大环多酚化合物及其制备与在制药中的应用的制作方法
【专利摘要】本发明提供了从扯根菜提取物分离得到的大环多酚化合物在制药中的新用途。所述的大环多酚化合物包括：化合物1、化合物2、化合物3和化合物4，结构式如下：经药理、药效实验，上述化合物具有以下药理活性：（1）显著抑制α-淀粉酶活性，有一定的降血糖作用；（2）明显抑制TGF-β1诱导的肝星状细胞的增殖，具有抗肝纤维化作用。本发明提供了新的防治糖尿病药物及抗肝纤维化药物，药物的原料来源丰富，副作用小，有利于环保，具有较大的临床应用价值。
【专利说明】大环多酚化合物及其制备与在制药中的应用
【技术领域】
[0001]本发明涉及中药，具体涉及中药的用途，尤其涉及大环多酚化合物及其制备与在制备防治糖尿病及肝纤维化药物中的用途。
【背景技术】
[0002]糖尿病是一种由多种病因引起的以慢性高血糖为特征的代谢紊乱疾病。随着人类生活方式的变化，糖尿病的发病率逐步升高，预计到2025年达到3亿人，严重地危害着人类健康和社会发展。糖代谢异常是糖尿病的主要病理因素，而其中参与糖代谢的相关酶对糖代谢有着重要的影响，因此调节糖代谢酶的活性对糖尿病的治疗有重要意义(基于糖代谢酶调节作用的中药抗糖尿病研究进展，中国中药杂志，2012，37 (23):3519_3525)。降糖药物通常有中药和西药。其中常用的口服降糖药物以非胰岛素类药物为主，分为非胰岛素类促胰岛素分泌剂类、双胍类、α -糖苷酶抑制剂类、胰岛素增敏剂类等。现代药理研究证明，很多中药具有降糖作用。中药因其高效低毒作用而被广泛研究和应用，多种中药提取物和成分被证实为糖代谢酶的调节剂，与西药相比，中药治疗糖尿病具有副作用小和价格低廉等优点，具有较好的临床前景。
[0003]肝纤维化(hepatic fibrosis, HF)是多种致病因子，如病毒、慢性肝炎、慢性酒精中毒、肝脏瘀血、脂肪肝等引起肝脏损伤和炎症所导致的肝内纤维结缔组织广泛增生和沉积。美国著名肝病学家Friedman SL曾指出，谁能阻断或延缓肝纤维化的发生，谁就将治愈大多数慢性肝病。肝星状细胞(h印atic stellate cell,HSC)的激活并转化为肌成纤维细胞(myofibroblast, MFB)是肝纤维化发生的中心环节,活化后的HSC合成大量的细胞外基质(extracellular matrix, ECM),过多的ECM在肝脏内不断沉积，引起肝脏正常结构破坏及肝功能的紊乱并最终导致肝纤维化。转化生长因子(TGF-β I)是属于一组新近发现的调节细胞生长和分化的TGF-β超家族，研究显示TGF-β I在肝纤维化的发生发展中起着重要的作用(雷帕霉素与大鼠肝纤维化演变的相关研究2013，17 (2) =259-261 ;肝纤维化研究进展，2012，8(10):199-201)。大量的临床实践和实验研究表明，中药从多方面、多途径、多环节具有不同程度的抗肝纤维化作用，且疗效肯定、副作用少。
[0004]随着对糖尿病相关并发症研究的进一步深入，糖尿病相关肝损伤也越来越受到学者们的重视。目前有许多资料证实糖尿病与肝纤维化之间存在关联，但糖尿病相关肝纤维化发病机制尚未阐明。由于目前对糖尿病相关肝纤维化的研究不多，故针对其特异性干预的药物报道甚少，目前针对糖尿病相关肝纤维化的治疗药物包括替米沙坦和辛伐他汀等。与西药相比，中药具有多靶点、多途径、高效、低毒等特点，对于糖尿病相关肝纤维化的治疗具有良好的临床前景。
[0005]中药赶黄草(Penthorum chinense Pursh)又名扯根菜、水泽兰、山珍珠等,据《天宝本草》、《救荒本草》等记载，赶黄草具有通络活血、祛瘀除湿、活血散瘀等作用，文献报道赶黄草具有防治肝炎、肝保护的药理活性。本发明人从中分离得到一系列大环多酚类化合物。大环多酹类化合物具有抗丙肝的药理作用(Two antiviral compounds from theplant Stylogne cauliflora as inhibitors of HCV NS3protease,Bioorganic&MedicinalChemistry Letters, 2003, 13(17):2925_2928)，但综观国内外的报道，均未见该类化合物降血糖及抗肝纤维化的药理报道。本发明人经过研究表明从赶黄草中提取分离得到的大环多酚化合物具有抗糖尿病及肝纤维化作用，因此，可进一步研究开发抗糖尿病及肝纤维化的新药。
【发明内容】
[0006]本发明所要解决的技术问题在于的目的在于研究设计从赶黄草中提取分离得到大环多酚化合物的制备与制药用途。
[0007]本发明提供了一种大环多酚化合物，具有以下结构式1:
[0008]
【权利要求】
1.大环多酚化合物，其特征在于，所述化合物具有下列结构式1:
2.根据权利要求1所述大环多酚化合物，其特征在于，所述大环多酚化合物为化合物1:乔松素_7-0-[4”，6”-六羟基联苯二甲酰基]_β -D-葡萄糖苷，化合物2:乔松素二氢查耳酮-7-0-[3” -O-没食子酰基-4”，6” -六羟基联苯二甲酰基]-β -D-葡萄糖苷，化合物3:乔松素-7-0-[3”-0-没食子酰基_4”，6”-六羟基联苯二甲酰基]-β -D-葡萄糖苷，化合物4:乔松素二氢查耳酮_7-0-[4”，6”-六羟基联苯二甲酰基]_β -D-葡萄糖苷，结构式如下:
3.如权利要求1所述大环多酚化合物的制备方法，其特征在于，该方法包括下列步骤: (1)扯根菜药材提取及初步分离 扯根菜粉碎，70%乙醇热回流提取三次，每次提取时间为I小时，每次加原料3倍重量的70%乙醇W/L，合并提取液，减压浓缩至无醇味得粗提物浸膏相对密度为1.12~1.18 ;然后加浸膏I倍重量的水W/L混悬后通过大孔树脂柱，依次用水、10%乙醇、20%乙醇、30%乙醇、50%乙醇、70%乙醇和95%乙醇洗脱，洗脱液为柱体积的10~12倍，分别得到水、10%乙醇、20%乙醇、30%乙醇、50%乙醇、70%乙醇和95%乙醇洗脱液，分别浓缩至无醇味得各洗脱部位的浸膏相对密度为1.12~1.18 ; (2)大环多酚化合物分离制备 取上述其中70%乙醇洗脱液，用甲醇:水=4:1溶解，经MC1-CHP20P凝胶柱色谱，以甲醇:水1:9~1:0梯度洗脱，得到10个流份Fr1-Frltl, TLC薄层板检测；取流份Fr8甲醇溶解后，经反相硅胶柱，洗脱条件:甲醇:水=1:9~1: O分段，得1- VI 6个流份，TLC薄层板检测，其中流份III经甲醇:水=1:4混合溶液溶解后，再经反相硅胶柱甲醇:水=1:4~1:0梯度洗脱，纯化得化合物1，流份IV经甲醇:水=1:4混合溶液溶解后，再经凝胶柱，甲醇:水=1:4~1: O梯度洗脱，反复纯化2-3次，得化合物2和化合物4，流份V经甲醇:水=1:4混合溶液溶解后，再经凝胶柱，甲醇:水=1:4~1:0梯度洗脱，反复纯化2-3次，得化合物3。
4.如权利要求1所述大环多酚化合物在制药中的应用。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述应用为大环多酚化合物在制备预防/治疗糖尿病药中的应用。
6.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述应用为大环多酚化合物在制备预防/治疗肝纤维化药物中的应用。
7.根据权利要求4-6中任一项所述的应用，其特征在于，所述药物是由作为活性成分的大环多酚化合物与药用辅料组成的药物组合物。
8.根据权利要求4-6中任一项所述的应用，其特征在于，本发明所述药物是由作为活性成分的化合物I与药用辅料组成的药物组合物。
9.根据权利要求4-6中任一项所述的应用，其特征在于，所述药物是由作为活性成分的化合物2与药用辅料组成的药物组合物。
10.根据权利要求4-6中任一项所述的应用，其特征在于，所述药物是由作为活性成分的化合物3与药用辅料组成的药物组合物；或所述药物是由作为活性成分的化合物4与药用辅料组成的药物组合物。
【文档编号】C07H17/07GK103641871SQ201310610785
【公开日】2014年3月19日 申请日期:2013年11月26日 优先权日:2013年11月26日
【发明者】孙连娜, 黄豆豆, 李君丽, 韩军, 梁凤英, 陈万生 申请人:中国人民解放军第二军医大学