专利名称：一种瑞格列奈合成方法
技术领域：
本发明涉及瑞格列奈的合成工艺。
背景技术：
瑞格列奈(repaglinide)化学名为(^5)-(+)-2-乙氧基_4-[2_[3-甲基-l-[2-(l-哌啶基)苯基]丁烷基]-氨基]-2-羰乙基苯甲酸，是一种通过刺激胰腺释放胰岛素从而调节餐后血糖的口服降血糖药。
US5216167及后续专利US5312924、US6143769最先报道了苯乙酰苄胺类化合物特别是瑞格列奈的合成方法及其所具有的降血糖药理活性。该化合物合成的关键步骤是酰胺键形成涉及的缩合步骤，即(5·) -3-甲基-I-[2-(1-哌啶基)苯基]丁胺与3-乙氧基-4-乙氧擬基苯乙酸缩合，得到2-乙氧基_4-[2-[ [ (S) -3-甲基-I-[2- (I-哌唳基)苯基]丁基]氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸乙酯，然后脱掉保护基生成目标化合物(5)-(+)-2-乙氧基-4-[2-[3-甲基-l-[2-(l-哌啶基)苯基]丁烷基]-氨基]-2-羰乙基苯甲酸。其使用的缩合方法工艺过程为采用I. 9ImmoI的3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸,在2. 29mmol三苯基膦、I. 19mmol四氯化碳和5. 73mmol的三乙胺存在下活化其羧基,然后与I. 91mmol的⑶-3-甲基-I-[2-(I-哌啶基)苯基]丁胺反应生成2-乙氧基-4-[2-[ [(5)-3-甲基-l-[2-(l-哌啶基)苯基]丁基]氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸乙酯，然后室温反应20h后,浓缩,萃取,柱层析得到2-乙氧基_4_[2_[ [ (51)-3-甲基-I-[2-(I-哌唳基)苯基]丁基]氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸乙酯O. 71g，收率77.3%。由于此方法需柱层析才能得到2-乙氧基-4-[2-[[⑶-3-甲基-l-[2-(l-哌啶基)苯基]丁基]氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸乙酯，而显然不适合工业化生产。或采用将Ilmmol的3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸和Ilmmol的(5)-3-甲基-1_[2-(1_哌唳基)苯基]丁胺加入30 ml甲苯中，室温搅拌溶解，然后加入11. 55mmol的％ Ar' -二环己基碳二亚胺反应24 h,然后补加2. 14mmol的3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸，搅拌过夜，降温至5°C后，过滤出不溶物，浓缩甲苯相，加入石油醚，析出产物，过滤，然后重结晶、干燥后得产物2-乙氧基-4-[2-[ [(5)-3-甲基-l-[2-(l-哌啶基)苯基]丁基]氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸乙酯3. 93g，收率74. 3 %。此工艺中A# -二环己基碳二亚胺生成的副产物A# -二环己基脲不溶于水需过滤除去，但仍有少量残留于溶液中，难以除净，且此工艺的反应时间在36 h以上。
权利要求
1.一种瑞格列奈合成方法，其特征是包括以下步骤 a、(5)-3-甲基-l-[2-(l-哌啶基)苯基]丁胺的制备甲基-l-[2-(l-哌啶基)苯基]丁胺的於乙酰谷氨酸盐溶于50 70ml 二氯甲烷后，搅拌降温至O 30°C，滴加碱水溶液至料液澄清，然后用二氯甲烷萃取，在萃取液中加入无水NaSO4干燥，得到无水(5)-3-甲基-l-[2-(l-哌啶基)苯基]丁胺的二氯甲烷溶液； b、2-乙氧基-4-[2-[[ (5)-3-甲基-I-[2-(I-哌啶基)苯基]丁基]氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸乙酯的制备 将上述75 IOOml的(5)-3-甲基-I-[2-(I-哌啶基)苯基]丁胺的二氯甲烷溶液搅拌降温至15 20°C后，依次加入O. 015 O. 02mol的3-乙氧基_4_乙氧羰基苯乙酸、O. 015 O.02mol的羟基苯并三唑、O. 015 O. 02mol的二异丙基乙胺和O. 015 O. 02mol的I-乙基-(3- 二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐后，在O 30°C下进行反应，反应4 6小时后依次用饱和碳酸氢钠溶液、纯化水、饱和氯化钠洗涤料液，然后用无水Na2SO4干燥，再经减压蒸馏得到类白色固体化合物2-乙氧基-4-[2-[ [ (Λ-3-甲基-l-[2- (I-哌啶基)苯基]丁基]氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸乙酯； C、水解制备瑞格列奈 向上述化合物2-乙氧基-4-[2-[ [ (Λ-3-甲基-I-[2- (I-哌啶基)苯基]丁基]氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸乙酯中加入50 60ml无水乙醇后，滴加碱水溶液，搅拌，升温至40 80°C进行反应，反应2 4小时后室温冷却至30 35°C后，滴加强酸调节pH至6. O 6. 2，然后养晶后抽滤、洗涤、干燥，得到白色产物瑞格列奈即(0-(+)-2-乙氧基-4-[2-[3-甲基-l-[2-(l-哌啶基)苯基]丁烷基]-氨基]-2-羰乙基苯甲酸。
2.根据权利要求I所述的瑞格列奈合成方法，其特征是所述碱水溶液采用氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液或氨水。
3.根据权利要求I所述的瑞格列奈合成方法，其特征是所述强酸采用盐酸或硫酸。
全文摘要
本发明公开了一种瑞格列奈合成方法，它是将(S)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁胺的N-乙酰谷氨酸盐溶于二氯甲烷后，搅拌降温，碱化，萃取，干燥，得到(S)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁胺二氯甲烷溶液；将溶液降温，依次加入3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸、HOBT、DIEA和EDC·HCl后进行反应，再洗涤干燥，蒸馏得到瑞格列奈乙酯；然后加入乙醇，滴加碱液，升温反应，酸化后养晶、抽滤得到产品。本发明采用EDC·HCl做酰化试剂，反应副产物脲很容易洗脱，与HOBT合用可提高缩合收率，缩合反应条件温和，反应时间短，收率达96%，纯度可达98%以上，无需重结晶，可直接进行下步的水解反应，工艺简单，适合工业化生产。
文档编号C07D295/135GK102766112SQ20121028233
公开日2012年11月7日 申请日期2012年8月10日 优先权日2012年8月10日
发明者岳振路 申请人:河北富格药业有限公司