专利名称：埃坡霉素(epothilone)，合成埃坡霉素的中间体，其类似物及其用途的制作方法
技术领域：
本发明提供式(I)的化合物如本文中一般所述及以类及次类形式所述。本发明另外提供包含式(I)化合物的医药组合物，并提供治疗癌症的方法，该些方法包括投与一式⑴化合物。
背景技术：
埃坡霉素(Epothilone) A及B (2a及2b，方案I)是天然存在的细胞毒性大环内酯， 其可自一纤维素降解分枝杆菌(mycobacerium)即堆囊菌(Sorangium cellulosum)分离( H6fle等人，Angew. Chem.，Int. Ed. Engl. (1996，35，1567)及 J. Antibiot. (1996，49，560)； 其皆以引用的方式并入本文中)。尽管埃坡霉素A与B的结构极为不同，但其均具有与紫杉醇(Taxol )相同的作用机理，该作用机理涉及通过聚合微管蛋白及稳定微管装配来抑制肿瘤细胞的生长(Bollag等人，Cancer Res. (1995，55，2325)，以引用的方式并入本文)。 尽管毫无疑问丁axd 作为第一线化学治疗剂具有临床价值，但其远非一理想药物。其极低的水溶性使其需依赖于诸如氢化蓖麻油(Cremophore)等调配物媒剂，这些调配物媒剂不仅自身会带来风险且会造成管理问题(Essayan等人，J. Allergy Clin. Immunol. 1996, 97，42;其以引用的方式并入本文中)。而且，TaxQl 易于因多重抗药性(MDR)而失活 (Giannakakou等人，J. Biol. Chem. (1997，272，17118);其以引用的方式并入本文中)。然而，亦已证实，埃坡霉素A及B可保持显著的抗MDR肿瘤细胞效能(Kowalski等人，Mol. Biol. Cell (1995，6，2137);其以引用的方式并入本文中)。此外，与紫杉醇相比，埃坡霉素增加的水溶性有利于调配。尽管天然存在的化合物埃坡霉素B (2b，方案I中的EpoB)是天然产物埃坡霉素家族的重要成员，但不幸的是，其具有窄治疗指数，至少在异种移植老鼠中如此，此令人极为烦忧(Su 等人，Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1997, 36,1093 ； Harr is 等人， J. Org. Chem. (1999,64,8434);每一皆以引用的方式并入本文)。
权利要求
1. 一种具有下式的化合物，或其医药上可接受的盐
2.根据权利要求I所述的化合物，其中R1是Cu烷基。
3.根据权利要求I所述的化合物，其中R1是甲基。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中Rb是-CF3。
5.根据权利要求3所述的化合物，其中Rb是甲基。
6.根据权利要求3-5中任一项所述的化合物，其中R2选自吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、噻吩基和呋喃基。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中R2经甲基取代。
8.—种药物组合物，包括权利要求I所述的化合物以及医药上可接受的赋形剂。
全文摘要
本申请的发明名称为“埃坡霉素(EPOTHILONE)，合成埃坡霉素的中间体，其类似物及其用途”。本发明提供式(I)化合物如本文中一般所述及此类及次类形式所述。本发明另外提供包含式(I)化合物的医药组合物，并提供治疗癌症的方法，该些方法包括投予一式(I)化合物。9，10-去氢-12，13-去氧EpoB的类似物R甲基，CF3，其他烷基取代基。
文档编号C07D493/04GK102532120SQ20111033580
公开日2012年7月4日 申请日期2003年8月22日 优先权日2002年8月23日
发明者亚力克西·里夫金, 吉村文彦, 安娜·以斯贴·加瓦尔达·奥尔特加, 朝永新, 舒定朝, 董华金, 赛缪尔·J·达尼谢夫斯凯 申请人:索隆-基特林癌症研究协会