专利名称：一种土臭素的合成方法
技术领域：
本发明属于精细化学品合成技术领域，特别是涉及一种适于克级批量生产的土臭素的合成方法。
背景技术：
土臭素(Geosmin)也称土腥味素、土臭味素，是一种具有土腥味的天然有机化合物。土臭素具有挥发性，许多微生物在代谢 过程中都能产生出这种物质。通常饮用水中的致臭化合物主要由蓝绿藻在生长过程中产生的副产物-土臭素和2-甲基异冰片所引起的，如果饮用水中的土臭素和2-甲基异冰片的质量比达到IX 10_n或更大，人们就能够闻到水发出的发霉气味。由于极其少量的土臭素就能在饮用水中产生异味，因此其在水中的浓度检测与监控一直为人们所重视，这方面的工作需要大量的土臭素样品作为标准品。但是，从自然界中提取土臭素非常困难，因此长期以来，人工方法合成土臭素受到了广泛的关注。已经报道的人工合成土臭素的方法有，以甲基八氢化萘为原料的土臭素合成方法(Marshall etal. , J. Org. Chem. ,1968,2593);使用甲基环己酮和1_氯_3_戍酮为原料合成土臭素的方法(Ayer et al.，Can. J. Chem.，1976, 3276);由4-甲醇基-四氢化萘为原料制备土臭素的方法(Boland et al. ,Helv. Chim. Acta, 1993,1949);由 S-(+)-carvone 为原料制备土臭素的方法(Groot, etal. , Tetrahedron, 1992, 5497);使用甲基环己酮为原料制备土臭素的方法(Revial, et al. ,Tetrahedron Lett. , 1989,4121)等。虽然上述文献提供了人工合成土臭素的一些可能的方法，但多数报道中都需要使用较为昂贵的原料或较危险的反应条件，且有些文章中提到的合成方法细节叙述非常模糊，从而导致其无法重复。另外，目前所有已报道的土臭素合成方法中，总体收率都很低，因而仅适用于小规模毫克级制备，而无法进行较大规模的批量合成，因此，高产率的土臭素的克级批量合成已成为目前相关行业的瓶颈。
发明内容
为了解决上述问题，本发明的目的在于提供一种能够在保证产品纯度和产率的前提下适于克级批量合成的土臭素的合成方法。为了达到上述目的，本发明提供的土臭素的合成方法包括按顺序进行的下列步骤I)将作为原料的2，6_ 二甲基环己酮加入到容器中，然后在室温下依次加入作为溶剂的甲苯，作为催化剂的四氯化钛和作为反应原料的(R)-a-萘乙胺，之后在搅拌下将上述反应液加热回流12 48小时，停止搅拌，将甲苯蒸出而得到粗品，粗品经过减压蒸馏得到2，6-二甲基环己亚胺，即中间体I ;2)将上述中间体I与丁烯酮在室温下混合，然后将上述反应液在室温下搅拌48 72小时，得到中间体2 ;3)将上述中间体2与三氟乙酸在室温下混合，然后将上述反应液在室温下搅拌I 2小时，加入乙酸乙酯稀释，所得溶液用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤至水相呈中性，水相丢弃，有机相用无水硫酸钠干燥。将上述有机相浓缩干并减压蒸馏纯化而得到中间体3 ;4)将上述中间体3与甲醇和甲醇钠在室温下混合，然后将上述反应液在回流状态下搅拌5 10小时，降温至室温，将反应液浓缩干而得到粗品，将粗品经过减压蒸馏纯化而得到中间体4;5)将上述中间体4与丙酮在室温下混合，将反应体系降温至_5°C，在_5°C下分批加入二甲基二氧杂环丙烷，之后将上述反应液在_5°C下搅拌10 12小时，然后自然升温至室温，将反应液过滤，将滤液浓缩干而得到粗品，将粗品用硅胶柱色谱纯化得到中间体5 ；6)将上述中间体5与异丙醇在室温下混合，将反应液降温至零摄氏度，在零摄氏度下分批加入硼氢化钠，将上述反应液在零摄氏度下搅拌5 10小时，自 然升温至室温，将反应液过滤，将滤液浓缩干而得到粗品，将粗品用硅胶柱色谱纯化得到中间体6 ；7)将上述中间体6与二氯甲烷和吡啶在室温下混合，将反应体系降温至零摄氏度，在零摄氏度下滴入甲磺酰氯，将上述反应液在零摄氏度下搅拌3 5小时，自然升温至室温，在室温下搅拌3 5小时，将反应液用乙酸乙酯稀释，溶液用水洗涤，水相丢弃，有机相浓缩干而得到中间体7 ;8)将上述中间体7与四氢呋喃在室温下混合，并在室温下加入氢化铝锂，将反应体系升温至回流，将上述反应液在回流温度下搅拌10 15小时，然后降温至室温，将反应液用乙酸乙酯稀释，溶液用水洗涤，水相丢弃，有机相浓缩干而得到土臭素粗品，最后将粗品经过硅胶柱色谱纯化而得到土臭素。所述的步骤I)中，2，6_ 二甲基环己酮、甲苯、四氯化钛和(R)-Ci-萘乙胺的重量比为 I : 3 5 O. I O. 2 I. 4 2. 8。所述的步骤2)中，中间体I与丁烯酮的重量比为I : O. 25 O. 3。所述的步骤3)中，中间体2与三氟乙酸的重量比为I : O. 05 O. I。所述的步骤4)中，中间体3、甲醇和甲醇钠的重量比为I : 3 5 0.05 0.1。所述的步骤5)中，中间体4、丙酮和二甲基二氧杂环丙烷的重量比为I : 3 5 O. 5 I. 5。所述的步骤6)中，中间体5、异丙醇和硼氢化钠的重量比为I : 5 10 O. 3
Io所述的步骤7)中，中间体6、二氯甲烷，吡啶和甲磺酰氯的重量比为I : 3
5 O. 8 2 I. 2 2. 5。所述的步骤8)中，中间体7、四氢呋喃和氢化铝锂的重量比为I : 5 8 O. 3 O. 5。本发明提供的土臭素的合成方法的反应过程如下C12H13NC8H14OC7H8CI4TiC20H25N
Mol. Wt.: 171.24 Mo 丨.Wt.: 126.2 Mol.Wt.: 92.14 Mo I. Wt.: 189.68 Mol. Wt.: 279.42
中I Jff
C20H25NC4H0OC24H31NC)
Mo!. Wt.: 279.42 Mol. Wt.: 70.09 Mo!. Wt.: 349.51
中间体1中间体2
" 0XJ
CF3COOHI
C24H31 NOC2HF3O2C12H20O2
Mol. Wt.: 349.51 Mol. Wt.: 114.02Mol. Wt.: 196.29
中间体2中间体3
O
MeOH/NaOMe
C12H20O2CH4OCH3NaOC12H18O
Mo!. Wt.: 196.29 Mol. Wt.: 32.04 Mot. Wi.: 54.02 Mol. Wt.: 178.27
中间体3中间沐4
Acetone
C12H18O C3H6O2 C3H6OC12H18O2
Mol. Wt: 178.27 Mol. WL 74.08 Mol, Wt.: 58.0SMol. Wt.: 194.27
中间体4中间体5
本发明提供的土臭素的合成方法是由2，6_ 二甲基环己酮作为起始反应原料，首先与(R)-a-萘乙胺通过氨化反应生成亚胺化合物，该亚胺化合物与丁烯酮发生取代反应生成丁基酮取代的亚胺化合物，随后在酸性条件下将其转化为环己酮衍生物，碱性条件下分子内关环生成a，β不饱和环己酮衍生物。该化合物再经环氧化、还原、脱羟基等反应生成最终的目标化合物土臭素。本发明提供的土臭素的合成方法步骤简单、操作简便安全、反应原料价格低并且总体收率高(总收率大于50% )，能够在保证产品纯度的前提下大幅提高产率且大幅度降低制备成本，因此非常适于批量(克级)生产。
图I为利用本发明提供的合成方法所得到的土臭素气相色谱图。
具体实施例方式下面结合附图和具体实施例对本发明提供的土臭素的合成方法进行详细说明。实施例I :I)将2克2，6_ 二甲基环己酮加入到四口瓶中，然后在室温下依次加入7克甲苯、O. 2克四氯化钛、2. 8克(R)-a-萘乙胺，加入完毕后，将上述反应液加热回流搅拌12小时，停止搅拌，将甲苯蒸出而得到粗品，将粗品经过减压蒸馏而得到4. 4克中间体1，产率99%。2)将4. 4克中间体I与I. I克丁烯酮在室温下混合，然后将上述反应液在室温下搅拌48小时，停止搅拌，得到5. 4克中间体2，产率98%。3)将5. 4克中间体2与O. 5克三氟乙酸在室温下混合，然后将上述反应液在室温下搅拌I小时，加入10克乙酸乙酯稀释，所得溶液用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤至水相呈中性，水相丢弃，有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩干并减压蒸馏得到2. 8克中间体3，产率92%。
4)将2. 8克中间体3与10克甲醇在室温下混合，然后在室温下加入0. 2克甲醇钠。将上述反应液在回流状态下搅拌5小时，降温至室温，将反应液浓缩干，得到粗品，粗品经过减压蒸馏纯化得到2. I克中间体4，产率83%。5)将2. I克中间体4与10克丙酮在室温下混合，将上述反应体系降温至_5°C，在此温度下，将2克二甲基二氧杂环丙烷分五批加入，每批0. 4克，每隔I小时加入I批。加完后，将反应液在_5°C下搅拌10小时，自然升温至室温，将反应液过滤，将滤液浓缩干，得到粗品。粗品经过硅胶柱色谱(粗品与硅胶的重量比为I : 10)纯化得到2. I克中间体5，
产率92%0
6)将2. I克中间体5与20克异丙醇在室温下混合，将反应液温度降至零摄氏度，在零摄氏度下将I克砸氣化纳分4批加入，每批0. 25克,每隔30分钟加入I批。加完后，将反应液在零摄氏度下搅拌5小时，自然升温至室温，将反应液过滤，将滤液浓缩干，得到粗品。粗品经过硅胶柱色谱(粗品与硅胶的重量比为I : 10)纯化，得到2. I克中间体6，
产率99%07)将2. I克中间体6与10克二氯甲烷和2克吡啶在室温下混合，将反应体系降温至零摄氏度，在此温度下将4克甲磺酰氯滴入。将反应液在零摄氏度下搅拌3小时，自然升温至室温，再将反应液在室温下搅拌3小时，向反应液中加入10克乙酸乙酯，溶液用水洗涤，水相丢弃，有机相浓缩干，得到2.9克中间体7，产率99%。8)在氮气保护下，将2. 9克中间体7和15克四氢呋喃在室温下混合，然后在氮气保护下，在室温下向该反应体系中加入I克氢化铝锂。将反应体系升温至回流，并在回流状态下搅拌10小时。降温至室温，将反应液用15克乙酸乙酯稀释，溶液用水洗涤，水相丢弃，有机相浓缩干，得到土臭素粗品，粗品经过硅胶柱色谱(粗品与硅胶的重量比为I : 10)纯化，得到I. 7克土臭素，产率89%，纯度99%。实施例2 I)将1.5克2，6_ 二甲基环己酮加入到四口瓶中，然后在室温下依次加入5克甲苯、0. 15克四氯化钛、2. 5克(R)-a -萘乙胺，加入完毕后，将上述反应液加热回流搅拌20小时，停止搅拌，将甲苯蒸出而得到粗品，将粗品经过减压蒸馏而得到3. 2克中间体1，产率96%02)将3. 2克中间体I与0. 9克丁烯酮在室温下混合，然后将上述反应液在室温下搅拌60小时，停止搅拌，得到4克中间体2，产率100 %。3)将4克中间体2与0. 3克三氟乙酸在室温下混合，然后将上述反应液在室温下搅拌I. 5小时，加入10克乙酸乙酯稀释，所得溶液用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤至水相呈中性，水相丢弃，有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩干并减压蒸馏得到2. 2克中间体3，产率98%。4)将2. 2克中间体3与10克甲醇在室温下混合，然后在室温下加入0. 15克甲醇钠。将上述反应液在回流状态下搅拌10小时，降温至室温，将反应液浓缩干，得到粗品，粗品经过减压蒸馏纯化得到I. 7克中间体4，产率85%。5)将I. 7克中间体4与8克丙酮在室温下混合，将上述反应体系降温至_5°C，在此温度下，将I克二甲基二氧杂环丙烷分五批加入，每批0. 2克，每隔I小时加入I批。加完后，将反应液在_5°C下搅拌10小时，自然升温至室温，将反应液过滤，将滤液浓缩干，得到粗品。粗品经过硅胶柱色谱(粗品与硅胶的重量比为I : 10)纯化得到I. 8克中间体5，
产率97%06)将I. 8克中间体5与15克异丙醇在室温下混合，将反应液温度降至零摄氏度，在零摄氏度下将I克砸氣化纳分4批加入，每批0. 25克,每隔30分钟加入I批。加完后，将反应液在零摄氏度下搅拌8小时，自然升温至室温，将反应液过滤，将滤液浓缩干，得到粗品。粗品经过硅胶柱色谱(粗品与硅胶的重量比为I : 10)纯化，得到I. 8克中间体6，
产率99%07)将I. 8克中间体6与8克二氯甲烷和2克吡啶在室温下混合，将反应体系降温至零摄氏度，在此温度下将3. 5克甲磺酰氯滴入。将反应液在零摄氏度下搅拌5小时，自然 升温至室温，再将反应液在室温下搅拌5小时，向反应液中加入10克乙酸乙酯，溶液用水洗涤，水相丢弃，有机相浓缩干，得到2. 3克中间体7，产率91%。8)在氮气保护下，将2. 3克中间体7和15克四氢呋喃在室温下混合，然后在氮气保护下，在室温下向该反应体系中加入I. I克氢化铝锂。将反应体系升温至回流，并在回流状态下搅拌15小时。降温至室温，将反应液用20克乙酸乙酯稀释，溶液用水洗涤，水相丢弃，有机相浓缩干，得到土臭素粗品，粗品经过硅胶柱色谱(粗品与硅胶的重量比为I : 10)纯化，得至IJ I. 4克土臭素，产率:92%，纯度99%0实施例3 I)将0.55克2，6_ 二甲基环己酮加入到四口瓶中，然后在室温下依次加入2克甲苯、0.08克四氯化钛、I克(R)-a-萘乙胺，加入完毕后，将上述反应液加热回流搅拌12小时，停止搅拌，将甲苯蒸出而得到粗品，将粗品经过减压蒸馏而得到I. 2克中间体1，产率99%。2)将I. 2克中间体I与0. 35克丁烯酮在室温下混合，然后将上述反应液在室温下搅拌72小时，停止搅拌，得到I. 5克中间体2，产率100 %。3)将I. 5克中间体2与0. I克三氟乙酸在室温下混合，然后将上述反应液在室温下搅拌2小时，加入5克乙酸乙酯稀释，所得溶液用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤至水相呈中性，水相丢弃，有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩干并减压蒸馏得到0. 8克中间体3，产率95%。4)将0. 8克中间体3与3克甲醇在室温下混合，然后在室温下加入0. 05克甲醇钠。将上述反应液在回流状态下搅拌5小时，降温至室温，将反应液浓缩干，得到粗品，粗品经过减压蒸馏纯化得到0. 6克中间体4，产率82%。5)将0. 6克中间体4与2. 5克丙酮在室温下混合，将上述反应体系降温至_5°C，在此温度下，将0. 35克二甲基二氧杂环丙烷分5批加入，每批0. 07克，每隔I小时加入I批。加完后，将反应液在_5°C下搅拌10小时，自然升温至室温，将反应液过滤，将滤液浓缩干，得到粗品。粗品经过硅胶柱色谱(粗品与硅胶的重量比为I : 10)纯化得到0.6克中间体5，产率92%06)将0. 6克中间体5与5克异丙醇在室温下混合，将反应液温度降至零摄氏度，在零摄氏度下将0. 5克硼氢化钠分5批加入，每批0. I克，每隔30分钟加入I批。加完后，将反应液在零摄氏度下搅拌10小时，自然升温至室温，将反应液过滤，将滤液浓缩干，得到粗品。粗品经过硅胶柱色谱(粗品与硅胶的重量比为I : 10)纯化，得到0.59克中间体6，产率97%07)将0. 59克中间体6与2克二氯甲烷和I克吡啶在室温下混合，将反应体系降温至零摄氏度，在此温度下将I. 2克甲磺酰氯滴入。将反应液在零摄氏度下搅拌5小时，自然升温至室温，再将反应液在室温下搅拌5小时，向反应液中加入5克乙酸乙酯，溶液用水洗涤，水相丢弃，有机相浓缩干，得到0. 78克中间体7，产率95%。8)在氮气保护下，将0. 78克中间体7和6克四氢呋喃在室温下混合，然后在氮气保护下，在室温下向该反应体系中加入0.36克氢化铝锂。将反应体系升温至回流，并在回流状态下搅拌12小时。降温至室温，将反应液用10克乙酸乙酯稀释，溶液用水洗漆，水相丢弃，有机相浓缩干，得到土臭素粗品，粗品经过硅胶柱色谱(粗品与硅胶的重量比为I : 10)纯化，得到0. 46克土臭素，产率89%，纯度99%。
为了验证本发明的效果，我们对上述实施例中合成的土臭素进行了如下测试I、气相色谱色谱条件如下色谱柱KromatCorporation KB-1,100 % polydimethylsiIoxane 进样量
I.Oul (CH3OH 溶液)气化室温度220°C初始温度100 °C初始温度保持时间3min升温速度3°C/min最终温度160 °C最终温度保持时间lmin氢火焰检测器温度280°C气相色谱请参见图I，实验结果见下表分析结果表
峰号_名保留时间峰高峰爾親含量
,10,075I/. 76*21 :1030. 1686
214.663!281(188071034,69599.7251
319.7750.09975,7060.1003Aff- IWM 7-10 71231). 5割 100- (K)OO2、核磁BRUKER AVANCE 400MHz 核磁共振波谱仪溶剂CDC13，内标物TMS1H-NMR 8 = I. 74-1. 32 (m, 13H), I. 19 (s, 1H)，I. 03 (s, 3H), I. 03-0. 93 (m, 2H)，
0.77(d，3H，J = 6. 4Hz).3、质谱(MS)理论值182.17 ;测量值182. I。以上测试结果表明，利用本发明提供的合成方法所得到的产物为土臭素。
权利要求
1.一种土臭素的合成方法，其特征在于所述的合成方法包括按顺序进行的下列步骤 1)将作为原料的2，6_二甲基环己酮加入到容器中，然后在室温下依次加入作为溶剂的甲苯，作为催化剂的四氯化钛和作为反应原料的(R)-a-萘乙胺，之后在搅拌下将上述反应液加热回流12 48 小时，停止搅拌，将甲苯蒸出而得到粗品，粗品经过减压蒸馏得到2，6-二甲基环己亚胺，即中间体I ; 2)将上述中间体I与丁烯酮在室温下混合，然后将上述反应液在室温下搅拌48 72小时，得到中间体2 ； . 3)将上述中间体2与三氟乙酸在室温下混合，然后将上述反应液在室温下搅拌I .2小时，加入乙酸乙酯稀释，所得溶液用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤至水相呈中性，水相丢弃，有机相用无水硫酸钠干燥。将上述有机相浓缩干并经过减压蒸馏而得到中间体3 ; .4)将上述中间体3与甲醇和甲醇钠在室温下混合，然后将上述反应液在回流状态下搅拌5 10小时，降温至室温，将反应液浓缩干而得到粗品，将粗品经过减压蒸馏纯化而得到中间体4 ; .5)将上述中间体4与丙酮在室温下混合，将反应体系降温至_5°C，在_5°C下分批加入二甲基二氧杂环丙烷，之后将上述反应液在-5°C下搅拌10 12小时，然后自然升温至室温，将反应液过滤，将滤液浓缩干而得到粗品，将粗品用硅胶柱色谱纯化得到中间体5 ； .6)将上述中间体5与异丙醇在室温下混合，将反应液降温至零摄氏度，在零摄氏度下分批加入硼氢化钠，将上述反应液在零摄氏度下搅拌5 10小时，自然升温至室温，将反应液过滤，将滤液浓缩干而得到粗品，将粗品用硅胶柱色谱纯化得到中间体6 ； .7)将上述中间体6与二氯甲烷和吡啶在室温下混合，将反应体系降温至零摄氏度，在零摄氏度下滴入甲磺酰氯，将上述反应液在零摄氏度下搅拌3 5小时，自然升温至室温，在室温下搅拌3 5小时，将反应液用乙酸乙酯稀释，溶液用水洗涤，水相丢弃，有机相浓缩干而得到中间体7; .8)将上述中间体7与四氢呋喃在室温下混合，并在室温下加入氢化铝锂，将反应体系升温至回流，将上述反应液在回流温度下搅拌10 15小时，然后降温至室温，将反应液用乙酸乙酯稀释，溶液用水洗涤，水相丢弃，有机相浓缩干而得到土臭素粗品，最后将粗品经过娃胶柱色谱纯化而得到土臭素。
2.根据权利要求I所述的土臭素的合成方法，其特征在于所述的步骤I)中，2，6_二甲基环己酮、甲苯、四氯化钛和(R)-α-萘乙胺的重量比为I : 3 5 O. I O. 2 I. 4 .2.8。
3.根据权利要求I所述的土臭素的合成方法，其特征在于所述的步骤2)中，中间体I与丁烯酮的重量比为I : O. 25 O. 3。
4.根据权利要求I所述的土臭素的合成方法，其特征在于所述的步骤3)中，中间体2与三氟乙酸的重量比为I : O. 05 O. I。
5.根据权利要求I所述的土臭素的合成方法，其特征在于所述的步骤4)中，中间体.3、甲醇和甲醇钠的重量比为I: 3 5 O. 05 O. I。
6.根据权利要求I所述的土臭素的合成方法，其特征在于所述的步骤5)中，中间体.4、丙酮和二甲基二氧杂环丙烷的重量比为I: 3 5 O. 5 I. 5。
7.根据权利要求I所述的土臭素的合成方法，其特征在于所述的步骤6)中，中间体5、异丙醇和硼氢化钠的重量比为I: 5 10 O. 3 I。
8.根据权利要求I所述的土臭素的合成方法，其特征在于所述的步骤7)中，中间体6、二氯甲烷，吡啶和甲磺酰氯的重量比为I: 3 5 O. 8 2 I. 2 2. 5。
9.根据权利要求I所述的土臭素的合成方法，其特征在于所述的步骤8)中，中间体,7、四氢呋喃和氢化铝锂的重量比为I: 5 8 O. 3 O. 5。
全文摘要
一种土臭素的合成方法。该方法是由2，6-二甲基环己酮作为起始反应原料，首先与(R)-α-萘乙胺通过氨化反应生成亚胺化合物，该亚胺化合物与丁烯酮发生取代反应生成丁基酮取代的亚胺化合物，随后在酸性条件下将萘乙基脱去生成环己酮衍生物，碱性条件下分子内关环生成α，β不饱和环己酮衍生物，再经环氧化，去保护与还原反应生成最终的目标化合物土臭素。本发明所提供的土臭素的合成方法步骤简单、操作简便安全、反应原料价格低并且总体收率高(总收率大于50％)，能够在保证产品纯度的前提下大幅提高产率且降低制备成本，因此非常适于批量(克级)生产。
文档编号C07C35/36GK102964219SQ20121051728
公开日2013年3月13日 申请日期2012年12月5日 优先权日2012年12月5日
发明者马康, 苏福海, 何雅娟, 袁家龙, 陈晓, 符新亮, 祁功峰 申请人:中国计量科学研究院, 天津市佰斯康科技有限公司