专利名称：黄连素唑类化合物及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明属于化学制药领域，涉及一种新的有机化合物，还涉及该化合物的制备方法及其医药用途。
背景技术：
黄连素是从黄连、黄柏等中药材中提取得到的一种天然异喹啉生物碱，具有显著的抑菌作用，常用来治疗细菌性胃肠炎、痢疾等消化道疾病。由于黄连素在水中溶解度小， 直接应用于临床存在吸收差、生物利用度低、患者用药次数多、耐受性差、疗效差等缺点，因此，科研工作者着力于对黄连素进行结构改造，一方面增强其水溶性，提高生物利用度；另一方面力求研发出抗微生物谱更广、活性更强、毒副作用更小的黄连素类衍生物。在黄连素(结构式如下)结构中，二甲氧基是其发挥抗菌活性的必需基团，季铵结构也是其发挥抗疟和抗菌活性的必需基团，而8-、9_、13-位等为可修饰位点，如对8-位进行烷基修饰，随着烷基链的增长，抗菌活性依次增强；在13-位引入亲脂性烷基，抗疟活性降低，而抗菌活性随着烷基链体积的增大而增强；在9-位引入取代基，亲脂性增强则有助于抗菌活性的增强。由于在9-位引入哌嗪环、吡咯环、哌啶环等杂环后，所得化合物的抗菌活性强于现有的许多黄连素类抗菌药，显示出巨大的开发潜力，因此，目前对黄连素9-位的结构修饰成为研究与开发的主要方向。
权利要求
1.通式如I-IV所示的黄连素唑类化合物及其药学上可接受的盐
2.根据权利要求1所述的黄连素唑类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述 R 为 2-氟、3-氟、4-氟、2，4- 二氟、3，4- 二氟、2-氯、3-氯、4-氯、2，4- 二氯或 3，4- 二氯；η为6 ；Ar为苯环；Im为1，2，4-三唑-1-基、苯并三唑-1-基、咪唑-1-基、4-硝基咪唑-1-基、5-硝基咪唑-1-基、2-甲基-5-硝基咪唑-1-基、苯并咪唑-1-基或5，6- 二甲基苯并咪唑-1-基。
3.根据权利要求2所述的黄连素唑类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述R为2，4-二氟、2，4-二氯、3，4-二氯或2-氯；Im为1，2，4-三唑-1-基或5-硝基咪唑-1-基。
4.权利要求1至3任一项所述的黄连素唑类化合物及其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，(1)将通式如VI所示的化合物与唑类化合物HIm反应制得通式如VII所示的中间体，再将该中间体与结构式如V所示的化合物反应，即制得通式如I所示的黄连素唑类化合物，反应式如下
5.根据权利要求4所述的黄连素唑类化合物及其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，(1)以乙腈、四氢呋喃、二甲亚砜或N，N-二甲基甲酰胺为溶剂，将通式如VI所示的化合物与唑类化合物Mm在温度20 60°C、碳酸钾或氢化钠碱性条件下反应，制得通式如VII 所示的中间体；再以N，N- 二甲基甲酰胺为溶剂，将该中间体与结构式如V所示的化合物在温度100 120°C反应，即制得通式如I所示的黄连素唑类化合物；(2)以乙腈、四氢呋喃、二甲亚砜或N，N-二甲基甲酰胺为溶剂，将通式如VI所示的化合物与1H-2-巯基苯并咪唑在温度20 60°C、碳酸钾或氢化钠碱性条件下反应，制得通式如VIII所示的中间体；再以N，N-二甲基甲酰胺为溶剂，将该中间体与结构式如V所示的化合物在温度100 120°C反应，即制得通式如II所示的黄连素唑类化合物；(3)以乙腈或N，N-二甲基甲酰胺为溶剂，将结构式如V所示的化合物与通式如IX所示的化合物在温度70 80°C反应，制得通式如X所示的中间体；再以乙腈、四氢呋喃、二甲亚砜或N，N- 二甲基甲酰胺为溶剂，将该中间体与唑类化合物Mm在温度20 80°C，碳酸钾或氢化钠碱性条件下反应，即制得通式如III所示的黄连素唑类化合物；(4)以乙腈或N，N-二甲基甲酰胺为溶剂，将结构式如V所示的化合物与通式如XI所示的化合物在温度70 80°C反应，制得通式如XII所示的中间体；再以乙腈、四氢呋喃、二甲亚砜或N，N- 二甲基甲酰胺为溶剂，将该中间体与唑类化合物HLii在温度20 80°C，碳酸钾或氢化钠碱性条件下反应，即制得通式如IV所示的黄连素唑类化合物；(5)以乙腈或四氢呋喃为溶剂，将通式如I-IV所示的黄连素唑类化合物与盐酸溶液或硝酸溶液反应，即制得通式如I-IV所示的黄连素唑类化合物的盐酸盐或硝酸盐。
6.根据权利要求5所述的黄连素唑类化合物及其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，(1)中，通式如VI所示的化合物、唑类化合物HIm与碳酸钾或氢化钠的投料摩尔比为 1 0.7 1 1.4 4. 4;通式如VII所示的中间体与结构式如V所示的化合物的投料摩尔比为1 0. 9 1 ；(2)中，通式如VI所示的化合物、1H-2-巯基苯并咪唑与碳酸钾或氢化钠的投料摩尔比为1 0. 7 1 1. 4 4. 4 ；通式如VIII所示的中间体与结构式如V所示的化合物的投料摩尔比为1 0. 9 1 ；(3)中，结构式如V所示的化合物与通式如IX所示的化合物的投料摩尔比为1 2 3 ；通式如X所示的中间体、唑类化合物HIm与碳酸钾或氢化钠的摩尔比为1 1.2 1. 5 2. 0 2. 4 ；(4)中，结构式如V所示的化合物与通式如XI所示的化合物的投料摩尔比为1 2 3;通式如XII所示的中间体、唑类化合物HIm与碳酸钾或氢化钠的摩尔比为1 1. 2 1. 5 2. 0 2. 4 ；(5)中，盐酸溶液或硝酸溶液的浓度为1 5mol/L。
7.权利要求1至3任一项所述的黄连素唑类化合物及其药学上可接受的盐在制备抗微生物药物中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述抗微生物药物为抗细菌和/或抗真菌药物。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述细菌为金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌、藤黄微球菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、痢疾志贺菌和变形杆菌中的任一种或多种；所述真菌为白色念珠菌和/或假丝酵母菌。
10.含有权利要求1至3任一项所述的黄连素唑类化合物或其药学上可接受的盐的组合物。
全文摘要
本发明公开了通式如I-IV所示的黄连素唑类化合物及其药学上可接受的盐；还公开了该类化合物的制备方法，将化合物VI与唑类化合物HIm或1H-2-巯基苯并咪唑反应制得中间体VII或VIII，再将所得中间体与化合物V反应，即制得通式如I或II所示的黄连素唑类化合物；将化合物V与化合物IX或XI反应制得中间体X或XII，再将所得中间体与唑类化合物HIm反应，即制得通式如III或IV所示的黄连素唑类化合物；本发明的黄连素唑类化合物对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌和真菌都有一定抑制活性，其中部分化合物的抗细菌活性与氯霉素或诺氟沙星相当甚至更强，部分化合物的抗真菌活性与氟康唑相当甚至更强，可用于制备抗微生物药物。
文档编号C07D455/03GK102516242SQ20111035587
公开日2012年6月27日 申请日期2011年11月10日 优先权日2011年11月10日
发明者周成合, 常娟娟, 张奕奕 申请人:西南大学