一类含噻吩环和苄基的二芳基甲基哌嗪化合物及其应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种含噻吩环和苄基的二芳基甲基哌嗪化合物，或其药学可接受的酯、或其药学可接受的盐，该类化合物属δ、μ、κ阿片受体三重激动剂，可用于治疗中度至重度的疼痛，相对于现有的DPI-3290和DPI-125等二芳基甲基哌嗪类δ、μ、κ阿片受体三重激动剂，本发明提供的化合物以代谢稳定性较好的N-苄基结构片段替代了原有的N-烯丙基，预期可提高化合物的代谢稳定性，更好地发挥镇痛活性。
【专利说明】一类含噻吩环和苄基的二芳基甲基哌嗪化合物及其应用
【技术领域】
[0001]本发明涉及一类二芳基甲基哌嗪化合物，尤其涉及含噻吩环和苄基取代的二芳基甲基哌嗪化合物，及其作为镇痛药物的治疗用途。
【背景技术】
[0002]痛觉是人体的基本感觉，在人体避免伤害和维持内分泌环境等方面具有重要的意义[1]。然而某些长期剧烈疼痛，对机体造成一种难以忍受的折磨[2_4]。因此，镇痛药物的研究一直受到广泛重视。
[0003]阿片受体是阿片类镇痛药物的作用靶点，对疼痛的感知起到重要的神经调节作用。阿片受体属于G蛋白偶联受体，分布于中枢神经系统和外周神经系统，主要分为3种亚型，g卩μ、δ和κ受体，与之相对应的内源性阿片肽分别为内啡肽(endorphin)、脑啡月太(enkephalins)和强啡月太[5-8]。此外，阿片样受体 I (opioid receptor like I, ORLl)与经典的μ、δ和K受体有高度的同源性，也属于阿片受体家族，其内源性配体为孤啡肽(orphanin FQ, 0FQ)或痛敏肽(nociceptin, Ν0Ρ)。阿片类药物通常作用于μ、δ和κ受体，产生相应的生理作用。
[0004]传统的阿片类药物如吗啡、芬太尼、美沙酮等主要作用于中枢神经系统的μ阿片受体，通常作为镇痛药物以治疗中重度疼痛，但伴有胃肠道蠕动抑制、呼吸抑制、耐受性、依赖性、排尿反应抑制和成瘾性等副作用Μ。研究发现，δ和κ受体的活化也表现出不同程度的镇痛作用。早期发现 的BW373U86是选择性δ受体激动剂，可治疗炎症和神经性疼痛[9’1(1]。U50，488可选择性激动κ受体，具有镇痛作用，无吗啡类引起的依赖性m’12]。
[0005]研究发现不同阿片受体亚型的激动效应存在一定的制衡关系。例如，BW373U86与吗啡同时使用，能减弱吗啡引起的依赖性、呼吸抑制，并且提高吗啡的镇痛作用[13’14]。μ和δ阿片受体的双重激动剂经μ受体介导具有较好的镇痛作用，同时作用于δ受体能减轻呼吸抑制和依赖性[15]。此外，同时激动μ和K受体，镇痛作用较好并明显减轻成瘾性和耐受性[16_18]。
[0006]在此基础上，研制阿片受体活性δ > μ > Κ的三重激动剂成为减轻阿片类药物副作用的有效方法之一。二芳基甲基哌嗪化合物DP1-3290对δ、μ和κ三重受体都有激动活性，镇痛作用强度介于吗啡和芬太尼之间，呼吸抑制作用和身体依赖成瘾性相对减弱，医疗安全指数大大增加[19’2°]。DP1-3290在美国进入二期临床试验，对腹部手术病人手术后静脉注射给药的止痛效果测试表明，止痛效果相当于吗啡，但没有出现呼吸抑制作用。专利申请WO 03/026660公布了另一类δ、μ、κ三重激动剂DP1-125，在美国也进入了一期临床试验。临床结果证明δ、μ、κ受体三重激动剂的呼吸抑制作用和成瘾性与吗啡和芬太尼相比明显降低。因此，此类化合物具备独特的优点，可明显减轻传统阿片类镇痛药物引起的呼吸抑制、依赖性、成瘾性等副作用。上述研究和其它报道表明，δ、μ、K阿片受体三重激动剂是前景良好的镇痛药物[21]。
[0007]然而，DP1-3290和DP1-125均含有较易代谢的N-烯丙基结构片段，导致代谢稳定性差，生物利用度低，不能口服给药，限制了临床应用价值。基于我们的前期研究，本发明的目的是提供一类含噻吩环和苄基的新型二芳基甲基哌嗪药物，以改善化合物的代谢稳定性。
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[0028][21] Chang, K.J.，et al.，The Delta Receptor, 2004，Marcel Dekkerj Inc.New York, Basel。
【发明内容】
[0029]本发明的目的在于提供一种含噻吩环和苄基的二芳基甲基哌嗪化合物，或其药学可接受的酯、或其药学可接受的盐，
【权利要求】
1.如通式I所示的化合物、或其药学可接受的酯、或其药学可接受的盐，
2.根据权利要求1所示的化合物，其特征在于:化合物选自 3-((a-S)-a-((2S，5R)_4-苄基_2，5-二甲基-1-哌嗪基)-(3-噻吩基)甲基)苯酚； 3- (( a -S) - a - ((2S, 5R) _4_ (2_ 氟苄基)_2，5_ 二甲基 _1_ 哌嗪基)-(3_ 噻吩基)甲基)苯酹; 3- (( a -S) - a - ((2S, 5R) _4_ (3_ 氟苄基)_2，5_ 二甲基 _1_ 哌嗪基)-(3_ 噻吩基)甲基)苯酹; 3- (( a -S) - a - ((2S, 5R) _4_ (4_ 氟苄基)_2，5_ 二甲基 _1_ 哌嗪基)-(3_ 噻吩基)甲基)苯酹; 3- (( a -S) - a - ((2S, 5R) _4_ (2_ 氯苄基)_2，5_ 二甲基 _1_ 哌嗪基)-(3_ 噻吩基)甲基)苯酹; 3- (( a -S) - a - ((2S, 5R) _4_ (3_ 氯苄基)_2，5_ 二甲基 _1_ 哌嗪基)-(3_ 噻吩基)甲基)苯酹; 3- (( a S) - a - ((2S, 5R) _4_ (4_ 氯苄基)_2，5_ 二甲基 _1_ 哌嗪基)-(3_ 噻吩基)甲基)苯酹; 3- (( a -S) - a - ((2S, 5R) _4_ (2_ 溴苄基)_2，5_ 二甲基 + 哌嗪基)_ (3_ 噻吩基)甲基)苯酹; 3- (( a -S) - a - ((2S, 5R) _4_ (3_ 溴苄基)_2，5_ 二甲基-1-哌嗪基)_ (3_ 噻吩基)甲基)苯酹; 3- (( a -S) - a - ((2S, 5R) _4_ (4_ 溴苄基)_2，5_ 二甲基-1-哌嗪基)_ (3_ 噻吩基)甲基)苯酹; 3- (( a -S) - a - ((2S, 5R) _4_ (2_ 碘苄基)_2，5_ 二甲基 _1_ 哌嗪基)-(3_ 噻吩基)甲基)苯酹; 3- (( a -S) - a - ((2S, 5R) _4_ (3_ 碘苄基)_2，5_ 二甲基 _1_ 哌嗪基)-(3_ 噻吩基)甲基)苯酹;3- (( a -S) - a - ((2S, 5R) _4_ 苄基 _2，5_ 二甲基 _1_ 哌嗪基)-苄基)噻吩； 3-( (a-S)-a-((2S，5R)-4-(2-氟苄基)-2，5-二甲基-1-哌嗪基)苄基)噻吩；3-( (a-S)-α-((2S，5R)-4-(3-氟苄基)-2,5-二甲基-1-哌嗪基)苄基)噻吩； 3-( (a-S)-a-((2S，5R)-4-(4-氟苄基)-2,5-二甲基-1-哌嗪基)苄基)噻吩； 3-((0-5)-0-((25，51?)-4-(3-氯苄基)-2，5-二甲基-1-哌嗪基)苄基)噻吩 ； 3- (( a -S) - a - ((2S, 5R) _4_ (3_ 溴苄基)_2，5_ 二甲基 _1_ 哌嗪基)苄基)噻吩； 3- (( a -S) - a - ((2S, 5R) _4_ (3_ 碘苄基)_2，5_ 二甲基 _1_ 哌嗪基)苄基)噻吩；3-((a-S)-a-((2S, 5R)_4_苄基_2，5_ 二甲基_1_哌嗪基)-(3-甲氧基苄基))噻吩；3- (( a -S) - a - ((2S, 5R) _4_ (2_ 氟苄基)_2，5_ 二甲基 _1_ 哌嗪基)-(3_ 甲氧基苄基))噻吩； 3-((a-S)-a-((2S, 5R) _4_ (3_ 氟苄基)_2，5_ 二甲基 _1_ 哌嗪基)_(3_ 甲氧基苄基))噻吩； 3-((a-S)-a-((2S, 5R) _4_ (3_ 氯苄基)_2，5_ 二甲基 _1_ 哌嗪基)_(3_ 甲氧基苄基))噻吩；
3- (( a -S) - a - ((2S, 5R) _4_ (3_ 溴苄基)_2，5_ 二甲基 _1_ 哌嗪基)-(3_ 甲氧基苄基))噻吩；
3- (( a -S) - a - ((2S, 5R) _4_ (3_ 碘苄基)_2，5_ 二甲基 _1_ 哌嗪基)-(3_ 甲氧基苄基))噻吩； 3- (( a -S) - a - ((2S, 5R) _4_ 苄基 _2，5_ 二甲基 _1_ 哌嗪基)-(3_ 氟苄基))噻吩； 3_ (( a -S) - a - ((2S, 5R) ~4~ (2~ 氣苄基)_2，5~ 二甲基-1-喊嚷基)_ (3-氣苄基))口基吩；
3_ (( a -S) - a - ((2S, 5R) ~4~ (3~ 氣苄基)~2, 5~ 二甲基-1-喊嚷基)_ (3-氣苄基))口基吩； 3- (( a -S) - a - ((2S, 5R) _4_ (4_ 氟苄基)_2，5_ 二甲基 _1_ 哌嗪基)-(3_ 氟苄基))噻吩；
3_ (( a -S) - a - ((2S, 5R) ~4~ (3~ 氣苄基)~2, 5~ 二甲基-1-喊嚷基)_ (3-氣苄基))口基吩； 3- (( a -S) - a - ((2S, 5R) _4_ (3_ 溴苄基)_2，5_ 二甲基-1-哌嗪基)-(3_ 氟苄基))噻吩； 3- (( a -S) - a - ((2S, 5R) _4_ (3_ 碘苄基)_2，5_ 二甲基 _1_ 哌嗪基)-(3_ 氟苄基))噻吩。
3.根据权利要求1或2所述化合物，其特征在于:当R1为羟基时，化合物药学上可接受的酯选自甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、三氟乙酸酯、油酸酯、硬脂酸酯。
4.根据权利要求1或2所述化合物，其特征在于:化合物药学上可接受的盐，选自硫酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、三氟乙酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、三氟甲磺酸盐、樟脑磺酸盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、己酸盐、己二酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐。
5.权利要求1-4中任一项所述的化合物在制备镇痛药物中的应用。
【文档编号】C07D409/06GK103467460SQ201310435300
【公开日】2013年12月25日 申请日期:2013年9月23日 优先权日:2013年9月23日
【发明者】沈悦海, 崔本强, 伊首璞, 刘许歌, 杨帆, 张宽仁 申请人:昆明理工大学