专利名称：一种埃索美拉唑钠盐的制备方法
技术领域：
本发明属于有机化学领域，也属于医药领域。具体地说涉及一种埃索美拉唑钠盐的制备方法。
背景技术：
埃索美拉唑，化学名为5_甲氧基-2-((S)-((4-甲氧基-3，5-二甲基-2-卩比啶基)甲基)亚硫酰基)-IH-苯并咪唑。埃索美拉唑是一种质子泵抑制剂，通过抑制胃壁细胞的HVK+-ATP酶来降低胃酸分泌，防止胃酸的形成。埃索美拉唑游离状态下对酸极其敏感，并伴随着严重的降解反应；游离态物，即使 密封保存也易发生变色，稳定性很差。埃索美拉唑钠盐较之游离的埃索美拉唑稳定很多，并且已经作为药物上市。 关于埃索美拉唑的成盐文献报道较多，中国专利CN98806616. 5中介绍方法 异丙醇中加氢氧化钠水溶液后，加入奥美拉唑进行成盐，虽得到了产物，但收率远低于专利所述；而采用此法制备埃索美拉唑钠时，收率更低，仅得到少量产品。文献资料中介绍的钠盐制备方法，均为严格控制投料比的、等摩尔氢氧化钠与苯并咪唑化合物进行反应制备钠盐的方法。这些方法在实施中有很大难度。原因是①苯并咪唑类化合物的钠盐具强碱性，在反应中和操作中易与酸性媒质，如溶剂中溶解的二氧化碳发生反应生成杂质并导致产品含量降低；②精确投料进行成盐的操作繁杂，大规模生产精密称定比较难；③即使借助精密的分析手段进行精确成盐，也不可避免的会在操作中出现钠盐的损失，如试剂中所含酸性媒质,会使钠盐有所损失,降低产品收率。
发明内容
本发明的目的是提供一种既能使成盐充分又简易行的埃索美拉唑钠盐的制备方法。为实现上述目的，本发明人经过潜心研究及大量试验，得到了本发明的技术方案。本发明是通过如下技术方案实现的
Si:将埃索美拉唑用无水乙醇溶解，加入过量无水磷酸钠，搅拌使充分反应成盐；
52:将步骤SI得到的料液进过滤，滤液减压浓缩得到固体或半固体残余物，向残余物中加入析晶用有机溶剂，搅拌下进行析晶；
53:析晶溶液过滤，洗涤，吹干，所得湿品置减压干燥箱中25 45°C下真空干燥，即得埃索美拉唑钠产品。本发明步骤SI中乙醇体积与埃索美拉唑的重量比为7 T20 :1，无水磷酸钠与埃索美拉唑的摩尔比I :1飞1，反应温度为20°C 50°C，反应时间为1 8小时。本发明步骤SI中乙醇体积与埃索美拉唑重量比为7 r20 :1，优选8 :1 10 :1，推荐9 1 ;无水磷酸钠与埃索美拉唑的摩尔比I :1飞1，优选I :1 I. 5 :1，推荐I. I :1 ;反应温度为20 V 50 V，优选25°C 40°C，推荐30 V ；反应时间为I 8小时，优选2 5小时，推荐3小时。
本发明步骤SI中乙醇与埃索美拉唑的体积重量比为9 :1，无水磷酸钠与埃索美拉唑的摩尔比I. I :1，反应温度为30°C，反应时间为3小时。本发明步骤S2中减压浓缩温度为35°C 55°C，所述析晶用有机溶剂为丙酮、甲苯、乙酸乙酯、乙醚、异丙醚、石油醚、正己烷中的一种或几种的混合溶剂，析晶用溶剂体积为投料重量的5 20倍，析晶温度为5°C 30°C，析晶时间为2 15小时。本发明步骤S2中减压浓缩蒸馏温度为40°C 50°C，所述的析晶用溶剂为乙酸乙酯，析晶溶剂体积为投料量的7 12倍，析晶温度为0°C 20°C，析晶时间为3 10小时。本发明步骤S2中减压浓缩蒸馏温度为45°C，所用析晶溶剂为乙酸乙酯，析晶溶剂体积用量为投料重量10倍，析晶温度为10°c,析晶时间为6小时。相对于现有的埃索美拉唑钠制备方法，本发明的优点在于
(I)易于操作。本发明用磷酸钠进行埃索美拉唑钠盐的制备，一方面避免其精它方法所需的精确的称量计算；另一方面，过量的磷酸钠进行成盐反应，消除了成盐过程中酸性媒质的不利因素，而得到成盐充分的反应液。反应液中多余的磷酸钠和生成的磷酸氢二钠及其它无机盐杂质不溶于无水乙醇而很容易的通过常规过滤法除去。(2)成盐反应完全，有助于提高产率。本发明采用过量的磷酸三钠进行成盐反应，反应完全，同是避免了操作中钠盐的损失，有助于提高产品的收率。(3)水分可控，利于后处理操作。本发明所述的埃索美拉唑钠制备过程中不生成水。通过发明方法得到的成盐反应液水分含量低，因此更易于将料液蒸干。(4)本发明方法降低了制备埃索美拉唑钠的成本。由于埃索美拉唑钠盐极易溶于水，因此其制备工艺对水分要求较高，水分过高直按影响产品收率。本方法在无水或接近无水的体中进行成盐反应，特别是无水磷酸三钠及成盐反应产物磷酸氢二钠本身即具有结合水的作用，而起到除水效果，因此成盐反应液水分可控，溶剂回收后直接套用。从而节省了溶剂回收成本，并使工艺生产成本大幅降低。
具体实施例方式以下将结合实施例更详细地解释本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明的实质。实施例I :
埃索美拉唑45g，乙醇405ml，30°C搅拌30min，加无水磷酸三钠23. 5g(投料mol数I. I倍)，30°C搅拌反应3h，过滤，滤液浓缩至干，加乙酸乙酯450ml，溶液降温，至10°C搅拌析晶6h，过滤，真空干燥，得白色产品44. 3g，收率92. 5%。实施例2
埃索美拉唑45g，乙醇405ml，30°C搅拌30min，加无水磷酸三钠32. 05g (投料mol数I. 5倍)，30°C搅拌反应lh，过滤，滤液浓缩至干，加乙酸乙酯450ml，溶液降温，5°C下搅拌析晶6h，过滤，真空干燥，得白色产品43. 9g，收率88. 5%。
实施例3
埃索美拉唑45g，乙醇405ml，50°C搅拌30min，加无水磷酸三钠106. 8g (投料mol数5倍)，50°C搅拌反应3h，过滤，滤液浓缩至干，加乙酸乙酯450ml，溶液降温至10°C，搅拌析晶15h，过滤，真空干燥，得白色产品39. 8g，收率83. 1%。
实施例4
埃索美拉唑45g，乙醇405ml，30°C搅拌30min，加无水磷酸三钠23. 5g(投料mol数I. I倍)，30°C搅拌反应3h，过滤，滤液浓缩至干，加乙酸乙酯450ml，保温30°C搅拌析晶2h，过滤，真空干燥，得白色产品32. 4g，收率67. 7%。
实施例5
埃索美拉唑45g，乙醇405ml，30°C搅拌30min，加无水磷酸三钠23. 5g(投料mol数I. I 倍)，30°C搅拌反应3h，过滤，少量乙醇洗涤，得到滤液均分作两份
第一份浓缩至干，加乙酸乙酯113ml，溶液降温度至10°C搅拌析晶6h，过滤，真空干燥，得亮白色产品17. 59g，收率73. 5%。第二份浓缩至干，加乙酸乙酯450ml，溶液降温至10°C搅拌析晶15h，过滤，真空干燥，得亮白色产品19. 53g，收率81.6%。
实施例7
埃索美拉唑6kg,乙醇45kg,搅拌溶解完全,加入无水磷酸三钠3. 15kg (投料mol数
I.I倍)，30°C搅拌反应3h。反应液过滤，100L蒸馏釜中减压浓缩至粘稠胶状，得到回收乙醇37. 5kg。釜中剩余物加乙酸乙酯55kg搅拌降温至10°C，保温搅拌析晶6h，过滤，洗涤，真空干燥，得亮白色产品5. 7kg，收率89. 3%。
实施例8
埃索美拉唑4kg，例2回收乙醇31. 2kg，搅拌溶解，加入无水磷酸三钠2. Ikg (投料mol数I. I倍)，30°C搅拌反应3h。反应液过滤于50L蒸馏釜中减压浓缩至粘稠胶状，得到回收乙醇 25. 6kg。釜中剩余物加乙酸乙酯40kg搅拌降温至10°C，保温搅拌析晶6h，过滤，洗涤，真空干燥，得亮白色产品3. 92kg，收率92. 1%。
权利要求
1.一种埃索美拉唑钠盐的制备方法，包括以下步骤 Si:将埃索美拉唑用无水乙醇溶解，加入过量无水磷酸钠，搅拌使充分反应成盐； 52:将步骤SI得到的料液进过滤，滤液减压浓缩得到固体或半固体残余物，向残余物中加入析晶用有机溶剂，搅拌下进行析晶； 53:析晶溶液过滤，洗涤，吹干，所得湿品置减压干燥箱中25 45°C下真空干燥，即得埃索美拉唑钠产品。
2.根据权利要求I所述的埃索美拉唑钠盐的制备方法，其特征在于，步骤SI中乙醇体积与埃索美拉唑的重量比为7 T20 :1，无水磷酸钠与埃索美拉唑的摩尔比I :1飞1，反应温度为20°C 50°C，反应时间为I 8小时。
3.根据权利要求3所述的埃索美拉唑钠盐的制备方法，其特征在于，步骤SI中乙醇 与埃索美拉唑的体积重量比为9 :1，无水磷酸钠与埃索美拉唑的摩尔比I. I :1，反应温度为30°C，反应时间为3小时。
4.根据权利要求I所述的埃索美拉唑钠盐的制备方法，其特征在于，步骤S2中减压浓缩温度为35°C 55°C，所述析晶用有机溶剂为丙酮、甲苯、乙酸乙酯、乙醚、异丙醚、石油醚、正己烷中的一种或几种的混合溶剂，析晶用溶剂体积为投料重量的5 20倍，析晶温度为50C 30°C，析晶时间为2 15小时。
5.根据权利要求5所述的埃索美拉唑钠盐的制备方法，其特征在于，步骤S2中减压浓缩蒸馏温度为45°C，所用析晶溶剂为乙酸乙酯，析晶溶剂体积用量为投料重量10倍，析晶温度为10°c,析晶时间为6小时。
全文摘要
本发明提供了一种埃索美拉唑钠盐的制备方法。该方法通过埃索美拉唑与无水磷酸钠在无水乙醇中反应，得到的成盐反应液经过滤、减压浓缩，最后加入有机溶剂进行析晶，所得析晶液过滤、洗涤、干燥，得埃索美拉唑钠盐产品。应用本法制备埃索美拉唑钠，在成盐反应操作中无需精密确定投料比，操作简单、成盐完全，收率可达88％～93％；更为重要的是反应过程中不生成水，因比回收乙醇和有机溶剂可循环套用，具有较高的环保价值，并降低了生产成本。此外，应用本发明方法所得的埃索美拉唑钠产品，含水量低，质量更易控制。
文档编号C07D401/12GK102746274SQ20121024693
公开日2012年10月24日 申请日期2012年7月17日 优先权日2012年7月17日
发明者其他发明人请求不公开姓名, 刘元华, 张兴亮 申请人:山东诚创医药技术开发有限公司