专利名称：N-(2-吡嗪羰基)-l-苯丙氨酸-l-亮氨酸硼酸的制备方法
技术领域：
本发明涉及药物化学领域，进一步涉及抗癌药硼替佐米即N- (2-吡嗪羰基)-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸的制备方法。
背景技术：
硼替佐米是是一种癌症治疗药物，是全球第一个合成的蛋白酶体抑制剂(proteasomeinhibitor),可延缓、停止及治疗多发性骨髓瘤和被套细胞淋巴瘤恶化的情况，属于标靶治疗的新型抗癌药，2003年经FDA批准上市，并于2008年6月被美国FDA批准作为多发性骨髓瘤的一线治疗用药。硼替佐米又名N-(2-吡嗪羰基)-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸，结构式如下
权利要求
1.N- (2-吡嗪羰基)-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸的制备方法，其特征在于，包含如下步骤 1)缩合式III化合物与式IV化合物，在O-苯并三氮唑-N，N，N'，N'-四甲基脲四氟硼酸酯催化下，以二氯甲烷为溶剂，氮气保护下，先在-10 0°C初始反应温度下反应，后在0 10°C后续反应温度下反应制得硼替佐米菔烷二醇酯；
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)所述式III化合物、溶剂体积比为1:30 50，化合物II1、0-苯并三氮唑-N，N，N'，N'-四甲基脲四氟硼酸酯、化合物IV摩尔比为1:1 2 :1 2。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)所述初始反应温度为-5°C。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)所述后续反应温度为0 5°C。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2)所述酸选自甲酸、乙酸、丙酸或盐酸。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2)所述酸为盐酸。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤3)所述有机酸为乙酸。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤3)粗品与与乙酸乙酯的质量体积比为1:8 20。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤3)乙酸乙酯与有机酸的体积比为1:0. 001 0. 01。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤3)乙酸乙酯与有机酸的体积比为10. 005。
全文摘要
本发明提供一种硼替佐米即N-(2-吡嗪羰基)-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸的制备方法，该方法能够提高生产硼替佐米的产率和纯度，减少杂质的产生，操作简便，溶剂用量低，重结晶产品纯度高达99％以上，重现性高，适合工业化生产。
文档编号C07F5/02GK103044468SQ201210495350
公开日2013年4月17日 申请日期2012年11月28日 优先权日2012年11月28日
发明者阳怡林, 王先登, 宝玉荣, 李玉艳 申请人:深圳万乐药业有限公司