(3r,5s)-6-氯-3,5-二羟基己酸叔丁酯的制备方法
【专利摘要】本发明公开了(3R,5S)-6-氯-3,5-二羟基己酸叔丁酯的制备方法，属于医药化工【技术领域】。该方法包括：将(5S)-6-氯-5-羟基-3-氧代己酸叔丁酯溶解于有机溶剂中，在Ru[(R)-TolBINAP]Cl2或其衍生催化剂作用下进行催化氢化反应，氢气压力为3MPa～5MPa，反应温度为40℃～60℃，反应时间为4～7小时，反应完毕后，分离提纯得到(3R,5S)-6-氯-3,5-二羟基己酸叔丁酯；其中，(5S)-6-氯-5-羟基-3-氧代己酸叔丁酯与催化剂的摩尔比为1∶0.0003～0.0005。本发明实施例提供的方法中使用的催化剂简单易得，且反应条件温和，并能高收率地得到高纯度的产品。
【专利说明】(3R, 5S) -6-氯-3, 5- 二羟基己酸叔丁酯的制备方法【技术领域】
[0001]本发明属于医药化工【技术领域】，具体涉及一种阿伐他汀中间体的制备方法，特别涉及(3R，5S)-6-氯-3，5- 二羟基己酸叔丁酯的制备方法。
【背景技术】
[0002]他汀类药物为人体3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，是目前临床上应用广泛的血脂调节药物。其机制是通过抑制胆固醇合成途径的HMG-CoA还原酶，降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平，对以胆固醇升高为主的高脂血症有较好的疗效。他汀类药物除降脂作用外，还有改善血管内皮功能、抑制炎症反应、抗血小板聚集和稳定斑块等功能。阿伐他汀(Atorvastatin)是全新第三代、全合成、高纯化的选择性的HMG-CoA还原酶抑制剂，是目前最有市场前景的他汀类药物，具有起效快、降脂作用强、作用时间长等优点。而(31?，5幻-6-氯-3，5-二羟基己酸叔丁酯是阿伐他汀的重要中间体，因而，开展对(3R，5S)-6-氯-3，5-二羟基己酸叔丁酯的合成改进，对阿伐他汀制备方法的研究具有十分重要的作用。
[0003](3R, 5S)-6-氯_3，5_ 二羟基己酸叔丁酯是合成阿伐他汀侧链的重要的中间体，其
化学结构为:
[0004]
【权利要求】
1.(3R, 5S)-6-氯-3，5- 二羟基己酸叔丁酯的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括: 将(5S) -6-氯-5-羟基-3-氧代己酸叔丁酯溶解于有机溶剂中，在Ru [ (R) -TolBINAP]Cl2或其衍生催化剂作用下进行催化氢化反应，氢气压力为3MPa~5MPa，反应温度为40°C~60°C，反应时间为4~7小时，反应完毕后，分离提纯得到所述(3R, 5S)-6-氯-3，5- 二羟基己酸叔丁酯；其中，所述(5S)-6-氯-5-羟基-3-氧代己酸叔丁酯与催化剂的摩尔比为1:0.0003~0.0005。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于:所述分离纯化过程为:将催化氢化后的反应产物减压浓缩去除所述有机溶剂，加水和乙酸乙酯萃取，取有机相用饱和食盐水洗涤，干燥剂干燥，有机相浓缩得到所述(3R，5S)-6-氯-3，5- 二羟基己酸叔丁酯。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于:所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、四氢呋喃或乙酸乙酯。
4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于:所述催化剂选自Ru [ (R) -TolBINAP] Cl2, Ru [ (R) -TolBINAP] Cl2.Et3N 或 Ru [ (R) -TolBINAP] Cl2.AcONa。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于:所述干燥剂选自无水硫酸镁、无水硫酸钠或者无水氯化钙。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于:所述方法具体为: 将(5S)-6-氯-5-羟基-3-氧代己酸叔丁酯溶解于有机溶剂中，加入到反应釜中，用氮气多次置换反应釜中的空气，在最后一次氮气置换过程中将溶于有机溶剂中的Ru[(R)-TolBINAP]Cl2或`其衍生催化剂加入到反应釜中，开始升温，用氢气多次置换反应釜中的氮气后，继续充入氢气至氢气压力为3MPa~5MPa，升温至40°C~60°C条件下反应4~7小时； 反应完毕后，慢慢释放反应釜中的压力至常压，减压蒸馏除去有机溶剂，加入水和乙酸乙酯萃取，分液，水相用乙酸乙酯再次萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤有机相，分液后，有机相用干燥剂干燥，干燥后的有机相浓缩至干得到所述(3R，5S)-6-氯-3，5- 二羟基己酸叔丁酯。
【文档编号】C07C67/31GK103483195SQ201310407932
【公开日】2014年1月1日 申请日期:2013年9月10日 优先权日:2013年9月10日
【发明者】张龑, 熊进军, 葛石平 申请人:黄冈华阳药业有限公司, 黄冈师范学院