一种5-氰基-1-(4-氟苯基)-1,3-二氢化-异苯并呋喃的制备方法
【专利摘要】本发明提供的5-氰基-1-(4-氟苯基)-1,3-二氢化-异苯并呋喃的制备方法，包括以下步骤：对氟苯甲酸酯经水合肼还原，得对氟苯甲酰肼；对氟苯甲酰肼与5-溴-2-羟基苯甲醛在酸性条件下反应，得4-氟-[(5-溴-2-羟基苯基)亚甲基]酰肼苯甲酸；4-氟-[(5-溴-2-羟基苯基)亚甲基]酰肼苯甲酸经氧化剂氧化，得5-溴-2-（4-氟苯甲酰基）-苯甲醛；5-溴-2-（4-氟苯甲酰基）-苯甲醛经还原剂还原，得4-溴-α1-（4-氟苯基）-1,2-苯二甲醇；以对甲苯磺酸为催化剂，4-溴-α1-(4-氟苯基)-1,2-苯二甲醇发生缩合反应，得1-(4-氟苯基)-5-溴-1,3-二氢异苯并呋喃；1-(4-氟苯基)-5-溴-1,3-二氢异苯并呋喃与氰化亚铜反应，即得。该方法成本低廉、工艺简单，反应易操控，收率高、适于工业化生产。
【专利说明】—种5-氰基-1 - (4-氟苯基)-1,3- 二氢化-异苯并呋喃的
制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于有机化学领域，特别涉及一种艾司西酞普兰中间体5-氰基-1-(4-氟苯基)-1, 3- 二氢化-异苯并呋喃的制备方法。
【背景技术】
[0002]艾司西酞普兰(Escitalopram)又名来士普，化学名为(+)_(s)-l-[3_( 二甲氨基)-丙基]-1- (4-氟苯基)-1, 3- 二氢异苯并呋喃-5-腈，是外消旋体西酞普兰的S-异构体。Escitalopram由丹麦Lundbeck公司开发，于2002年3月15日在瑞士首次上市。本品用于治疗抑郁症，能增进中枢神经系统5-羟色胺的再摄取，与西酞普兰相比，本品对5-羟色胺的选择更强，且起效快，安全性高。
[0003]5-氰基-1- (4-氟苯基)-1，3- 二氢化-异苯并呋喃是合成西酞普兰的一种重要中间体。现有技术中，有关5-氰基-1- (4-氟苯基)-1，3- 二氢-异苯并呋喃的合成方法主要有以下几种工艺路线。
[0004]其一，US6291689公开了一种5_氰基-1-(4_氟苯基)-1, 3_ 二氢化-异苯并呋喃的合成方法:
[0005]
【权利要求】
1.一种5-氰基-1- (4-氟苯基)-1, 3- 二氢化-异苯并呋喃的制备方法，其特征在于:包括以下步骤: (1)起始原料对氟苯甲酸酯，经水合肼还原，制得对氟苯甲酰肼； (2)对氟苯甲酰肼与5-溴-2-羟基苯甲醛在酸性条件下反应，制得4-氟-[(5-溴-2-羟基苯基)亚甲基]酰肼苯甲酸； (3)4-氟-[(5-溴-2-羟基苯基)亚甲基]酰肼苯甲酸经氧化剂氧化，制得5-溴-2-(4-氟苯甲酰基)-苯甲醛； (4)5-溴-2-(4-氟苯甲酰基)_苯甲醛经还原剂还原，制得4-溴-a 1_(4_氟苯基)_1，2-苯二甲醇； (5)以对甲苯磺酸为催化剂，4-溴-a1- (4-氟苯基)-1，2-苯二甲醇发生缩合反应，制得1- (4-氟苯基)-5-溴-1，3- 二氢异苯并呋喃； (6)1-(4-氟苯基)-5-溴-1，3- 二氢异苯并呋喃与氰化亚铜反应，即得5-氰基-1- (4-氟苯基)-1, 3- 二氢-异苯并呋喃。
2.根据权利要求1所述的5-氰基-1-(4-氟苯基)-1, 3- 二氢化-异苯并呋喃的制备方法，其特征在于:步骤( 1)中，所述对氟苯甲酸酯为对氟苯甲酸甲酯或对氟苯甲酸乙酯，对氟苯甲酸酯和水合肼的摩尔比为1: (I~5)，反应温度为80~100°C，反应时间为I~1.5h。
3.根据权利要求1所述的5-氰基-1-(4-氟苯基)_1，3-二氢化-异苯并呋喃的制备方法，其特征在于:步骤(2)中，5-溴-2-羟基苯甲醛与对氟苯甲酰肼的摩尔比为(I~2): 1，反应温度为30~40°C，反应时间为10~20min，pH值为3~4。
4.根据权利要求1所述的5-氰基-1-(4-氟苯基)_1，3-二氢化-异苯并呋喃的制备方法，其特征在于:步骤(3)中，4-氟-[(5-溴-2-羟基苯基)亚甲基]酰肼苯甲酸与四乙酸铅的摩尔比为(I~2): I,反应温度为-5~5°C,反应时间为I~3h。
5.根据权利要求1所述的5-氰基-1-(4-氟苯基)_1，3-二氢化-异苯并呋喃的制备方法，其特征在于:步骤(4)中，所述还原剂为硼氢化钠或氢化锂铝，5-溴-2-(4-氟苯甲酰基)_苯甲醛与还原剂的摩尔比为1: (I~2)，反应温度为室温，反应时间为I~2h。
6.根据权利要求1所述的5-氰基-1-(4-氟苯基)_1，3-二氢化-异苯并呋喃的制备方法，其特征在于:步骤(5)中，反应温度为室温，反应时间为I~3h，催化剂为路易斯酸。
7.根据权利要求1所述的5-氰基-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢化-异苯并呋喃的制备方法，其特征在于:步骤(6)中，1-(4-氟苯基)-5-溴-1，3-二氢异苯并呋喃与氰化亚铜的摩尔比为1: (I~2)，反应温度为120~180°C，反应时间为5~7h。
【文档编号】C07D307/87GK103483300SQ201310442154
【公开日】2014年1月1日 申请日期:2013年9月25日 优先权日:2013年9月25日
【发明者】吉民, 张蕊, 王鹏 申请人:东南大学