专利名称：一种阿利克伦的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种抗高血压药物的合成，特别涉及一种阿利克伦的制备方法，属于医药化工领域。
背景技术：
阿利克伦(Aliskiren,商品名Tekturna)是一种直接抑制肾素的新型降压药，2007年获得美国食品药品监督管理局(FDA)的上市批准。研究表明，阿利克伦无论单用还是与其它抗高血压药物联用，均能够显著降低高血压患者的血压。
权利要求
1.一种阿利克伦的制备方法，包括以下步骤 步骤A :将化合物1、4_甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)_溴苯和金属试剂在第一溶剂中反应，得到化合物II ； 步骤B :化合物II与氢气在氢化催化剂存在下于第二溶剂中进行催化加氢反应，得到化合物III ;或者， 化合物II与还原剂在第二溶剂中通过还原剂还原得到化合物III ;化合物III在路易斯酸或质子酸存在下在第三溶剂中进行环合反应，得到化合物IV ;或者， 化合物II在氢化催化剂和路易斯酸或质子酸存在下与氢气在第二溶剂中加氢环合反应，得到化合物IV ； 步骤C :化合物IV和3-氨基-2，2-二甲基丙酰胺在氨解催化剂存在下反应得到化合物V ; 步骤D :化合物V在还原剂或催化氢解作用下进行开环反应，得到化合物VI ； 步骤E :化合物VI在脱保护试剂或催化氢解条件下反应，得到阿利克伦； 所述的化合物I的结构式如式(I)所示
2.如权利要求I所述的阿利克伦的制备方法，其特征在于，所述的步骤A中，所述的金属试剂选自金属镁、异丙基溴化镁、异丙基氯化镁、二丁基镁、正丁基锂、异丁基锂、叔丁基锂、二异丙基氨基锂和六甲基二硅氨基锂中的至少一种。
3.如权利要求I所述的阿利克伦的制备方法，其特征在于，所述的步骤A中，所述的第一溶剂为醚类。
4.如权利要求I所述的阿利克伦的制备方法，其特征在于，所述的步骤A的反应温度为-100 (TC。
5.如权利要求I所述的阿利克伦的制备方法，其特征在于，所述的步骤B中，所述的氢化催化剂选自钯碳、雷尼镍和钼碳中的至少一种。
6.如权利要求I所述的阿利克伦的制备方法，其特征在于，所述的步骤B中，第二溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸和甲酸中的至少一种。
7.如权利要求I所述的阿利克伦的制备方法，其特征在于，所述的步骤B中，还原剂为金属硼氢化物和硅烷试剂，硼氢化物选自硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化钾、硼氢化钙、氰基硼氣化纳、砸烧；娃烧试剂选自二烧基娃烧，二烧基娃烧选自二甲基娃烧、二乙基娃烧。
8.如权利要求I所述的阿利克伦的制备方法，其特征在于，所述的步骤B中，所述的酸为质子酸及含硼或金属路易斯酸，选自三氟化硼四氢呋喃、对甲苯磺酸、三氟化硼乙醚、三氯化铝、四氯化锡和四氯化钛中的至少一种。
9.如权利要求I所述的阿利克伦的制备方法，其特征在于，所述的步骤B中，所述的质子酸选自盐酸、硫酸、磷酸、高氯酸和三氟乙酸中的至少一种。
10.如权利要求I所述的阿利克伦的制备方法，其特征在于，所述的步骤B中，催化氢化反应温度为20 80°C。
11.如权利要求I所述的阿利克伦的制备方法，其特征在于，所述的步骤B中，催化氢化反应在常压或加压下进行。
12.如权利要求1，11所述的阿利克伦的制备方法，其特征在于，所述的步骤B中，催化氢化反应在压力为0. I 5MPa条件下进行。
13.如权利要求I所述的阿利克伦的制备方法，其特征在于，所述的步骤B中，所述的第三溶剂为卤代烃、芳烃、取代芳烃、醚类或酯类中的至少一种；其中，卤代烃选自二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、四氯化碳中的至少一种；醚类选自乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、异丙醚、丁醚和二苯甲醚中的至少一种；酯类选自乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯和乙酸丁酯中的至少一种。
14.如权利要求I所述的阿利克伦的制备方法，其特征在于，所述的步骤C中，氨解催化 剂选自2-羟基吡啶、N，N-二甲氨基吡啶和I-羟基苯并三氮唑中的至少一种。
15.如权利要求I所述的阿利克伦的制备方法，其特征在于，所述的步骤C中，反应温度为 25 120°C。
16.如权利要求I所述的阿利克伦的制备方法，其特征在于，所述的步骤C中，所述的氨解反应可以在有机溶剂或无溶剂存在下进行，所述的有机溶剂选自三乙胺、叔丁胺、吡啶、2,6- 二甲基吡啶、1，8- 二氮杂二环-双环(5，4，0) -7- i^一烯、二苯基乙胺、二苯基胺、N，N- 二异丙基乙胺和N-甲基吗啉中的至少一种。
17.如权利要求I所述的阿利克伦的制备方法，其特征在于，所述的步骤D中，所述的还原剂选自金属锂、金属钠、金属钾、金属钙和金属镁中的至少一种。
18.如权利要求I所述的阿利克伦的制备方法，其特征在于，所述的步骤D中，所述氢解催化剂选自钯碳、氢氧化钯、雷尼镍和钼碳中的至少一种。
19.如权利要求I所述的阿利克伦的制备方法，其特征在于，所述的步骤D中，所述的开环反应在液氨、烷基醇类或低级烷基胺类下进行；所述的烷基醇类选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇，所述的低级烷基胺类选自单甲胺、二甲胺、正丙胺。
20.如权利要求I所述的阿利克伦的制备方法，其特征在于，所述的步骤E中，所述脱保护试剂选自HCl/甲醇、HCl/乙醇、HCl/二氧六环、HCl/乙酸乙酯、HCl/四氢呋喃或三氟乙酸/ 二氯甲烷。
21.如权利要求I所述的阿利克伦的制备方法，其特征在于，所述的步骤E中，所述氢解催化剂选自钯碳、氢氧化钯、雷尼镍和钼碳中的至少一种。
22.如权利要求I所述的阿利克伦的制备方法，其特征在于，所述的步骤E中，所述脱保护反应温度为-10 80°C。
23.如权利要求I所述的阿利克伦的制备方法，其特征在于，所述的步骤E中，脱保护反应压力为0 5. OMPa。
全文摘要
本发明公开了一种阿利克伦的制备方法，以氨基保护的(3S，5S)-3-异丙基-5-((2S，4S)-4-异丙基-5-氧代-四氢-呋喃-2-基)-吡咯烷-2-酮(化合物I)为起始原料，通过4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-溴苯和金属试剂加成，氢化还原、酸催化环合，3-氨基-2，2-二甲基丙酰胺氨解、还原开环、脱保护，得到阿利克伦。本发明原料易得，操作简便，生产成本低，转化率高，设备利用率高，对环境友好，适合工业化大生产。
文档编号C07C231/12GK102746182SQ20121026448
公开日2012年10月24日 申请日期2012年7月27日 优先权日2012年7月27日
发明者吴瑜亮, 周敦峰, 周雄飞, 庄程翰, 张兴贤, 张拥军, 王小波, 章丽 申请人:浙江普洛医药科技有限公司