用于制备大环蛋白酶抑制剂tmc435的中间体的改良方法
【专利摘要】本发明涉及用于制备(2R,3aR,10Z,11aS,2aR,14aR)-环戊烯并[c]环丙烯并[g][1,6]二氮杂环十四烯-12a(1H)-甲酸,2,3,3a,4,5,6,7,8,9,11a,12,13,14,14a-十四氢-2-[[7-甲氧基-8-甲基-2-[4-10(1-甲基乙基)-2-噻唑基]-4-喹啉基]氧基]-5-甲基-4,14-二氧代-,乙酯的改良方法。该化合物是大环化合物TMC435整个合成途径中的中间体。TMC435是NS3/4A蛋白酶的抑制剂，所述蛋白酶在丙型肝炎病毒的复制中扮演重要的角色。
【专利说明】用于制备大环蛋白酶抑制剂TMC435的中间体的改良方法 发明领域
[0001] 本发明涉及用于制备（2R，3aR，10Z，llaS，12aR，14aR)_环戊烯并[c]环丙烯并[g]
[1，6]二氣杂环十四稀（cyclotetradecine)-12a(l//)-甲酸，2, 3, 3a, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11a，1 2, 13, 14, 14a-十四氢-2-[[7-甲氧基-8-甲基-2-[4-(l-甲基乙基）-2-噻唑基]-4-喹啉 基]氧基]-5-甲基_4, 14-二氧代-，乙酯（或下文所称的化合物（2))的改良方法。此化 合物是大环化合物TMC435整个合成途径中的中间体。TMC435是NS3/4A蛋白酶的抑制剂， 所述蛋白酶在丙型肝炎病毒的复制中扮演重要的角色。
[0002] 发明背景 丙型肝炎病毒（HCV)是慢性肝炎的主要原因，慢性肝炎可以发展成肝纤维化，导致肝 硬化、末期肝病和HCC (肝细胞癌），使其成为肝脏移植的主要原因。抗基于（聚乙二醇化） 干扰素(IFN-α)联合利巴韦林的HCV疗法，受到功效有限、副作用明显、且许多患者的 耐受性很差。此促成寻求更有效、方便及较佳耐受性的疗法。最近，某些蛋白酶抑制剂已核 准与聚乙二醇干扰素和利巴韦林联用。然而，有对改良的蛋白酶抑制剂的需要。
[0003] W0-2007/014926描述了包括具有下文所示结构的化合物TMC-435的大环环戊烷 和脯氨酸衍生物。
【权利要求】
1. 一种用于依照下列流程制备化合物的方法，
其中： η 是 0_8 ; Rx表不氢； G 表示-0Rxl 或-N〇l)S02Rx2 ; Rxl表不氧或Ci_6烧基； Rx2表不Ci_6烧基或C3_6环烧基； X表示N或CH ; Y表示N或CH ; 当Y表示N时，则Y1表示氢或&_6烷基； 当 Y 表示 CH 时，则 Y1 表示-C (0) -Rx3、-S (0) ^-Rx3、-C (S) -Rx3、-N (Rx3) -Rx4、-N (H) -C (0)-0-Rx3 或-N(H)-C(0)-Rx4 ; RX3和RX4独立表示k烷基、C3_6环烷基、芳基或杂芳基（其中后两种基团任选被选自 卤代和(；_6烷基的一个或多个取代基取代）； L 表不 _0_ 或 _0_C (0)-; &表示芳基、杂芳基或环状非芳族基团，所有这些基团都任选被一个或多个取代基取 代； 其特征在于以下步骤； a) 用其中R2是多卤代(V4烷基的卤化的酰基化合物（R2-C0) 20或R2-C0C1酰化第一化 合物（在Rx处），随后在反应惰性溶剂中，用合适的催化剂将酰化的反应产物进行闭环复分 解反应以得到化合物；和 b) 从上文（a)得到的化合物中移除卤化的酰基，从而得到终化合物。 化合杨{1Γ)
2. -种用于制备式（II)化合物的方法，其中R1是Cm烷基， 所述方法的特征在于以下步骤： a) 用其中R2是多卤代(^4烷基的卤化的酰基化合物（R2-C0) 20或R2-C0C1，酰化式（I) 的二烯化合物，其中R1为&_ 6烷基，
化合物⑴ 随后在反应惰性溶剂中，用合适的催化剂将酰化的反应产物进行闭环复分解反应以得 到式（III)化合物；及
化合物{ΠΙ} b) 从化合物（III)移除卤化的酰基，从而得到式（II)化合物，其中R1是(V6烷基 ο
化合物(11)
3. 权利要求2的方法，其中R1表示Ci_4烷基。
4. 权利要求3的方法，其中R1表示乙基。
5. 权利要求1-4中任一项的方法，其中所述卤化的酰基化合物是（R2-C0)20。
6. 权利要求5的方法，其中R2表示三氟甲基、氯二氟甲基或七氟丙基。
7. 权利要求6的方法，其中R2表示氯二氟甲基。
8. 权利要求1-7中任一项的方法，其中在闭环复分解反应中的合适催化剂选自 [1，3_双（2, 4, 6-三甲基-苯基）-2-亚咪唑烷基]二氯（苯基亚甲基）（三环己基膦） 钌、[1，3-双（2, 4, 6-三甲基苯基）-2-亚咪唑烷基]二氯[[2-(1-甲基乙氧基-κ〇)苯 基]亚甲基-kC]、二氯（3-苯基-1Η-茚-1-亚基）双（三环己基膦）钌或双（三环己 基-膦）[(苯硫基）亚甲基]二氯化钌、二氯（苯基亚甲基）双（三环己基膦）钌、二氯 [[2-(1-甲基乙氧基-α-O)苯基]亚甲基-α-C](三环己基膦）钌、[1，3-双（2, 4, 6-三 甲基苯基）-2-亚咪唑烷基]二氯（3-苯基-L7-茚-1-亚基）（三环己基膦）钌、[1，3_双 (2, 4, 6-三甲基苯基）-2-亚咪唑烷基]二氯（3-苯基-L7-茚-1-亚基）（三苯基膦）钌及 [1，3-双（2, 4, 6-三甲基苯基）-2-亚咪唑烷基]二氯[[4-[(二甲胺基）磺酰基]-2-(1-甲 基乙氧基-κ〇)苯基]甲基-kC]钌。
9. 权利要求8的方法，其中在闭环复分解反应中的合适催化剂是[1，3_双（2, 4, 6-三 甲基苯基）-2-亚咪唑烷基]二氯（3-苯基-L7-茚-1-亚基）（三环己基膦）钌。
10. 权利要求1-9中任一项的方法，其中所述闭环复分解反应在反应溶剂可溶解的 四烷基碘化铵存在下进行，所述四烷基碘化铵选自四甲基碘化铵（TMAI)、四乙基碘化铵 (TEAI)、四丙基碘化铵（TPAI)或四丁基碘化铵（TBAI)。
11. 权利要求1-10中任一项的方法，其中卤化的酰基的移除（例如从化合物（ΠΙ)移 除）通过用仲胺、特别是二甲胺处理而进行。
12. 权利要求1-11中任一项的方法，其中步骤a)和b)是在单锅反应中进行的。
13. 式（III)化合物： 化合物《!Π ) 其中R1表示(^_6烷基且R2表示多卤代(V4烷基。
14. 权利要求13的化合物，其中R1表示乙基且R2表示三氟甲基、氯二氟甲基或七氟丙 基。
15. 反应溶剂可溶解的四烷基碘化铵在基于亚基Ru的催化剂存在下进行的闭环复分 解反应中增加反应速率和产率的用途。
16. 权利要求15的用途，其中该四烷基碘化铵选自四甲基碘化铵（TMAI)、四乙基碘化 铵（TEAI)、四丙基碘化铵（TPAI)或四丁基碘化铵（TBAI)。
17. 下式的化合物：
或
其中Rx 表示-c(0) R2,并且剩下的整数在权利要求1和2中定义。
【文档编号】C07D417/14GK104053658SQ201280052692
【公开日】2014年9月17日 申请日期:2012年10月26日 优先权日:2011年10月28日
【发明者】A.霍瓦斯, S.沃特斯, D.P.M.德普雷, W.L.J.考克, J.L.J.库佩斯, S.哈鲁特扬彦, G.F.S.比诺特 申请人:杨森制药公司