专利名称：一种合成塞曲司特中间体6-苯甲酰基已酸的方法
一种合成塞曲司特中间体6-苯甲酰基已酸的方法技术领域
本发明属药物中间体合成领域，具体涉及塞曲司特(seratrodast)中间体6_苯甲酰基己酸的合成工艺。
背景技术：
塞曲司特(seratrodast)为口服有效的血栓素A2/前列腺素H2( TXA2/ PGH2 ) 受体拮抗剂，由日本武田(Takeda)与美国雅培(Abbott)公司合资企业TAP研究开发，用于支气管哮喘的治疗。与其他抗哮喘药不同，它不仅能抑制速发型器官反应，而且能抑制迟发型器官反应以及器官的反应性亢进。自1995年于日本上市以来，该药物被广泛使用， 其效果显著、不良反应发生率低，是一个安全有效的抗哮喘药物。
6-苯甲酰基己酸(I )是合成塞曲司特的关键中间体之一。现有技术中，是以庚二酸单乙酯为原料，经酰氯化、F-C酰化、水解而得6-苯甲酰基己酸(I )；或是用环己酮与吗啉缩合得1-吗啉基-1-环己烯，经酰化、碱水解得到6-苯甲酰基己酸(I)。上述工艺中， 庚二酸单乙酯由庚二酸乙酯化而得，需先用乙酯保护庚二酸的一个羧基，但庚二酸的单乙酯化仍不易实现，反应选择性不高，会产生副产物庚二酸二乙酯，增加了产物分离纯化的难度；另外，还可以用庚二酸二乙酯与庚二酸歧化来制得庚二酸单乙酯。综上所述，采用现有的技术方案，制得6-苯甲酰基己酸(I )的反应步骤长，总收率难以提高。
中国发明专利ZL200710078105.9公开了使用环庚酮为起始原料，与苯基格氏试剂发生反应并脱水生成1-苯基环庚烯，然后在烯键处氧化开环生成6-苯甲酰基己酸(I ) 的方法。该方法中，反应物发生氧化反应时，有副产物苯甲酸生成，分离纯化较难。发明内容
本发明的目的是提供一种新的合成塞曲司特中间体6-苯甲酰基己酸(I )的方法。 该方法不包括采用保护基、去保护基的步骤，工艺路线短、反应条件温和、各步骤收率高、副产物少、易实施。
为实现本发明目的而采用的技术方案是这样的，一种合成塞曲司特中间体6-苯甲酰基己酸的方法，包括以下步骤(1)以庚二酸为起始原料，与脱水剂反应生成庚二酸酐(II)；(2)在路易斯酸的催化下，步骤(1)所获得的庚二酸酐(II)与苯发生傅克酰化反应 (Friedel-Crafts反应)生成6-苯甲酰基己酸(I )。
所述庚二酸来自于市售产品，与脱水剂反应后环化生成庚二酸酐(II)。步骤(1)中所述脱水剂不仅能够使庚二酸脱水，还能与水反应、易于分离。步骤(1)中所述脱水剂是乙酸酐或五氧化二磷或二环己基碳酰亚胺(DCC )。
进一步，步骤(1)中所述脱水剂与庚二酸的摩尔比是0.70 2.0，反应温度为 20 180°C，反应时间为0. 5 2釙1·。
本发明的步骤(2)中，可以采用一些较强的路易斯酸作为傅克酰化反应的催化剂。同时，为了便于反应物提纯，可以采用一些可以水解的路易斯酸。作为优选，所述路易斯酸是无水三氯化铝、无水三溴化铝或无水氯化锌。
进一步地，步骤(2)中所述傅克酰化反应进行时，对反应物进行搅拌；所述路易斯酸与庚二酸酐的反应摩尔比是2. 0 4. 0，苯与庚二酸酐的反应摩尔比是4. 0 11. 0，反应时间为0. 5 3. 5hr,反应温度为，10 120°C。
本发明的技术效果是无容置疑的，上述各步反应均较易进行，各步收率均能达到 70% 95%。除傅克反应(Friedel-Crafts反应)需要无水条件外，其它各步无特殊的、苛刻的反应条件，因此适合实际生产。
本发明可以通过附图给出的非限定性实施例进一步说明。
图1为本发明的工艺路线图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明作进一步说明，但不应该理解为本发明上述主题范围仅限于下述实施例。在不脱离本发明上述技术思想的情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段，作出各种替换和变更，均应包括在本发明范围内。
实施例1 庚二酸酐(II)的制备。
把100 mL干燥的烧瓶固定到铁架台上，称取庚二酸10 g(0. 0625 mol)，用量筒取乙酸酐15 mL(0. 159 mol)加入烧瓶中。将所述烧瓶装上附有氯化钙干燥管的球形冷凝管。 油浴控温170°C下，搅拌回流10 hr。反应颜色由无色转为浅黄色，冷却，在90 100°C 减压蒸馏，静置，待其冷却后取出，得到产品浅黄色液体(II)约7.5 g，收率为91.0%。
实施例2:庚二酸酐(II)的制备。
将庚二酸32g (0.202mol)溶于有机溶剂中。所述有机溶剂最好是无水乙醚、二氯甲烷、二氯乙烷等。本实施例将庚二酸溶于300mL无水乙醚中，搅拌下分批加入含二环己基碳酰亚胺(DCC) 40g (0. 155mol)的IOOmL无水乙醚溶液。搅拌反应Mhr，过滤，滤饼用少量无水乙醚洗涤，合并滤液蒸去乙醚溶剂后，得略带浅黄色的庚二酸酐(II )油状物^g，收率 91. 4% ο
实施例3:采用上述实施例1或2所制得的庚二酸酐(II)，制备6-苯甲酰基己酸(I )。
把100 mL干燥的三颈瓶固定到电动搅拌器上，所述三颈瓶带有的球形冷凝管附有氯化钙干燥管和尾气吸收装置。加入庚二酸酐8.2g(0.0518 mol)，无水三氯化铝 25. Og (0. 187 mol)。将所述三颈瓶装上带有苯22 mL(0. 247 mol)的100 mL滴液漏斗，缓慢滴入苯液。待苯滴加完毕后，将反应器置于油浴条件下，控温100-110°C，搅拌!3hr。
反应完成后，待反应器冷却到室温，加入16 mL的蒸馏水，用水蒸气蒸馏除去多余的苯，趁热将瓶内反应物倒入100 mL烧杯中。再次冷却后，向该溶液加入2mL浓盐酸，过滤得粗6-苯甲酰基己酸。将粗品溶于热的甲醇水溶热液，加入活性碳，趁热过滤，冷却，获得6-苯甲酰基己酸(I )白色针状晶体9. 3g，收率73. 29i)，mp.81-83°C。
实施例4 在50mL三颈瓶中加入庚二酸酐4. 5g(0. 0321mol)和苯30mL(0. 337mol),搅拌下分批加入无水三氯化铝10.0g(0.075mol)，生成的氯化氢气体用稀碱液吸收，控制反应温度不超过60°C，反应Mir，冷后，搅拌下先加入水5mL，再加入1 1盐酸水溶液8mL，放置过夜，分液，水相用苯提取(25mLX2)，有机相蒸去苯，冷却，有白色晶体析出，抽滤，水洗，干燥得白色6-苯甲酰基己酸(I )5. 0g，收率70. 7 mp.82-84°C。
实施例5 对实施例3、实施例4所的化合物(I )的波谱检验数据IR ( KBr，cnT1) 3102 (n0_H)，2 937 2 871 (nc_H)，1 719 (nc=0)，1 677 (nc= 0).HNMR 2CH2C00H] ArH)，7.(CDCl3, ppm) δ 1. 46 (2Η，m , COCH2CH2 ) ，2.40 (2H，t , COCE,)，2.98 ( 2H， 53 (1H，m，ArH)，7.94 (2H，m，ArH)，1. 68 1. 80 [ 4H t，CH2COOH)，7.43,m，(CH2 ) (2H ， t ，权利要求
1.一种合成塞曲司特中间体6-苯甲酰基己酸的方法，其特征在于包括以下步骤(1)以庚二酸为起始原料，与脱水剂反应生成庚二酸酐(II)；(2)在路易斯酸的催化下，步骤(1)所获得的庚二酸酐(II)与苯发生傅克酰化反应 (Friedel-Crafts反应)生成6-苯甲酰基己酸(I )。
2.根据权利要求1所述的一种合成塞曲司特中间体6-苯甲酰基己酸的方法，其特征在于所述脱水剂是乙酸酐或五氧化二磷或二环己基碳酰亚胺(DCC)。
3.根据权利要求1、2所述的一种合成塞曲司特中间体6-苯甲酰基己酸的方法，其特征在于步骤(1)中所述脱水剂与庚二酸的摩尔比是0. 70 2. 0，反应温度为20 180°C， 反应时间为0. 5 25hr0
4.根据权利要求1、2或3所述的一种合成塞曲司特中间体6-苯甲酰基己酸的方法，其特征在于步骤(2)中所述路易斯酸是无水三氯化铝、无水三溴化铝或无水氯化锌。
5.根据权利要求1、2、3或4所述的一种合成塞曲司特中间体6-苯甲酰基己酸的方法， 其特征在于步骤(2)中所述傅克酰化反应进行时，所述路易斯酸与庚二酸酐的反应摩尔比是2.0 4.0，苯与庚二酸酐的反应摩尔比是4.0 11.0，反应时间为0. 5 3.证！·，反应温度为10 120°C。
全文摘要
本发明的目的是提供一种新的合成塞曲司特中间体6-苯甲酰基己酸(Ⅰ)的方法。包括以下步骤(1)以庚二酸为起始原料，与脱水剂反应生成庚二酸酐(Ⅱ)；(2)在路易斯酸的催化下，步骤(1)所获得的庚二酸酐(Ⅱ)与苯发生傅克酰化反应生成6-苯甲酰基己酸(Ⅰ)。采用本发明所公开的技术方案进行生产，各工艺步骤收率均能达到70%～95%。更好的是，本发明所公开的方法，不包括采用保护基、去保护基的步骤，工艺路线短、副产物少、产物容易分离、纯度高。除傅克酰化反应需要无水条件外，本发明的其他工艺步骤无特殊的、苛刻的反应条件，适合实际生产。
文档编号C07C59/84GK102516067SQ20111038092
公开日2012年6月27日 申请日期2011年11月25日 优先权日2011年11月25日
发明者周楷, 朱万平, 杨善彬, 梁国明, 陈向, 黄红琴 申请人:宜宾学院, 重庆师范大学