氟立特胺的制备方法
【专利摘要】本发明涉及氟立特胺的制备方法，包括有以下步骤：按摩尔比为氰基乙酰氯：对三氟甲基苯胺：缚酸剂=1：1～3：8～11混合，进行反应得到2-氰基-N-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；按反应原料的摩尔比为2-氰基-N-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺：乙酰氯：缚酸剂=1：1～5：1～5混合，进行反应，得到氟立特胺。本发明的工艺优点：本发明原料易得，反应条件温和，收率高，适应于工业化生产。
【专利说明】氟立特胺的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及氟立特胺(Teriflunomide)的制备方法。
技术背景
[0002]氟立特胺(Teriflunomide)，化学名称:(Z)_2_氰基_3_羟基-N_[4_(三氟甲基)-苯基]-2- 丁烯酰胺。是由法国赛诺菲-安万特公司(Sanof1-Aventis)开发的二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)抑制剂,是类风湿性关节炎治疗药来氟米特(Leflunomide)的一种活性代谢产物，氟立特胺可以口服能够阻止T细胞和B细胞繁殖的抗炎药物，可用于治疗多发性硬化症。目前，本品已知的作用机制包括通过抑制二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)来阻止淋巴细胞中的嘧啶的从头合成，以及对酪氨酸激酶活性的干扰。该药具有广阔的发展前景。
[0003]目前工业生产氟立特胺主要有乙酰乙酸乙酯与原甲酸三乙酯缩合，生成乙氧次甲基乙酰乙酸乙酯，其与羟胺环合生成5-甲基异恶唑-4-甲酸，然后与氯化亚砜反应生成相应酰氯，再与对三氟甲基苯胺缩合得来氟米特，最后在碱性条件下异恶唑开环得到特立氟胺。该条路线长，收率低，不利于实际生产。
【发明内容】
[0004] 本发明所要解决的技术问题是针对上述现有技术而提出一种新的氟立特胺的制备方法，其总收率可达49%，降低了生产成本。
[0005]本发明解决上述技术问题所采用的技术方案是:氟立特胺的制备方法，包括有以下步骤:
[0006]1)2-氰基-N-(4_ 二氟甲基-苯基)-乙酰胺的制备:按摩尔比为氰基乙酰氯:对三氟甲基苯胺:缚酸剂=1:1~3:8~11混合，进行反应，反应温度为25~35°C，反应时间为I~3小时得到2-氰基-N- (4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺，其中，反应溶剂为二氯甲烷，三氯甲烷，乙醚或四氢呋喃，缚酸剂为吡啶，三乙胺或碳酸钾；
[0007]2) (Z) -2-氰基-3-羟基-N- [4_ (三氟甲基)-苯基]_2_ 丁烯酰胺的制备:按反应原料的摩尔比为2-氰基-N- (4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺:乙酰氯:缚酸剂=1:1~5:1~5混合，进行反应，反应温度为-5~_15°C，反应时间为3~8小时得到氟立特胺，其中，反应溶剂为二氯甲烷，三氯甲烷，乙醚或四氢呋喃，缚酸剂为氢化钠、吡啶、三乙胺或碳酸钾。
[0008]按上述方案，所述的氰基乙酰氯的制备方法是:按摩尔比为氰基乙酸:酰化剂=1:I~5混合，进行反应，反应温度为-5~10°C，反应时间为I~5小时，得到氰基乙酰氯，其中酰化剂为五氯化磷、三氯氧磷或二氯亚砜，反应溶剂为二氯甲烷，三氯甲烷，乙醚或四氢呋喃。
[0009]本发明以工业生产上常用的原料氰基乙酸为起始原料经酰化剂进行酰化为氰基乙酰氯，然后与对三氟甲基苯胺反应生成2-氰基-N- (4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺，最终与乙酰氯反应生成目标产物(Z) -2-氰基-3-羟基-N-[4-(三氟甲基)-苯基]-2- 丁烯酰胺(氟立特胺)，合成工艺如下式:[0010]
【权利要求】
1.氟立特胺的制备方法，包括有以下步骤: 1)2-氰基-N-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺的制备:按摩尔比为氰基乙酰氯:对二氟甲基苯胺:缚酸剂=1:1~3:8~11混合，进行反应，反应温度为25~35°C，反应时间为1~3小时得到2-氰基-N-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺； 2)(Z) -2-氰基-3-羟基-N- [4-(三氟甲基)-苯基]-2- 丁烯酰胺的制备:按反应原料的摩尔比为2-氰基-N-(4-三氟甲基-苯基)_乙酰胺:乙酰氯:缚酸剂=1:1~5:1~5混合，进行反应，反应温度为-5~_15°C，反应时间为3~8小时得到氟立特胺。
2.按权利要求1所述的氟立特胺的制备方法，其特征在于所述的氰基乙酰氯的制备方法是:按摩尔比为氰基乙酸:酰化剂=1:1~5混合，进行反应，反应温度为-5~10°C，反应时间为1~5小时，得到氰基乙酰氯。
3.按权利要求2所述的氟立特胺的制备方法，其特征在于所述的酰化剂为五氯化磷、三氯氧磷或二氯亚砜，其反应溶剂为二氯甲烷，三氯甲烷，乙醚或四氢呋喃。
4.按权利要求2或3所述的氟立特胺的制备方法，其特征在于步骤1)的反应溶剂为二氯甲烷，三氯甲烷，乙醚或四氢呋喃，所述的缚酸剂为吡啶，三乙胺或碳酸钾。
5.按权利要求2或3所述的氟立特胺的制备方法，其特征在于步骤2)的反应溶剂为二氯甲烷，三氯甲烷，乙醚或四氢呋喃，所述的缚酸剂为氢化钠、吡啶、三乙胺或碳酸钾。
【文档编号】C07C253/30GK103709068SQ201310728862
【公开日】2014年4月9日 申请日期:2013年12月26日 优先权日:2013年12月26日
【发明者】巨修练, 杜嘉文, 邓艳丽 申请人:武汉工程大学