用作钠通道调节剂的(4-苯基咪唑-2-基)乙胺衍生物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及咪唑衍生物、其在药物中的用途、包含其的组合物、其制备方法以及用于此类方法的中间体。更特别地，本发明涉及式(I)的新的咪唑NaV1.8调节剂或其药学可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4和R5如说明书中所定义。NaV1.8调节剂潜在可用于治疗许多病症，特别是疼痛。
【专利说明】用作钠通道调节剂的(4-苯基咪唑-2-基)乙胺衍生物
发明领域
[0001]本发明涉及咪唑衍生物。更特别地，本发明涉及(4-苯基咪唑-2-基)乙胺的衍生物、其在药物中的用途、包含其的组合物、其制备方法以及用于此类方法的中间体。
【背景技术】
[0002]本发明的咪唑衍生物是钠通道调节剂。特别地，它们是NavL 8钠通道的调节剂。优选的本发明的咪唑衍生物表现出的对NavL 8的亲和力大于它们对诸如NavL 5钠通道和河豚毒素敏感型钠通道(TTX-S)的其他钠通道的亲和力。本发明的咪唑衍生物具有多种医疗应用和潜在的治疗应用。特别地，它们用于治疗疼痛。
[0003]在包括肌肉的肌细胞以及中枢和周围神经系统的神经元在内的所有可兴奋细胞中发现电压门控性钠通道。在神经元细胞中，钠通道主要负责产生动作电位的迅速上行。在该方式中，钠通道对于 神经系统中的电信号的启动和传播是必要的。因此，钠通道的合适且适当的功能对于神经元的正常功能而言是必需的。因此，异常钠通道功能被认为引起多种医学病症(参见 Hubner C.A.，Jentsch T.J.，Hum.Mol.Genet.，11(20):2435-45(2002)，对遗传离子通道病症的一般性概述)，包括癫痫(Yogeeswari等人，Curr.DrugTargets, 5(7):589-602(2004))、心律失常(Noble D., Proc.Natl.Acad.Sc1.USA, 99 (9): 5755-6 (2002))、肌强直(Cannon, S.C.，Kidney Int.57 (3): 772-9 (2000))以及疼痛(Wood, J.N.等人，J.Neurobiol.,61(1): 55-71 (2004))。
[0004]电压门控性钠通道(VGSC) α亚单位家族目前有至少9个已知成员。该家族的名称包括SCNx、SCNAx和Navx.x。VGSC家族在系统发生学上被分成两个亚家族NavL x (除了SCN6A，所有均是)和Nav2.x (SCN6A)。NavL x亚家族在功能上被细分成两个组，对河豚毒素的阻断敏感的那些(TTX-敏感型或TTX-S)以及对河豚毒素的阻断有抗性的那些(TTX-不敏感型或TTX-R)。
[0005]NavL 8通道是在伤害感受器(负责转导疼痛刺激的感觉神经元)中表达的电压门控性钠通道。分别在1996年和1998年克隆了大鼠通道和人类通道(Naturel996 ；379:257-262 ；Painl998 (Nov) ;78 (2): 107—114)。NavL 8 通道先前已知为 SNS (感觉神经元特异性)和PN3(周围神经3型)。NavL 8钠通道是非典型的，因为其表现出对河豚鱼毒素(河豚毒素)的阻断效应的抗性，且被认为引起由背根神经节神经元记录的慢电压门控性且河豚毒素抗性(TTX-R)的钠电流。相对于NavL 8通道最接近的分子是NavL 5通道，其是心脏钠通道，共享约60%同源。在背根神经节(DRG)的‘小细胞’中最高地表达NavL 8通道。这些被认为是C-和A-δ细胞，其是假定的多形性伤害感受器或疼痛感应器。在正常条件下，在除DRG神经元亚种群之外的任何地方都不表达NavL 8通道。NavL 8通道被认为促成DRG敏化作用过程且还促成由神经损伤引起的过度兴奋。NavL 8通道的抑制调节的目的在于通过使伤害感受器不促成兴奋过程来降低伤害感受器的兴奋性。
[0006]研究表明NavL 8敲除(knock-out)导致钝化疼痛表型，主要导致炎症挑战(A.N.Akopian 等人,Nat.Neurosc1.1999 ；2 ;541_548)，并且 NavL 8 敲减(knockdown)降低疼痛行为(在该情况为神经性疼痛)(J.Lai等人，Pain, 2002 (Jan) ；95 (1-2): 143-152)。Coward等人和Yiangou等人已证明NavL 8可以在疼痛病况中表达(Pain.2000 (三月);85(1-2):41-50 和 FEBSLett.2000(2 月 11 曰);467 (2-3): 249-252)。
[0007]已证明NavL 8通道在与背部和牙髓相关的结构中表达，并且有证据表明在灼性神经痛、炎性肠病况和多发性硬化中的作用(Bucknill等人，Spine.2002(1月15日)；27(2):135-140:Shembalker 等 A ,Eur J Pain.2001;5(3):319-323:Laird 等人，JNeurosc1.2002(10 月 I 日);22 (19):8352-8356:Black 等人，Neuroreport.1999 (4 月 6H ) ；10(5):913-918 以及 Proc.Natl.Acad.Sc1.USA2000:97:11598-11602)。
[0008]NavL 8钠通道的调节剂的实例公开于W02008/135826和W02008/135830中。然而，仍亟需提供作为良好候选药物的新的NavL 8钠通道抑制剂。这些候选药物应具有以下性质中的一种或多种:由胃肠道良好吸收；代谢稳定；具有良好的代谢谱，特别是对于所形成的任何代谢物的毒性或变应原性；或者具有有利的药代动力学性质，同时仍保持其作为NavL 8通道抑制剂的活性谱。它们应是无毒的，且被证明基本无副作用。理想的候选药物应以稳定、不吸潮且易于配制的物理形式存在。
[0009]发明概述
[0010]根据本发明的第一方面，提供了式(I)的化合物或其互变异构体、或者所述化合物或互变异构体的药学可接受的盐，
[0011]
【权利要求】
1.式(I)的化合物或其互变异构体、或者所述化合物或互变异构体的药学可接受的盐，
2.如权利要求1所述的式(I)的化合物或其互变异构体、或者所述化合物或互变异构体的药学可接受的盐，其中: R1和R2连同它们所连接的碳一起形成下式的4-至7-元环
3.如权利要求2所述的式(I)的化合物或其互变异构体、或者所述化合物或互变异构体的药学可接受的盐，其中m是1且η是1。
4.如前述权利要求中任一项所述的式(I)的化合物或其互变异构体、或者所述化合物或互变异构体的药学可接受的盐，其中: R3选自H、甲基、乙基、正丙基和异丙基。
5.如前述权利要求中任一项所述的式(I)的化合物或其互变异构体、或者所述化合物或互变异构体的药学可接受的盐，其中:
R5 是 H。
6.如前述权利要求中任一项所述的式(I)的化合物或其互变异构体、或者所述化合物或互变异构体的药学可接受的盐，所述化合物选自: 3-({4-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-咪唑-2-基}甲基)四氢-2Η-吡喃-3-胺，3-{[4-(4-氯-3-甲基苯基)-1H-咪唑-2-基]甲基}氧杂环丁烷-3-胺， 3-({4-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-咪唑-2-基}甲基)四氢呋喃-3-胺， 3-({4-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-2-基}甲基)氧杂环丁烷-3-胺， 3-({4-[4-( 二氟甲氧基)苯基]-1H-咪唑-2-基}甲基)氧杂环丁烷-3-胺， 3-({4-[4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基]-1Η-咪唑-2-基}甲基)氧杂环丁烷-3-胺， 4-({4-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-咪唑-2-基}甲基)四氢-2Η-吡喃-4-胺， 3-({4-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-咪唑-2-基}甲基)氧杂环丁烷-3-胺， 3-(1-{4-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-咪唑-2-基}乙基)氧杂环丁烷-3-胺， 3-[(IS)-1-{4-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-咪唑-2-基}乙基]氧杂环丁烷_3_胺， 3-[(IR)-1-{4-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-咪唑-2-基}乙基]氧杂环丁烷_3_胺， 3-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-2-基}乙基)氧杂环丁烷-3-胺， 3-[(IS)-1-{4-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-2-基}乙基]氧杂环丁烷_3_胺， 3-[(IR)-1-{4-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-2-基}乙基]氧杂环丁烷_3_胺， 3-(1-{4-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-咪唑-2-基}丙基)氧杂环丁烷-3-胺， 3-(1-{4-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-咪唑-2-基}丙基)氧杂环丁烷-3-胺，以及 3-(1-{4-[4-(三氟甲氧基) 苯基]-1H-咪唑-2-基}丙基)氧杂环丁烷-3-胺。
7.如权利要求1至6中任一项所述的式(I)的化合物或其互变异构体、或者所述化合物或互变异构体的药学可接受的盐，其用作药物。
8.如权利要求1至6中任一项所述的式(I)的化合物或其互变异构体、或者所述化合物或互变异构体的药学可接受的盐，其用于治疗疼痛。
9.药物组合物，其包含如权利要求1至6中任一项所定义的式(I)的化合物或其互变异构体、或者所述化合物或互变异构体的药学可接受的盐。
10.如权利要求9所述的药物组合物，其中所述组合物适于局部给药。
11.如权利要求9所述的药物组合物，其中所述组合物适于眼部给药。
12.如权利要求9所述的药物组合物，其还包含一种或多种其他治疗剂。
13.如权利要求1至6中任一项所定义的式(I)的化合物或其互变异构体、或者所述化合物或互变异构体的药学可接受的盐在制备用于治疗疼痛的药物中的用途。
14.用于治疗NavL8抑制剂的适应症的方法，其包括向需要此类治疗的个体给药治疗有效量的如权利要求1至6中任一项所定义的式(I)的化合物或其互变异构体、或者所述化合物或互变异构体的药学可接受的盐。
15.用于治疗疼痛的方法，其包括向需要此类治疗的个体给药治疗有效量的如权利要求I至6中任一项所定义的式(I)的化合物或其互变异构体、或者所述化合物或互变异构体的药学可接受的盐。
【文档编号】C07D405/06GK103906746SQ201280052591
【公开日】2014年7月2日 申请日期:2012年10月15日 优先权日:2011年10月26日
【发明者】S·K·巴加尔, M·I·肯普, D·C·米勒, Y·村田 申请人:辉瑞有限公司