果同尼皂苷f及其衍生物的中间体、制备方法和用途及果同尼皂苷f衍生物的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种果同尼皂苷F及其衍生物的中间体、制备方法和用途及果同尼皂苷F衍生物。如式I所示的果同尼皂苷F或其衍生物的制备方法，包含：有机溶剂中，在碱的作用下，将R7为酰基保护的如式I’所示的化合物进行脱保护反应，制得脱去酰基保护基的如式I所示的化合物。本发明还公开了果同尼皂苷F或所述的如式I所示的果同尼皂苷F衍生物作为GPR119激动剂或在制备治疗糖尿病或者肥胖症药物中的应用。本发明的果同尼皂苷F类化合物对由GPR119介导的疾病如糖尿病和肥胖症有较好的活性，并且本发明的制备方法的反应条件温和，产率较高。
【专利说明】果同尼皂苷F及其衍生物的中间体、制备方法和用途及果同尼皂苷F衍生物
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种果同尼皂苷F及其衍生物的中间体、制备方法和用途及果同尼皂苷F衍生物。
【背景技术】
[0002]南非火地亚(Hoodia Gordonii)植物提取物能抑制食欲,是目前广泛使用的一种减肥产品。火地亚植物中含有多种留体阜苷，其中式元部分主要包括HoodigogeninA、Isoramanone> Calogenin、Pregna—5, 14-diene_3β , 20 — dio、Hoodistanal 和Dehydrohoodistanal等甾体；糖链部分主要由2，6_ 二脱氧的糍麻糖(cymarose)、洋地黄毒糖(digitoxose)、齐墩果糖(oleandrose)、6_脱氧的黄夹竹桃糖(thevetose)以及葡萄糖(glucose)等通过 β_ 糖苷键构成(Dali’ Acqua, S.; Innocenti, G., Steroids2007, 72, 559-568.Pawar, R.S.; Shukl a, Y.J.; Khan, S.1.; Avu I a, B.; Khan, 1.A., Steroids2007, 72, 524-534.van Heerden, F.R.;Marthinus Horak, R.;Maharaj, V.J.; Vleggaar, R.; Senabe, J.V.; Gunning, P.J.Phytochemistry.2007, 68, 2545-2553.Pawara, R.S.; Shuklab, Y.J.; Khana, 1.A.Steroids.2007, 72, 881-891.Shukla, Y.J.; Pawar, R.S.; Ding, Y.Q.; Li, X.C.; Ferreira, D.; Khan, 1.A.Phytochemistry.2009, 70，675-683)。但这些皂苷含量很低，分离纯化十分困难，因此，对其作用靶点和分子层面的作用机制研究很少。目前仅有对P57 (又名P57AS3)三糖皂苷的减肥作用的机制研究(US07166611B2 和 PTC Int.Appl.，W09846243A119981022)，但是其分子层面及构效关系的研究未见报道。另外，有关P57的合成的文献很少，2012年俞飚课题组首次报道了 P57的化学全合成。由于直接的三糖糖苷化很困难，该全合成糖苷化步骤采用连续糖苷化策略(Chem.Commun., 2012, 48, 8679-8681)。
`[0003]
【权利要求】
1.一种如式I所示的果同尼皂苷F衍生物:
2.如权利要求1所述的如式I所示的果同尼皂苷F衍生物，其特征在于，所述的C1~C10的烷基为C1~C4的烷基；所述的C3~Cltl的环烷基为C3~C6的环烷基；所述的C2~Ciq的烯基为C2~C4的烯基；所述的C6~Cltl的芳基为C6~C8的芳基；所述的酰基为-C0R6，其中，R6为取代或未取代的C1~C6的烷基，或者取代或未取代的C6~Cltl的芳基；所述的C1~C6的烷基为C1~C4的烷基；所述的C1~Cltl的烷氧基为C1~C4的烷氧基；所述的齒素为F、Cl、Br或I。
3.如权利要求2所述的如式I所示的果同尼皂苷F衍生物，其特征在于，所述的C1~C4的烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；所述的C3~C6的环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；所述的C2~C4的烯基为乙烯基、丙烯基、2-甲基丙烯基、丁烯基、3-甲基丁烯基、2-甲基丁烯基或2，3- 二甲基丁烯基；所述的C1~C4的烷氧基为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基。
4.如权利要求1所述的如式I所示的果同尼皂苷？衍生物，其特征在于，1?、1?2、1?3、1?4和R5为甲基；
和/或，R1为氢或
5.如权利要求1所述的如式I所示的果同尼皂苷F衍生物，其特征在于，3-位的糖苷键为α构型或β构型。
6.如权利要求1所述的如式I所示的果同尼皂苷F衍生物，其特征在于，17位取代基为S构型或R构型。
7.如权利要求1所述的如式I所示的果同尼皂苷F衍生物，其特征在于，其为如下任一化合物:
8.一种果同尼皂苷F或其衍生物的制备方法，其特征在于包含下列步骤:有机溶剂中，在碱的作用下，将R7为酰基保护的如式I’所示的化合物进行如下所示的脱保护反应，制得R7为脱去酰基保护基的如式I所示的化合物；
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述的脱保护反应中，所述的有机溶剂为芳烃类溶剂、卤代烃类溶剂、酮类溶剂、醇类溶剂和醚类溶剂中的一种或多种；所述的碱为无机碱；所述的碱与R7为酰基保护的如式I’所示的化合物的摩尔比值为0.2~3 ;所述的脱保护基反应的温度为10°C~30°C。
10.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，包含下列步骤: (1)有机溶剂中，惰性气体的保护下，在路易斯酸的作用下，将如式IV所示的化合物和如式V所示的化合物进行如下所示的糖苷化反应,制得R7为酰基保护的如式I’所示的化合物； (2)有机溶剂中，在碱的作用下，将R7为酰基保护的如式I’所示的化合物进行如下所示的脱保护反应，制得如式I所示的化合物；
11.如权利要求10所 述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的糖苷化反应的方法和条件包含下列步骤:有机溶剂中，在路易斯酸的作用下，惰性气体保护下，将如式IV所示的化合物、干燥剂和如式V所示的化合物混合，进行反应，制得R7为酰基保护的如式I’所示的化合物。
12.如权利要求11所述的制备方法，其特征在于，所述的干燥剂为3A分子筛、4 A分子筛、5 A分子筛、酸洗的3 A分子筛、酸洗的4 A分子筛、酸洗的5 A分子筛、无水硫酸钠、无水硫酸钙、无水硫酸铜和无水硫酸镁中的一种或多种；所述的干燥剂与如式V所示的化合物的质量比值为1.ο~4.ο ;所述的有机溶剂为卤代烃类溶剂、腈类溶剂、酯类溶剂和醚类溶剂中的一种或多种；所述的惰性气体为氮气或氩气；所述的路易斯酸为AuCl、AuC13> AuLOTf, AuLNTf2, HgOTf和PtCl2中的一种或多种，其中，L为三丁基膦、三乙基膦、三苯基膦或三金刚烷基膦；所述的路易斯酸与如式IV所示的化合物的摩尔比值为0.001~I ;所述的如式V所示的化合物与如式IV所示的化合物的摩尔比值为0.5~15 ;所述的反应的温度为-18~5°C。
13.一种果同尼皂苷F或其衍生物的制备方法，其特征在于包含下列步骤:有机溶剂中，惰性气体的保护下，在路易斯酸的作用下，将如式IV所示的化合物和如式V所示的化合物进行如下所示的糖苷化反应，制得R7为酰基保护的如式I’所示的化合物；
14.一种果同尼皂苷F或如权利要求1~7任一项所述的如式I所示的果同尼皂苷F衍生物作为GPR119激动剂的应用。
15.一种果同尼皂苷F或如权利要求1~7任一项所述的如式I所示的果同尼皂苷F衍生物在制备治疗糖尿病或者肥胖症药物中的应用。
【文档编号】C07J17/00GK103755762SQ201410045279
【公开日】2014年4月30日 申请日期:2014年1月30日 优先权日:2014年1月30日
【发明者】俞飚, 谢欣, 张书永, 马玉勇, 李静, 马君君 申请人:中国科学院上海有机化学研究所, 中国科学院上海药物研究所