专利名称：一种多元氮取代靛红衍生物及其合成方法
技术领域：
本发明属于药物及药物中间体的技术领域，具体涉及ー种多元氮取代靛红衍生物及其合成方法。
背景技术：
靛红(isatin)，又名吲哚醌。它是ー种重要的天然产物，广泛存在于哺乳动物组织和体液中的内源性活性成分。靛红作为抗癌药物靛玉红的前体化合物，本身也具有卓越的药理活性。靛红及其衍生物有着多种生物活性，在抗肿瘤，抗病毒，神经保护等发面有着重要的应用。 老年性痴呆是ー类重要的神经学科疾病。尽管人类的科研探索已经有了突飞猛进的发展，但遗憾的是，对于这一精神活动异常的原因至今仍未弄清楚。虽然人们并未从根本上治疗精神疾病，但是也取得了一定的进展，其中单胺氧化酶(MAO)-B抑制剂是ー类治疗精神疾病的治疗药物。通过研究表明靛红及其衍生物对神经系统有着保护的作用，靛红对MAO-B有着有效的抑制作用。多巴胺在脑内通过MAO-B氧化降解，并在其降解的过程中产生大量有毒性的氧自由基损伤神经元。而靛红对MAO-B抑制有特异性，有利于纠正脑内神经递质平衡，在維持神经元的正常功能上具有重要意义。目前，合成具有生物活性靛红类衍生物已经成为药物合成领域的研究热点。借助于分子识别技木，分子存在的识别能力以及识别的特异性与分子内在対称性之间存在直接联系，通过多元取代策略，增加药物分子的识别位点和解合力，这在药物方面有着广泛的应用价值并具有广阔的发展前景。从结构上分析，靛红分子的两个羰基是很好氢键受体，结合靛红骨架芳环的芳环作用，这有利于分子识别相互协同作用，同时可以使其生物活性放大，但目前暂无这方面的报道。本发明基于此合成了具有G，Cy G等対称性结构的系列多元N-取代靛红衍生物，通过研究优化合成条件，确定合成方法。
发明内容
本发明要解决的问题是提供ー类具有等対称性结构多元氮取代靛红化合物，以及简便、高效、条件温和的合成该类化合物的方法。本发明提供的ー种多元氮取代靛红衍生物，具有式(I)的结构通式
权利要求
1.ー种多元氮取代靛红衍生物，其特征在于具有如下式(I)的结构通式，其中R取代基为烷基或芳烷基，R1取代基为氢、卤素或烷基； - I J Π。
2.—种权利要求I所述多元氮取代靛红衍生物的合成方法，其特征在于取靛红衍生物溶于卤代物，在常压加热回流的反应条件下，在碱性物碳酸钾或氢化钠存在下，反应底物在こ腈或N，N’ - ニ甲基甲酰胺溶剂中回流21小时，旋干，过滤，柱层析，重结晶后即得到目标化合物，具体方法如下 (1)ニ元氮取代靛红衍生物的合成方法
3.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于所述具体方法(I)中卤代物与靛红衍生物的摩尔比为1:2. 3 ；方法(2)中卤代物与靛红衍生物的摩尔比为1:3. 5 ;方法(3)中卤代物与靛红衍生物的摩尔比为1:5。
4.如权利要求2所述的合成方法，其特征是所述碱性物指加入碳酸钾，个别产率较低的反应可使用氢化钠；靛红衍生物与碱性物的摩尔比为1:10。
5.如权利要求2所述的合成方法，其特征是所述反应温度为65 110°C。
6.如权利要求2所述的合成方法，其特征是所述反应所使用的溶剂为こ腈，在四元取代反应时，使用氢化钠作为碱性物，同时配合使用N，N’ - ニ甲基甲酰胺作为溶剤。
7.如权利要求2所述的合成方法，其特征是所述得到的产物固体或油状物通过使用氯仿和环己烷混合溶液重结晶直接得到纯品；个别通过柱层析方法分离纯化，填料为200 300目正相硅胶，洗脱剂为氯仿，重结晶后得到纯品。
8.如权利要求2所述的合成方法，其特征是所述靛红衍生物是靛红、4-溴靛红、5-溴靛红、6-溴靛红、7-溴靛红、4-溴-5-甲基靛红、4-氟靛红、5-氟靛红、6-氟靛红、7-氟靛红、4，6- ニ氟靛红、4，7- ニ氟靛红、4-氯靛红、5-氯靛红、6-氯靛红、7-氯靛红、4，6- ニ氯靛红、4，7- ニ氯靛红、4-碘靛红、5-碘靛红、6-碘靛红、7-碘靛红、4-甲基靛红、5-甲基靛红、6-甲基靛红、7-甲基靛红、4-こ基靛红、5-こ基靛红、6-こ基靛红或7-こ基靛红。
9.如权利要求2所述的合成方法，其特征是所述卤代物是I，2-ニ溴こ烷或1，3_ニ溴丙烷或I，4-ニ溴丁烷或I，5-ニ溴戊烷或I，6-ニ溴己烷或I，7-ニ溴庚烷或1，8_ ニ溴辛烷或1，9_ ニ溴壬烷或1，10_ ニ溴癸烷或1，4_ ニ(溴甲基)苯或1，3_ ニ(溴甲基)苯或2，4_ ニ(溴甲基)-1，3，5三甲基苯或2，4_ ニ(溴甲基)-1，3，5三こ基苯或1，3，5_三(溴甲基)苯或I，3，5-三(溴甲基)-2，4，6_三甲基苯或1，3，5_三(溴甲基)-2，4，6_三こ基苯季戊四溴或1，2，4，5_四(溴甲基)苯。
全文摘要
本发明公开了一种多元氮取代靛红衍生物及其合成方法，上述多元氮取代靛红衍生物具有式(I)的结构通式；所述多元氮取代靛红衍生物的合成方法是取靛红衍生物溶于卤代物，在无机碱如碳酸钾或氢化钠存在下，反应底物在乙腈或N,N'-二甲基甲酰胺溶剂中回流2~8小时，旋干，过滤，柱层析，重结晶后即得到目标化合物；该合成方法简便，反应速度快，条件温和，处理简单，产率高；由于该类化合物具有很好的抑菌活性和乙酰胆碱酯酶抑制活性，可以作为抗老年痴呆症疾病先导化合物，也可进一步应用于药物中间体的合成。
文档编号C07D209/38GK102690226SQ20121014556
公开日2012年9月26日 申请日期2012年5月11日 优先权日2012年5月11日
发明者张焜, 方岩雄, 郭文娇, 陈根庭, 黄华容, 黄宝华 申请人:广东工业大学