专利名称：3-α,7-β-二羟基胆烷酸的制备的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种3-α，7-β - 二羟基胆烷酸的制备方法，具体地涉及一种具有手性催化，多步合成制备工艺制得3- α，7- β - 二羟基胆烷酸。
背景技术：
3-α,7-β-二羟基胆烷酸是一种溶解胆结石的药物，我国中药和亚洲各国也大量应用3-α，7_β-二羟基胆烷酸作为民间药主要成分，用于消炎和抗病毒等。以前，国际上常用的3- α，7- β - 二羟基胆烷酸，来自于熊胆，不仅价格昂贵，而且受到资源的限制，尤其是对动物保护的考虑，该产品急需找到新的原料来源，以满足市场的巨大需求。查阅全部已经发表论文和专利，还没有发现利用猪胆汁为原料制备3-α，7-β - 二羟基胆烷酸。
发明内容
本发明的目的是提供一种用低成本和新的原料来源制造3-α，7_β - 二羟基胆烷酸的工艺，解决价格昂贵和原料资源匮乏难题。本发明的另一目的是提供3-α，7_β - 二羟基胆烷酸的制备方法。具体涉及一种具有手性催化、多步合成制备工艺，制得3- α，7- β - 二羟基胆烷酸；其特征在于用猪胆汁中猪去氧胆酸为原料，制得3-α，7-β - 二羟基胆烷酸；其制备方法采用多步合成重要中间体，3-α-羟基-5-烯-7- β -卤代胆烷酸的制备；3_ α -羟基_5_烯_7_ β -卤代胆烷酸的制备采用手性辅助剂，获得立体选择性卤代化合物，所用立体选择性辅助剂为小分子手性化合物:手性有机酸、手性有机碱、手性有机盐、手性氨基酸、手性链烃环化合物、手性芳香环化合物或手性杂环化合物。本发明是通过如下技术方案实现的:采用猪去氧胆酸为原料经过甲酯化，3位羟基保护反应，6位羟基脱水 反应，7-位溴代反应，水解反应和氢化反应共六步反应，制得3~ α , 7- β - 二轻基胆烧酸。
具体实施例方式实施例3- α，7- β - 二羟基胆烷酸的制备(化合物3.)
1、3-α-乙酰氧基-5-烯胆烷酸甲酯的制备(化合物1.)
猪去氧胆酸甲酯4.06 g( 10 mmol )，加入醋酐100 ml (15 mmol)回流反应5小时，减压除去溶剂，得到白色固体。然后加入甲苯100 ml，浓硫酸20 ml，回流8小时，蒸去溶剂，得到白色固体，目标产物。1H-NMR (CDCl3): δ 5.36 (t，J = 6.2 Hz, 1H)，3.98 (m,2H), 3.68 (s, 3H), 2.24 (s, 3H)，2.21 (d, J= 1.5 Hz, 2H)，1.30 (s, 3H)，1.04 (s,3H),
0.92-2.40 (m, 25H)。,3-α-羟基-5-烯_7_ β -溴代胆烷酸的制备(化合物2.)
3-α -乙酰氧基-5-烯胆烷酸甲酯，4.30 g (10 mmol )，与NBS (N-溴代丁二酰亚胺)2.76 g (15 mmol)和奎宁4.86 g (15 mmol )置于500 ml圆底烧瓶中，加入甲苯100ml，在70°C搅拌反应8小时，调PH值至2，除去水层，减压除去溶剂，粗产物经柱层析分离，得到白色固体目标产物。1H-NMR(CDCl3): δ 3.81-3.98 (m, 2H)，3.66 (s, 3H)，2.23 (s,3H), 2.21 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 1.31 (s, 3H)，1.06 (s, 3H), 0.92-2.30 (m, 23H)。,3-α , 7-β- 二羟基_5_烯胆烷酸的制备(化合物3.)
取化合物2.1.20 g (2 mmol)加入250 ml圆底烧瓶中，放入转子,加入50 ml四氢呋喃和30 ml氢氧化钠溶液(2N)，60°C下搅拌6小时，TLC检测显示反应完毕。加入
1.2 gPd/C在常压下搅拌氢化24小时，过滤，蒸干溶剂，粗产物经柱层析分离，得到白色固体目标产物。1H-NMR(CDCl3):11.1 (s, 1H)，3.49 (m, 1H)，3.47 (m, 1H)，2.35 (m, 1H)，
2.21 (m, 1H), 2.03 (m, 2H)，1.88-0.96 (m, 22H)，1.44 (s, 3H)，0.71 (s, 3H)，0.94 (s,3H)。、其它参数测定
熔点测定:203-204° C
旋光度测定:[a ]D20 +57° (C = 2，乙醇) TLC测定:和标准品熊去氧胆酸做平行对照(三个展开系统)展开，为同一物质。
权利要求
1.一种3-α，7-β-二羟基胆烷酸的制备方法，具体涉及一种具有手性催化，多步合成制备工艺，制得3_ α，7_ β - 二轻基胆烧酸。
2.按照权利要求1所述的一种3-α，7- β - 二羟基胆烷酸的制备方法，其特征在于用猪胆汁中猪去氧胆酸为原料，制得3- α，7- β - 二羟基胆烷酸。
3.按照权利要求1所述的一种3-α，7- β - 二羟基胆烷酸的制备方法，其制备方法采用多步合成重要中间体，3- α -轻基-5-烯_7_ β -齒代胆烧酸的制备。
4.按照权利要求1所述的一种3-α，7- β - 二羟基胆烷酸的制备方法，其制备重要中间体，3- α -羟基-5-烯-7- β -卤代胆烷酸的制备采用手性辅助剂，获得立体选择性卤代化合物，所用立体选择性辅助剂为小分子手性化合物:手性有机酸、手性有机碱、手性有机盐、手性氨基酸、手性链烃环化合物、手`性芳香环化合物或手性杂环化合物。
全文摘要
本发明涉及一种3-α,7-β-二羟基胆烷酸的制备方法，具体地涉及一种具有手性催化,多步合成制备工艺,制得3-α,7-β-二羟基胆烷酸。
文档编号C07J9/00GK103145786SQ20131008000
公开日2013年6月12日 申请日期2013年3月14日 优先权日2013年3月14日
发明者徐利锋 申请人:辽宁利锋科技开发有限公司