作为磷酸二酯酶抑制剂的1-苯基-2-吡啶基烷基醇的衍生物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及磷酸二酯酶4(PDE4)酶的抑制剂。更具体地，本发明涉及为1-苯基-2-吡啶基烷基醇的衍生物的化合物、制备这类化合物的方法、包含这类化合物的组合物及其治疗用途。
【专利说明】作为磷酸二酯酶抑制剂的1 -苯基-2-吡啶基烷基醇的衍生 物
【技术领域】
[0001] 本发明涉及磷酸二酯酶4(PDE4)酶的抑制剂。更具体地，本发明涉及为1-苯 基-2-吡啶基烷基醇（alkyl alcohols)的衍生物的化合物、制备这类化合物的方法、包含 这类化合物的组合物及其治疗用途。
【背景技术】
[0002] 气道阻塞是许多严重的呼吸系统疾病的特征，包括哮喘和慢性阻塞性肺病 (COPD)。引起气道阻塞的事件包括气道壁水肿、粘液产生增加和炎症。
[0003] 用于治疗呼吸系统疾病例如哮喘和COPD的药物目前通过吸入给药。吸入途径优 于全身给药的优点之一是，可能直接在作用部位递送药物、减少全身性副作用，从而产生更 快速的临床应答和更高的治疗比。
[0004] 吸入用皮质类固醇是当前用于哮喘的维持性治疗选择，并且与支气管扩张剂 β2-激动剂一起用于急性症状缓解，它们形成所述疾病的当前疗法的主流。COPD的当前控 制主要是借助于使用吸入用抗胆碱能药和吸入用β 2-肾上腺素受体激动剂进行支气管扩 张治疗的对症治疗。但是，皮质类固醇不像它们对于哮喘那样减少对于COPD的炎症应答。
[0005] 由于用于治疗炎症性呼吸系统疾病例如哮喘和COPD的抗炎作用而已经被广泛研 究的另一类治疗剂是以酶类磷酸二酯酶（PDE)的抑制剂为代表，特别是磷酸二酯酶4型 (在下文中被称作TOE4)的抑制剂。
[0006] 在现有技术中已经公开了多种作为TOE4抑制剂起作用的化合物。但是，第一代的 几种TOE4抑制剂例如咯利普兰和吡拉米司特的有用性，已经由于它们的不希望的副作用 而受到限制。所述副作用包括：由于它们对中枢神经系统中的TOE4的作用而引起的恶心和 呕吐，和由于对胃的胃壁细胞中的TOE4的作用而引起的胃酸分泌。
[0007] 已经广泛研究了所述副作用的原因。
[0008] 已经发现，TOE4以代表其不同构象的两种不同形式存在，分别称为：高亲合力咯 利普兰结合位点或HPDE4,其尤其存在于中枢神经系统和胃壁细胞中，和低亲和力咯利普兰 结合位点或 LPDE4(Jacobitz, S 等人 Mol. Pharmacol, 1996, 50, 891-899)，其存在于免疫细 胞和炎症细胞中。尽管两种形式似乎都表现出催化活性，但是它们在对抑制剂的敏感性方 面有所不同。具体地，对LPDE4具有较高亲合力的化合物表现出较小的诱导副作用（例如 恶心、呕吐和胃液分泌增加）的倾向。
[0009] 对靶向LPDE4的研究已经导致第二代TOE4抑制剂例如罗氟司特的选择性的轻微 改善。尽管如此，为了实现可接受的副作用特性，以低剂量施用罗氟司特。
[0010] 在现有技术中已经公开了作为roE4抑制剂起作用的其它化合物类别。
[0011] 例如，EP 1634606公开了酮衍生物如苯并呋喃或1，3-苯并间二氧杂环戊烯衍生 物以及其它。
[0012] WO 9402465公开了以下通式的酮衍生物以及其它
[0013]
【权利要求】
1.通式（I)的化合物、在所述吡啶环上的对应N-氧化物及其药学上可接受的盐或溶剂 合物
其中： R1和R2是不同的或相同的，且独立地选自： _H ； _(C「C6)卤代烷基； -(C1-C6)烷基，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自（C3-C 7)环烷基或 (C5-C7)环烯基； -(C3-C7)环烧基； -(C5-C7)环烯基； -(C2-C6)烯基；和 -(C2-C6)炔基； A是单环杂芳基环系，其选自残基（a)、（b)、（c)和（d):
n是0、1或2 ; R3是任选的取代基，其在每次出现时选自： -(C1-C6)烷基，其任选地被一个或多个（C3-C7)环烷基取代； _(C「C6)卤代烷基； -OR4，其中R4选自H、任选地被（C3-C7)环烷基取代的（C 1-Cltl)烷基、（C1-C6)卤代烷基、 (C3-C7)环烧基； -齒素原子； -基团-NR5SO2R6，其中 R5选自：氢；（C1-C6)烷基；（C1-C 6)烷基，其被基团-NR7R8取代，其中R7和R 8独立地是 MC1-C6)烷基、或与它们所连接的氮原子一起形成（C5-C 7)杂环烷基；(C1-C6)烷基，其被杂 芳基取代；且 R6是（C1-C4)烷基，其任选地被（C3-C 7)环烷基取代；或苯环，其任选地被一个或两个卤 素原子、羟基、（C1-C4)烷基或（C1-C4)烷氧基取代或被基团-C(O)NR 9Rltl取代，其中RjPRui独立地是氢、（C1-C4)烷基、或与它们所连接的氮原子一起形成（C5-C 7)杂环烷基； -基团-SO2R11,其中 R11选自（C1-C6)烷基；苯环，其任选地被一个或两个选自以下的基团取代：卤素原子、 羟基、（C「C4)烷基、（C「C4)烷氧基、-C(O)NR12R 13基团，其中R12和R13独立地是氢、（C1-C 4) 烷基、或与它们所连接的氮原子一起形成（C5-C7)杂环烷基，和基团-NR14R 15，其中R14和R15独立地是氢、（C1-C4)烷基、或与它们所连接的氮原子一起形成（C5-C 7)杂环烷基； -基团-C(O)R16，其中 R16是苯环，其任选地被一个或两个选自以下的基团取代：卤素原子、羟基、（C1-C4)烷 基、（C「C4)烷氧基、-C(O)NR23R24基团，其中R 23和R24独立地是氢、（C「C4)烷基、或与它们 所连接的氮原子一起形成（C5-C7)杂环烷基，和基团-NR25R 26，其中R25和R26独立地是氢、 (C1-C4)烷基、或与它们所连接的氮原子一起形成（C5-C 7)杂环烷基；和 -基团-SO2NR17R18，其中 R17是H或（C1-C6)烷基；和 R18选自氢；(C1-C6)烷基；(C1-C 6)烷基，其被基团-NR19R2tl取代，其中R19和R 2tl独立地是 H或（C1-C6)烷基、或与它们所连接的氮原子一起形成（C5-C 7)杂环烷基；苯环，其任选地被 一个或两个齒素原子、羟基、（C1-C4)烷基或（C1-C4)烷氧基取代或被基团-C(O)NR 21R22取代， 其中R21和R22独立地是氢、（C1-C4)烷基、或与它们所连接的氮原子一起形成（C 5-C7)杂环烷 基。
2. 根据权利要求1所述的式（I)的化合物，其中R1是（C1-C6)卤代烷基，且R 2是被 (C3-C7)环烷基取代的（C「C6)烷基。
3. 根据权利要求1或2所述的式（I)的化合物，所述化合物是在所述吡啶环上的N-氧 化物。
4. 根据权利要求1-3中的任一项所述的式（IA)的化合物
其中Rp R2、R3和n具有如上所述的含义。
5. 根据权利要求1-4中的任一项所述的式（I) '的化合物，所述化合物是这样的式（I) 的化合物，其中碳（1)的绝对构型如下所示：
6.根据权利要求1-5中的任一项所述的式（I)的化合物，所述化合物选自： (S) -3, 5-二氯-4- (2- (3-(环丙基甲氧基）-4-(二氟甲氧基）-苯基）-2-(噻吩-3-羰 基氧基）乙基）吡啶1-氧化物； (S) -3, 5-二氯-4- (2- (3-(环丙基甲氧基）-4-(二氟甲氧基）-苯基）-2-(噻吩-2-羰 基氧基）乙基）吡啶1-氧化物； (S) -4- (2- (1H-吡咯-2-羰基氧基）-2- (3-(环丙基甲氧基）-4-(二氟甲氧基）苯基） 乙基）-3, 5-二氯批陡1-氧化物； (S) -3, 5-二氯-4- (2- (3-(环丙基甲氧基）-4-(二氟甲氧基）-苯基）-2- (5-甲基噻 吩_2_撰基氧基）乙基）批陡1-氧化物； (S) -3, 5-二氯-4- (2- (3-(环丙基甲氧基）-4-(二氟甲氧基）-苯基）-2- (3-甲氧基噻 吩_2_撰基氧基）乙基）批陡1-氧化物； (S) -3, 5-二氯-4- (2- (5-氯噻吩-2-羰基氧基）-2- (3-(环丙基甲氧基）-4-(二氟甲 氧基）苯基）乙基）吡啶1-氧化物； (S) -3, 5-二氯-4- (2- (3-氯-4-(甲基磺酰基）噻吩-2-羰基氧基）-2- (3-(环丙基甲 氧基）-4-(二氟甲氧基）苯基）-乙基）批陡1-氧化物； (S) -3, 5-二氯-4- (2- (3-(环丙基甲氧基）-4-(二氟甲氧基）-苯基）-2- (5-甲氧基噻 吩_2_撰基氧基）乙基）批陡1-氧化物； (S) -3, 5-二氯-4- (2- (3-(环丙基甲氧基）-4-(二氟甲氧基）-苯基）-2- (4, 5-二甲基 噻吩_2_撰基氧基）乙基）批陡1-氧化物； (S) -3, 5-二氯-4- (2- (3-氯噻吩-2-羰基氧基）-2- (3-(环丙基甲氧基）-4-(二氟甲 氧基）苯基）乙基）吡啶1-氧化物； (S) -3, 5-二氯-4- (2- (3-(环丙基甲氧基）-4-(二氟甲氧基）-苯基）-2- (3- (N-甲基 氨磺酰基）噻吩-2-羰基氧基）乙基）吡啶1-氧化物； (S) -3, 5-二氯-4- (2- (3-(环丙基甲氧基）-4-(二氟甲氧基）-苯基）-2- (3- (N-甲 基-N-(2-吗啉代乙基）氨磺酰基）噻吩-2-羰基氧基）乙基）吡啶1-氧化物； (S) -3, 5-二氯-4- (2- (3-(环丙基甲氧基）-4-(二氟甲氧基）-苯基）-2- (3- (N- (2-吗 啉代乙基）甲基磺酰氨基）噻吩-2-羰基氧基）乙基）吡啶1-氧化物； (S) -3, 5-二氯-4- (2- (3-(环丙基甲氧基）-4-(二氟甲氧基）-苯基）-2- (3-(甲基磺 醜氨基）噻吩_2_撰基氧基）乙基）批陡1-氧化物； (S) -3, 5-二氯-4- (2- (3-(环丙基甲氧基）-4-(二氟甲氧基）-苯基）-2- (5- (N- (2-吗 啉代乙基）甲基磺酰氨基）噻吩-2-羰基氧基）乙基）吡啶1-氧化物； (S) -3, 5-二氯-4- (2- (3-(环丙基甲氧基）-4-(二氟甲氧基）-苯基）-2- (4-(甲基磺 醜氨基）噻吩_2_撰基氧基）乙基）批陡1-氧化物； (S) -3, 5-二氯-4- (2- (4- (4-氯苯磺酰基）噻吩-3-羰基氧基）-2- (3-(环丙基甲氧 基）-4_ (二氟甲氧基）苯基）乙基）-批陡1-氧化物； (S) -4- (2- (3-苯甲酰基噻吩-2-羰基氧基）-2- (3-(环丙基甲氧基）-4-(二氟甲氧基） 苯基）乙基）-3, 5-二氯批陡1-氧化物； (S) -3, 5-二氯-4- (2- (3-(环丙基甲氧基）-4-(二氟甲氧基）-苯基）-2- (3- (3-(二甲 基氨甲酰基）苯磺酰氨基）噻吩-2-羰基氧基）乙基）吡啶1-氧化物； (S) -3, 5-二氯-4- (2- (3-(环丙基甲氧基）-4-(二氟甲氧基）-苯基）-2- (5- (N- (3-(二 甲基氨甲酰基）苯基）氨磺酰基）噻吩-2-羰基氧基）乙基）吡啶1-氧化物； (S) -3, 5-二氯-4- (2- (3-(环丙基甲氧基）-4-(二氟甲氧基）-苯基）-2- (5- (N- (4-(二 甲基氨甲酰基）苯基）氨磺酰基）噻吩-2-羰基氧基）乙基）吡啶1-氧化物； (S) -3, 5-二氯-4- (2- (3-(环丙基甲氧基）-4-(二氟甲氧基）-苯基）-2- (5- (N-(批 啶-3-基甲基）甲基磺酰氨基）噻吩-2-羰基氧基）乙基）吡啶1-氧化物； (S) -3, 5-二氯-4- (2- (3-(环丙基甲氧基）-4-(二氟甲氧基）-苯基）-2- (5- (N- (2-(吡 咯烧_1_基）乙基）甲基横醜氨基）噻吩_2_撰基氧基）乙基）批陡1-氧化物； (S)-3, 5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基）-4-(二氟甲氧基）-苯基）-2-(4-甲氧 基-5- (N- (2-吗啉代乙基）甲基磺酰氨基）-噻吩-2-羰基氧基）乙基）吡啶1-氧化物； (S) -3, 5-二氯-4- (2- (3-(环丙基甲氧基）-4-(二氟甲氧基）-苯基）-2- (1-(苯磺酰 基）_1H_批咯_2_撰基氧基）乙基）批陡1-氧化物； (S) -3, 5-二氯-4- (2- (3-(环丙基甲氧基）-4-(二氟甲氧基）-苯基）-2- (1- (3-(二甲 基氨甲酰基）苯磺酰基）-IH-吡咯-2-羰基氧基）乙基）吡啶1-氧化物； (S)-4-(2-(l-(4-氨基苯磺酰基）-lH-吡咯-2-羰基氧基）-2-(3-(环丙基甲氧 基）-4_ (二氟甲氧基）苯基）乙基）-3, 5-二氯批陡1-氧化物； (S) -3, 5-二氯-4- (2- (5- (1-环丙基-N- (2-吗啉代乙基）-甲基磺酰氨基）噻吩-2-羰 基氧基）_2_(3_(环丙基甲氧基）_4_(二氟甲氧基）苯基）乙基）批陡1-氧化物； (S) -3, 5-二氯-4- (2- (5- (1-环丙基-N- (2-(吡咯烷-1-基）乙基）-甲基磺酰氨基） 噻吩_2_撰基氧基）_2_ (3-(环丙基甲氧基）_4_ (二氟甲氧基）苯基）乙基）批陡1-氧化 物； (S) -3, 5-二氯-4- (2- (3-(环丙基甲氧基）-4-(二氟甲氧基）-苯基）-2- (1- (3-(二甲 基氨甲酰基）-4-羟基苯磺酰基）-IH-吡咯-2-羰基氧基）乙基）吡啶1-氧化物； (S) -3, 5-二氯-4- (2- (3-(环丙基甲氧基）-4-(二氟甲氧基）-苯基）-2- (1- (3-(二甲 基氨甲酰基）-4-甲氧基苯磺酰基）-IH-吡咯-2-羰基氧基）乙基）吡啶1-氧化物； (S)-3, 5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基）-4-(二氟甲氧基）-苯基）-2-(1-甲 基-4-(苯磺酰氨基）-IH-吡咯-2-羰基氧基）乙基）吡啶1-氧化物； (S) -3, 5-二氯-4- (2- (3-(环丙基甲氧基）-4-(二氟甲氧基）-苯基）-2- (4- (3-(二甲 基氨甲酰基）苯磺酰氨基）-1-甲基-IH-吡咯-2-羰基氧基）乙基）吡啶1-氧化物； (S) _3, 5_二氣_4_ (2_ (3, 4_二甲氧基苯基）_2_ (喔吩_2_撰基氧基）乙基）批陡1_氧 化物； (S) -3, 5-二氯-4- (2- (4-(二氟甲氧基）-3-甲氧基苯基）-2-(噻吩-2-羰基氧基）乙 基）吡啶1-氧化物； 及其药学上可接受的盐或溶剂合物。
7. 如在权利要求1-6中定义的式（I)的化合物与选自￠2-激动剂、皮质类固醇和抗毒 蕈碱剂类别的第二种药物活性组分的组合。
8. 药物组合物，其包含如在权利要求1-6中的任一项中定义的式（I)的化合物或根据 权利要求7所述的组合、和一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂。
9. 用作药物的如在权利要求1-6中的任一项中定义的式（I)的化合物。
10. 用于预防和/或治疗以气道阻塞为特征的呼吸道疾病诸如哮喘或coro的如在权利 要求1-6中的任一项中定义的式（I)的化合物。
11. 用于预防和/或治疗变应性鼻炎的如在权利要求1-6中的任一项中定义的式（I) 的化合物。
12. 用于预防和/或治疗特应性皮炎的如在权利要求1-6中的任一项中定义的式（I) 的化合物。
13. 用于递送根据权利要求8所述的药物组合物的装置。
14. 试剂盒，其包含根据权利要求8所述的药物组合物和装置，所述装置可以是单次剂 量或多次剂量干粉吸入器、定量吸入器或喷雾器。
【文档编号】C07D401/12GK104334542SQ201380029435
【公开日】2015年2月4日 申请日期:2013年5月28日 优先权日:2012年6月4日
【发明者】E·阿玛尼, C·卡帕蒂, L·卡尔萨尼加, O·埃斯珀西多 申请人:奇斯药制品公司