专利名称：一种合成咔唑类生物碱Siamenol的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种合成咔唑生物碱的方法，具体地说，是一种以吲哚醛和甲氧基-1， 2-丙二烯为原料，高效合成了咔唑生物碱Siamenol的制备方法。
背景技术：
咔唑类化合物以多种形式广泛存在于自然界中。咔唑也是一些药物的基本骨架， 由于咔唑生物碱优越的、广谱的生物活性，引起药物化学工作者的极大关注。开发结构新颖的人工合成的咔唑类化合物倍受青睐，已成为研发咔唑类药物重要的新方向。Boyd等从原产于我国台湾的植物九里香中提取到一种新的咔唑生物碱 Siamenol，生物学测试发现其具有很好的抗HIV活性(EC5tl = 2. 6 μ g/mL)。本专利合成了咔唑生物碱Siamenol，具有较高的区域选择性，原料也相对环保，价格低廉。
发明内容
本发明的目的就是针对现有技术的不足之处，提供一种高效合成天然咔唑类生物碱Siamenol的方法。本发明的具体制备方案如下本发明是一种合成咔唑类生物碱Siamenol的制备方法，具体制备方法如下以1-苄基-5-甲基-2-吲哚醛和甲氧基-1，2-丙二烯为原料，首先，正丁基锂攫取联烯醚甲氧基旁的烯氢，形成相应的锂试剂再与吲哚-2-羰醛反应，得到吲哚取代的联烯醇，在二氯化钼的催化下，吲哚取代的联烯醇可以发生环化反应，但仅以61 %的产率得到相应的咔唑，当换用一氯化金作为催化剂时，咔唑的产率可以提高到81 % ；N-溴代丁二酰亚胺对咔唑3位发生亲电进攻，选择性的以88%的产率得到3位溴代咔唑，以叔丁醇钾做碱，以二甲基亚砜为溶剂，在氧气的作用下，以80%的产率得到脱苄基的产物，然后在三溴化硼作用下，以90%的产率得到脱甲基的产物，用乙酸酐保护羟基，与频哪醇硼酸酯发生偶联，然后向反应体系中加入甲醇进行水解，一锅法以65%的产率得到最终的咔唑生物碱 siamenol ；合成反应式如下
权利要求
1.一种合成咔唑类生物碱Siamenol的制备方法，具体制备方法如下以1_苄基_5_甲基-2-吲哚醛和甲氧基-1，2-丙二烯为原料，首先，正丁基锂攫取联烯醚甲氧基旁的烯氢， 形成相应的锂试剂再与吲哚-2-羰醛反应，得到吲哚取代的联烯醇，在二氯化钼的催化下， 吲哚取代的联烯醇可以发生环化反应，但仅以61%的产率得到相应的咔唑，当换用一氯化金作为催化剂时，咔唑的产率可以提高到81% ；N-溴代丁二酰亚胺对咔唑3位发生亲电进攻，选择性的以88%的产率得到3位溴代咔唑，以叔丁醇钾做碱，以二甲基亚砜为溶剂，在氧气的作用下，以80%的产率得到脱苄基的产物，然后在三溴化硼作用下，以90%的产率得到脱甲基的产物，用乙酸酐保护羟基，与频哪醇硼酸酯发生偶联，然后向反应体系中加入甲醇进行水解，一锅法以65%的产率得到最终的咔唑生物碱siamenol ；合成反应式如下
2.根据权利要求1所述的合成咔唑类生物碱Siamenol的制备方法，所述的Siamenol 的制备方法包括如下步骤(1)、以1-苄基-5-甲基-2-吲哚醛Ia和甲氧基-1，2-丙二烯为原料-40°C下，在反应瓶中加入甲氧基-1，2-丙二烯，四氢呋喃，然后在_40°C下滴加n-BuLi (5分钟滴完)，反应 30分钟后；-40°C下滴加1-苄基-5-甲基-2-吲哚醛Ia和四氢呋喃溶液(15分钟滴完)， 然后继续反应1小时。回至室温后，滴加饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙醚萃取，无水碳酸钾干燥，浓缩得液体产物联烯醇lb，所述甲氧基-1，2-丙二烯对1-苄基-5-甲基-2-吲哚醛的摩尔比为1.25 1，甲氧基-1，2-丙二烯对n-BuLi的摩尔比为1 1，四氢呋喃和1_苄基-5-甲基-2-吲哚醛的体积摩尔比为6:1;(2),PtCl2 (5mol % )，联烯醇Ib和甲苯，室温反应24h后，浓缩得到产物9-苄基-6-甲基-2-甲氧基咔唑lc，或者AuCl(5mol% )，联烯醇Ib和甲苯室温反应3h，浓缩得到产物 9-苄基-6-甲基-2-甲氧基咔唑lc，甲苯和联烯醇Ib的体积摩尔比为10 1 ；(3)、9_苄基-6-甲基-2-甲氧基咔唑Ic，N-溴代丁二酰亚胺和四氯化碳(3mL)，在60°C 下反应30分钟得到9-苄基-3-溴2-甲氧基6-甲基咔唑ld，N-溴代丁二酰亚胺和9-苄基-6-甲基-2-甲氧基咔唑Ic的摩尔比为1. 1 1 ；(4)、9_苄基-3-溴2-甲氧基6-甲基咔唑Id、叔丁醇钾和二甲基亚砜，在氧气氛下室温反应5h得到3-溴-6-甲基-2-甲氧基咔唑le，叔丁醇钾和9-苄基-3-溴2-甲氧基6-甲基咔唑Id的摩尔比为10 1 ；(5)、3_溴-6-甲基-2-甲氧基咔唑Ie和二氯甲烷(3mL)，_78°C滴加三溴化硼，5分钟加完，反应25分钟，升至室温反应18. 5小时，饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，乙酸乙酯稀释，分液，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，过柱得到2-羟基-3-溴-6-甲基咔唑If，三溴化硼和3-溴-6-甲基-2-甲氧基咔唑Ie的摩尔比为2 1 ；(6)、氮气保护下，加入2-羟基-3-溴-6-甲基咔唑If，4-二甲氨基吡啶，乙醚，乙酸酐和三乙胺，常温下反应11小时，饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，乙醚萃取，无水硫酸钠干燥， 浓缩干过柱得到得液体产物2-乙酰氧基-9-乙酰基-3-溴-6-甲基咔唑lg，乙酸酐和2-羟基-3-溴-6-甲基咔唑If的摩尔比为2 1，4-二甲氨基吡啶和2-羟基-3-溴-6-甲基咔唑If的摩尔比为1:5;(7)Pd (PPh3) 4，氢氧化钠，2-乙酰氧基-9-乙酰基-3-溴-6-甲基咔唑Ig/甲苯，频哪醇硼酸酯，甲苯和水，在90°C下反应1小时，TLC点板跟踪反应结束后，加入氢氧化钠和甲醇， 继续在90°C下反应1小时，加入乙酸乙酯稀释反应，用水淬灭，无水硫酸钠干燥，浓缩干过柱得 siamenol ο
3.按权利要求2所述的Siamenol的制备方法，其特征在于，步骤(1)所用吲哚醛是 N-苄基保护的吲哚醛。
4.按权利要求2所述的Siamenol的制备方法，其特征在于，步骤(2)优选AuCl催化反应。
5.按权利要求2所述的Siamenol的制备方法，其特征在于，步骤(5)所用三溴化硼是 1. OM的二氯甲烷溶液。
全文摘要
本发明涉及一种合成咔唑生物碱的方法，具体地说，是一种以吲哚醛和甲氧基-1，2-丙二烯为原料，高效合成了咔唑生物碱Siamenol的制备方法；即通过吲哚醛和甲氧基-1，2-丙二烯反应生成联烯醇，继而在AuCl或PtCl2催化下生成咔唑环，然后通过一系列的官能团转化生成咔唑生物碱siamenol，本发明克服了传统方法的弊端，反应条件相对简单，具有高度的区域选择性；试剂价格低，操作简便，适用于大量天然生物碱siamenol的合成。
文档编号C07D209/88GK102382038SQ201110283659
公开日2012年3月21日 申请日期2011年9月22日 优先权日2011年9月22日
发明者仇友爱, 傅春玲, 孔望清, 麻生明 申请人:浙江大学