专利名称：厄罗替尼中间体3-氨基苯乙炔的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种厄罗替尼中间体的制备方法，特别是厄罗替尼中间体3-氨基苯乙炔的制备方法。
背景技术：
厄罗替尼(Erlotinib)是表皮 生长因子受体-酪氨酸激酶(EGFR-TK)的新型拮抗药，于2004年和2005年分别通过美国食品药品管理局(FDA)和欧盟药品管理局(EMEA)的审批在美国及欧盟国家上市，作为二线或三线药物用于治疗晚期或其它治疗方案无效的非小细胞肺癌(NSCLC)患者。美国食品药品管理局另于2005年9月13日批准其用于胰腺癌的治疗。现已在全球七、八十个国家上市。2007年国家食品药品监督管理局(SFDA)批准盐酸厄罗替尼制剂在我国上市。盐酸厄罗替尼的药用活性成分为厄罗替尼，化学名为N-(3_乙炔苯基)-[6，7- 二(2-甲氧基乙氧基)]喹唑啉-4-胺，结构式如下
权利要求
1.一种厄罗替尼中间体3-氨基苯乙炔的制备方法，其特征在于其包括如下步骤用工业原料3-硝基苯乙酮(I)，通过卫尔斯迈尔反应获得含有卤素取代烯键的中间体I-氯-1-(3-硝基苯基)-2-(N，N-二甲基甲肟)-基-乙烯(II);所述中间体I-氯-I-(3-硝基苯基)-2-(N，N-二甲基甲肟)-基-乙烯(II)通过水解反应得到醛基中间体I-氯-1-(3-硝基苯基)-2-甲醛)_基-乙烯(III);所述中间体I-氯-1-(3-硝基苯基)-2-甲醛)-基-乙烯(III)经过消除反应，得到中间体3-硝基苯乙炔(IV);所述中间体3-硝基苯乙炔(IV)通过硝基还原反应，得到所述厄罗替尼中间体3-氨基苯乙炔(中间体A)。
2.根据权利要求I所述厄罗替尼中间体3-氨基苯乙炔的制备方法，其特征在于所述卫尔斯迈尔反应试剂可以选择N，N- 二甲基甲酰胺与无机酸酰氯来制备，所述无机酸酰氯为三氯氧磷、三溴氧磷、二氯亚砜、光气或固体光气；制备所述试剂的反应温度在0-50°C。
3.根据权利要求2所述厄罗替尼中间体3-氨基苯乙炔的制备方法，其特征在于所述无机酸酰氯优选为所述三氯氧磷，所述制备所述试剂的反应温度优选为40°C。
4.根据权利要求2所述厄罗替尼中间体3-氨基苯乙炔的制备方法，其特征在于所述3-硝基苯乙酮(I)与所述卫尔斯迈尔反应的试剂投料摩尔比为I : 1-2 ;其反应温度在20-800C ;反应所用溶媒为N，N- 二甲基甲酰胺、N，N- 二甲基乙酰胺、二甲亚砜、或者二氧六环。
5.根据权利要求4所述厄罗替尼中间体3-氨基苯乙炔的制备方法，其特征在于所述3-硝基苯乙酮(I)与所述卫尔斯迈尔反应试剂的投料摩尔比优选为I : I. 5，其反应温度优选为60°C ;以及所述反应所用溶媒优选为所述N，N- 二甲基甲酰胺。
6.根据权利要求2所述厄罗替尼中间体3-氨基苯乙炔的制备方法，其特征在于所述卫尔斯迈尔反应的时间可控制为2-5小时。
7.根据权利要求I所述厄罗替尼中间体3-氨基苯乙炔的制备方法，其特征在于所述硝基还原反应可选择金属还原体系或催化加氢体系。
8.根据权利要求7所述厄罗替尼中间体3-氨基苯乙炔的制备方法，其特征在于所述硝基还原反应优选所述金属还原体系，所述金属还原体系可使用锌粉和氨水体系，所述锌粉相对于所述3-硝基苯乙炔(IV)的摩尔比为5-10 I ;所述氨水相对于所述3-硝基苯乙炔(IV)的摩尔比为5-15 I ;所述硝基还原反应所用的溶剂为丙酮、四氢呋喃、甲醇、乙醇或者前述物质的混合物。
9.根据权利要求8所述厄罗替尼中间体3-氨基苯乙炔的制备方法，其特征在于所述硝基还原反应的温度可控制为0至40°C。
10.根据权利要求8所述厄罗替尼中间体3-氨基苯乙炔的制备方法，其特征在于所述硝基还原反应的时间可控制为12-48小时。
全文摘要
本发明揭示了一种厄罗替尼中间体3-氨基苯乙炔的制备方法，其包括如下步骤用工业原料3-硝基苯乙酮(I)，通过卫尔斯迈尔反应获得含有卤素取代烯键的中间体1-氯-1-(3-硝基苯基)-2-(N，N-二甲基甲肟)-基-乙烯(II)；然后其通过水解反应得到醛基中间体1-氯-1-(3-硝基苯基)-2-甲醛)-基-乙烯(III)；再经过消除反应，得到中间体3-硝基苯乙炔(IV)；所述中间体3-硝基苯乙炔(IV)通过硝基还原反应，得到所述厄罗替尼中间体3-氨基苯乙炔(中间体A)。该制备方法可提高原子经济性、工艺简洁性和环境友好性，从而简单方便地制得厄罗替尼中间体3-氨基苯乙炔。
文档编号C07C211/45GK102757350SQ201210264758
公开日2012年10月31日 申请日期2012年7月27日 优先权日2012年7月27日
发明者包志坚, 张爱青, 张青, 王喆, 舒亮, 许学农 申请人:苏州立新制药有限公司