溶液变为清亮色后，升温至75°C，恒温反应待溶液变为橙红色溶液。冷却到室温，用60ml氯仿分三次萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，得到1.8g米白色3，5_ 二氨基吡啶固体，收率66%。实施例15 在三口烧瓶中依次加入15g甲醇钠，50ml甲醇，5g化合物3，5_吡啶二甲酰胺，N-溴代丁二酰亚胺4g，加热至56°C开始计时，分别在第3分钟，第6分钟再加入 2gN-溴代丁二酰亚胺，恒温反应lOmin，冷却，抽滤，滤液减压蒸干，残渣用50ml水溶解，超声使杂质充分溶解，过滤，用IOml乙酸乙酯洗涤固体，干燥，得5. 4g白色固体，收率79%，m.p.389 392 V ； IH 匪R(DMS0_d6，300MH) δ :3. 69 (s，6Η，2-CH3)，8· 15 (s，1Η，Ar-H), 8. 29(s,2H, Ar-H),9. 84(brs,2H,2-NH-) ； IR, (KBr) ν :3339 (N-H),3086 (C-H),1736(C = 0)，1253 (C-O)，870 (C-H) cm-1 ；质谱MS (ESI) m/z :2 (70)，二级质谱194. 00 (100)， 161.99(30)；可以认定生成物质为3，5-二甲氧羰基吡啶，如图5、图6和图7。实施例16 在三口烧瓶中依次加入18. 5g甲醇钠，50ml甲醇，5g化合物3，5_吡啶二甲酰胺，N-溴代丁二酰亚胺6. 7g，加热至60°C开始计时，分别在第3分钟，第6分钟再加入3. 4gN-溴代丁二酰亚胺，恒温反应lOmin，冷却，抽滤，滤液减压蒸干，残渣用50ml水溶解，超声使杂质充分溶解，过滤，用IOml乙酸乙酯洗涤固体，干燥，得6. 2g白色固体，收率 91%。实施例17 在三口烧瓶中依次加入22g甲醇钠，50ml甲醇，5. OOg化合物3，5_吡啶二甲酰胺，N-溴代丁二酰亚胺8g，加热至64°C开始计时，分别在第3分钟，第6分钟再加入 4gN-溴代丁二酰亚胺，恒温反应lOmin，冷却，抽滤，滤液减压蒸干，残渣用50ml水溶解，超声使杂质充分溶解，过滤，用IOml乙酸乙酯洗涤固体，干燥，得6. 4g白色固体，收率92%。实施例18 在三口烧瓶中依次加入22g甲醇钠，50ml甲醇，5. OOg化合物3,5-吡啶二甲酰胺，N-溴代丁二酰亚胺16g，加热至64°C，恒温反应lOmin，冷却，抽滤，滤液减压蒸干，残渣用50ml水溶解，超声使杂质充分溶解，过滤，用IOml乙酸乙酯洗涤固体，干燥，得 5. Ig白色固体，收率75%。施施例19 在三口烧瓶中依次加入15. OOg甲醇钠，50ml甲醇，5g化合物3，N-溴代丁二酰亚胺8g，加热至62°C开始计时，分别在第6分钟，第12分钟再加入4gN-溴代丁二酰亚胺，恒温反应lOmin，冷却，抽滤，滤液减压蒸干，残渣用50ml水溶解，超声使杂质充分溶解，过滤，用IOml乙酸乙酯洗涤固体，干燥，得6. 04g白色固体，收率88.6%。实施例20 在三口烧瓶中依次加入22g甲醇钠，50ml甲醇，5g化合物3，5_吡啶二甲酰胺，N-溴代丁二酰亚胺8g，加热至64°C开始计时，分别在第9分钟，第18分钟再加入 4gN-溴代丁二酰亚胺，恒温反应lOmin，冷却，抽滤，滤液减压蒸干，残渣用50ml水溶解，超声使杂质充分溶解，过滤，用IOml乙酸乙酯洗涤固体，干燥，得5. 5g白色固体，收率81%。
权利要求
1.一种3，5-二氨基吡啶的制备方法，其特征在于步骤如下第一步，将3，5-二甲基吡啶通过氧化反应制得3，5-吡啶二甲酸；第二步，将3，5-吡啶二甲酸通过酰氯化反应制得3，5-吡啶二甲酰氯；第三步，将3，5-吡啶二甲酰氯通过氨化反应制得3，5-吡啶二甲酰胺；第四步，将3，5-吡啶二甲酰胺通过霍夫曼降解，即3，5-吡啶二甲酰胺与氢氧化钠溶液中的次氯酸钠或次溴酸钠进行反应，制得3，5_ 二氨基吡啶。
2.根据权利要求1所述的3，5_二氨基吡啶的制备方法，其特征在于第一步中，氧化反应的氧化剂包括高锰酸钾、重铬酸钾、氧化铬或二氧化锡；氧化反应温度为50 90°C;氧化反应氧化剂与3，5_ 二甲基吡啶的摩尔比为2 1 5. 5 1。
3.根据权利要求1所述的3，5_二氨基吡啶的制备方法，其特征在于第二步中，酰氯化反应酰氯试剂选用二氯亚砜、三氯化磷或草酰氯；酰氯化反应温度56 65°C ；酰氯化反应酰氯试剂既作反应试剂又作溶剂，酰氯试剂比3，5_吡啶二甲酸过量。
4.根据权利要求1所述的3，5_二氨基吡啶的制备方法，其特征在于第三步中，氨化反应为3，5_吡啶二甲酰氯与氨化剂氨水或氨气反应，氨化温度为-4 10°C ；氨化反应氨水过量。
5.根据权利要求1所述的3，5_二氨基吡啶的制备方法，其特征在于第四步中，霍夫曼降解中反应温度为-2 10°C ；次氯酸钠或次溴酸与3，5_吡啶二甲酰胺的摩尔比为 2. 1 4 1 ；霍夫曼降解中碱液用4 8mol/L。
6.一种3，5_ 二甲氧羰基氨基吡啶的制备方法，其特征在于步骤如下①将3，5-二甲基吡啶通过氧化反应制得3，5-吡啶二甲酸；②将3，5-吡啶二甲酸通过酰氯化反应制得3，5-吡啶二甲酰氯；③将3，5-吡啶二甲酰氯通过氨化反应制得3，5-吡啶二甲酰胺；④将3，5_吡啶二甲酰胺通过霍夫曼降解，即在有机溶剂甲醇中及有机碱甲醇钠的碱性条件下，3，5-吡啶二甲酰胺与N-溴代丁二酰亚胺反应，制得3，5- 二甲氧羰基氨基吡啶。
7.根据权利要求6所述的3，5_二氨基吡啶的制备方法，其特征在于步骤①中，氧化反应的氧化剂包括高锰酸钾、重铬酸钾、氧化铬或二氧化锡；氧化反应温度为50 90°C;氧化反应氧化剂与3，5_ 二甲基吡啶的摩尔比为2 1 5. 5 1。
8.根据权利要求6所述的3，5_二氨基吡啶的制备方法，其特征在于步骤②中，酰氯化反应酰氯试剂选用二氯亚砜、三氯化磷或草酰氯；酰氯化反应温度56 65°C ；酰氯化反应酰氯试剂既作反应试剂又作溶剂，酰氯试剂比3，5_吡啶二甲酸过量。
9.根据权利要求6所述的3，5-二氨基吡啶的制备方法，其特征在于步骤③中，氨化反应为3，5-吡啶二甲酰氯与氨化剂氨水或氨气反应，氨化温度为-4 10°C ；氨化反应氨水过量。
10.根据权利要求6所述的3，5-二氨基吡啶的制备方法，其特征在于步骤④中，霍夫曼降解反应温度为56 64°C，N-溴代丁二酰亚胺，甲醇钠与3，5- 二甲酰胺吡啶的摩尔比为3 9 2 3 13 1;N-溴代丁二酰亚胺分三批加入，三批加入的时间间隔为1 9min。
全文摘要
本发明公开了一种3，5-二氨基吡啶及3，5-二甲氧羰基氨基吡啶的制备方法，首先将3，5-二甲基吡啶通过氧化反应制得3，5-吡啶二甲酸；将3，5-吡啶二甲酸通过酰氯化反应制得3，5-吡啶二甲酰氯；将3，5-吡啶二甲酰氯通过氨化反应制得3，5-吡啶二甲酰胺；将3，5-吡啶二甲酰胺通过霍夫曼降解，制得3，5-二氨基吡啶或3，5-二甲氧羰基氨基吡啶。本发明以3，5-二甲基吡啶为原料设计了目标化合物的合成路线，各步反应条件温和，产物纯度及收率得到了明显提高，收率＞70％；提供的合成路线各步后处理简单，绿色环保，氧化产物为二氧化锰固体，过滤可以回收利用，化合物2不用分离出直接进行下一步。
文档编号C07D213/75GK102161640SQ201110052160
公开日2011年8月24日 申请日期2011年3月4日 优先权日2011年3月4日
发明者刘祖亮, 孙呈郭, 徐士超, 戴红升, 梁长玉, 胡炳成 申请人:南京理工大学