一类1,2,5-噁二唑-2氧化物类似物、其制备方法和用途
【专利摘要】本发明提供了一类结构如通式I所示的1,2,5-噁二唑-2氧化物类似物、其制备方法及用途，该类化合物具有抗血吸虫硫氧还蛋白谷胱甘肽还原酶的活性，通过阻断血吸虫细胞正常的氧化还原平衡生理代谢过程来杀灭血吸虫，可以作为治疗血吸虫病新药开发的药物先导物，为预防和治疗血吸虫病提供新的手段。
【专利说明】—类1, 2, 5-噁二唑-2氧化物类似物、其制备方法和用途
【技术领域】
[0001]本发明属于药物化学领域，涉及一类结构如通式I所示的1，2，5-噁二唑-2氧化物类似物、其制备方法及用途，该类化合物具有抗血吸虫硫氧还蛋白谷胱甘肽还原酶的活性，通过阻断血吸虫细胞正常的的氧化还原平衡生理代谢过程来杀灭血吸虫，可以作为治疗血吸虫病新药开发的前导药物，为预防和治疗血吸虫病提供新的手段。
【背景技术】
[0002]血吸虫病依然是危害热带与亚热带地区人民身体健康的一种重要寄生虫病，全世界有76个国家有血吸虫病流行，受血吸虫感染威胁的人口达到7.79亿，血吸虫感染者达2亿多。由于至今没有有效的抗血吸虫感染疫苗问世，通过化学治疗来解除患者的疾苦，控制传染源，阻断血吸虫病流行已成为一种不可替代的手段。随着血吸虫病的防治策略从以消灭血吸虫中间宿主钉螺为主的综合性方法转变为以消灭传染源为主的综合性方法上来,血吸虫病的化学治疗的重要性更为显著。近一个世纪以来，血吸虫病治疗药物研究不断进展，先后出现了用于血吸虫病治疗的药物有酒石酸锑钾、呋喃丙胺、硝硫氰胺、依米替丁、环孢菌素、硫蒽酮、海蒽酮、奥沙尼喹、尼立达唑、奥拉普唑等等，这些药物在血吸虫病治疗史上均发挥一定的作用，但其副作用大，疗效不彰是共同的缺点。20世纪70年代，吡喹酮的问世是血吸虫病治疗药物发展史上一个重要里程碑，其高效、低毒、可口服用药和疗程短等杰出优点，使之适合于群体治疗，很快就取代了之前所有的血吸虫病治疗药物在全世界推广使用，成为血吸虫病治疗的唯一药物，有效地促进了全世界的血吸虫病防治工作。吡喹酮的缺点在于其只对血吸虫成虫有效，对血吸虫童虫的杀灭效果不佳，没有预防血吸虫感染的作用。由于在血吸虫重度流行，患者可能存在血吸虫反复感染的现象，患者体内可能同时存在不同发育期的童虫和成虫，因此，吡喹酮的治愈率比较低。长期大规模广泛使用，由于药物的选择性压力，导致血吸虫对吡喹酮出现耐药性，在曼氏血吸虫、埃及血吸虫均已出现吡喹酮治疗效果下降，产生耐药株的报导，日本血吸虫亦出现实验室诱导性耐药株。由于至今仍没有可取代吡喹酮的血吸虫病治疗新药的问世，给未来的血吸虫病防治工作带来了严重的挑战，发展新的血吸虫病治疗药物与手段显得刻不容缓。
[0003] 目前，血防科技工作者正试图从各种途径来研究可用于血吸虫病治疗的新药。如以现有药物为先导药物寻找有效的药物结构是研发新药的主要途径之一，Ronketti等通过对吡喹酮芳环的取代变化，获得几种吡喹酮类抗寄生虫药物，证明芳环上的胺基化是保持药效的关键。Vennerstrom等对青蒿素类药物结构进行改造,获得一种结构简单易于生产的螺金刚烷臭氧化物(1，2，4-trioxolanes)，其药效机制及治疗效果与青蒿素类药物相似，过氧桥是其青蒿素类药物抗血吸虫作用的必须结构，对血吸虫童虫有效。阻断血吸虫关键的生命代谢过程是发展新的血吸虫病治疗药物的另一条重要途径。Abdulla等使用半胱氨酸蛋白酶抑制剂Kl 1777 (N-甲基-哌嗪-苯丙氨酰-高苯丙氨酰-乙烯颯苯基)治疗血吸虫感染不同阶段的小鼠，均取得较好的疗效，证明其作用位点为血吸虫肠相关组织蛋白酶BI。维持细胞的生理代谢过程中的氧化还原平衡才能使生命得以延续，真核细胞维持细胞氧化还原平衡需要依赖硫氧还蛋白系统和谷胱甘肽系统的相互协调作用，但有许多证据表明，在一些寄生虫体内这两套系统的氧化还原功能被一个单独的多功能蛋白酶-硫氧还蛋白谷胱甘肽还原酶(TGR)所取代，该蛋白酶同时具有硫氧还蛋白还原酶、谷胱甘肽还原酶和谷氧还蛋白三种功能。通过RNA干扰与化学抑制的方法抑制曼氏血吸虫的硫氧还蛋白谷胱甘肽还原酶的功能，能杀死血吸虫。通过高通量筛选获得磷酰胺与噁二唑-2-氧化物类化合物，能有效抑制TGR的蛋白酶活性，对曼氏血吸虫童虫及成虫均有杀灭作用，并证明了3-腈基-2-氧化物为主要药效团。本发明前期的研究工作发现日本血吸虫的氧化还原平衡同样仅依赖于其体内存在的单一硫氧还蛋白谷胱甘肽还原酶(SjTGR)分子的功能，不存在单独的谷胱甘肽还原酶系统和硫氧还蛋白还原酶系统。硫氧还蛋白谷胱甘肽还原酶是日本血吸虫氧化还原平衡的瓶颈分子，具有作为日本血吸虫治疗新药开发靶标的前景。本发明设计合成了一系列噁二唑化合物的类似物，筛选到一批对日本血吸虫硫氧还蛋白谷胱甘肽还原酶(SjTGR)活性具有抑制作用和体外对日本血吸虫成虫具有杀灭作用的化学抑制剂。
【发明内容】
[0004]本发明的目的在于提供一类结构如下通式I所示的1，2，5-噁二唑-2氧化物类似
物:
[0005]
【权利要求】
1.一种如通式I所示的化合物，
2.如权利要求1所述的化合物，其中， R1为羟甲基或者氰基； R2为甲基；漠取代的甲基；漠；羟基；苯基氧基亚甲基，其中，所述苯基可以包括漠、硝基、醛基和甲氧基中的1-3个取代基；
3.如权利要求1所述的化合物，其中， R1为羟甲基或者氰基；R2为甲基；溴取代的甲基；溴；羟基
4.如权利要求1所述的化合物，该化合物选自以下化合物:
5.一种制备权利要求1至4中任一项所述的化合物的方法，所述方法通过以下反应操作1、2、3、4或5来实施: 反应操作1:
6.如权利要求5所述的方法，其中，所述溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、甲醇、二氯甲烷、四氢呋喃、水、四氯化碳、乙醇和二氯甲烷中的一种或多种。
7.权利要求1至4中任一项所述的化合物用于制备抗血吸虫的药物的用途。
8.如权利要求7所述的用途，其中，所述抗血吸虫的药物为抗日本血吸虫的药物。
9.一种用于抗血吸虫的药物组合物，该组合物包含治疗有效量的权利要求1至4中任一项所述的化合物。
【文档编号】C07D413/12GK104003954SQ201310298298
【公开日】2014年8月27日 申请日期:2013年7月16日 优先权日:2013年2月22日
【发明者】余传信, 冯柏年, 宋丽君, 王文龙 申请人:江苏省血吸虫病防治研究所, 江南大学